Pulmoner arteriyel hipertansiyon: taný ve tedavisi

Transkript

1 DERLEME 39 Pulmoner arteriyel hipertansiyon: taný ve tedavisi Önder Öztürk, Ünal Þahin Süleyman Demirel Üniversitesi Týp Fakültesi Göðüs Hastalýklarý Anabilim Dalý, Isparta. Özet Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH), altta yatan, sebebi bilinmeyen nadir bir hastalýktýr. Pulmoner arteriyel hipertansiyon bulgularý belirgin olmadýðýndan sessiz seyreder. Ancak eforla artan dispne þikayeti olan olgularda þüphe edildiðinde ve nedeni bilinen PH olgularýnda taný konulabilmektedir. PH þüphe edilen olgularda, iki boyutlu Doppler ekokardiyografi en yararlý taný yöntemlerinden biridir. PH varlýðýnda ise oksijenizasyon, akciðer fonksiyon testleri, yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlý tomografi, ventilasyon-perfüzyon sintigrafisi ve kardiyak kateterizasyon gibi ileri tetkiklerin yapýlmasý gerekir. Standart veya kombine tedavilerle egzersiz kapasitesinde, yaþam kalitesinde, hemodinamide ve yaþam süresinde iyileþme saptanýr. Yeni tedavi yöntemleri ve ajanlarla PAH tedavisinde yüz güldürücü sonuçlar elde edilmektedir. Akciðer transplantasyonu, týbbi tedaviye cevap vermeyen pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan seçilmiþ hastalarda bir umut olarak durmaktadýr. Anahtar kelimeler: pulmoner arteriyel hipertansiyon, semptomlar, taný, tedavi. Abstract Pulmonary arterial hypertension: diagnosis and treatment Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disease of unknown etiology. Signs and symptoms of pulmonary arterial hypertension are often subtle and nonspecific. The diagnosis should be suspected in patients with increasing dyspnea on exertion and a known cause of pulmonary hypertension. Two-dimensional echocardiography with Doppler flow studies is the most useful imaging modality in patients with suspected pulmonary hypertension. If pulmonary hypertension is present, further evaluation may include assessment of oxygenation, pulmonary function testing, high-resolution computed tomography of the chest, ventilationperfusion lung scanning and cardiac catheterization. Treatment with standart or combination therapy improve exercise capacity, quality of life, hemodynamics and long-term survival in patients with PAH. New agents are also under examination with affirmative results. Lung transplantation remains an option for selected patients with pulmonary arterial hypertension that does not respond to medical management. Key words: pulmonary arterial hypertension, symptoms, diagnosis, treatment. Giriþ Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH); çoðunlukla genç kadýnlarda görülen, yavaþ ilerleyen, çoðu kez tanýsý geç konan, erken yaþta ölüme neden olan, ortalama pulmoner arter basýncýnda ve pulmoner vasküler dirençte artmayla karakterize yýkýcý bir hastalýktýr. Kadýn erkek oraný 1.7/1.0 dir. Hastalýðýn görüldüðü yaþ sýnýrý belirgin deðildir. Çoðu olgu 3. ve 4. dekatta bulunmaktadýr. (1,2). Etkenin bilinmediði olgular primer pulmoner hipertansiyon (PPH) olarak adlandýrýlýrken, nedeni açýklanabilen olgular (sol kalp yetmezliði, kronik akciðer hastalýklarý ve hipoksemi gibi) ise ikincil PH olarak tanýmlanmaktadýr (3,4). Yazýþma Adresi: Uz. Dr. Önder Öztürk Süleyman Demirel Üniversitesi Týp Fakültesi Göðüs Hastalýklarý Anabilim Dalý, Çünür 32260, Isparta. Tel: [email protected] Müracaat tarihi: Kabul tarihi: Normal saðlýklý kiþilerde: sistolik pulmoner arter (PA) basýncý mmhg, diastolik PA basýncý 9-22 mmhg ve ortalama pulmoner arter basýncý (PAB) mmhg dir. Ortalama pulmoner arteriyal basýnç (PAB) ýn istirahatte 25 mmhg nýn, egzersizde 30 mmhg nýn üzerine çýktýðý durumlarda PAH varlýðýndan söz edilir. Þiddeti rakamsal deðer arttýkça artar; mmhg hafif, mmhg orta, > 65 mmhg aðýr PAH deðerlerini ifade eder (2,5). Son on yýl içinde taný yöntemlerindeki geliþmeler PH hakkýndaki bilgilerimizin artmasýna neden olmuþtur yýlýnda Dünya Saðlýk Örgütü (DSÖ) tarafýndan patolojik farklýlýklarý ve tedavi yaklaþýmlarý göz önüne alýnarak yeni bir sýnýflama yapýlmýþtýr. Bu sýnýflama 2004 yýlýnda modifiye edilerek son þekli verilmiþtir (Tablo l) (6,7).

2 40 Öztürk, PAH: Taný ve tedavisi Tablo1: Pulmoner Hipertansiyon Modifiye Evian Sýnýflamasý (6,7) Grup 1. Pulmoner arteriyel hipertansiyon 1. Ýdyopatik ( Primer) 2. Ailesel 3. Venöz kapiller tutulumla birlikte. 4. Yenidoðanýn persistan pulmoner hipertansiyonu Grup 2. Pulmoner venöz hipertansiyon 1. Sol taraflý arteriyel veya ventriküler kalp hastalýðý 2. Sol taraflý kalp kapaðý patolojisi Grup 3. Hipoksemi ile birlikte olan pulmoner hipertansiyon 1. Kronik obstrüktif akciðer hastalýðý 2. Ýnterstisyel akciðer hastalýðý 3. Uyku bozukluklarý 4. Alveoler hipoventilasyon bozukluklarý 5. Yüksek rakýmda uzun süre kalma 6. Geliþimsel anomaliler Grup 4. Kronik tromboembolik hastalýða veya embolik hastalýða ya da her ikisine baðlý olan pulmoner hipertansiyon 1. Proksimal pulmoner arterlerin tromboembolik obstrüksiyonu 2. Distal pulmoner arterlerin tromboembolik obstrüksiyonu 3. Pulmoner embolizm (Tümör,parazitler,yabancý cisim) Grup 5. Diðerleri Sarkoidoz, pulmoner Langerhans hücreli histiyositozis, lenfanjiyomiyomatozis, pulmoner damar kompresyonu (adenopati, tümör, fibrozan mediastinit Etiyoloji PAH da altta yatan sebep bilinmemektedir. Ýdyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyona (IPAH) endüstrileþmiþ ülkelerde, insidansýnýn 1-2/milyon, prevalansýnýn 5-10/milyon olduðu tahmin edilmektedir. Ailevi pulmoner arteriyel hipertansiyon (APAH) otozomal dominant geçer. Kadýnlarýn taþýyýcý olduðu bu durumda kemik protein morfogenetik reseptör 2 (BMP-R2) önem taþýmaktadýr (8-14). PAH etyolojisinde ilaçlar, toksinler, enfeksiyonlar rol oynamaktadýr. PAH için risk faktörleri Tablo 2 de görülmektedir (15). Fizyopatoloji PAH fizyopatolojisi oldukça karmaþýk olup, vazokonstrüksiyon, vasküler yeniden þekillenme ve tromboz üçlüsünden oluþan temel faktörler üzerinde yoðunlaþmaktadýr (2) Pulmoner vasküler rezistans (PVR) artmýþ, pulmoner kapiller wedge basýnç normaldir. Kardiyak output (CO) normal veya azalmýþtýr. Özellikle hastalýðýn erken dönemlerinde PAB artmaktadýr. Hastalýk ilerledikçe PH nýn derecesi artar; CO progresif azalýr. Sað ventrikül afterload u arttýkça, sað ventrikül dilatasyonu, interventriküler septumda sola kayma, sol ventrikül outputunda azalma meydana gelir. Sað ventrikül duvar gerilimi azalýr, sað ventrikül hipertrofisi, sað ventrikül iskemisi oluþur (16). Tablo 2: PAH da risk faktörleri (1998 Evian) (15). A. Ýlaç ve toksinler 1- Kesin Aminorex Fenfluramin Dexfenfluramin Toksik Rapesiid oil:toksik kozla yaðý 2- Çok olasý Amfetaminler L-triptopan 3- Olasý Met-amfetaminler Kokain Kemoterapötik ajanlar 4- Olasý deðil Anti depresanlar Oral kontraseptifler Östrojen tedavisi Sigara dumaný B.Demografik ve týbbi durum 1- Kesin Cinsiyet 2- Olasý Gebelik Sistemik hipertansiyon 3- Olasý deðil Þiþmanlýk C. Hastalýklar 1- Kesin HIV enfeksiyonu 2- Çok olasý Portal hipertansiyon/karaciðer hastalýðý Kollagen vasküler hastalýklar Kongenital, sistemik-pulmoner-kardiyak þantlar 3-Olasý Tiroid hastalýklarý Semptomlar PAH da semptomlar; oksijen taþýnmasýnda bozulma ve kardiyak outputtaki azalmaya baðlýdýr. PAH da erken evrede semptomlar olmadýðý gibi, nonspesifikte olabilir. Veya hastalar asemptomatiktir. Bazý hastalarda PAH tanýsý konmadan yaklaþýk 2 yýl önce belirtilerin baþladýðý saptanmýþtýr. Bundan dolayý çoðu olgularda geç taný konmaktadýr. 187 hastanýn incelendiði bir çalýþmada, en sýk efor dispnesi (% 60) yakýnmasýnýn olduðu bulunmuþtur (Tablo 3). Raynaud fenomeni (kýsa yaþam süresi ile iliþkili), ses kýsýklýðý, abdominal distansiyon ve anoreksiya da tarif edilmiþtir (17-20). Tablo 3: Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalýðýnýn baþlangýcýnda ve taný esnasýnda görülen semptomlarýn daðýlýmý (17). Semptomlar Baþlangýçta (%) Taný sýrasýnda (%) Nefes darlýðý Yorgunluk Göðüs aðrýsý 7 47 Senkop benzeri bulgular 5 41 Bacak ödemi 3 37 Çarpýntý 5 33

3 Öztürk, PAH: Taný ve tedavisi 41 Fizik muayene PAH geliþimi birçok durumla iliþkili olduðu için fizik muayene sýrasýnda araþtýrýlmasý ve dikkat edilmesi gereken ipuçlarý söz konusudur. Çünkü þüphe edilmediði takdirde erken dönemde PAH tanýsý koymak oldukça zordur. Hastalýk ilerledikçe sað ventrikül hipertrofisi, sað ventrikül yetmezliði geliþtiðinde bulgular ortaya çýkar. Olgularda siyanoz nadirdir, bulunduðunda kongenital kalp hastalýklarý, pulmoner veno-oklüzif hastalýk dýþlanmalýdýr. Juguler venöz basýnç artmýþtýr (belirgin a dalgasý-sað ventrikül doluþ basýncýný gösterir) (2). Kalp oskültasyonunda pulmoner odakta ikinci kalp sesinin pulmoner komponenti sertleþmiþtir (> % 90), ikinci kalp sesinde çiftleþme ile birliktedir. Atriyal septal defektle birlikte olan olgularda inspirasyon ve ekspirasyonda deðiþikliðe uðramadan sabit üfürüm duyulur. Sol parasternal lift, sað ventrükül S3 veya S4 galo ritmi, triküspit yetmezliði varsa halosistolik üfürüm duyulur (21,22). Hepatomegali, pulsatil karaciðer, hepatojuguler reflü, alt ekstremitelerde ödem, asit, spider telenjiektazi, palmar eritem, testiküler atrofi bulunabilir. Aðýz mukozasýnda telenjiektazilerin görülmesi herediter hemorajik telenjiektaziyi düþündürmelidir. Kalsinosis, sklerodaktili, mat telenjiektazis, Raynaud fenomeni ve digital ülserasyonlar skleroderma ile iliþkili PAH ta görülebilir. Digital clubbing IPAH ta nadir olup tespit edildiði zaman kongenital kalp hastalýðýný veya pulmoner veno-oklüziv hastalýðý düþündürmelidir (17,21). Taný PAH lý hastalarda þüphe olmadýkça taný gecikir. Özellikle öyküde efor dispnesi olan, minimal aktiviteyle dispnede deðiþiklik görülen, progresif dispnesi olan olgularda risk faktörlerinin varlýðý/yokluðu aranmalýdýr. Hastalýðýn progresyonunu takipte ve tedaviye yanýtý deðerlendirmede fonksiyonel sýnýflandýrma (New York Kalp Birliði (NYHA), DSÖ (WHO) Fonksiyonel Sýnýflandýrmasý) yapýlmalýdýr (Tablo 4) (23-25). PAH lý hastalarda rutin kan biyokimyasý, tam kan sayýmý, tiroid fonksiyonlarý mutlaka istenmelidir (2). Çeþitli otoantikorlar; antifosfolipit, antikardiyolipin, ANA (IPAH lýlarýn % 40 ýnda düþük titrede), antisentromer, antiscl70 altta yatan kollogen doku hastalýðýna ulaþmak amacýyla yapýlmalýdýr. Sklerodermada PAH prevalansý ortalama % 16 dýr. U3-RNP bu kiþilerde pozitif bulunmaktadýr (21). Miks konnektif doku hastalýðý, SLE, RA ve polimiyositte de bulunabilir (25). PAH, olgularýn % 0.5 i HIV ile iliþkili bulunmuþtur. HIV enfeksiyonun araþtýrýlmasý için serolojik testler yapýlmalýdýr (21). Beyin natriüretik peptit (BNP), ventriküllerde üretilir ve sað ventrikül disfonksiyonunu erken evrede gösterir. BNP düzeylerinin PAH lý olgularda prognostik faktör olarak kullanýlabileceði bildirilmektedir (26). Arter kan gazlarýnda (AKG) hafif dereceli hipoksemi vardýr. Bazen hipokapni ve kronik respiratuvar asidoz olabilir. (27). Tablo 4: PH de fonksiyonel deðerlendirme A. New York Kalp Birliði (NYHA) Fonksiyonel Sýnýflamasý Sýnýf I: Olaðan fiziksel aktivitede semptom olmamasý. Sýnýf II: Olaðan aktiviteyle semptomlarýn bulunuþu ve aktivitenin hafif kýsýtlanmasý. Sýnýf III: Olaðandan daha az aktiviteyle semptomlarýn bulunuþu ve belirgin aktivite sýnýrlanmasý. Sýnýf IV: Aktivite olmadan, istirahattede semptomlarýn bulunuþu. B. DSÖ (WHO) Fonksiyonel Sýnýflamasý Sýnýf I: Fiziksel aktivitesinde her hangi bir kýsýtlama olmayan PH lý hastalardýr. Normal günlük aktivitede nefes darlýðý, göðüs aðrýsý, yorgunluk, senkop olmaz. Sýnýf II: Fiziksel aktivitelerinde minimal sýnýrlama oluþan PH lu hastalarda normal günlük aktivitede nefes darlýðý, göðüs aðrýsý, senkop olur. Sýnýf III: Fiziksel aktivitesinde belirgin sýnýrlama olan pulmoner hipertansiyonlu hastalar. Ýstirahatte rahattýrlar, normal sýradan aktivitelerinden daha azýnda bile nefes darlýðý, göðüs aðrýsý, yorgunluk, senkop benzeri etkiler oluþur. Sýnýf IV: Semptomsuz hiçbir fiziksel aktiviteyi yapamazlar. Sað kalp yetmezliði semptomlarý, bulgularý vardýr. Ýstirahatte nefes darlýðý, yorgunluk olabilir. Küçük bir aktiviteyle bile rahatsýzlýklarý artar. Akciðer fonksiyon testlerinde hafif, orta derecede akciðer hacimlerinde azalma, diffüzyon kapasitesinde normalden azalmaya kadar giden deðiþiklikler olabilir. IPAH lý hastalarýn yaklaþýk % 20 sinde restriktif defekt; % inde diffüzyon kapasitesinde hafif derecede azalma olduðu gösterilmiþtir (27). Akciðer radyografisi: Tanýda deðerlidir. Ancak PAH derecesini göstermez, altta yatan hastalýða ait bulgularý yansýtmaktadýr. Akciðer grafisinde periferik pulmoner arter dallarýnda giderek azalma, incelme/budanma görülebilir. Santral pulmoner arter dilatasyonu. sað inen pulmoner arter çapýnda artma olabilir. Sað inen pulmoner arter çapý >16 mm, sol inen pulmoner arter çapý > 18 mm olmasýnýn PAH tanýsý için sensitivitesi % 98 dir. Hiler geniþlik, transhiler oranda artma vardýr. Yan grafi çekildiði zaman retrosternal bölge kalp tarafýnda doldurulmuþtur (2,21). Elektrokardiyografi (EKG): Erken evrede normaldir. Eðer kor pulmonale varsa EKG nin prognostik olduðu belirtilmektedir (2). PAH olgularýn % 87 sinde sað kalp büyümesi, % 79 unda sað aks deviasyonu görülür (17). DII, DIII, avf de p pulmonale, V1, V2,V3 de T negatifliði ve ST-T depresyonu, V1 de

4 42 Öztürk, PAH: Taný ve tedavisi R/S oraný >1, V5, V6 da R/S oraný <1, S1Q3, S1, S2 ve S3 paterni bulunabilir. EKG bulgularý; hemodinamik bulgularla ve EKO bulgularý ile korele deðildir. Nadiren, pulmoner arter kökünün dilate olduðu durumlarda EKG de anginayý ve iskemiyi düþündürecek deðiþiklikler görülür (28). Doppler ekokardiyografi (EKO); Transtorasik ekokardiyogram pulmoner arter basýncýný tespit edilmesinde uygulanabilir, non invaziv bir yöntemdir. Fakat PAH tanýsý koyamaz. Ayýrýcý tanýda, tedaviye yanýtýn gözlenmesi ve takipte yararlý bir yöntemdir. Pulmoner arter basýncýný tespitinde aralýðýnda sensitivite ve aralýðýnda spesifite gösterir (21, 29-31). EKO, PAH ile iliþkili genetik mutasyonu olanlara, APAH lý hastalarýn yakýnlarýna, sklerodermasý olan kiþilere, ortotopik karaciðer transplantasyonu olmadan önce portal hipertansiyonu olan kiþilere ve pulmoner arter ile sistemik dolaþým arasýnda þantý olan konjenital kalp hastalarýna yapýlmalýdýr (1,29). Doppler EKO da PAH þüphe edildiði zaman kabarcýklar görülmesi sol-sað þantýnýn bir göstergesidir (29). Trasözefageal EKO nun eklenmesi ile atipik yerleþmiþ atriyal septal defekt gibi Doppler EKO ile gösterilemeyen deðiþiklikler gösterilebilir (32). Kardiyopulmoner Egzresiz Testleri (KPET); hastalarýn fonksiyonel durumlarýný deðerlendirmede, hastalýðýn þiddetini belirlemede, tedavinin etkisini göstermede ve prognoz tayininde kullanýlmaktadýr. En sýk kullanýlanlar; yürüme testleri (6-12 dk) ve kardiyopulmoner egzersiz testleridir. 6 dk. yürüme testi basit (6 DYT), ucuz, ileri teknik bilgi gerektirmeyen, objektif, hastalýðý deðerlendirmede kullanýlan testtir. Semptomlarýn þiddetini deðerlendirmede yararlanýlýr. Yaþam süresini göstermede de anlamlýdýr (33). Elde edilen sonuçlar Borg dispne indeksi ile birlikte deðerlendirilmelidir. KPET de, maksimum VO2, anaerobik eþik azalýr. Kalp hýzý rezervi azalýr veya normaldir, solunum rezervi normaldir, submaksimal iþ yükünde VE belirgin artar, O2 pulsu azalýr. VO2/WR azalabilir, Vd/Vt, VE/VCO2 eðrileri normal deðildir. PaO2 ve SatO2 azalýr, p(a-a)o2 artar (2). Ventilasyon-perfüzyon sintigrafisi: basit, noninvazif tekniktir. PAH da akciðer perfüzyon sintigrafisi normal ya da daha çok periferde nonsegmental, multipl, yamalý, benekli defektler içerebilir. Perfüzyon defekti, segmental ya da subsegmental ise, pulmoner anjiogram yapýlmalýdýr. Ventilasyon-perfüzyon sintigrafisi IPAH ve kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) ayrýmýnda deðerlidir (34). Bilgisayarlý tomografi (BT): Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlý tomografi (YRBT), pulmoner arter çapýnýn ve basýncýnýn tayininde kullanýlmaktadýr. Normal saðlýklý kiþilerde ana PA çapý 2.86 cm den büyük olduðunda PAH tanýsý için sensitivite % 69; spesifite % 100 dür. Spiral veya helikal BT ile prekapiller, post kapiller PAH a baðlý deðiþiklikler gösterilebilir. Prekapiller PAH ta periferik arter ve venler daralmýþtýr, parankim normaldir. Post kapiller PAH da ise interstisyel ve alveoler ödem, septal kalýnlaþmalar, buzlu cam, geniþlemiþ pulmoner venler görülebilir. Spiral BT subsegmental pulmoner arterlere kadar olan pulmoner emboli tanýsýnda anjio kadar spesifik ve sensitifdir. Kronik tromboembolik PH da BT bulgularý, pulmoner arterin komplet oklüzyonu olduðu gibi, ekzantrik dolum defektleri, rekanalizasyon ve stenoz da görülebilir. YRBT, akciðer parankimi hakkýnda daha geniþ bilgi verir. IPAH, amfizem pulmoner veno-oklüziv hastalýklar, kapiller hemanjiomatozis tanýlarý koymada oldukça yardýmcýdýr (2, 35,36). Manyetik Rezonans (MR): Pulmoner arter morfolojisi, pulmoner arter basýncý, PAH tanýsý, PAH þiddeti, sað ventrikül morfolojisi ve fonksiyonu hakkýnda bilgi verir. MR anjiografi ile PAH tanýsý % 89 sensitivite, % 100 spesifite, % 94 negatif predikdif deðere sahiptir. Pulmoner emboli için % 100 sensitif bir yöntemdir. In vivo olarak kardiyovasküler sistemin deðerlendirilmesinde MR oldukça deðerli bir yöntem olmasýna raðmen, PAH lý olgularýn rutin deðerlendirilmesinde kullanýmý için daha çok deneyime ihtiyaç vardýr (37). Pulmoner anjiografi: PPH li hastalarda yapýlmasý risklidir. Önceden tedbirler alýnarak yapýlmalýdýr. Az miktarda non-iyonik kontrast madde iyi tolere edilebilir. Özellikle sað ventrikül end-diastolik basýncý yüksek olan, sað ventrikül yetmezliði olanlarda dikkatli uygulanmalýdýr. Bradikardi, hipotansiyon, kardiyak arrest olabilir. Pulmoner anjiografi; perfüzyon sintigrafisinde segmental ya da lober defekt bulunduðunda yapýlýr. Tipik görünüm; santral pulmoner arterlerde perifere gidildikçe daralmanýn görülmesidir. Pulmoner wedge anjiografi; balon kateterin terminal lumene yerleþtirlmesinden sonra az miktarda kontrast madde verilerek elde edilir. Segmental anjiografik teknik kullanýlýr (2). Kardiyak kateterizasyon: hastalýðýn derecesini, altta yatan hastalýðýn sebebini, kesin tanýsýný, tedavisinin düzenlenmesini, tedavinin devamýný ve prognozunu göstermede altýn standarttýr. EKO ile PAP þüphe edilen olgularda yanlýþ pozitifliði düzeltebilmek için transpulmoner gradiyenti gösteren kateterizasyonu yapmak gerekir. Böylelikle pulmoner venöz hipertansiyon dýþlanabilir (31,38). Diyastolik disfonksiyonu göstermek için egzersiz provokasyonu

5 Öztürk, PAH: Taný ve tedavisi 43 veya volüm yüklenmesine ihtiyaç duyulabilir (39,40). Kateterizasyon ile oksijen saturasyonu hakkýnda bilgi sahibi olurken sinus venözüs tipi sol-sað þantlý atriyal septal defektin tanýsýnda yardýmcý olur (38). Sað atriyal basýnç, kardiyak indeks, ve ortalama PAP göstermek prognoz tayininde yardýmcý olduðu gibi uygun tedavinin seçimini de kolaylaþtýrmaktadýr (20). PAH ýn diðer tiplerinin aksine, IPAH lý olgularýn tümünde vazodilatör testinin yapýlmasý gerekmektedir (38). Vazodilatörlere pozitif cevap, IPAH lý olgularýn % 6.8 inde uzun dönem kalsiyum anatogonistleri ile tedavi kararýnýn verilmesini kolaylaþtýrmýþtýr (20,29). Kalp kateterizasyonu PAH tanýsý için kaçýnýlmaz bir yöntem olmasýna karþýn zaman içinde tekrarlamak gerekir (21). Intravasküler ultrason görüntüleme (IVUS); PPH de pulmoner arterlerin yapý ve fonksiyonlarý deðerlendirmede damar duvarýnýn özelliðini, pulsalitesini ölçmede yararlýdýr (41,42). Akciðer biyopsisi; PPH li hastalar, kollajen vasküler, interstisyel hastalýklar ile karýþýyorsa yapýlmasý düþünülebilir. Onun dýþýnda gerekli deðildir. Abdominal USG; Karaciðer sirozu ve portal hipertansiyon bir diðer önemli PAH nedeni olmasýndan dolayý etiyolojik araþtýrma esnasýnda mutlaka yapýlmasý gereken incelemedir (2). PAH ta uygulanmasý önerilen taný algoritmasý Þekil 1 de gösterilmektedir. Semptomlarýn deðerlendirilmesi Tarama Rastlantýsal tespit PAH saptanmasý PAH sýnýfýnýn belirlenmesi Þekil 1: PAH ta taný algoritmasý. Fizik muayene Akciðer grafisi EKG EKO PH þüphe etmek ZORUNLU TESTLER Akciðer fonksiyon testleri Gecelik oksimetre ölçümü Ventilasyon / perfüzyon sintigrafisi Kollagen doku hastalýklarýnýn taranmasý HIV Tam kan sayýmý Karaciðer fonksiyon testleri Antifosfolipid antikorlarý Egzersiz kapasitesinin ölçümü Sað kalp kateterizasyonu ve vazodilatör test ÝLERÝ TETKÝKLER Transözefageal ultrasound Spiral CT / EBCT (elektron ýþýnlý CT) / HRCT Pulmoner anjiografi SaO2 BNP, Troponin, Asit Polisomnografi Akciðer biyopsisi Tedavi 20 yýl önce, prostosiklin analoglarý, fosfodiesteraz- 5 inhibitörleri, endotel reseptör analoglarý gibi özgün ilaçlarýn olmadýðý dönemlerde, PAH yaþam süresi ortalama 2.8 yýl olarak kabul edilen bir hastalýktý. O zamandan beri tedavide kullanýlan; oksijen, kalsiyum kanal blokerleri, antikoagülanlar, digoksin ve diüretikler, standart PAH tedavisi veya konvensiyonel tedavi olarak adlandýrýlmaktadýr (17,43). PAH tedavisinde amaç; PH derecesini azaltmak, fonksiyonel kapasitesini, yaþam kalitesini düzeltmek, sað ventrikül fonksiyonlarýný iyileþtirmek, oluþabilecek tromboembolik yükü azaltmak ve iyi prognoz saðlamaktýr (24). Oksijen tedavisi; Patofizyolojik olarak hipoksi potent vazkonstriktördür. Düþük akýmlý (2-3lt/dk) devamlý oksijen verilir, böylece ort. PAB, PVR azalýr, egzersiz kapasitesi, sað ventrikül fonksiyonlarý, gece desatürasyonu düzelir. PAH tedavisinde uzun süreli oksijen tedavisi ile ilgili plasebo kontrollü çalýþmalar bulunmamaktadýr. Daha çok, kronik obstrüktif akciðer hastalýðýnýn tedavisi sýrasýnda elde edilen tecrübeler kullanýlmaktadýr. Bazý klinisyenler oksijen tedavisine sýcak bakmamalarýna karþýn oksijen destek tedavisi PAH hastalarý için yaþam tarzlarýný iyileþtiren bir tedavidir (24,44). Diüretikler: semptomlarýn düzeltilmesinde, sað kalp yetmezliðiyle sývý retansiyonunu engellemede etkindir. Diüretik tedavisi, büyümüþ sað kalp boþluklarýnýn sol kalp fonksiyonlarýný baskýlamasýyla oluþan dispne duyarlýlýðýný da azaltmaktadýr. Sað veya sol kalp yetmezliði olan hastalarda uygulanan diüretik tedavisinin mortalite ve morbidite üzerine olan etkisi uzun dönem çalýþmalarla kanýtlanmamýþtýr. Buna karþýn furosemid en sýk kullanýlan diüretiktir. Potasyum tutucu diüretiklerden olan amiloride analoglarý, hayvan modellerinde pulmoner hipertansiyonu indükleyen hipoksi oluþumunu azalttýðý gösterilmiþtir (45). Kardiyotonik glikozidler: Semptomlarý düzeltmede, diüretiðe cevap vermeyen venöz konjesyonda, sað ve sol kalp yetmezliði bulgularýnýn birlikte bulunuþunda ve supraventriküler taþikardi varlýðýnda kullanýlmasýna karþýn hala tartýþmalý bir konudur (2). Antikoagülan tedavi: PAH lý olgularda yaþam süresini arttýrýr. Özellikle insitu trombozu, tekrarlayan tromboembolileri engellerler. Kontraendikasyon yoksa WHO sýnýflamasýna göre grup 1 olan PAH lý hastalarda antikoagülan kullanýmý herkes tarafýndan benimsenmiþtir (45). En sýk kullanýlan ajan warfarindir. Fakat antikoagülan ajanlarýn etkinlikleri

6 44 Öztürk, PAH: Taný ve tedavisi PAH lý olgularda çalýþýlmamýþtýr. Heparinle yapýlmýþ hayvan deneylerinde PAH lý olgularda heparinin tedaviye ek katkýlarýnýn olduðu gösterilmiþtir. Heparin PAH geliþimini ve sað ventrikül hipertrofisini engellemektedir. Heparinin pulmoner damarlar üzerindeki etkisi tam anlamýyla aydýnlatýlmamýþtýr. Tahmin edilen mekanizma platelet derived growth faktör ve pulmoner arter düz kas hücre büyümesinin engellenmesidir. p27 genin regülasyonu sonucu siklin baðýmlý kinaz inhibitörleri de etkilenmektedir. Siklin baðýmlý kinaz ve siklin baðýmlý kinaz inhibitörleri hücre çoðalmasý ve hücrenin sessiz olduðu dönemler arasýnda dengeyi saðlamaktadýr (46). Hayvan deneylerinde warfarinin, heparin gibi PAH oluþumunu önleyici etkisi yoktur (47). O-hexanoyl düþük moleküler aðýrlýklý heparin derivelerinin sýðýr pulmoner düz kaslarý üzerinde etkili olduðu gösterilmiþtir (48). Yapýlan çalýþmalarda warfarin tedavisinin IPAH da 3 yýllýk sað kalým oranlarýný arttýrdýðý bildirilmiþtir. Vazodilatör ilaclar: Patogenetik mekanizmalarý düzeltmeye yöneliktir. camp yi artýranlar, antifibrinolitik, remodeling yapan ajanlar uzun dönem etkindirler. Tedaviye baþlamadan önce sað kalp kateteri uygulanýrken akut, kýsa etkili vazodilatör verilerek testte alýnan yanýta göre seçim yapýlýr. Vazodilatör tedavi ile kardiyovasküler dinamikler normal düzeye getirilir. PAP, PVR azaltýlýr, sað ventrikül fonksiyonlarý iyileþtirilir. Oksijen alýmý arttýrýlýr, fonksiyonel sýnýflama iyileþtirilir, egzersiz performansý arttýrýlarak yaþam kalitesi ve süresi yükseltilir (2). Kalsiyum kanal blokürleri: PAH da semptomlarý düzeltir, yaþam süresini ve kalitesini arttýrýr. PAB ve PVR yi azaltarak sað ventrikül hemodinamisini iyileþtirir Akut vazodilatör yanýta bakýldýktan sonra verilmelidir (kardiyak outputu düþük ve ayný zamanda sol kalp yetmezliði bulunanlar hariç). Akut vazodilatör yanýtý pozitif olan olgular responder-yanýt veren olarak adlandýrýlýr. Kardiyak outputu koruyarak veya artýrarak ort PAB da 10 mmhg den azalma ve 40 mmhg nin altýna düþmesi yanýt veren olgular diye adlandýrýlýr (45). Ýstirahat halinde iken kalp hýzýna göre ajan tayin edilmektedir. Kalp hýzý >100 v/dk ise diltiazem, <100 v/dk ise nifedipine tercih edilir. Kardiopressor etkinliði nedeni ile verapamil tadavide kullanýlmazken amlodipin, diðer kalsiyum kanal blokürleri tolere edilemediði durumlarda tercih edilir (2). Bazý IPAH lý olgularýn vazodilatör yanýtlarý olmayýp uzun süre IV prostosiklin tedavisi sonucu tekrarlanan kardiyak kateterizasyonda yanýt veren olgulara dönüþtüðü görülür. Fakat kalsiyum kanal blökürlerinin güvenirliði ve etkisi hakkýnda bilgi mevcut deðildir (49). Þu da bir gerçek ki IPAH veya APAH lý olgularýn % ný akut vazodilatör teste cevap vermezler ve bu hastalarýn spesifik PAH tedavisi kullanmasý gerekmektedir. PAH tedavisinde kombine tedaviler ve yeni ajanlar; Prostosiklin: vazodilatör, antiplatelet ve antiproliferatif etkinliði olan araþidonik asit metabolizmasý sonucu oluþan vazodilatör ajandýr. Etkisini siklik adenozin 5 monofosfat (camp) yolu ile gösterir. Epoprostenol: Sentetik prostosiklin türevidir. Yarýlanma süresi kýsa olduðu için (2-3 dk) infüzyon þeklinde verilir. IPAH veya konnektif doku hastalýðý ile iliþkili PAH olgularýnda, epoprostenol semptomlarý, yaþam kalitesini, egzersiz kapasitesini ve hemodinamiði iyileþtirir (49,50). Iloprost: Ýnfüzyon veya inhalasyon yolu ile verilen prostosiklin türevidir. Inhalasyon yolu ile uygulandýðýnda semptomlarý, egzersiz kapasitesi, fonksiyonel sýnýflama, hemodinamik ve yaþam kalitesini iyileþtirmektedir. Yarýlanma süresinin kýsa olmasý nedeni ile günde 6-9 nebül uygulamak gerekir (51). Treprostinil: Eepoprostenol analoðu olup yarýlanma süresi uzundur. Sürekli subkutan infüzyonu ile verilmektedir. Doza baðýmlý olarak 6 dakika yürüme mesafesinde (6DYM) artýþa neden olmaktadýr. Semptomlar, yaþam kalitesi ve pulmoner hemodinamiði üzerine olumlu etkileri vardýr. Özellikle fonksiyonel sýnýflamasý II-IV olan PAH lý hastalarda etkilidir (52) Oral kullanýlan beraprost, fonksiyonel iyileþmeyi saðlamaktadýr. NYHA sýnýflamasýnda II-III semptomlarý olan hafif olgularda etkili bulunmuþtur (53). Endotelin-1 (ET-1): Vazokonstriktör ve düz kas mitojenidir. ET-1 in etkileri selektif olmayan ET- A/ET-B reseptör antagonisti olan bosentan ile engellenir (54). Avrupa da NYHA sýnýf III semptomlar ve Amerika da NYHA sýnýf III-IV semptomlar olan PAH lý olgularda oral kullanýlan ilk ilaçtýr. Bosentan tedavisi alan hastalarýn karaciðer toksistesi nedeni ile her hafta karaciðer enzimlerine baktýrmalarý gerekmektedir. Ýki yeni selektif ET-A reseptör antagonisti ambrisentan ve sitaxsentan klinik araþtýrmalarý devam etmektedir. Ambrisentan tedavisi ile egzersiz kapasitesi ve WHO fonksiyonel sýnýflamada ve hemodinamide iyileþme tespit edilmiþtir (55). Ayný bulgular sitaxsentan ile yapýlan

7 Öztürk, PAH: Taný ve tedavisi 45 tedavide de gösterildi (56-58). Sildenafil: fosfodiesteraz tip 5 (PDE-5) selektif inhibitörüdür. Vazodilatör etkinliði yanýnda pulmoner damarlarýn düz kas hücrelerinde proliferasyonu azaltýrken, apoptosizi uyarýr. Egzersiz kapasitesini, WHO fonksiyonel sýnýflamasýný ve hemodinamiði iyileþtirmektedir. Bir diðer PDE-5 inhibitörü olan tadalafilin klinik çalýþmalarý devam etmektedir (59,60). Kombine tedaviler, yaþam kalitesi ve süresini arttýrmak amacýyla yapýlmaktadýr. Epoprostenol, bosentan veya sildenafil ile, Iloprost, bosentan veya sildenafil ile birlikte verilebilir. Beraprost ve treprostinil, bosentan ile birlikte uygulanabilir. Nitrik oksit, sildenafil ile birlikte verilir (2) Serotonin antagonist tedavisi, adrenomedullin, vazoaktif intestinal peptid, retinoidler, Rho-kinaz inhibitörleri, anjiopoetin-1, Imatinib ve gen tedavisi ileri de PAH tedavisinde kullanýlmasý düþünülen ajan ve tedavi yöntemleridir. PAH ta cerrahi yöntemler: Vazodilatör ilaçlara cevap vermeyen uygun olgularda yeni ufuklar açmýþlardýr. Akciðer transplantasyonu: tek, çift akciðer transplantasyonu ve/veya kalp transplantasyonu ile birlikte yapýlmaktadýr. Tek akciðer transplantasyonu ile PAB azalýr. Semptomlar iyileþir, sað kalp disfonksiyonu ve yetmezliði düzelir. Transplantasyon için sað ventrikül disfonksiyonu, sað VEDP>15 mmhg, NYHA sýnýf III-IV olmasý, ort.pab >40 mmhg, PVR>900 dyn/cm -5 olmalýdýr (2). Atriyal septostomi: Ýleri evre PAH lý olgularda uygulanan cerrahi yöntemdir. Böylece sað ventrikül end-diastolik basýnç azalýr, yaþam süresi uzar. Operasyonda mortalite yüksektir. Aðýr sað/sol yetmezliði bulunan, tekrarlayan senkoplarý olan vakalarda, kontraendikedir (2). Pulmoner tromboendarterektomi (TEA): PAH lý olgularda ana lob büyük segment arterlerindeki organize trombotik materyalin çýkarýlmasýdýr. Ort. PAB> 30 mmhg, PVR>300 dyn/sn/cm -5, NYHA III- IV, 6 ay boyunca pulmoner angiografide obstrüksiyonun bulunmasý ve adayýn gönüllü olmasý ile TEA yapýlýr. TEA sonunda pulmoner hemodinami dramatik düzelir. NYHA I-II olur, egzersiz kapasitesi artar, sað ventrikül fonksiyonlarý düzelir (2). Sonuç olarak PAH: ilerleyici, yýkýcý bir hastalýktýr. Tanýda þüphe esas kriterdir. Tedavisinde; PAH kliniklerince oluþturulan multidisipliner yaklaþýmlarla, deneyimlerin, bilgilerin paylaþýmý ve bakým sürekliliði gerekmektedir. Bu nedenle PAH lý hastalarýn tedavileri multidisipliner çalýþmanýn yürütüldüðü özel merkezlerce yapýlmalýdýr. Kaynaklar 1. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A, Sitbon O, Krowka MJ, Olschewski H, et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43 (12 Suppl.): Karabýyýkoðlu G. Pulmoner arteriyel hipertansiyon. In: Karabýyýkoðlu G. ed. Pulmoner Hipertansiyon. Ankara, Antýp Basýmevi; 2007; Dresdale DT, Schultz M, Michtom RJ. Primary pulmonary hypertension. I. Clinical and hemodynamic study. Am J Med. 1951;11(6): Rubin LJ. American College of Chest Physicians. Diagnosis and management of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guýdelines. Chest 2004;126 (1 Suppl): Stewart S. Pulmonary arterial hypertension. Oxon England, Taylor and Francis Group,. 2005; Tanabe N, Kimura A, Amano S, Okada O, Kasahara Y, Tatsumi K, et al. Association of clinical features with HLA in chronic pulmonary tromboembolism. Eur Respir J. 2005;25(1): Simonneau G, Galie N, Rubin LJ, Langleben D, Seeger W, Domenighetti G, et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43(12 Suppl): Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, Rich S, Benichou J, Kurz X, et al. Appetite suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. International Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996; 335(9): D Langleben. The International Primary Pulmonary Hypertension Study Group (IPPHS). Familial primary pulmonary hypertension. Chest 1994;105(2 Suppl): Appelbaum L, Yigla M, Bendayan D, Reichart N, Fink G, Priel I, et al. Primary pulmonary hypertension in Israel: a national survey. Chest 2001;119(6): Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006;173(9): Nichols WC, Koller DL, Slovis B, Foroud T, Terry VH, Arnold ND, et al. Localization of the gene for familial primary pulmonary hypertension to chromosome 2q31-q32. Nat Genet. 1997;15(3): Morse JH, Jones AC, Barst RJ, Hodge SE, Wilhelmsen KC, Nygaard TG. Mapping of familial primary pulmonary hypertension locus (PPH1) to chromosome 2q31-q32. Circulation. 1997; 95(12): Deng Z, Morse JH, Slager SL, Cuervo N, Moore KJ, Venetos G, et al. Familial primary pulmonary hypertension (gene PPH1) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein receptor-ii gene. Am J Hum Genet. 2000; 67(3):737 44

8 46 Öztürk, PAH: Taný ve tedavisi 15. Nauser TD, Stites SW. Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension. Am Fam Physician. 2001;63(9): Lee SH. Rubin LJ. Current treatmnet strategies for pulmonary arterial hypertension. J Int Med. 2005;258: Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med. 1987;107(2): Fuster V, Steele PM, Edwards WD, Gersh BJ, McGoon MD, Frye RL, et al. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importance of thrombosis. Circulation. 1984;70(4): Brown JW, Heath D, Whitaker W. Idiopathic pulmonary hypertension. Br Heart J. 1957; 19(1): D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, et al..survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med. 1991; 115(5): Trow TK, McArdle JR. Diagnosis of pulmonary arterial hypertension. Clin Chest Med. 2007; 28(1): Bull, TM. Physical Examination in Pulmonary Arterial Hypertension. Adv in Pulm Htn. 2005; 4(3) Galiè N, Torbicki A, Barst R, Dartevelle P, Haworth S, Higenbottam T, et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004;25(24): Hoeper MM, Rubin LJ. Update in pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(5): Rubin LJ. Pulmonary arterial hypertension. Proc Am Thorac Soc. 2006;3(1): Leuchte HH, Holzapfel M, Baumgartner RA, Neurohr C, Vogeser M, Jürgen Behr J. Characterization of brain natriuretic peptide in long-term follow-up of pulmonary arterial hypertension. Chest. 2005;128(4): Akkoca YÖ. Pulmoner hipertansiyonda solunum fonksiyon testleri, arter kan gazlarý ve egzersiz testleri. In: Karabýyýkoðlu G. ed. Pulmoner Hipertansiyon. Ankara, Antýp Basýmevi, 2007; Patrat JF, Jondeau G, Dubourg O, Lacombe P, Rigaud M, Bourdarias JP, et al. Left main coronary artery compression during primary pulmonary hypertension. Chest. 1997;112(3): McGoon M, Gutterman D, Steen V, Barst R, McCrory DC, Fortin TA, et al. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2004;126(1 Suppl): Denton CP, Cailes JB, Phillips GD, Wells AU, Black CM, Bois RM. Comparison of Doppler echocardiography and right heart catheterization to assess pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Br J Rheumatol. 1997;36(2): Penning S, Robinson KD, Major CA, Garite TJ. A comparison of echocardiography and pulmonary artery catheterization for evaluation of pulmonary artery pressures in pregnant patients with suspected pulmonary hypertension. Am J Obstet Gynecol. 2001;184(7): Gorcsan J, Edwards TD, Ziady GM, Katz WE, Griffith BP. Transesophageal echocardiography to evaluate patients with severe pulmonary hypertension for lung transplantation. Ann Thorac Surg. 1995;59(3): Wax D, Garofano R, Barst RJ. Effects of long-term infusion of prostacyclin on exercise performance in patients with primary pulmonary hypertension. Chest. 1999;116(4): Karabýyýkoðlu G. Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon: giriþ ve hemodinami. In Metintaþ M (ed). Pulmoner tromboemboli. Eskiþehir, ASD Yayýnlarý, 2001; Kuriyama K, Gamsu G, Stern RG, Cann CE, Hefkens RJ, Brundage BH. CT-determined pulmonary artery diameters in predicting pulmonary hypertension. Invest Radiol. 1984;19(1): Remy-Jardin M, Remy J. Spiral CT angiography of the pulmonary circulation 1999;212(3): Krüger S, Haage P, Hoffmann R, Breuer C, Bücker A, Hanrath P, Günther RW. Diagnosis of pulmonary arterial hypertension and pulmonary embolism with magnetic resonance angiography. 2001;120(5): Oudiz RJ, Langleben D. Cardiac catheterization in pulmonary arterial hypertension: an updated guide to proper use. Adv in Pulm Htn. 2005;4(3): Nootens M, Wolfkiel CJ, Chomka EV, Rich S. Understanding right and left ventricular systolic function and interactions at rest and exercise in primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol. 1995;75(5): Shapiro BP, Nishimura RA, McGoon MD, Redfield MM. Diagnostic dilemmas: diastolic heart failure causing pulmonary hypertension and pulmonary hypertension causing diastolic dysfunction. Adv in Pulm Htn 2006;5(1): Bressollette E, Dupuis J, Bonan R, Doucet S, Cernacek P, Tardif JC. Intravascular ultrasound assessment of pulmonary vascular disease in patients with pulmonary hypertension. 2001;120(3): Bush A, Gray H, Denison DM. Diagnosis of pulmonary hypertension from radiographic estimates of pulmonary arterial size. 1988;43(2): Naeije R, Vachiery JL. Medical therapy of pulmonary hypertension: conventional therapies. Clin Chest Med. 2001;22(3):

9 Öztürk, PAH: Taný ve tedavisi Weissmann N, Tadic A, Hänze J, Rose F, Winterhalder S, Nollen M, et al. Hypoxic vasoconstriction in intact lungs: a role for NADPH oxidase-derived H(2)O(2)? Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000;279(4): Alam S, Palevsky HI. Standard therapies for pulmonary arterial hypertension. Clin Chest Med. 2007;28(1): Yu L, Quinn DA, Garg HG, Hales CA. Gene expression of cyclin-dependent kinase inhibitors and effect of heparin on their expression in mice with hypoxiainduced pulmonary hypertension. Biochem Biophys Res Commun. 2006;345(4): Hassoun PM, Thompson BT, Steigman D, Hales CA. Effect of heparin and warfarin on chronic hypoxic pulmonary hypertension and vascular remodeling in the guinea pig. Am Rev Respir Dis. 1989; 139(3): Garg HG, Hales CA, Yu L, Butler M, Islam T, Xie J, Linhardt RJ, et al. Increase in the growth inhibition of bovine pulmonary artery smooth muscle cells by an O-hexanoyl low-molecular-weight heparin derivative. Carbohydr Res. 2006;341(15): Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S, Badesch DB, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med. 1996;334(5): Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, Brundage BH, Rubin LJ, Wigley FM, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2000;132(6): Olschewski H, Simonneau G, Galiè N, Higenbottam T, Naeije R, Rubin LJ, et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med. 2002;347(5): Simonneau G, Barst RJ, Galie N, Naeije R, Rich S, Bourge RC, et al. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a double-blind, randomized, placebo controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165(6): Gomberg-Maitland M, Tapson VF, Benza RL, McLaughlin VV, Krichman A, Widlitz AC, et al. Transition from intravenous epoprostenol to intravenous treprostinil in pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med.2005;172(12): O Callaghan D, Gaine SP. Bosentan: a novel agent for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Int J Clin Pract. 2004;58(1): Galié N, Badesch D, Oudiz R, Simonneau G, McGoon MD, Keogh AM, et al. Ambrisentan therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2005;46(3): Barst RJ, Langleben D, Badesch D, Frost A, Lawrence EC, Shapiro S, et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with the selective endothelin-a receptor antagonist sitaxsentan. J Am Coll Cardiol. 2006;47(10): McLaughlin VV, Sitbon O, Badesch DB, Barst RJ, Black C, Galiè N, et al. Survival with first-line bosentan in patients with primary pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2005; 25(2): Barst RJ, Langleben D, Frost A, Horn EM, Oudiz R, Shapiro S, et al. Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2004;169(4): Wharton J, Strange JW, Møller GM, Growcott EJ, Ren X, Franklyn AP, et al. Antiproliferative effects of phosphodiesterase type 5 inhibition in human pulmonary artery cells. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172(1): Galiè N, Ghofrani HA, Torbicki A, Barst RJ, Rubin LJ, Badesch D, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2005;353(20):