PROSTAT KANSERİ ŞÜPHESİ OLAN PSA' SI YÜKSEK HASTALARDA SERUM ANDROJEN DÜZEYLERİNİN LONGİTUDİNAL İNCELENMESİ VE PROSTAT KANSER RİSKİ

Transkript

1 T.C. Sağlık Bakanlığı Kartal Dr.Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Üroloji Kliniği Klinik Şefi: Doç. Dr. Uğur Kuyumcuoğlu PROSTAT KANSERİ ŞÜPHESİ OLAN PSA' SI YÜKSEK HASTALARDA SERUM ANDROJEN DÜZEYLERİNİN LONGİTUDİNAL İNCELENMESİ VE PROSTAT KANSER RİSKİ UZMANLIK TEZİ Dr. Mücahit KORUR İSTANBUL

2 İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR.2 GİRİŞ.3 GENEL BİLGİLER GEREÇ ve YÖNTEM BULGULAR TARTIŞMA...23 SONUÇ KAYNAKLAR

3 TEŞEKKÜR Asistanlık hayatım boyunca daima büyük bir hoşgörü ve özveri ile tüm tıbbi birikim ve sanatını öğretmeye çalışan, ancak daha da önemlisi bir hekim olmanın yanısıra iyi bir insan olmayı sabırla öğreten, asistanı olmaktan gurur duyduğum hocam ve klinik şefim Doç. Dr. Uğur KUYUMCUOĞLU na, eğitimime önemli katkıları olan, hiçbir zaman desteklerini esirgemeyen şef yardıcısı hocalarım; Op. Dr. Aydın ÖZGÜL, Op. Dr. Fatih TARHAN a, değerli klinik başasistanlarım; Op. Dr. Erkan ERBAY, Op..Dr. Bilal ERYILDIRIM a a asistanlığım boyunca sorumluluğu ve pekçok bilgiyi paylaştığım değerli asistan arkadaşlarıma, çalışma ortamını dostlukları ile aile ortamına çeviren, servis ve ameliyathanede bir ekip oluşturduğumuz hemşire, teknisyen ve personel arkadaşlara, bu tezin oluşumunda önemli rolleri olan hastanemiz Patoloji A.D. ve Biyokimya A.D. ndaki hocalarım ve hekim arkadaşlarıma tezimin hazırlığındaki bütün aşamalarda yardımcı olan değerli uzmanım Op. Dr. Gökhan FAYDACI ya ve Dr. Neslihan SAĞLAM a hayat boyu desteklerini hiç esirgemeyen sevgili aileme ve eşim Dr.Ayşegül KORUR a, sonsuz teşekkürlerimi sunuyorum. Dr. Mücahit KORUR 2

4 GİRİŞ Yüksek androjen seviyesinin prostat kanseri riskini artırıp arttırmadığını belirlemek için çok sayıda çalışma yapılmıştır. Guess ve arkadaşları ile Barrett-Connor ve arkadaşları prostat kanseri riski ile androjen seviyeleri üzerine prospektif çalışmalar düzenlemişler ve testosteron, seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) ya da 5α-redüktaz ile prostat kanseri arasında bir ilişki bulamamışlardır (1,2). Bunun aksine Gann ve arkadaşları, testosteron seviyesindeki yükselme ile birlikte prostat kanserinde anlamlı bir artış gözlemlemişlerdir. Ayrıca bu araştırmacılar, prostat kanser riski ile SHBG arasında ciddi bir ters ilişki bulmuşlardır. Prostat kanserinin hormonal habercileri hakkında önceden yayınlanmış çalışmaların meta-analizi, total testosteron seviyesinin yüksek olduğu erkeklerde prostat kanseri gelişme olasılığının yaklaşık 2 kat daha yüksek olduğunu göstermiştir (3). Androjen ve androjen metabolitlerinin prostat kanser riskine katkısının derecesi halen tartışmalıdır. Son dönemdeki bazı çalışmalarda prostat kanserinin, düşük androjen seviyesi nedeniyle ya da yaşlanmaya bağlı androjen seviyesinde azalma sonucu ortaya çıkabildiği ileri sürülmüştür (4). Bazı çalışmacılar ise androjen-östrojen balansının prostat karsinogenezisi için önemli olduğunu ileri sürmüşlerdir (5). Patolojik evrenin ve prostat spesifik antijen (PSA) progresyonun preoperatif belirteçleri kinik evre, tümör grade i ve serum PSA sıdır (6). Bizim çalışmamızda yüksek PSA nedeni ile prostat kanser riski taşıyan olgular tetkik edilerek, TRUS eşliğinde yapılan prostat biyopsisinde prostat kanseri tesbit edilen olgularda serum testosteron, östradiol (E2), SHBG ve prolaktin düzeyleri ölçülerek prostat kanseri ile ilişkileri değerlendirildi. Serum testosteronunun prostat kanseri tanısındaki rolü ve kanser varlığında, kanser grade i ve pozitif kor sayısı ile ilişkisi araştırıldı. Ayrıca prostat biyopsisi yapılan hastalarda testosteronun gereksiz biyopsi sayısını azaltabilecek bir parametre olarak kullanılabilirliğine bakıldı. 3

5 GENEL BİLGİLER A. BENİGN PROSTAT HİPERPLAZİSİ (BPH) VE PROSTAT KANSERİ A.1 TANIM Prostat bezini etkileyen benign ve malign hastalıklar erkeklerde ileri yaşlarda görülen en önemli patolojik durumlardan birini oluşturur. BPH, yaşlı erkeklerde en sık saptanan ve tedavi edilebilen bir hastalık olup 60 yaş grubundaki erkeklerin yaklaşık olarak %60'ında mevcuttur (7). Prostat bezinden gelişen karsinomatöz lezyon ise çoğunlukla prostat adenokarsinomu olup, gerek başlangıç yaşı gerekse semptomları ile klinik olarak BPH'dan ayırdedilmesi erken evrede oldukça zor olan bir durumdur (8). Prostat kanserinin tam olarak tedavisi ancak erken evrede tanı konulması ile mümkün olabilir (7). Bu amaç için; günümüzde biyokimyasal belirteçler de dahil olmak üzere pek çok farklı molekül, çeşitli araştırmalarda prostat kanseri için tümör belirteci olarak kullanılmaktadır (10). A.2 ETİYOLOJİ Etiyolojide temel faktörler şunlardır. BPH: -Hiperplazi -Androjen ve androjen reseptör etkisi -Dihidrotestosteron ve steroid 5-alfa redüktaz aktivitesi -Östrojenler -Programlı hücre ölümünün ayarlanması -Stromal ve epitelyal etkileşimler -Büyüme faktörleri -Genetik ve ailesel faktörler PROSTAT KANSERİ: -Hücre kinetiğinin bozulması -Germ hücre mutasyonları -DNA metilasyonları -Tümör süpresör genlerinin kaybı -Androjen reseptör mutasyonları -Büyüme faktörleri -Stromal ve epitelyal etkileşimler 4

6 Prostat kanserindeki etyolojik faktörler şekil 1. de şematize edilmiştir. Germ hücre mutasyonları Androjen Reseptör CAG Kr 8p Kaybı Kromozom 16 q kaybı, P27 kaybı ve E-cadherin ekspresyonunda değişme Normal prostat epiteli Histolojik prostat kanseri Lokalize prostat kanseri Metastatik prostat kanseri Androjenden bağımsız kanser Metilasyon GSTPI kaybı Rb kaybı P53 inaktivasyon Androjen reseptör mutasyonları ŞEKİL 1: Prostat kanserinde etiyoloji CAG: Poliliglutamin kodlayan polimorfik trinükleotid GSTPI: Glutatyon-S-Transferaz Pi Rb: Retinoblastom geni A.3 HİSTOPATOLOJİ Histopatolojik olarak BPH, prostatın periüretral alanında epitelyal ve stromal hücrelerin artışı ile karakterizedir (7-9). Prostat kanseri ise genellikle (%70) prostatın periferal zonundan gelişir. Olguların yaklaşık %5-15 i santral zondan, geri kalanı ise transizyonel zondan köken alır. Prostat adenokarsinomunun histopatolojik incelemelerinde en yaygın kullanılan derecelendirme sistemi Gleason skorlamasıdır (10). Gleason sistemi, artan oranlarda agresifliği belirleyen 5 ayrı düzeyde patolojik örneklerin incelenmesini yapan bir sistemdir. Gleason skoru (GS) 4'ün altında olan örnekler iyi diferansiye, GS 5-7 olanlar orta düzeyde 5

7 diferansiye, GS 8 ve üzeri olanlar kötü diferansiyasyon gösteren hastalar olarak bildirilmiştir (11). A.4 TANI Klinikte aynı yaş grubunda saptanan BPH ve prostat kanseri çoğunlukla benzer semptomlarla ortaya çıkar. Her iki patolojik durumu birbirinden ayırmada ve prostat kanserini saptamada invaziv ve non-invaziv olarak farklı yöntemler kullanılmaktadır. Bu yöntemlerin başlıcaları; parmakla rektal muayene (PRM), PSA, transrektal ultrasonografi (TRUS), bilgisayarlı tomografi, manyetik rezonans göıüntüleme, TRUS eşliğinde prostat biyopsisidir (12,13). BPH ve prostat kanserinin ayırıcı tanısında klinikte en sık kullanılan parametre; bir biyokimyasal belirteç olan serum PSA düzeyidir. PSA, 237 aminoasitli, tek zincirli 33 k Da ağırlığında bir glikoprotein olup hemen hemen tamamı insan prostatik epitelinden salgılanır (14,15). PSA son yıllardaki kullanım oranı ve yüksek tercih nedeni ile 1990' ların tümör belirteci olarak ifade edilmektedir (16). Klinikte en yaygın olarak kullanılan belirteç olan PSA, prostat kanseri için spesifik değildir ve prostatit, BPH, prostatik manipulasyonlar gibi pek çok durumda düzeyi artmış oranda saptanabilir (17). Prostatizm olarak ifade edilen semptomların hiçbiri prostata spesifik değildir (10). Hastaların değerlendirilmesinde, alt üriner sistem semptomları (AÜSS) ki bunlar; idrar akımında zayıflama, duraklama, idrara başlayamama, sık idrara gitme, gece idrara gitme ile başvuran hastalarda anamnez, fizik muayene, idrar analizi, serum kreatinin ölçümü, internasyonel prostat semptom skorlaması (IPSS), idrar akım hızı ölçümü, basınç-akım çalışmaları, post miksiyonel idrar ölçümü, üretrosistoskopi, görüntüleme yöntemleri ve serum PSA tetkikleri kullanılır. IPSS, Amerikan Üroloji Derneği (AUA) tarafından geliştirilmiş kendi kendine uygulamalı anket olup, hastaları tedavi etme gereksinimini ve tedaviye yanıtlarını izlemeyi tanımlamada geçerli ve güvenilir bir yöntemdir. BPH' lı hastaları değerlendirmekte kullanılan belki de tek en önemli araçtır. Tedaviye başlamadan önce tüm hastalar için önerilir. Bu değerlendirme hastaların obstrüktif ve irritatif yakınmalarının şiddet derecesini 0-5 skalası üzerinde tespit etmek için sorulan 7 maddeye odaklanır. Böylece, skor 0-35 arasında dağılabilir. Semptom skoru 0-7 arasında hafif, 8-19 arasında orta ve arasında şiddetli olarak değerlendirilir (18). Çoğunlukla, prostat kanseri BPH ile aynı anda aynı hastada bulunabilir. Prostat kanseri periferik zondan köken aldığı için hastalığın geç dönemlerine kadar belirti vermeyebilir. Yukarıda belirtilen AÜSS dışında hastalığın lokal ilerlemesi sonrası ejakülatör kanalların obstrüksiyonu, hematospermi ve azalmış ejakülat volümüne yol açabilir (8). 6

8 Prostatik kapsül dışına yayılım ve pelvik pleksus tutulumu ile erektil disfonksiyon gelişimi de ileri evredeki semptomlardan biridir (19). Bu hastaların araştırılmasında cinsel fonksiyonları sorgulanabilir. Halen erkek cinsel fonksiyonunu değerlendiren çeşitli ve hastanın kendi kendine uyguladığı ölçütler mevcuttur. Uluslararası Erektil İşlev İndeksi (IIEF) en çok kullanılan değerlendirme formudur. Cinsel fonksiyonun 5 alanını (erektil fonksiyon, cinsel ilişki memnuniyeti, cinsel arzu, orgazmik fonksiyon ve genel memnuniyet) ele alan 15 maddeden ibarettir (20). B. PROSTAT KANSERİ RİSK FAKTÖRLERİ B. 1YAŞ: Prostat kanserinin görülme sıklığı yaşla birlikte belirgin olarak artmaktadır. 50 yaş üstü erkeklerde hem görülme sıklığı hem de kanserden ölüm oranı yaşa bağlı olarak artar. 39 yaş altında görülme oranı 1/ iken, yaşlar arasında 1/139 ve yaşları arasında ise bu oran 1/8'dir (21). B.2 AİLE HİKAYESİ: Birçok çalışma prostat kanseri hastalarının yakını olan erkeklerde prostat kanseri insidansının normal populasyona göre arttığını göstermiştir. Tüm prostat kanserlerinin %9' unda ve 55 yaşın altındaki vakaların %45 'inde yüksek olasılıklı otozomal dominant geçiş varlığı gösterilmiştir. Babası ya da erkek kardeşine 50 yaşın altında prostat kanseri tanısı konulmuş bir erkekte prostat kanseri riski yaklaşık 7 kat artmıştır (22). B.3 IRK: Değişik etnik gruplarda prostat kanseri insidansı geniş bir varyasyon gösterir. Görülme ve ölüm oranı İskandinav ülkelerinde yüksek iken Japon ırkında oldukça düşüktür. A.B.D' de yaşayan siyah erkeklerde insidans oldukça yüksek iken, aynı bölgede ve aynı sosyoekonomik düzeydeki beyaz erkeklerde daha düşüktür (23). B.4 DİYET: Diyet ile yüksek oranda yağ alımının prostat kanseri insidansını arttırdığı düşünülmektedir. Bu hipoteze göre diyetle alınan fazla miktarda yağ, seks hormonlarının sentezini arttırmakta bu da prostat bezinde kanser riskini arttırmaktadır. Bu hipotez sadece yağlar için değil aynı zamanda, yağda eriyen vitaminler (A, D, K) ve eser elementler (çinko) için de geçerlidir (24). Bazı çalışmalarda yüksek kalsiyum tüketiminin prostat kanseri riskinde artışla ilişkili olduğu bulunmuştur (25). Likopen, selenyum ve E Vitaminin antioksidan etkileriyle kanserde potansiyel bir negatif faktör olduklarına dair çeşitli çalışmalar yapılmıştır (26-28). 7

9 B.5 GENETİK POLİMORFİZM: Prostat kanserinin yaklaşık %10'nunun nadir, yüksek penetran genlerle geçiş gösterdiğine inanılmasına rağmen, sık bulunan düşük penetran genlerin prostat kanseri gelişmesine katkıda bulunması daha olasıdır. Bu genler, diğer genlerle birlikte hareket ederek ya da bazı çevresel faktörlere hastanın cevabını etkileyerek prostat kanserinin gelişmesine zemin hazırlayabilmektedir. 5α-redüktaz tip 2 geni (SRD5.A2) testosteronu, daha potent olan dihitrotestosterona (DHT) çevirir. Southern California üniversitesinden ve diğer merkezlerden araştırmacılar, enzim aktivitesini büyük oranda ortaya çıkaran SRD5A polimorfiziminin artmış prostat kanser riski ile birlikte olabileceğini ileri sürmüşlerdir (29-30). B.6 SİTOKROMLAR Sitokrom P459C17α ve Sitokrom P4503A4; Sitokrom P459C17α (CYP17), testosteron sentezinin önemli noktalarında, 17αhidroksilaz/17-20 liyaz aktiviteleri için katalizör görevi yapar. CYP17nin 5 UTR'si, iki allelik değişken A1 ve A2'yi ayırt eden tek baz polimorfizmi ihtiva eder. Bir çalışmada, A1 alleli için homozigot kişilerin, prostat kanserli grubta, kontrol grubuna göre daha fazla olduğu bulunmuştur. Bu allelin prostat kanseri gelişme riskini artırabildiği düşünülmüştür (31). Sitokrom P4503A4 (CYP3A4) testosteronun oksidatif degredasyonunda yer alır. CYP3A nun 5' UTR sinde bir polimorfizm tanımlanmıştır (32,33). Bu polimorfizm, kötü diferansiye ve lokal ileri evre prostat kanserli erkeklerde daha çok bulunmaktadır (32). Androjen reseptörü (AR), androjenden sorumlu genlerin transkripsiyonunu başlatarak testosteron ve DHT' nin aktivitesine ortam hazırlar. AR geni, prostat kanserinin başlaması ve ilerlemesinde rolü olan iki polimorfizm içerir. Exon 1, poliglutamin kodlayan bir polimorfik trinükleotid (CAG)n tekrarı ihtiva eder (34). Polimorfik tekrarın uzunluğu AR geninin transkriptal aktivitesiyle ters olarak ilişkilidir (35,36). B.7 İNSULİN BENZERİ BÜYÜME FAKTÖRÜ-1 İnsülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) hem normal hem transforme prostat epitelyal hücrelerinde mitojenik ve antiapopitotik etkileri vardır. Androjen reseptörleri büyütücü etkilerinin bir kısmını IGF-1 üzerinden yapmaktadırlar. IGF bağlayıcı proteinler (IGF- BP3 gibi) IGF-1 in serumdaki miktarı üzerinde etkilidirler. Androjenler serumda IGF- BP3 ü azaltarak serumdaki serbest IGF-1 düzeyini arttırırlar. Yapılan bir prospektif çalışma serumdaki IGF-1 miktarındaki 100 ng/ml lik bir artışın prostat kanseri riskini 2 kat arttırdığını göstermiştir (37). IBF-1 düzeyi en yüksek olan erkeklerde, en düşük olan erkeklerle karşılaştırıldığında prostat kanseri riski 4.3 kat artmaktadır. 8

10 B.8 ANDROJEN RESEPTÖR MUTASYONLARI Prostat kanserinde genetik duplikasyon/amplifikasyonun diğer bir bölgesi ise AR lokusundaki X kromozomudur (38). AR nin polimorfizmi ve androjen metabolitleri, epidemiyolojik olarak prostat kanseri gelişimi ile ilişkilidir. Androjen aynı zamanda erken evre prostat kanseri gelişimi için gerekli bir büyüme faktörüdür. Hormon refrakter tümörlerde AR geni amplifikasyonunun varlığı bildirilmiş ve androjenden bağımsız tümör progresyonunda AR kopyasının artmasının bir rol oynayabileceği öne sürülmüştür (38,39). Benzer şekilde, androjenden-bağımsız tümörlerde bir takım AR mutasyonları da bildirilmiştir (40). Bu mutasyonlar AR' yi androjenik olmayan ligandlara karşı cevap verir konuma getirir ve prostat kanseri progresyonuna da katkıda bulunabilir. Örneğin; AR mutasyonları bikalutamid gibi AR antagonistlerini, AR agonisti haline getirebilir. Bir grup araştırmacı, prostat kanseri başlangıcı ve progresyonunda rol oynayan büyüme faktörlerinin bir çoğunun (IGF, epidermal büyüme faktörü (EGF), her2/neu, interlökin-6) bu etkilerini AR ile etkileşim sonucu yapabileceklerini bildirmişlerdir. Culig ve arkadaşları; IGF, keratinosit büyüme faktörü (KGF) ve EGF'nin AR ile ilişkili transkripsiyonu aktive edebileceklerini göstermişlerdir (41). Craft ve arkadaşları; her-2/neu onkogeni ve AR arasındaki iletişimi göstermişlerdir; bu da prostat kanseri progresyonunda tirozin kinaz reseptörlerinin de rol oynayabileceği bir mekanizmayı düşündürmektedir (42). B.9 HORMONLAR: Testosteron : Testosteron; insan vücudunda çoğunluğu testisler olmak üzere, overler ve adrenal bez tarafından üretilen 19 karbonlu steroid yapıda bir hormondur. Normal erkeklerde dolaşımdaki major serum androjeninin hemen hemen tümü (%testiküler orijinli olan testosterondur. Sentezi, hipotalamik-pituiter-gonadal aks tarafından, temel olarak lüteinize edici hormon (LH) aracılığı ile kontrol edilir. Hipotalamusun, lüteinizan hormon releasing hormon (LHRH) olarak adlandırılan küçük bir polipeptid hormon salgılayarak stimüle ettiği hipofiz, LH'yı salgılar. LH testislere taşınır ve vücudun major serum androjeni olan testosteronun salınımı ve de novo steroid sentezini stimüle etmesi için leydig hücreleri üzerine direkt etki eder. Sağlıklı bir erişkin erkek, günde mg testosteron üretir. Erkek dolaşımında kadınlardakinden 10 kat daha fazla testosteron bulunur. Üretilen testosteronun % 44' ü SHBG ye bağlı, % 2' si ise serbest haldedir. Kalan %54'ü, gevşek olarak albumine bağlıdır ve kapiller yatakta albuminden kolayca ayrılır. Vucuttaki toplam testosteronun albumine gevşek bağlı olan fraksiyonu ile birlikte serbest testosteronun ikisine birden biyoyararlanımı olan (b) testosteron adı verilir ki bu yaklaşık % 56 lık kısmını oluşturur. 9

11 Testosteron aromatizasyon ve redüksiyonla periferde östrojen ve 5αdihidrotestosterona (5α- DHT) dönüşür. Testosteron; kaslarda direkt olarak, cilt ve prostatta 5α-DHT ye dönüşerek, beyin, lipit metabolizması, kemikler ve vasküler sistem üzerinde ise E2 ye dönüşerek etki eder. Normal erişkin erkeklerde plazmadaki ortalama testosteron konsantrasyonu yaklaşık 611 ng/dl ± l86' dır. 70 yaşından sonra bu değer yaklaşık 500 ngl dl'ye düşse de, 25 ve 70 yaşlar arasında serum testosteron düzeyleri yaşla önemli bir ilişki içinde değildir. Testosteronun plazma konsantrasyonlarının bir kişide herhangi bir günde geniş aralıklarda değişebileceği kabul edilmiştir ve bu durum, üretim oranındaki hem epizodik hem de diurnal varyasyonları yansıtabilir. Plazmada total serum testosteronunun % 2 lik kısmı bağlı olmayıp serbest (s) testosteron olarak adlandırılır. Sadece bu s testosteron prostat tarafından alınıp, DHT ye metabolize edilmeye ya da karaciğer ve barsaklar tarafından alınıp, esas olarak 17-ketosteroidlere dönüştürülmeye elverişlidir. Normal erkeklerde plazma DHT konsantrasyonu, testosteron ile karşılaştırıldığında yaklaşık 11 kat düşüktür (56±20ng/dl). Düşük plazma konsantrasyonu ve plazma proteinlerine sıkı bağlanması, prostat ve seminal vezikül büyümesini etkileyen kan dolaşımındaki bir androjen olarak onun direkt önemini azaltmaktadır. Testosteron ve prostat: Prostat dokusunun, oluşması ve büyümesi için androjen ve embriyonik prostatik mezenkimde eksprese olan androjen reseptörü mutlaka gereklidir (43). Erişkin hayatta prostat büyümesinin devamı için de testisten salgılanan normal erişkin kan testosteron düzeyinin süreklilik arz eden uyarısı ve ayrıca testosteronun intraprostatik olarak, daha potent saf androjen olan 5α -DHT ya dönüşmesini sağlayan tip 2 5α-redüktaz gereklidir (44). Prostat büyümesinde asıl rolü oynayanın testis kaynaklı testosteron olduğu unutulmamalıdır. Adrenal androjenlerin, prostat büyümesine katkısı yoktur. İlerleyen hayatta, erişkin erkek serum testosteron konsantrasyonu ile yıllarca süren etkilenme nedeni ile yaşla birlikte insidansı artan BPH ve prostat kanseri ortaya çıkar (45). İlginçtir ki, bir şekilde bu hastalıklar ortaya çıkarken dolaşımdaki androjen seviyeleri de yavaş yavaş düşmeye başlar. Prostatla benzer gelişme süreci ve androjen duyarlılığına sahip olan seminal veziküller, hayat boyu ve hemen hemen asla önemli bir hastalık geliştirmezler. Tam tersine; puberte öncesi kastrasyon, androjen reseptör mutasyonu veya tip 2 5α-redüktaz eksikliği gibi nedenlere bağlı ciddi androjen yetersizliği oluşmuşsa, prostat gelişmesi gerçekleşmez (46). Puberte sonrası gelişen androjen yetersizliği ve androjen replasman tedavisinin (ART) prostat üzerine etkisi daha az anlaşılmış 10

12 bir konudur. Çalışmaların ortak sonucu, tedavi edilmemiş androjen yetersizliğinin daha küçük prostat hacmine ve daha düşük PSA seviyelerine neden olduğudur. Hipogonadal erkeklerde ART sonrası PSA seviyeleri, aynı yaştaki ögonadal erkeklerdeki ortalama PSA seviyelerine göre yükselir. PSA düzeyleri, ART ye prostat hacminden daha duyarlıdır. Diğer bir deyişle, PSA daki yükselme oranı prostat hacmindeki artış oranından daha fazladır. Bu da ART ile prostatik epitel hücre sentezinin ve hücre başına PSA üretiminin, hücresel proliferasyondan daha fazla etkilendiği anlamına gelir. Bunun yanında, tedavi edilmemiş androjen yetersizliğinde prostat hacminde azalmanın en dikkat çektiği bölgenin santral zon olduğu (%35) gösterilmiştir (46). Bu da BPH'nın geliştiği santral zonun hormona duyarlılığının aslında prostatın diğer zonlarına göre daha fazla olduğuna işaret etmektedir. Testosteron ve BPH : BPH gelişmesi için intraprostatik 5α-DHT varlığı ve östrojenik etkiler de önemli rol oynamaktadır. Bu durumdaki normal erkeklerde ilerleyen yaşla birlikte prostat büyümeye devam ederken, hipogonadal erkeklerde bu büyüme gerçekleşmez. Hipogonadal erkeklere ART verildiğinde özellikle ilk altı ayda olmak üzere, yaşıtlarında olması beklenen kadar prostat büyümesi gerçekleşir (47). ART alan hipogonadal erkeklerde yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada; T ve plasebo kollarında, prostat hacmi, PSA ve mesane çıkım obstrüksiyonu anlamında belirgin bir fark olmadığı rapor edilmiştir (48). Prostat hacminde artış olmasına rağmen yakınmalarda anlamlı farklar olmaması, prostat hacmi ile işeme semptomlarının arasında zayıf bir ilişki olması ile açıklanabilir. Testosteren ve prostat kanseri: Prostat androjen bağımlı bir organdır. Testosteron prostat epitelinin büyümesi için vazgeçilmez bir unsurdur ve erken evre prostat kanseri endokrin bağımlıdır. Steroid hormonların aktivasyonunun prostat kanseriyle ilişkisi tam olarak gösterilememiştir. Bununla birlikte düşük yağlı ve yüksek lifli besinlerin dolaşımdaki testosteron düzeyinde azalmaya yol açtığı gösterilmiştir. Muhtemelen hormon metabolizmasındaki değişiklikler histolojik prostat kanserinin klinik aktif forma dönüşmesine sebep olmaktadırlar (24). Ross ve arkadaşları siyah Amerikalılarda prostat kanseri insidansının yüksek olmasının dolaşımdaki androjen seviyesi ile ilişkili olduğunu ileri sürdüler (49). Bir çalışmada genç siyah Amerikalılarda dolaşımdaki testosteron seviyesinin beyazlardakinden % 15 daha yüksek olduğunu buldular. Bunun da siyahlardaki artmış prostat kanseri insidansının bir sebebi olabileceğini öne sürdüler. Ayrıca, genç siyah Amerikalılarda Japon erkeklere göre 3α, 17β- androstenediol glukuronid ve androsterone glukuronide gibi androjen metabolitlerınin serumda daha yüksek düzeyde olduğunu gösterdiler (23). 11

13 Açıkçası, androjen ve androjen metabolitlerinin prostat kanser riskine katkısının derecesi halen tartışmalıdır. Bu çalışmalar, çok sayıda teknik ve teorik sorularla etkilenmektedir. Birinci olarak, androjen düzeyi ölçümü dolaşımda olan testosteron düzeyindeki diurnal değişikliklerle etkilenmektedir. İkinci sorun prostatın karşı karşıya kaldığı endojen hormonların güvenilir şekilde ölçülmesinin güçlüğüdür. Üçüncü sorun, bir erkeğin hayatı boyunca androjenlere erken ya da geç maruz kalmasının kritik olup olmadığı ya da konsantrasyonunda zamanla oluşan değişikliklerin öneminin bilinmemesidir. Bu durum hipogonadizm nedeni ile androjen replasman tedavisi (ART) uygulanan hastalar açısından da bir takım soru işaretleri oluşturmaktadır. Bugün prospektif çalışmalar, ART ile ilişkili prostat kanser sıklığının oldukça düşük oranlarda olduğunu desteklemektedir. Literatürde yayınlanmış prospektif çalışmaları konu alan ve 2004 yılında yayınlanan bir derlemede toplam 461 ART hastasının 6-36 ay izlemi sonunda, 5 inde (%1.1) prostat kanseri geliştiği bildirilmiştir. Bu oran genel popülasyonun prevalans oranlarıyla da uyumludur (50). Retrospektif bir çalışmada, prostat kanseri olduğu bilinen hastalarda, yüksek grade'li kanserlerin düşük s testosteron oranları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (51). Bu bilgiler ışığında ve radikal prostatektomi sonrası testosteron, LH ve folikül stimüle edici hormon (FSH) düzeylerinin yükseldiğini gösteren iki çalışmanın sonuçlarına göre, prostat kanseri veya normal prostat dokusunun kendisi serum androjen düzeyleri üzerine inhibe edici bir etki gösteriyor olabilir (52,53). Çok net olarak bilinmelidir ki, prostat kanseri tanısı veya şüphesi olan bir hastada halen ART kesin kontraendikedir. Diğer söyleyişle anormal rektal inceleme bulgusu olan veya yüksek PSA değeri olan hasta prostat kanseri açısından son derece riskli olduğu için ART adayı olamaz. Prostat kanseri nedeniyle küratif tedavi olmuş, muayenesi ve PSA değerleri normal olan hastalar da ART adayı değillerdir ama bu durum son bir kaç yılda sorgulanır hale gelmiştir. ART alan erkeklerle ilgili uzun dönemde nelerle karşılaşılabilineceği şu aşamada yeterince bilinmemektedir. Aslında; kaçınılmaz yaşlanma sürecini yaşayan erkekler kadar, tümör, travma gibi nedenlerle testislerini kaybetmiş ve daha uzun yıllar boyunca ve daha fizyolojik olmayan dozlarda ART alan erkekler de bu bilinmezlerin ortaya çıkmasında bizlere yol gösterecektir. Fakat ART ile bu hastaların hayat kalitelerini yükseltmek ne kadar önemli ise, kardiak yan etkiler, karaciğer fonksiyonları, BPH ya bağlı gelişebilecek mesane boynu çıkım obstrüksiyonu ve özellikle de prostat kanseri yönünden bu hastaların çok iyi takip edilmelerinin son derece önemli olduğu unutulmamalıdır. 12

14 1941 yılında Huggins ve arkadaşlarının testosteron süpresyonu ile prostat kanseri seyrini gerilettiklerini bildirmelerinden beri (54), metastatik hastalıkta testosteron seviyelerini düşüren yöntemler yaygın olarak kullanılmış ve geçici de olsa bu hastalarda klinik düzelme görülmüştür. Bu geçici düzelmeden bir kaç yıl sonra hastalar ölçülemeyecek kadar düşük testosteron seviyelerine rağmen hormona direnç geliştirerek kaybedilirler. Yani prostat kanserinde testosteron süpresyonu, aslında hedeflediğimiz şifayı elde etmeyi değil de, biraz daha zaman kazanmamızı sağlar. Diğer taraftan bakıldığında, PSA ve rektal muayenesi normal fakat mikroskobik bir prostat kanseri odağı olan bir erkeğe ART verildiğinde bu odağın aktif hale geleceğini düşünmek te mantıklıdır. Literatürde de okült bir kanserin ART ile klinik bir kansere dönüştüğü ile ilgili olgu sunumları vardır (55). Fakat her yıl ART almamasına rağmen PSA yüksekliği nedeniyle tanı konulan yüz binlerce prostat kanseri hastasının olduğu da bir gerçektir. Çok sayıda çalışma daha yüksek testosteron düzeylerinin prostat kanseri riskinin artışıyla ilişkili olduğunu desteklemez. Ayrıca, düşük testosteron düzeylerinin de prostat kanserine karşı koruyucu olduğu görüşünü terketme zamanı gelmiştir. 'Cancer Research' dergisinde provakatif bir hipotez yayınlanmıştır. Buna göre; prostat kanseri, düşük androjen seviyesi nedeniyle ya da yaşlanmaya bağlı androjen seviyesinde azalma sonucu ortaya çıkabilmektedir (4). Gerçekten de, düşük testosteronun prostat kanserli hastalarda özel problemler yaratabileceğine ilişkin kanıtlar giderek artmaktadır. Östrojen: Genç, sağlıklı erkeklerde östrojenlerin %75-90'ı aromataz reaksiyonu aracılığı ile androstenedion ve testosteronun östron (E1) ve E2 ye periferal dönüşümü ile oluşur (56). E2 testosterondan ve E1 androstenediondan şekillenir; bu iki östrojen birbirine dönüştürülebilir. Sadece düşük miktarlarda östrojen direkt olarak testisler tarafından üretilir. Erkekte E2 günlük üretimi mikrogramdır. 50 yaş üzerinde erkeklerdeki, yükselmiş serum SHBG nedeni ile E2 de bağlanma artışı nedeniyle, serbest E2 seviyelerindeki minimal değişiklikler total plazma E2 seviyelerinde yaklaşık %50 lik bir artışa neden olabilir (57). Östrojen ve androjenlerin serumdaki varlığı, sadece onların total seviyeleri ile değil, aynı zamanda serbest formdaki seviyeleri ile de düzenlenir. SHBG serumda serbest östrojen seviyelerini regüle edebildiğinden dolayı onların nasıl fonksiyon gösterdiğini anlamak önemlidir. Östrojenler, androjenin indüklediği prostat hücre büyümesini bloke etmezler aksine androjen etkilerini sinerjize edebilirler (58). Prostat büyümesi üzerindeki androjen-östrojen sinerjizminin mekanizması anlaşılamamış fakat bu fenomende belki de önemli bir faktör 13

15 olarak östrojenlerin prostat hücresinde androjen nükleer reseptör dolgunluğunu arttırdığı gösterilmiştir (59). Prostatta östrojen reseptörlerinin dağılımı ve bağlanması heterojendir fakat östrojenler için epitelyuma göre stroma majör hedef bölgedir (60). Prostatik epitelyal hücre çekirdeğine göre stromal çekirdekte 5 kat fazla östrojen reseptörü tesbit edilmiştir (61). Bazı çalışmalarda prostatik büyümede östrojenlerin, androjenler tarafından dengelenen skuamöz hücre metaplazisine neden olabileceği gösterilmiştir (62). Yaşlanmayla serum östrojen düzeyi açıkça ve testosterona rölatif olarak artmaktadır. BPH' lı hastalarda da prostat içi östrojen düzeyinin arttığına dair deliller vardır. Büyük prostatı oları hastalarda periferal dolaşımda daha yüksek E2 düzeyine bir eğilim vardır. SHBG : Serum steroidlerinin büyük bir kısmı erkeklerde serbest olarak dolaşımda bulunmaz ancak, reversible olarak çeşitli serum proteinlerine bağlanırlar. Plazma proteinlerinin ß globulinler fraksiyonunda bulunan SHBG karaciğerde sentez edilir. SHBG nin temel görevi plazma serbest testosteronunun miktarını sınırlamaktır. Üretilen testosteronun, %44'ü SHBG ye bağlı, %2'si ise serbest haldedir. Kalan %54'ü, gevşek olarak albumine bağlıdır ve kapiller yatakta albuminden kolayca ayrılır. Serum albumini testosteron için rölatif olarak düşük affiniteye sahiptir fakat albumin plazmada yüksek konsantrasyonda bulunduğu için, farkedilir derecede çok miktarda testosteron bağlayabilir. Bundan dolayı albumin, düşük affiniteli, yüksek kapasiteli bir bağlayıcı protein olarak adlandırılır. Bıınun tersine; plazmadan izole edilmiş SHBG, bağlanan steroidler için yüksek bir affiniteye sahiptir fakat bu protein rölatif olarak düşük konsantrasyonlarda bulunur. Hormon tedavileriyle SHBG'nin total plazma seviyeleri değiştirilebilir. Östrojen tedavisi SHBG'nin seviyelerini stimüle ederken, testosteron uygulanması SHBG seviyelerini düşürür (63). Östrojen ayrıca SHBG'ye bağlanmak için testosteronla yarışır fakat östrojen sadece testosteronun bağlanma affinitesinin 1/3'üne sahiptir. Bundan dolayı, östrojenin küçük miktarlarının uygulanması, SHBG'nin total konsantrasyonunu arttırır ve bu testosteronun bağlanmasını efektif olarak artırır, böylece serbest testosteronun plazma konsantrasyonu düşer. Serbest testosteron sekonder seks organlarına girdiğinden, testosteronun plazma proteinlerine bağlanması, prostat içine geçişi inhibe edecektir (64). Androjenik aktivitenin kısmen bir androjenin plazmada steroid bağlayan proteinlere bağlanma derecesiyle regüle edildiği açıktır. SHBG'nin plazma konsantrasyonu testosteronun 14

16 metabolizma oranı ile ters orantılı olmasına rağmen, erkekteki SHBG nin kesin fizyolojik fonksiyonu bilinmemektedir. Prolaktin : Ön hipofizin laktotrop hücrelerinden salgılanan, molekülünde 119 aminoasit yer alan protein yapıda bir hormondur. Erkeklerde fizyolojik dozlarda testislerin leydig hücre membranlarında LH reseptörlerinin konsantrasyonlarını arttırarak normal testosteron üretiminin devamına katkıda bulunur. Egzojen androjenler, hipofizektomi yapılmış ratlarda prostatın normal erişkin boyutunun %80'ini onarabilir. Hipofizektomili ratlarda tam onarımı elde etmek için ekzojen prolaktin eklenmesi gerektiği görülmüştür. (65). Prostat büyümesinde prolaktinin androjenlerle birlikte sinerjistik etkisinin olduğu birçok hayvan deneylerinde doğrulanmıştır (66). 15

17 GEREÇ VE YÖNTEM Kasım 2005 ile Haziran 2006 tarihleri arasında Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1.Üroloji polikliniğine alt üriner sistem semptomları (AÜSS) ile başvuran ve rutin poliklinik muayeneleri sırasında PSA değerleri 4.0 mlu/ml ve üzerinde olan ya da PRM bulgusu olan 47 ile 87 yaşları arasındaki 152 olgu çalışmaya dahil edildi. Olguların ortalama yaşı 65,3 olarak hesaplandı. Daha önce prostat biyopsisi yapılan, 5α redüktaz inhibitörü kullanımı öyküsü olan ve üriner retansiyon nedeniyle üretral kateterizasyon yapılan olgular çalışmaya alınmadı. Histopatolojik değerlendirme sonrasında atipik küçük asiner proliferasyon (ASAP) ya da herhangi bir derecede prostatik intraepitelyal neoplazi (PIN) tespit edilen olgular çalışmadan çıkarıldı. Sorgulama sırasında IPSS ve IEEF skorları belirlendi. PSA sı 4 ün üzerinde ya da PRM bulgusu pozitif olması nedeniyle TRUS eşliğinde prostat biyopsi kararı verilen olgularda biyopsi öncesi serum total testosteron ( ng/dl), serbest testosteron ( pg/ml), SHBG ( nmol/l), albumin (3,4-4,8 gr/dl), prolaktin (2,5-17 ng/ml), östradiol (<56 pg/ml), LH (0,8-7,6 mlu/ml), FSH (0,7-11,1 mlu/ml) düzeylerini tespit etmek için kan alındı. Kan alma işlemi diurnal değişimden etkilenmemek için sabah saat saatleri arasında yapıldı. Alınan kanların serumları ayrıştırılarak buzdolabında -20 C 0 de donduruldu. Serumlar bütün olgularda biriktirilerek aynı cihazlarda eş zamanlı çalışıldı. Olgulara biyopsi işleminden 24 saat öncesinde antibiyotik profilaksi uygulanmaya başlanarak biyopsi sonrası 3 gün devam edildi (Siprofloksosin 500mg 2 1, Metronidazol 500 mg 2 2 ). Biplanar 7,5 MHz'lik problu transrektal ultrason kullanılarak hastalar sol lateral dekübit pozisyonunda iken prostat bezi transvers ve sagital eksende incelendi. Prostat elips formulü ile ( volüm= 0,52 x uzunluk x genişlik x yükseklik) olguların tümünde total prostat volümü (PV) ve transizyonel zon volümü (TZV) hesaplandı. Olguların skrotal muayeneleri yapılarak testis volümleri (TV) hesaplandı. Olguların tümüne transrektal ultrason eşliğinde 18-gauge iğne kullanılarak sistematik 12 kadran biyopsi yapılmış olup biyopsi işlemi sonrası enfeksiyon ya da klinik önemi olabilecek ciddi kanama gibi komplikasyonlar izlenmedi. Biyopsi sonuçları hastanemiz patoloji laboratuvarında değerlendirildi. Histopatolojik olarak tümörleri grade lemek için GS kullanıldı. Total (t) testosteron, E2, total PSA, free PSA, LH, FSH ve prolaktin değerleri Roche Elecsys 1010/2010 and MODULAR ANALYTİCS E170 immunoassay analizer cihazı kullanılarak electrochemiluminescence immunoassay ECLIA yöntemi ile ölçüldü. Free testosteron düzeyleri DRG free Testosterone elisa KIT kullanılarak enzim immunoassay 16

18 yöntemi ile ölçüldü. SHBG düzeyleri IMMULITE / IMMULITE 1000 SHBG cihazı kullanılarak chemiluminescent immunometric assay tekniği ile ölçüldü. B testosteron düzeyleri uluslararası yaşlanan erkek topluluğu (ISSAM) sitesinin b testosteron hesap makinesi sayfasına, albumin, t testosteron ve SHBG verilerinin girilerek hesaplanması metodu kullanıldı. Veriler ortalama ± standart hata olarak verilmiştir. İstatistiksel analiz için student's t, Mann-Whitney U testleri ve Pearson korelasyon analizi kullanılmıştır. P<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. 17

19 BULGULAR Toplam 152 olguya yapılan prostat biyopsisi sonucunda 44 (%29) olguda prostat kanseri tesbit edilirken 108 (%71) olguda BPH tesbit edildi. Bu hastalar kanser tesbit edilenler ve BPH tesbit edilenler olarak iki gruba ayrıldı. Hastaların yaş, IPSS ve IEEF semptom skorları, toplam prostat volumü ve transizyonel zon volumleri, testis volümleri, PSA ları ve seks hormon değerleri açısından ortalama değerleri, standart hataları ve p değerleri hesaplandı (Tablo 1). Tablo 1. Prostat kanseri ve BPH olgularında bulguların karşılaştırılması. Pca BPH P Yaş 69.9± ±7.3 P< IPSS 16.5± ± IIEF 48.0± ± PV 51.8± ± TZV 30.5± ± TV 16.6± ± tpsa 28.0± ±7.8 P< spsa 6.6± ±1.2 P< s/tpsa 0.13± ± tt 524.2± ± st 5.9± ± bt 209.0± ± FSH 18.3± ± LH 11.7± ± Prl 13.8± ± E2 26.9± ± SHBG 39.47± ± Alb 4.02± ±

20 BPH grubu ile kanser grubu arasında yaş, prostat volümü ve transizyonel zon volümü, total ve free PSA, free PSA/total PSA oranları, FSH, LH, albumin düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar saptandı. FSH, LH ve albumin düzeylerindeki farklılıkların her ne kadar istatistiksel olarak anlamı olsa da prostat kanseri etiyolojisinde bir role sahip olmadıkları ve multifaktöryel sebeplerle farklı düzeyde bulundukları düşünülmektedir. Bunun yanı sıra IPSS, IIEF, testis volümleri, t testosteron, b testosteron, s testosteron, prolaktin, E2 ve SHBG düzeylerindeher iki grup arasında istatistiksel anlamı olabilecek bir fark saptanmadı. Tablo 2 de BPH tesbit edilen olgulardaki değerler arasındaki korelasyonlar gösterildi.buna göre ; T testosteronun E2 ile korelasyonu mevcuttur. B testosteronun herhangi bir parametre ile korelasyonu saptanmadı. S testosteronun yaş ile negatif bir korelasyonu saptandı. Tablo 3 de prostat kanseri tesbit edilen olgulardaki değerler arasındaki korelasyonlar gösterildi. Buna göre ; T testosteronun bt, E2 ve SHBG ile pozitif korelasyonu mevcuttur. B testosteronun tt ile pozitif korelasyonu dışında GS ile negatif bir korelasyonu saptandı. S testosteronun herhangi bir parametre ile korelasyonu saptanmadı. Tablo 4. de t PSA düzeyleri ile t testosteron, b testosteron, s testosteron düzeylerinin ilişkisi incelenmiş olup PSA düzeyleri arttıkça testosteron düzeyleri de artmaktadır. Tablo 5. de tpsa düzeyi 4-10 ng/ml olan olguların, t testosteron/t PSA oranları ng/dl / ng/ml x100 formülü ile hesaplanmış olup cut off değeri 0.95 alınmıştır. Tablo 6. da GS ile testosteron düzeylerinin arasındaki ilişki incelenmiş olup t testosteron, b testosteron, s testosteron düzeylerinin GS 6 ve daha düşük olan olgularda, GS 7 ve üzerinde olan olgulara göre daha yüksek olduğu tesbit edilmiştir. 19

21 Tablo 2. BPH hastalarında bulguların birbiri ile korelasyonu BPH bt tt st PV TZV tpsa spsa s/tpsa bt Ns NS NS NS NS NS NS NS tt Ns NS NS NS NS NS NS NS st Ns NS NS NS NS NS NS NS PV Ns NS NS NS P<0,0001 R 0,9451 TZV Ns NS NS P <0,0001 R 0,9451 tpsa Ns NS NS P 0,0005 R 0,3306 spsa Ns NS NS P <0,0001 R 0,5098 P 0,0005 R 0,3306 NS P 0,0024 R 0,2907 P 0,0024 R 0,2907 P <0,0001 R 0,4650 P <0,0001 R 0,5098 P <0,0001 R O,4650 NS P <0,0001 R 0,6456 P <0,0001 R 0,6456 s/tpsa Ns NS NS NS NS NS NS NS E2 Ns P<0,0001 R 0,4409 NS NS NS NS NS NS Prl Ns NS NS NS NS NS NS NS Yaş Ns NS P 0,0055 R 0,2667 NS NS P 0,0333 R 0,2060 NS P 0,0003 R 0,3418 IPSS Ns NS NS NS NS NS NS NS IEEF Ns NS NS NS NS NS NS NS RTV P:0.010 R:0.33 NS NS NS NS NS NS NS LTV Ns NS NS NS NS NS NS NS LH Ns NS NS NS NS NS NS NS FSH Ns NS NS NS NS NS NS NS Alb Ns NS NS NS NS NS NS NS SHBG Ns NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS; İstatistiksel anlamı yok 20

22 Tablo 3. Prostat kanseri hastalarında bulguların birbiri ile korelasyonu P Ca bt tt st GS Kor PV TZV tpsa spsa s/tpsa Bt NS P 0,0039 R 0,5363 NS P 0,0148 R 0,4727 NS NS NS NS NS NS Tt P 0,0039 NS NS NS NS NS NS NS NS NS R 0,5363 st NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS GS P 0,0148 NS NS NS P <0,0001 NS NS P 0,0053 P 0,0064 NS R 0,4727 R0,7038 R 0,4178 R 0,4095 Kor NS NS NS P <0,0001 NS NS NS P 0,0002 P 0,0003 NS R 0,7038 R 0,5397 R 0,5290 PV NS NS NS NS NS NS P <0,0001 R 0,9241 NS NS P 0,0050 R 0,4410 TZV NS NS NS NS NS P <0,0001 R 0,9241 NS NS NS P 0,0435 R 0,3250 Tpsa NS NS NS P 0,005 P 0,0002 NS P 0,0425 NS P <0,0001 NS R 0,4178 R 0,5397 R 0,3073 R 0,8363 spsa NS NS NS P 0,0064 R 0,4095 P 0,0003 R 0,5290 NS NS P <0,0001 R 0,8363 NS P <0,0001 R 0,7972 s/tpsa NS NS NS NS NS P 0,0050 P 0,0435 NS P <0,0001 NS R 0,4410 R 0,3250 R 0,7972 E2 NS P 0,0072 NS NS NS NS NS NS NS NS R 0,4043 Prl NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS Yaş NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS IPSS P R 0,1059 NS NS NS NS P <0,0001 R 0,2061 P 0,0012 R 0,4726 NS NS P O,0022 R 0,4750 IEEF NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS RTV NS NS NS NS NS NS NS P 0,0289 NS NS R LTV NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS LH NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS FSH NS NS NS NS NS NS NS NS NS P 0,0204 R 0,3700 Alb NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS SHBG NS P 0,0106 R 0,4839 NS NS NS NS NS NS NS NS 21

23 Tablo 4. Prostat kanserli olgularda tpsa düzeylerinin testosteron düzeyleri ile arasındaki ilişki Olgu sayısı t testostereron B testostereron S testostereron tpsa ± ±37.9 4,3±2,8 tpsa ,2±194,3 215,7±86,8 6,5±5,3 P= ,3447. Tablo 5. t PSA değeri 4-10 ng/ml olan prostat kanseri ve BPH olgularında t testosteron/t PSA oranlarının karşılaştırılması Olgu T testosteron/t PSA < 0.95 T testosteron/t PSA 0.95 sayısı Prostat kanseri 11 9 % %18.2 BPH % % 43.5 Tablo 6. Prostat kanserli olgularda GS ları ile testosteron düzeyleri arasındaki ilişki. Gleason Skoru t testostereron b testosteron s testosteron 6 ve 540±191,6 226,9±80,4 5,4±4,1 7 ve 496,3±174,6 186,0±66,2 6,6±5,7 P =

24 TARTIŞMA Androjenlerin prostatın büyümesi ve varlığı için hayati önemi olduğu uzun süredir bilinmektedir (4). Androjenler in vitro şartlarda, prostat kanser hücrelerinin malign proliferasyonuna neden olmaktadır. In vivo şartlarda da, kanser oluşumunu ve ilerlemesini uyarabilmekte iken androjen ablasyonu tümör regresyonuna neden olabilmektedir (67,68). Yüksek androjen seviyesinin, kanser riskini artırıp arttırmadığını belirlemek için çok sayıda çalışma yapılmıştır. Her ne kadar bu çalışmaların pek çoğu, düşük olgu sayılarına ve kötü kontrollere sahip olsa da, iyi düzenlenmiş çalışmalarda dahi tartışmalı sonuçlar saptanmıştır. Barrett-Connor ve arkadaşları ile Guess ve arkadaşları prostat kanser riski ile androjen seviyeleri üzerine prospektif çalışmalar düzenlemişler ve testosteron, SHBG ya da 5α-redüktaz ile arasında bir ilişki bulamamışlardır (1,2). Başka bir çalışmada, Gann ve arkadaşları testosteron seviyesindeki artış ile prostat kanserinde anlamlı bir artış gözlemlemiştir. Ayrıca bu araştırmacılar, prostat kanser riski ile SHBG arasında ters bir ilişki bulmuşlardır. Bir derlemede Slater ve arkadaşları, 4 çalışmada testosteron seviyeleri yüksek olan hastalarda daha çok prostat kanseri oranlarının olduğunu, 6 çalışmada yüksek testosteron seviyelerinin azalmış prostat kanseri ile ilişkili olduğunu ve diğer 15 çalışmada ise herhangi bir ilişki olmadığını bildirmişlerdir (69). Aynı yıl yayınlanan bir başka meta-analizde, en yüksek serum testosteron seviyelerine sahip erkeklerin, en düşük testosteron seviyelerine sahip olanlara göre 2.34 kat daha yüksek prostat kanseri insidansına sahip oldukları bildirilmiştir (70). Bu çalışmaların tümü değerlendirildiğinde, aslında henüz prostat kanseri gelişiminde testosteronun nasıl bir rolü olduğu tam olarak ortaya konabilmiş değildir. Prostat kanserli olgularda cerrahi veya medikal kastrasyon tedavisi palyatiftir. Kastrasyon semptomatik hastaların çoğunda semptomları yok eder, klinik progresyona gitme zamanını uzatır, bazı olgularda da sağkalım süresini uzatır (5). Hipogonadizm varlığında prostat kanseri sessiz bekleyiş içinde iken, ART sonrası birden alevlenebileceği de bilinmektedir (71). Bu nedenle de ART başlamadan önce, prostat kanserinin mutlaka ekarte edilmesi gereklidir. ART ile ilgili diğer bir bilinmez de çalışmaların çoğunun az sayıda hasta ile ve bir kaç yıllık takiple yapılmış olmasıdır. Prostat kanserinin doğal seyri göz önüne alındığında, bu izlem sürelerinin 10 yıl ve daha fazla olması ile çok daha güvenilir sonuçlara ulaşılacağı aşikardır. Bu konuya en fazla ışık tutan çalışmalardan birisi Mohr ve arkadaşlarının 'Massachusetts Male Aging Study' çalışmasıdır (72). 1500'den fazla erkeğin tarandığı bu çalışmada, hastaların %4 'ünde takipte prostat kanseri geliştiği; prostat kanserli ve prostat kanseri olmayan olgular karşılaştırıldığında, androjen, östrojen, FSH, LH, prolaktin 23

25 ve adrenal hormonlar açısından fark bulunmadığı, tek farkın bekleneceği üzere t PSA ve serbest PSA düzeylerinde görüldüğü (prostat kanserli hastalarda ve sağlıklı erkeklerde t PSA düzeyleri sırayla 2.6 ve 0.7 ng/ml ve serbest/total PSA oranları sırayla, 0.11 ve 0.15) bildirilmiştir (73). Bunun yanısıra, testosteron varlığı ve prostatın normal gelişimi arasında ne kadar güçlü bir ilişki olursa olsun, henüz testosteron tedavisinin prostat kanserini indüklediğini doğrudan gösteren bir çalışma yoktur. Bizim çalışmamızın hareket noktası da testosteron düzeyleri ile prostat kanseri oluşumu arasındaki bu tartışmalı konunun araştırılması olmuştur. Bu çalışmamızda yüksek PSA ve şüpheli PRM nedeni ile TRUS eşliğinde prostat biyopsisi yapılan olgulardaki serum androjen düzeyleri longitudinal olarak incelendi. BPH ve prostat kanseri histolojik tanısı alan olguların serum t testosteron, b testosteron, s testosteron, SHBG, E2 değerleri karşılaştırıldı. Serum t testosteron düzeyi prostat kanseri olgularında BPH olgularına göre daha düşük olarak tesbit edildi. Sonuçlar kanser grubunda ± iken BPH grubunda 545,3 ±175.0 olarak bulundu (Tablo 1). Bu değerler istatistiksel olarak anlamlı bulunmasa da t testosteron düzeylerinin prostat kanserinde artmadığının bir göstergesi olmuştur. B testosteron, s testosteron ve SHBG düzeyleri prostat kanseri grubunda sırasıyla 209 ng/dl±77.3, 5.9 pg/ml±4.7 ve 39.5 nmol/l±15.2 iken BPH grubunda ng/dl±58.7, 6.8 pg/ml ±7.8 ve 45.7 nmol/l±24.9 olarak tespit edildi (Tablo 1). B testosteron, s testosteron, SHBG düzeylerinin tümü prostat kanserli olgularda BPH lı gruba göre daha düşük olarak tesbit edildi. Fakat bu farkların da istatistiksel olarak anlamlı olmadığı saptandı. Bundan başka s testosteronun BPH grubunda yaş ile ters bir korelasyonu olduğu belirlendi (P=0.0055) (Tablo 2). Bu durum yaşlanan kişilerde s testosteron düzeylerinin düşüklüğünün bir göstergesi olmakla birlikte sadece BPH grubunda saptanması nedeni ile kanser oluşumunda rolü gösterilemedi. Bu durumun daha geniş serilerle yapılan çalışmalarca desteklenmesi halinde daha anlamlı olarak bulunabileceğini düşünmekteyiz. PSA, AR ile düzenlenen bir genin ürünüdür ve PSA nın ekspresyonu androjenlerden güçlü şekilde etkilenir (74). Prostatta PSA nın immünohistokimyasal olarak saptanması, testosteron seviyeleri ile direkt olarak korelasyon göstererek yaşamın 0 ila 6. ayları arası ve 10. yılında bimodal pikler yapar (75). Dolayısıyla yanlış negatif PSA düzeylerinin hipogonadal veya özellikle PSA tabanlı izleme programlarına katılan erkeklerde düşük normal testosteron düzeylerinden kaynaklandığı söylenebilir. Bu durum çalışmamızda da tesbit edilmiştir. PSA düzeyleri 10 un altında olan olgularda t testosteron düzeyi ortalama 509,2 ng/dl±168.3 olarak saptanmış iken PSA düzeyleri 10 ve üzeri olan olgularımızın ortalama testosteron düzeyi 531,2 ng/dl±194.3 dir (Tablo 4). Normalde yaşlı erkeklerde t 24

26 testosteron ve s testosteron düzeyleri düşmektedir (76). Dolayısıyla, azalan testosteron düzeyleri PSA sonuçlarını etkileyebilmektedir. Böylece PSA değerleri daha düşük düzeylerde iken prostat kanseri riski artmaktadır. Morgentaler ve arkadaşlarının hipogonadal 77 olguda yaptıkları çalışmalarında normal PSA düzeyleri ve PRM bulguları olan olgular TRUS eşliğinde biyopsi ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmada incelenen hipogonadal popülasyondaki gizli prostat kanseri prevalansı (% 14), kanser şüphesi olmayan popülasyona göre, anormal DRE veya PSA bulguları olan popülasyondaki prevalansa daha benzer bulunmuştur. Düşük androjen düzeylerinin hatalı olarak PSA düzeylerini normal aralıkta tutabileceğini ve PRM ile saptanamayacak şekilde prostat kanserinin karakterini değiştirebileceğini aynı zamanda normal PSA düzeylerinin hipogonadal popülasyonda tarama testi olarak yeterli olmadığını da göstermektedir (77). Karamanolakis ve arkadaşlarının bir çalışmasında PSA düzeylerine karşı testosteron düzeyleri incelenmiş olup bu çalışmada, 3 ile 10 ng/ml arasında değişen PSA değerlerine sahip bireylerdeki prostat kanseri riski değerlendirilmiştir. Bu çalışmada t testosteron düzeylerinin t PSA düzeylerine bölünmesi ile saptanan oranlar incelenmiştir. Bu çalışmada t testosteron/t PSA için cut off değeri 0,95 olarak alınmıştır. Olgularının t testosteron ve t testosteron/psa oranlarının bivariate analizinde prostat kanseri olmayanlara göre prostat kanserli grupta daha düşük t testosteron düzeyleri ve t testosteron/psa oranları istatistiksel olarak oldukça anlamlı bulunmuştur (78). Bizim çalışmamızın sonuçları da bu referans değerleri kullanıldığında benzer sonuçlar vermektedir ng/ml PSA aralığındaki 11 kanser ve 62 BPH olgumuzun t testosteron/psa oranları, kanser grubundaki 11 hastanın 9 unda (% 81,8) cut off değerinin (0,95) altında bulunmuş iken BPH grubunda bu oran 62 hastada 35 e (% 56,5) düşmektedir (Tablo 5). Bu da göstermektedir ki riskli olgularda PSA ile birlikte t testosteron düzeyleri de değerlendirilerek PSA sensitivitesi arttırılabilir. Fakat bu sensitivitenin arttırılması için, geniş hasta serilerinde desteklenmesi gerekmektedir. Diğer araştırmacılar, serumda seks-hormonu bağlayan globulin miktarı arttıkça kanser riskinin azda olsa azaldığını belirtmişlerdir (79,80). Bizim çalışmamız prostat kanserli olgularda SHBG nin miktarlarının t testosteron düzeyleri ile korelasyonu olduğunu saptamıştır ( P=0.0106) (Tablo 3). Fakat bununla birlikte SHBG ile kanser gelişimi arasında direkt bir ilişki kurulamamıştır. İnsan prostatının normal fizyolojisi androjen ve östrojenin her ikisine de bağlıdır (81). Vaka-kontrollü birkaç çalışmanın bir derlemesinde, testosteron ve östradiol düzeyleri ile ilgili sonuçlar oldukça çelişkili çıkmıştır (82,83). Ayrıca, prostat kanserinin evresi ile tedavi öncesi plazma hormon düzeyleri arasında bir ilişki bulmaya çalışan araştırmalar da birbiriyle çelişen sonuçlar vermektedir. Çeşitli çalışmalarda elde edilen verilere göre, E2 ve E1 düzeyleri 25

27 metastatik hastalarda lokalize hastalara göre daha azdır. Testosteron düzeyi de metastatik hastalarda lokalize hastalara göre daha azdır (84,85). Metastatik ve non-metastatik hastaların hormonal düzeylerindeki bu farklılığın, malign hastalığın neden olduğu stresli ve katabolik şartlardan kaynakladığı düşünülmektedir (85). Mikkola ve arkadaşlarının çalışmasında, lokalize prostat kanseri hastalarında E2 düzeylerinin anlamlı şekilde metastatik hastalardan daha yüksek olduğu bulunmuştur (86). Buna karşın testosteron ve s testosteron değerleri ise benzer bulunmuştur. Testosteron/SHBG, testosteron/e2 ve s testosteron/e2 oranları arasında anlamlı bir fark saptamamışlardır. Östrojenler ile prostat kanseri ve BPH arasındaki ilişki geniş şekilde çalışılmıştır, ancak östrojenlerin prostatik hastalıktaki rolü için geçerli bir kanıt bulunmamıştır. Çeşitli çalışmalarda plazma E2 konsantrasyonu ve üriner östrojen ekskrasyonunun BPH hastalarında, prostat kanseri hastalarına göre anlamlı şekilde daha yüksek olduğu gözlemlenmiş ve düşük östrojen düzeyleri olan yaşlı erkelerde prostat kanseri gelişme riskinin daha yüksek olduğu belirtilmiştir (87). Ayrıca, prostat kanseri hastalarının genel olarak daha düşkün klinik tablo göstermeleri kısmen de olsa östrojen düzeylerindeki bu farklılığı açıklamaktadır. Bizim sonuçlarımızda t testosteron düzeyleri E2 düzeyleri ile hem de prostat kanseri hem de BPH grubunda pozitif korelasyon göstermektedir (P=0.0072), (P <0.0001). Bu korelasyon prostat kanserli olgularda daha düşük t testosteron düzeyleri bulunduğunda ek olarak E2 düzeylerinin de düşük beklenmesi gerektiğini göstermektedir (Tablo 2-3). Bu durum düşük t testosteron düzeyi tesbit edilen olguların dolayısı ile daha düşük E2 düzeyleri ile birlikteliği ve hastalığın katabolik etkilerine karşı direncinin düşüklüğünü öngören faktörlerden biri olabileceği fikrini vermektedir. Ama bunun belirlenmesi için olguların bazal metabolik indeksi gibi bazı metabolik faktörlerinin de değerlendirilmesi gerektiği kanaatindeyiz. Batz ve arkadaşları, radikal prostatektomi ile tedavi edilmiş klinik lokalize prostat kanserli hastaları retrospektif olarak değerlendirmiş ve preoperatif testosteron düzeyleri ve patolojik evre arasında anlamlı bir ilişki bulmuşlardır (88). Testosteron azaldıkça organa sınırlı hastalık olasılığı düşmektedir. Değerlendirdikleri 326 olgunun patolojik evrelendirilmesi sonucu ile preoperatif testosteron düzeyleri karşılaştırıldığında organa sınırlı hastalıkta ortalama t testosteron düzeyi 411 ng/dl iken, vesikula seminalis tutulumu olduğunda bu değer 365 ng/dl ye lenf nodu pozitifliğinde 318 ng/dl düzeylerine indiği tesbit edilmiştir. Benzer sonuçlar radikal protatektomi ile tedavi edilmiş geniş bir hasta kohortunda da elde edilmiştir (89). Diğer bazı çalışmalar düşük testosteron ile ilerlemiş hastalık arasında bir bağlantı bildirmiştir. Imamoto ve arkadaşları lokalize kanserli olgularında metastatik olgularına görece daha yüksek testosteron rapor etmişlerdir (90). Bu da daha ileri düzeydeki 26