Kalsinörin İnhibitörlerinde Yeni Arayışlar. Dr.Hüseyin Koçak Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları A.B.D Nefroloji B.

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Kalsinörin İnhibitörlerinde Yeni Arayışlar. Dr.Hüseyin Koçak Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları A.B.D Nefroloji B."

Aysu Saylan
5 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Kalsinörin İnhibitörlerinde Yeni Arayışlar Dr.Hüseyin Koçak Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları A.B.D Nefroloji B.D

2 Renal Transplant Sağkalım Sonuçları & Akut Rejeksiyon % 40 Radyasyon 6 MP Steroid CsA OKT CsA ME Tacrolimus MMF Daklizumab Basiliximab Sirolimus Everolimus Campath Thymo AZA ATGAM Akut Rejeksiyon oranı-1.yıl Greft Sağkalımı 1 yıl

3 UNOS İlaç Kullanımı

5 CsA ( ) 1976 Barrel İmmümsüpresyonu N=232 RTX, K/C, AVRUPA, çok Merkezli Azatiopürin vs Siklosporin 1 Yılın Sonundahasta ve greft sağkalımı CsA+Pred kolu FDA Onayı 1984 Lancet 1982:2;57-60

6 Takrolimus+MMF ( ) 1990 Takrolimus Doz: mg/kg Hedef ng/ml Siklosporin Neoral: mg/kg, C2 monitarizasyonu Azathiopürin göre daha potent MMF

7 Takrolimus Oral Biyoyararlanması %5-90, ort %25 Tmax: saat, Kan/Plazma: 20/1 Plazma: >%98 protein bağlı, Kc Metabolizma Atılım Safra Yolu >%90, Böbrek Atılım:<%5 Yarılanma Süresi: 8-36 saat, Cmin=AUC Clin. Phormocokinet. 29 (6):

8 CNI TOKSİSİTE

9 Percentage Akut CsA nefrotosisitesi* Kronik CsA Nefrotoksisitesi 100% 67.3% Years after transplantation

10 Greft Yaşam Süresi 11.4 yıl 12.2 yıl

11 Uzun Dönem Greft Yaşam Süresini Etkileyen Renal Patoloji American Journal of Transplantation 2012; 12:

12 Tedavi Uyumsuzluk Oranı

13 Late AR free survival (%) Post transplant bir ilaçta tedaviye uyumsuzluk uzun dönem graft sağkalımında ciddi bir tehdit oluşturur 5-year prospective study: Kaplan-Meier analysis Adherent (n=113) Nonadherent (n=33) P=0.03 Month Adapted from Vlaminck H, et al. Am J Transplant. 2004;4(9):

14 Tedaviye Uyumsuzluk dndsa Oluşumuna Yolaçar N=315 RTX, 6.2±2.9 Takip süresi 10 yıllık graft sağkalımında %40 azalma Wiebe C et al. AJT 2012; 12:

15 Dar Teropatik İndeks Akut ve Kronik Yan Etki TAKROLİMUS Kişiler Arası Doz Değişkenliği Kişide Doz Değişkenliği

16 Kişiler Arası takrolimus Doz Değişkenliği Tacrolimus dose-adjusted C0 (ng/ml per mg/kg) B A 28x Doz Değişkenliği 50 0 Hesselink, Clin Pharmacol Ther 2003;74: n = 163

17 Takrolimus Doz Değişkenliği CV (Coefficient of variation): SD/Ortalama X100

18 Takrolimus Dozunda Yüksek Değişkenlik Graft Kaybı İçin Risk Faktörüdür N=297 Hasta, En az 6 aylık, egfr>25 ml/dk P = Borra LCP et al Nephrol Dial Transplant (2010) 25:

19 N=310,Kadaverik, TAK (+) RTX 6.6±3.7 YIL Takip DSA; YIL N=53 greft kaybı Transplantation Month 2015 Volume 00 Number 00

20 Takrolimus Yüksek Doz Değişkenliği Histolojik Lezyonun Belirleyicisi N=220 RTX (6-12 aylık), Protokol biyopsi (3. Ay-2.Yıl) American Journal of Transplantation 2016; 16:

21 Kişide İlaç Miktarınının &İlaç seviyesinin Değişken Olmasının nedenleri Tedaviye Uyumsuzluk Çevresel Faktörler İlaçlarla Etkileşim Akut Gastroenterit

22 İlaç Uyumu Uyum:Reçeteye ne kadar uyuldu, uyumsuzluk hasta/yılı,büluğ çağı: %30-50 Psikiyatrik hastalık Karakter bozukluğu Sosyal destek azlığı Bilişsel Bozukluk Madde bağımlılığı Hasta -Hekim iletişimsizliği Uzun hastalık Süreci Hastalığın Önemini anlamama Büluğ Çağı Kendini düşünmeme İlaç Yan etkileri İlaca erişememe İlaç Rejimin Kompleks olması İlaç bilgisisin olmaması İlaç hakkında negatif inanç Taburculuk sonrasının kötü Planlanması Sosyoekonomik durum Sosyal statü Suistimal öyküsü Irk ve kültürel ortam American Journal of Transplantation 2009; 9: 35 41

23 Immunosuppressant treatment adherence, barriers to adherence and quality of life in renal and liver transplant recipients in Spain N=3462 ( RTX:1983, LTX:1479 Hasta yaşam kalitesi anketi sorgulaması Number of times Ninguna 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,3 0,4 2,7 3, RTX Hasta Uyumsuzluk: % Hasta 1 ve 1 den Fazla 92,

24 Hasta % Günlük Alınan Tablet Sayısı N = Ortalama = 11,4 25% > 14 tb/gün Patients % ,4 22,7 11,6 1, >12

25 80 Hasta % Sabah &Akşam Farkı 71,1 N = Patients (%) , La AKŞAM de la noche La SABAH de la mañana

26 İlaç Almama Nedenleri Kendimi İyi Hissetiğim için Yan etki hissettiğim için If I feel well I loss some takes I loss some takes if I have side effects I loos the take if I'm depressed Depresyonda olduğum için Seyahatte olduğum zaman Özel günlerde I loss the take if I'm travelling Some special days I don't take the pills I don't know the timetable for the pills Zamanını bilmediğim zaman Zamanını unuttuğum zaman İhtiyaç olduğu zaman olmaması It's difficult to remember the timetable I don't have sometimes the pills I need I'm not sure about how to take the pills İlacın dozunu bilmediğim zaman İlaç faydalı değil Tek alışta fazla ilaç alıyorum I don't know if the pills are useful Too many pills in a single take Too many takes every day Bir Günde fazla ilaç alıyorum 3,8 3,9 4,1 4,9 5,5 6,7 6,9 8,6 8,7 15,1 31,5 31, Hasta % Patients (%)

27 İlaç Uyumunu Arttıracak & Doz değişkenliğini Azalatacak 2 yeni Takrolimus Formu ADVAGRAF (Astellas) Etilselüloz, Hipromelloz, laktoz monohidratla kaplanarak yavaş salınım (6-12 saat) 2007 den beri Avrupada kullanımda, 2013 FDA Onay ENVARSUS (Veloxis) Melt Doz Teknoloji: İlaç partikülü moleküler boyuta kadar küçültüp,granülle kaplanması 2014 Avrupada Onay, 2015 FDA onay Biyoyararlanım % 19±5.8 Biyoyararlanım %30 Tmax:2-3 saat Günlük Tek Doz Kullanım Etkili Tmax:6 saat Günlük Tek Doz Kullanım Etkili Curr Opin Organ Transplant 2015, 20:

28 Advagraf Co& AUC ile Korelasyon Gösterir

29 De-Nova Nakilli Hastalarda Advagrafın Farmokokinetiği Faz II N=64, TAK QD:34 TAK BID:34 Hasta 1. Gün AUC (TAK QD)/ AUC TAK BID=% Gün AUC ler eşitleniyor. American Journal of Transplantation 2009; 9:

30 De-Nova Nakilli Hastalarda Advagrafın Farmokokinetiği Faz II AUC % 30 AZ, Tmax Daha Uzun, Cmin aynı American Journal of Transplantation 2009; 9:

31 De-Nova Nakilli Hastalarda Advagrafın Farmokokinetiği Faz III N=34 Hasta 0. Gün 12 saat öncesinden TAK başlanıyor %17 %15 7 ve 14. Günler TAK QD AUC > TAK BID AUC Ther Drug Monit 34; 2:2012

32 Advagraf&MMF De-Nova Kullanımı Faz III Çalışma Advagraf doz: mg/kg, Hedef: 7-16 ng/ml American Journal of Transplantation 2007; 7:

33 4.Yıl Sonuçları Transplantation 2014;97: 636Y641

34 ADVAGRAF, TAKROLİMUS KADAR ETKİLİ VE GÜVENLİ American Journal of Transplantation 2010; 10:

35 Stable Böbrek Nakilli Hastalara Advagrafa Konversiyonun Etkinliği ve Güvenliği Kohort Çalışma N=1832 RTX Konversiyon 1:1, 1:1.1TAC<6 ng/ml Konversiyondan sonra Sadece 8 Hasta Biyopsi Kanıtlı Akut rejeksiyon American Journal of Transplantation 2011; 11:

36 Advagrafa Konversiyon Çalışmaları Konversiyonda: TAK> 6 ng/ml ise 1:1, TAK < 6 ng/ml 1: American Journal of Transplantation 2011; 11:

37 Lower Variability in 24-Hour Exposure During Once- Daily Compared to Twice-Daily Tacrolimus Formulation in Kidney Transplantation Transplantation 2014;97: 775Y780

38 Advagrafa Değişim Takrolimus Değişkenliğini Azaltmaktadır 52 RTX TAK BID 6 AYLIK ÖLÇÜM KONVERSİYON 6 AYLIK TAC QD ÖLÇÜM TAKROLİMUS %CV TAC QD (%22) VS TAC BID (%44) (p<0.01) Kurnatowska I et al. Transplant Proc 2011;43:

39 Improved Adherence to Tacrolimus Once-Daily Formulation in Renal Recipients: A Randomized Controlled Trial Using Electronic Monitoring Admirad

40 ADMIRAD Study N=219 %88.2 N= 145 %81.5 %71.9 %78.8 P= N= 74 P=0.08 Doğru doz alma Karşılaştırması Tedavide Kalma Oranları

41 ADMIRAD Study Akşam dozu daha fazla atlanmaktadır Dozun zamanında alınması: 83.7% vs 73.4% (p=0.0015)

42 ENVARSUS: farmakokinetik Expert Review of Clinical Immunology

43 ENVARSUS: faz II Çalışmalar

44 Envarsus Faz III Çalışma De-Nova RTX Simulect +Envarsus: 0.17 mg/kg TAK BID: 0.2 MG/KG+ MMF American Journal of Transplantation 2014; 14:

45 Envarsus Faz III Çalışma De-Nova Envarsus: % 17 doz az,1. günden Hedef düzeye ulaşım, Yan etkiler aynı American Journal of Transplantation 2014; 14:

46 Envarsus Faz III Çalışma De-Nova 2.Yıl Günlük Doz %24 Envarsusda az olmasına rağmen aynı kan ilaç seviyesi Am J Kidney Dis. 2016;67(4):

47 FAZ III TAK BID LCP TAK Konversiyon 3 Ay-5 Yıllık RTX : Randomizasyon TAK BID (n=163) devam veya % 70 Doz LCP TAK (n=163) American Journal of Transplantation 2013; 13:

48 STRATO Çalışması N=38 RTX (TAK BID)Tremor (+) LCP PRO Konversiyon FTM Skor Tremometer QUEST SKOR CGI and PGI

49 A Steady-State Head-to-Head Pharmacokinetic Comparison of All FK-506 (Tacrolimus) Formulations(ASTCOFF): An Open-Label, Prospective, Randomized, Two-Arm, Three-Period Crossover Study N=30 1mg/0.8 1mg/1mg American Journal of Transplantation 2016; XX: 1 11

50 Özet Advagraf Envarsus Prograf Yarılanma Süresi (saat) 31.9± ± ±10.5 Biyoyararlanım %19.5±5.8 %30 %17±10 Tmax (saat) Başlangıç dozu(mg/kg/gün) Konversiyon (prograftan 1: :0.7

52 T LENFOSİTLER AKUT HÜCRESEL REJEKSİYON

53 Advagraf Farmokokinetik

55 Tedaviye uyumsuz hastalarda de-novo DSA daha fazla görülür 10 yıllık graft sağkalımında %40 azalma *dndsa graft kaybının bağımsız belirtecidir (p=0.004) Wiebe C et al. AJT 2012; 12:

56 Rates and Determinants of Progression to Graft Failure in Kidney Allograft Recipients With De Novo Donor-Specific Antibody N=508 RTX, Ay Takip(Median:75 ay)

57 Fahn Tolosa Marin Tremor Rating Scale (TRS). 6 This 5-point scale rates tremor severity based on tremor amplitude, from 0 (no tremor) to 4 (severe tremor) in each part of the body, and includes assessments of specific abilities and functional disability.

Benzer belgeler

İMMUNADSORBSİYON GEÇ BAŞLANGIÇLI ANTİKOR ARACILI REJEKSİYONDA ETKİNDİR

İMMUNADSORBSİYON GEÇ BAŞLANGIÇLI ANTİKOR ARACILI REJEKSİYONDA ETKİNDİR Yaşar Çalışkan¹, Ozan Yeğit², Yasemin Özlük³, Erol Demir¹, Ayşe Serra Artan¹, Aydın Türkmen¹, Alaattin Yıldız¹, Mehmet Şükrü Sever¹