AVRUPA ÜROLOJİ DERNEĞİ PROSTAT KANSERİ KILAVUZU

Transkript

1 AVRUPA ÜROLOJİ DERNEĞİ PROSTAT KANSERİ KILAVUZU G. Aus, C.C. Abbou, M. Bolla, A. Heidenreich, H. van Poppel, H-P. Schmid, J.M. Wolff, F. Zattoni

2 İÇİNDEKİLER SAYFA 1 GENEL BİLGİ Kaynaklar 6 2 SINIFLAMA Gleason skoru Kaynaklar 7 3 RİSK FAKTÖRLERİ Kaynaklar 8 4 TARAMA VE ERKEN TANI Kaynaklar 10 5 TANI Parmakla rektal muayene (PRM) Prostat Spesifik Antijen (PSA) Transrektal Ultrasonografi (TRUS) PRM, PSA, TRUS ve Prostat kanseri (PKa) arasındaki ilişki Prostat biyopsileri Kaynaklar 13 6 EVRELEME T-Evrelemesi N-Evrelemesi M-Evrelemesi PKa nın tanısı ve evrelemesi için guideline Kaynaklar 21 7 TEDAVİ: GEÇ TEDAVİ (Gözleyerek İzlem) Giriş Tanım Lokalize PKa nın ertelenmiş tedavisi (Evre T1-T2, Nx-N0, M0) Lokal İleri PKa nın ertelenmiş tedavisi (Evre T3-T4, Nx-N0, M0) Metastatik PKa nın ertelenmiş tedavisi (Evre M1) Ertelenmiş tedavinin özeti Endikasyonlar Seçenekler Kaynaklar 27 8 TEDAVİ: RADİKAL PROSTATEKTOMİ Giriş Evre T1a-T1b PKa Evre T1c PKa 30

3 8.4 Evre T2 PKa Evre T3 PKa Nodal Hastalık Radikal Prostatektomi sonuçları Neoadjuvan hormon tedavisi ve radikal prostatektomi Komplikasyonlar ve fonksiyonel neticeler Radikal Prostatektominin özeti Endikasyonlar Opsiyonel BURAYA NE YAZILABİLİR? Yorumlar Kaynaklar 34 9 TEDAVİ: TEDAVİ EDİCİ veya KALICI RADYOTERAPİ Giriş Teknik yönler Lokalize PKa T1-2c, N0, M T1a-T2a, N0, M0 ve Gleason skoru 6 ve PSA < 10 ng/ml (düşük risk grubu) T2b veya PSA ng/ml, veya Gleason skoru 7 (orta risk grubu) T2c, veya Gleason skoru > 7 veya PSA > 20 ng/ml (Yüksek risk grubu) Orta veya yüksek risk lokalize PKa da lenf nodlarının profilaktik ışınlanması Yenilikçi teknikler Yoğunlaştırılmış radyoterapi (IMRT) Transperineal brakiterapi Geç toksisite T3 N0 M0 patolojik tümör evresinde erken postoperatif eksternal ışınlama Lokal ileri PKa: T3-T4 N0 M0, T1-4 N1 M Neoadjuvan hormonal tedavi Eşlik eden ve adjuvan hormonal tedavi Adjuvan hormonal tedavi Neoadjuvan, eşlik eden ve adjuvan hormonal tedavi Tedavi Edici veya Kalıcı radyoterapinin özeti Kaynaklar PROSTAT KANSERİNİN DENEYSEL LOKAL TEDAVİSİ Genel bilgi Prostatın Kriyocerrahisi (CSAP=Mutlaka kısaltmak zorunda mıyız?) CSAP=Mutlaka kısaltmak zorunda mıyız? endikasyonları PKa da modern kriyocerrahisinin sonuçları Birincil PKa tedavisinde CSAP=?? komplikasyonları CSAP=?? ın özeti Prostatın yüksek yoğunlukta odaklanmış ultrasonu (HIFU) PKa da HIFU nun sonuçları HIFU nun komplikasyonları 51

4 10.4 Radyofrekans interstisyel tümör ablasyonu (RITA) Klinik lokalize PKa da deneysel tedavi seçeneklerinin özeti Kaynaklar HORMONAL TEDAVİ Giriş Prostat ta hormonal kontrolün temelleri Hormonal tedavinin farklı tipleri Testosteron düşürücü tedavi (kastrasyon) Bilateral Orşiektomi Östrojenler Luteinizan hormon salgılatıcı hormon (LHRH) agonistleri LHRH antagonisleri Antiandrojenler Steroidal antiandrojenler 55 Siproteron asetat 55 Megestrol asetat ve medroksiprogesteron asetat Steroid olmayan antiandrojenler 56 Nilutamid 56 Flutamid 56 Bikalutamid Kombinasyon tedaviler Maksimal androjen blokajı (MAB) Minimal androjen blokajı (veya periferal androjen blokajı) Devamlı androjen baskılama tedavisine (ABT) karşı aralıklı tedavi Ertenlenmiş ABT ye karşı erken tedavi Hormonal tedavi endikasyonları Çeşitli tedaviler için kontrendikasyonlar Sonuç Yan etkileri- Hayat Kalitesi ve hormon tedavisinin maliyeti Yan etkileri Hayat kalitesi (QoL=Mutlaka kısaltmak gerekiyor mu?) Hormonal tedavi seçeneklerinin maliyet-etkinliği Hormon tedavisinin özeti Kaynaklar PROSTAT KANSERİNİN BİRİNCİL TEDAVİSİNDE KLAVUZ ÖZETİ İZLEM: SAĞITIM AMAÇLI BİRİNCİL TEDAVİ SONRASI Tanım Neden izlem? Nasıl izlenmeli? PSA izlemi PSA ilerlemesinin tanımı Radikal prostatektomi sonrası PSA izlemi 72

5 Radyoterapi sonrası PSA izlemi Parmakla rektal muayene Transrektal ultrasonografi (TRUS) ve biyopsi Kemik sintigrafisi Bilgisayarlı tomografi (BT) ve Magnetik rezonans görüntüleme (MRG) Ne zaman izlem? Sağıtım amaçlı tedavi sonrası izlem klavuzu Kaynaklar İZLEM: HORMONAL TEDAVİ SONRASI Giriş Neden izlem? Nasıl izlenmeli? PSA izlemi Kreatinin, hemoglobin ve karaciğer fonksiyonlarının izlemi Prostatik asit fosfataz (PAP) izlemi, kemik taraması, ultrason 76 ve göğüs röntgeni 14.4 Ne zaman izlem? Evre M0 hastalar Evre M1 hastalar Hormona cevapsız hastalar Hormonal tedavi sonrası izlem klavuzu Kaynaklar SAĞITIM AMAÇLI TEDAVİ SONRASI BİYOKİMYASAL BAŞARISIZLIK TEDAVİSİ Genel bilgi Tanım Başarısız tedavi tanımı Nüksün tanımı Lokal veya sistemik nüks Lokal veya sistemik nüksün tanımı PSA yükselmesinin değerlendirilmesi PSA relapsı olan hastalarda tanısal işlemler Sadece PSA nüksü olanlarda tedavi Radikal prostatektomi sonrası tek başına PSA nüksünde radyoterapi Hormonal tedavi Gözlem Radikal prostatektomi sonrası PSA nüksünde yaklaşım Radyoterapi sonrası PSA başarısızlığına yaklaşım Radyasyon başarısızlıklarında kurtarıcı kriyoablasyon cerrahisi (CSAP) Radyasyon başarısızlıklarında kurtarıcı brakiterapi Gözlem Radyoterapi tedavisi sonrası PSA relapsına yaklaşım Birincil tedavi sonrası ikincil tedavi klavuzu Kaynaklar 85

6 16 HORMONA CEVAPSIZ PROSTAT KANSERİ (HRPKa) Arka plan HRPKa nın tanımı Androjen bağımsız PKa tedavisinde sonucun değerlendirilmesi Tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde öneriler Androjen bağımsız PKa da androjen yoksunluğu İkincil hormonal tedavi Androjen çekilme sendromu Birincil hormonal tedavi sonrası tedavi seçenekleri Hormon dışı tedavi (Sitotoksik ajanlar) Palyatif tedavi seçenekleri Hormonal sağaltım sonrası tedavinin özeti HRPKa da Sitotoksik tedavi guideline ı ve öneriler HRPKa da palyatif yaklaşım guideline ı HRPKa da palyatif yaklaşım için öneriler Kaynaklar METİNDE KULLANILMIŞ KISALTMALAR 105

7 1 GENEL BİLGİ Prostat kanseri (PKa) günümüzde erkek toplumunu ilgilendiren başlıca sağlık problemlerinden birisi olarak tanınmaktadır. Avrupa da her yıl tahmini 2,6 milyon yeni kanser olgusuna tanı konulmaktadır. Avrupa daki tüm erkek kanserlerinin %11 ini PKa oluşturmaktadır (1) ve bu değer Avrupa Birliği ndeki (AB) kanser ölümlerinin % 9 unu oluşturmaktadır (2). Hastalığın görülmesinde bir dereceye kadar önemli farklılıklar bulunması dikkat çekicidir; örneğin, ortalama ömrün uzun olduğu ve sigaraya bağlı hastalıklarda ılımlı bir mortalitenin izlenildiği İsveç te, PKa erkeklerdeki en sık malignitedir ve 1999 yılında tüm yeni kanser olgularının % 31,5 kadarını oluşturmaktadır (3). Organize tarama programı kullanılmadığında sadece %55 tümör olgusu tanı anında, lokalize evrede bulunacaktır (4). Benzer modern serilerde klinik olarak lokalize olan olguların %30-45 inde, patolojik evrelemede ekstrakapsüler uzanım gösterdiği saptanacaktır (5,6) 1.1 KAYNAKLAR 1. Bray F, Sankila R, Ferlay J, Parkin DM. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in Eur J Cancer 2002;38: Black RJ, Bray F, Ferlay J, Parkin DM. Cancer incidence and mortality in the European Union: cancer registry data and estimates of national incidence for Eur J Cancer 1997;33: Cancer incidence in Sweden The National Board of Health and Welfare: Stockholm, Sandblom G, Dufmats M, Nordenskjold K, Varenhorst E. Prostate carcinoma trends in three counties in Sweden : results from a population based national cancer register. South-East Region Prostate Cancer Group. Cancer 2000;88: Noldus J, Graefen M, Haese A, Henke RP, Hammerer P, Huland H. Stage migration in clinically localized prostate cancer. Eur Urol 2000;38: Amling CL, Blute ML, Bergstrahl EJ, Seay TM, Slezak J, Zincke H. Long-term hazard of progression Derneği after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: continued risk of biochemical failure after 5 years. J Urol 2000;164: Uroonkoloji

8 2 SINIFLAMA Tablo 1 de PKa nın 2002 TNM (Tümör, Nod, Metastaz) sınıflaması gösterilmiştir. Tablo 1: PKa nın Tümör, Lenf Nodu ve Metastaz (TNM) sınıflaması T Primer Tümör TX Primer tümör değerlendirilemez T0 Primer tümörün kanıtı yok T1 Klinik olarak saptanamayan, palpe edilemeyen veya görüntülenemeyen tümör T2 T3 T1a T1b T1c Re rezeke edilen dokunun % 5 veya daha azında raslantısal olarak histolojik tümör saptanması Rezeke edilen dokunun % 5 inden fazlasında rastlantısal olarak histolojik tümör saptanması İğne biyopsisinde tümör saptanması (örn., yükselmiş prostat spesifik antijen (PSA) seviyesi nedeniyle) Prostat ta sınırlı tümör¹ T2a T2b T2c Bir lobun yarısını veya daha azını kapsayan tümör İki lobu birden kapsamayan yalnız bir lobun yarısından fazlasını kapsayan tümör Her iki lobu kapsayan tümör Prostat kapsülünü aşmış tümör² T3a T3b Ekstrakapsüler yayılım (tek veya çift taraflı) Tümör seminal vezikülü(leri) tutmuş T4 Tümör fikse veya seminal vezikülün dışındaki komşu yapılara yayılmış: Mesane boynu, eksternal sfinkter, rektum, levator kaslar, veya pelvik duvar N Bölgesel lenf nodları³ NX N0 N1 M Uzak Metastaz 4 MX M0 M1 Bölgesel lenf nodları değerlendirilemez Bölgesel lenf nodu metastazı yok Bölgesel lenf nodu metastazı mevcut Uzak metastaz değerlendirilemez Uzak metastaz yok Uzak Metastaz M1a Bölgesel olmayan lenf nod(ları) M1b Kemik (lere) M1c Diğer alan (lar) Tümör iğne biyopsisi ile tek veya her iki lobta saptanmış, ama palpasyon veya görüntüleme ile saptanamamış ise T1c olarak sınıflandırılır. Prostatik apekse veya kapsüle invazyon (daha öteye değil) T3 olarak değil T2 olarak sınıflandırılır. 0,2 cm den büyük olmayan metastaz pn1mi olarak gösterilebilir Tek taraftan fazla metastaz varlığında en ileri kategori kullanılmalıdır

9 Gleason Skoru Prostat adenokarsinomunun derecelendirmesinde en sık kullanılan sistem Gleason skorlamasıdır (2). İki en az agresif 10 en fazla agresif olmak üzere sistem 2 ile 10 arasında bir değer vererek skoru belirtir. Bu skor tümörde en çok bulunan iki desenin toplamıdır (derece 1-5). Tümör örneğinin skorlanabilmesi çin bir desenin (derece) biyopsi spesimeninin %5 inden fazlasını kapsaması gerekmektedir. Biyopsi materyali (İğne biyopsisi veya cerrahi materyal) Gleason skorunu değerlendirebilmek için gereklidir; sitolojik örnekler kullanılamamalıdır.. Kanıta dayalı tıp (EBM) prensiplerine uygun olarak bu güncel kılavuzda önermelerin düzey ve dereceleri mümkün oldukça belirtilmiştir (3). (tüm açıklamalar için 17 inci bölüme bakınız) 2.2 KAYNAKLAR 1. Sobin LH and Wittekind Ch (eds). TNM Classification of Malignant Tumours. 6th edn. Wiley-Liss: New York, Gleason DF, Mellinger GT. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging. J Urol 1974;111: US Department of Health and Human services. Public Health Service, Agency for Health Care Policy and Research 1992, pp RİSK FAKTÖRLERİ Klinik PKa gelişmesindeki riski belirleyen faktörler kesin olarak bilinmemektedir ve çok az tanımlanmıştır. Kalıtım önemli bir risk faktörü olarak gözükmektedir. Birinci derece akrabada hastalık varsa, hastalık riski en az iki katına çıkmaktadır. İki veya daha fazla akrabada hastalığın görüldüğü durumlarda risk 5 ile 11 kat artmakatdır (1,2). Üç veya daha fazla akrabada tanı konulmuş veya en az iki akrabada erken yaşta kanser gelişmiş (örneğin 55 yaşından önce) olan küçük bir alt gruptaki bireyler (yaklaşık %9) gerçek kalıtımsal PKa olarak tanımlanmışlardır. (3). Dünyanın farklı bölgelerinde otopsi ile saptanan prostat kanseri sıklığı yaklaşık aynıdır (4). Bu bulgu. çeşitli coğrafik bölgelerde farklılıklar gösteren klinik PKa görülme sıklığıyla belirgin zıtlıklar oluşturur.. Hastalığın görülme sıklığı ABD ve Kuzey Avrupa da yüksek iken Güney-Doğu Asya da düşüktür (5, 6). Eğer Japon ırkından bir kişi Japonya dan ayrılarak Hawaii ye yerleşirse PKa gelişme riski artmaktadır, eğer Kaliforniya ya yerleşirse risk daha da artarak Amerikan erkeklerinin riskine erişmektedir (7). Bu bulgular, dış faktörlerin sözde latent olan PKa nın klinik PKa ya ilerleme (progresyon) riskini etkilediğini göstermektedir. Bu faktörlerin neler olduğu halen tartışmalıdır, ama diyette yüksek oranda hayvansal yağların bulunması prostat kanseri gelişmesindeki riskin artmasında önemli olabilir (8). Diğer faktörler; düşük E vitamini, selenyum, lignanlar ve izoflavenoidlerin alınmasıdır. (9). Yine güneş ışınlarına maruz kalma ile klinik PKa gelişme riskinin ters ilişkili olduğu belirtilmektedir. Güneş ışınının D vitamininde yükselmeye neden olması, PKa dan koruyucu etkiye sahip olabileceğini göstermektedir (10). Özet olarak, klinik PKa gelişmesinde risk faktörlerinin belirlenmesinde kalıtımsal etkenler önemlidir ve bu risk artışında dış faktörlerin önemli bir etkisi vardır. Anahtar soru ise riski azaltmak için acaba yaşam biçimini (hayvansal yağ alımını azaltmak, meyve, tahıl ve sebzelerin alımını artırmak) değiştirilmesini önerecek kadar verinin olup olmadığıdır (11). Bu konuda bazı veriler bulunmaktadır ve bu bilgiler akrabalarında prostat kanseri bulunupta alması gereken diyeti sorgulayanlara verilmelidir (kanıt seviyesi: 3-4).

10 3.1 KAYNAKLAR 1. Steinberg GD, Carter BS, Beaty TH, Childs B, Walsh PC. Family history and the risk of prostate cancer. Prostate 1990;17: Gronberg H, Damber L, Damber JE. Familial prostate cancer in Sweden. A nationwide register cohort study. Cancer 1996;77: Carter BS, Beaty TH, Steinberg GD, Childs B, Walsh PC. Mendelian inheritance of familial prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89: Breslow N, Chan CW, Dhom G, Drury RAB, Franks LM, Gellei B, Lee YS, Lundberg S, Sparke B, Sternby NH, Tulinius H. Latent carcinoma of prostate at autopsy in seven areas. The International Agency for Research on Cancer, Lyons, France. Int J Cancer 1977;20: Zaridze DG, Boyle P. Cancer of the prostate: epidemiology and aetiology. Br J Urol 1987;59: Carter HB, Piantadosi S, Isaacs JT. Clinical evidence for and implications of the multistep development of prostate cancer. J Urol 1990;143: Zaridze DG, Boyle P, Smans M. International trends in prostatic cancer. Int J Cancer 1984;33: Meyer F, Bairati I, Shadmani R, Fradet Y, Moore L. Dietary fat and prostate cancer survival. Cancer Causes Control 1999;10: Denis L, Morton MS, Griffiths K. Diet and its preventive role in prostatic disease. Eur Urol 1999;35: Hanchette CL, Schwartz GG. Geographic patterns of prostate cancer mortality. Evidence for a protective effect of ultraviolet radiation. Cancer 1992;70: Schulman CC, Zlotta AR, Dennis L, Schroder FH, Sakr WA. Prevention of prostate cancer. Scand J Urol Nephrol 2000;205(Suppl):

11 4 TARAMA VE ERKEN TANI Toplum veya kitle taraması ile asemptomatik erkeklerin (riskli) incelenmesi tanımlanmaktadır. Tarama sıklıkla araştırma çalışmalarının desteği ile bir araştırmacı tarafından başlatılır. Buna karşı, erken tanı veya fırsatcı tarama bireysel olguların bulunmasını sağlar.taranan (hasta) ve/ veya hekimi tarafından başlatılır. Her iki araştırmanında son noktası iki kazanımlıdır.:birincisi, PKa-Spesifik mortalitenin azaltılması. Daha fazla kanseri saptamak amaç olmadığı gibi, sağkalım da son nokta değildir, çünkü sağkalım ağrılıklı olarak tanı zamandan etkilenmektedir. İkinci olarak, yaşam süresi içerisinde yaşam kalitesine belirlenmiş kazanç olarak önemlidir. (QUALYs). Sanayileşmiş tüm ülkelerde PKa ya bağlı ölüm sıklığı ülkeden ülkeye geniş bir farklılık göstermektedir (1). Günümüzde ABD ve Avusturya da PKa dan ölüm oranlarında düşme görülmektedir, bunun dışında İngiltere ve Fransa da da benzer düşüşler izlenmektedir (1). Benzeri şekilde, İsveç te tanı koymaya yönelik çabaların artmasıyla öldürücü olmayan tümörlerin tanı alması sonucunda göreceli 5 yıllık yaşam oranı 1960 tan 1988 e artış göstermiştir (2). Bununla beraber, bu bulgu Hollanda da gerçekleştirilen benzeri bir çalışmada desteklenmemiştir (3). ABD de son zamanlarda mortalitenin azalması geniş agresif tarama programlarının benimsenmesine bağlanmaktadır. Bununla birlikte, prostat spesifik antijen (PSA) taramasının bu azalmaya neden olduğu konusunda kesin bir kanıt yoktur (4, 5). Tyrol deki (Avusturya) randomize olmayan bir tarama projesi, taramanın PKa mortalitesindeki azalmada etkin olduğu hipotezini desteklemektedir. Tyrol de erken tanı programı ile kombine edilen tedavinin Avusturya nın geriye kalan diğer bölümlerine göre PKa mortalitesinde %33 azalmaya neden olduğu bilinmektedir (6) (kanıt seviyesi :2b). Ek olarak,sonuçları tartışılmakla beraber Quebec ten (Kanada) Labrie ve arkadaşları aktif prostat kanseri taramasına randomize olanlarda daha düşük mortalite oranları olduğunu balirtmektedir. (8). Diğer çalışmalar ise taramaya bağlı pozitif bulguların aksini göstermektedir. Lu-Yao ve arkadaşları (9) tarafından Seattle (yüksek oranda taranmış nüfus) ile Connecticut (Az oranda taranmış nüfus) verileri karşılaştırıldığında PSA testindeki farklılıklara ve sağıtıcı tedavilerin kullanımına rağmen PKa mortalitesindeki azalmada fark oluşmamaktadır (kanıt seviyesi:2b). PKa taramasının etkinliğini doğru bir şekilde değerlendirmek için prospektif, tercihen toplum tabanlı, randomize çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu alanda iki çalışma devam etmektedir; ABD de PLCO (Prostate, Lung, Colorectal ve Ovary) çalışması ve Avrupa da ERSPC (European Randomized Screenin for Prostate Cancer) çalışması (10). Bu çalışmaların PKa mortalitesindeki farklılıklar ile ilgili ilk analiz sonuçlarının 2008 yılında elde edilmesi planlanmıştır (kanıt seviyesi:1b) Bugün için, toplumdaki tüm erkeklerde PKa erken tanısı için toplum tabanlı tarama programlarının gerekliliğini açığa kavuşturacak lehte ya da alehteki kanıtlar yetersizdir (kanıt seviyesi:3). Daha az tartışmalı, ve çoğu kılavuzda tavsiye edilen, erken tanıda yardımcı olması amacıyla PSA nın parmakla rektal muayene (PRM) ile birlikte kullanılmasıdır (11) (bölüm 5 e bakınız)( kanıt seviyesi:3) 4.1 KAYNAKLAR 1. Oliver SE, May MT, Gunnell D. International trends in prostate-cancer mortality in the PSA-ERA. Int J Cancer 2001;92: Helgesen F, Holmberg L, Johansson JE, Bergstrom R, Adami HO. Trends in prostate cancer survival in Sweden, 1960 through 1988, evidence of increasing diagnosis of non-lethal tumours. J Natl Cancer Inst 1996; 88: Post PN, Kil PJ, Coebergh JW. Trends in survival of prostate cancer in southeastern Netherlands Int J Cancer 1999;81:

12 Mettlin C. Impact of screening on prostate cancer rates and trends. Microsc Res Tech 2000;51: Potosky AL, Feuer EJ, Levin DL. Impact of screening on incidence and mortality of prostate cancer in the United States. Epidemiol Rev. 2001;23: Bartsch G, Horninger W, Klocker H, et al. Prostate cancer mortality after introduction of prostatespecific antigen mass screening in the Federal State of Tyrol, Austria. Urology 2001;58: Labrie F, Candas B, Dupont A, et al. Screening decreases prostate cancer death: first analysis of the 1988 Quebec prospective randomized controlled trial. Prostate 1999;38: Boer R, Schroeder FH. Quebec randomized controlled trial on prostate cancer screening shows no evidence of mortality reduction. Prostate. 1999;40: Lu-Yao G, Albertsen PC, Stamford JL, Stukel TA, Walker-Corkery ES, Barry MJ. Natural experiment examining impact of aggressive screening and treatment on prostate cancer mortality in two fixed cohorts from Seattle area and Connecticut. BMJ 2002;325: De Koning HJ, Liem MK, Baan CA, Boer R, Schroder FH, Alexander FE. Prostate cancer mortality reduction by screening: power and time frame with complete enrolment in the European Randomized Screening for Prostate Cancer (ERSPC) trial. Int J Cancer. 2002;98: Schmid H-P, Riesen W, Prikler L. Update on screening for prostate cancer with prostate-specific antigen. Crit Rev Oncol Hematol 2004;50:

13 5 TANI Prostat kanseri tanısında PRM, serum PSA ölçümü ve transrektal ultrasonografi (TRUS) kullanılan yöntemlerdir. Tanı cerrahi örneklerde, prostat biyopsi parçalarında veya ince iğne aspirasyonlarında adenokarsinomun görülmesiyle konulur. Histopatolojik değerlendirme tümörü derecelendirmeye olanak sağlar. Ultrason klavuzluğunda sistematik olarak çok sayıda biyopsi alınması, parmakla veya ultrasonik değerlendirmede şüpheli bulunan alanlardan biyopsi alınmasından çok daha fazla kanser tanısı koydurmaktadır. 5.1 Parmakla rektal muayene (PRM) Prostatın periferal zonunda yerleşmiş olan tümörler 0,2ml veya daha büyük olduğunda PRM ile tespit edilebilmektedir. Pozitif PRM nin kansere dönüşme riski büyük oranda PSA ya bağlıdır. Tablo 2: PSA değeri ve PKa riski PSAng/mL PPV (Kanser için) 0-1 % % % % % 69 PPV = pozitif prediktif değer; PSA = prostat-spesifik antijen. 5.2 Prostat Spesifik Antijen (PSA) PSA ölçümü PKa tanısında değişimlere yol açmıştır. PSA yalnızca prostatın epitelyal hücreleri tarafından salınan kallikrein benzeri serin proteazdır. Pratik kullanımda organa özgü olmasına rağmen kansere özgü değildir ve benign prostat hiperplazisi, prostatit ve benzeri malign olmayan durumlarda da yükselebilir. PSA seviyesi şüpheli PKa durumlarında bağımsız bir değişken olarak PRM ve TRUS dan daha iyi bir öngörücüdür. Günümüzde birçok ticari PSA ölçüm kiti kullanılmasına karşın uluslararası yaygın bir standart bulunmamaktadır. PKa tanısında Prostatik Asit Fosfataz (PAP) gibi diğer tümör belirleyicilerinin PSA ile birlikte kullanıldıklarında hiçbir ek katkıları yoktur. Yüksek PKa riskini gösteren PSA eşiğinin belirlenmesi gerekmektedir. PSA değerleri 3-6 ng/ml olan erkeklerin 7 yıllık kümülatif takiplerinde % 34 oranında PKa tanısı konulurken, 6-10 ng/ml olanlarda bu oran %44 ve 10ng/ml üzerinde olanlarda ise %71 düzeyindedir. Palpabl olmayan PKa ların tanısı serum PSA seviyelerine bağlıdır. Uluslararası kabul edilmiş bir eşik değer olmamakla birlikte 4ng/ml üzerindeki PSA değeri birçok çalışmada kullanılmıştır. Yaşları arasında olan erkeklerde, PSA 3-4ng/ml arasında iken PKa tanısı %13,2 oranında konulur ve bunların büyük çoğunluğu klinik olarak anlamlı tümörlerdir. Daha yüksek kanser yakalama oranları nedeniyle daha düşük eşik değerleri bazı yazarlar tarafından önerilmektedir. Amerikan koruma çalışmaları düşük PSA seviyelerinde de erkeklerde PKa bulunma riski olduğunu göstermiştir. Plasebo bacağındaki 2950 erkekteki PSA seviyesine göre PKa gelişme riski tablo-3 te gösterilmiştir. Biyopsi sırasındaki yaş aralığı dir.

14 Tablo 3: Düşük PSA değerlerindeki PKa riski PSA (ng/ml) PKa riski % % % % % 26.9 PSA = prostat-spesifik antijen. PSA eşiğinin düşürülmesi, doğası gereği hayatı tehdit etmeyecek olan önemsiz kanserlerin yakalamasından kaçınma gibi önemli bir durumla yüzleştirmiştir. Klinik olarak önemli fakat palpe edilemeyen PKa ları yakalayacak PSA eşik değeri için henüz yeterli veri bulunmamaktadır. PSA değerinin aşağıda belirtilen modifikasyonları erken evre prostat kanseri tanısı koymada PSA nın özgünlüğünü artırmak için tanımlanmıştır; PSA yoğunluğu Transizyonel bölge (zon) PSA yoğunluğu Yaşa-özgün referans aralıkları Moleküler PSA formları PSA hızı PSA katlanma zamanı Tüm bu modifikasyonlar ara PSA değerlerinde (4-10ng/ml) PKa ile prostatın benign hastalıklarını ayırmada yardımcıdır. Fikir birliğine ulaşılmamış olmakla beraber bu uygulamalar günlük kullanımda yer almaktadır. Evre T1c normal PRM ve TRUS bulguları olduğu halde sadece PSA yüksekliği nedeniyle biyopsi yapılan hastaları tanımlamaktadır. Bu tümör evresinin Avrupalı hastalarda klinik durumu ve patolojik uyumu değerlendirildiğinde %11-26 oranında önemsiz kanser görülmekte buna karşın %18-49 oranında lokal hastalık saptanmaktadır. 5.3 Transrektal Ultrasonografi (TRUS) PKa ların TRUS da görünüm özellikleri farklılık gösterebilir. Prostatın periferal bölgesinde hipoekoik alan gibi klasik bir resim her zaman görülmeyebilir. Birçok kanserin izoekoik ve sadece sistematik biyopsi ile tanınabilir olduğu vurgulanmalıdır. Ellis ve arkadaşları yakaladıkları PKa larda %37,6 oranında izoekoik prostat alanlarından olduğunu belirtmişlerdir. Birkaç erken tarama çalışmasında da benzer sonuçlar bildirilmiştir. TRUS un PKa tanısında iki potansiyel önemi vardır; 1. Malignite şüpheli odakları belirlemek 2. Prostat biyopsinin doğruluğunu arttırmak Kontrol amacıyla başvuran kişilerde TRUS fizik muayeneye göre %50 daha fazla PKa yakalamaktadır. Buna karşın PKa nın ultrasonografik görüntüsü değişkendir ve oldukça küçük oranda PSA ve PRM normal iken PKa tanısı koydurmaktadır. Bu yüzden, gri skala TRUS un esas rolü sistematik örnekleme yapmak için biyopsiye rehberlik etmektir.

15 5.4 PRM, PSA, TRUS ve PKa arasındaki ilişki Toplum taramalarında tanı araçlarının çeşitli kombinasyonlarının pozitif öngörü değeri %20-80 arasında değişmektedir. Bu üç tanı aracından herhangi birisinde anormal bulgu elde edildiğinde pozitif biyopsi oranı %6-25, ikisinde anormallik olduğunda %18-60 ve üçünde anormallik saptandığında pozitif sonuç elde edilmesi %56-72 düzeyine ulaşmaktadır Prostat Biyopsileri Parmak klavuzluğunda yapılan ince iğne aspirasyonu, tanı ve tümörün sitolojik derecelendirilmesine minimal komplikasyon riski ile olanak sağlamaktadır. Buna karşın, bu yöntemle elde edilen sonuçların tutarlı olabilmesi için deneyimli sitolog gereksinimi vardır ve yöntem İskandinav ülkeleri dışında yaygın kullanılmamaktadır. Ultrason eşliğinde transrektal 18G iğne ile alınan biyopsi örneklerinin histopatolojik değerlendirmesi standart metot haline gelmiştir. Antibiyotik profilaksisi kullanıldığında çok sayıda doku örnekleri düşük komplikasyon riski ile alınabilmektedir. Lezyon yönelik biyopsiler palpabl bir lezyon ve yüksek PSA varlığında kullanılabilinir. Doppler ultrason kontrastına göre hedeflenmiş biyopsilerde sistematik biyopsilere benzer oranda kanser yakalama sonuçları elde edilmiştir, fakat bu metot henüz yaygın kabul görmüş değildir (kanıt seviyesi 2b). Erken çalışmalar örnek alınan odak sayısı azaldığında kanser yakalama oranlarının da azaldığını göstermektedir. Sadece PSA>10ng/ml ile birlikte palpabl bir lezyonu olanlarda direkt lezyona yönelik yapılan birkaç biyopsi ile kabul edilebilir bir tanı koyma yüzdesine erişilmektedir. Diğer hastalar için daha fazla örnekleme (daha fazla kor) önerilmektedir. Hodge tarafından tarif edilen sekstant biyopsiler bu durum için kullanılmıştır. Daha sonra standart sekstant biyopsilerin yerine daha iyi PKa yakalama oranları nedeniyle yanlamasına sekstant biyopsiler almıştır. Bu biyopsi tarzında erken PKa nın daha sık bulunduğu periferal zonun posterolateral yüzü de korlar arasına dahil edilmiştir. PKa yakalamak için gerekli ideal biyopsi örneği sayısı tartışmalıdır. Birkaç çalışmada ilk biyopside artan doku örneği sayısı ile kanser yakalama oranları değerlendirildi. Neredeyse tamamında Hodge tarafından tanımlanan standart 6 odak biyopsiye nazaran daha yüksek oranda kanser yakalandı. Örnek olarak Eskew ve arkadaşları, 13 ila 18 odak biyopsi alınan beş bölge yöntermi ile standart orta-lob 6 odak biyopsilerine kıyasla %35 daha fazla kanser tanısı koydular (36). Kanser bulunma olasılığının %2 veya daha az sıklıkta olduğu bilinen transizyonel zonun ilk biyopside yer almaması gerektiğini çalışmalarda açık olarak görülmektedir (37, 38). Ayrıca kanserlerin büyük bir çoğunluğu da yanlamasına 6 odak biyopsilerde yer alan prostatın uzak-yan orta lob bölgesinde saptanmıştır. Bu da biyopsilerin yönünün de en az örneklenen odak sayısı kadar önemli olduğunu göstermektedir. Eğer ilk biyopsi negatif is tekrar biyopsiler önerilebilir. İlk biyopsisi negatif olanlarda ikinci biyopsilerinde %10-35 oranında kanser yakalanabilir (39-41). Yüksek dereceli intraepiteliyal neoplazi (PIN) veya atipik küçük asiner proliferasyon (ASAP) varlığında prostatta aynı anda kanser bulunma olasılığı % olduğu için tekrar biyopsi şarttır (42-43). Djavan ve arkadaşları iki kez yapılan biyopsilerin klinik önemli birçok kanseri tespit ettiğini bildirmişlerdir (41). Hastalarda tekrarlanan biyopsilerle kanser saptanmasına devam edilmektir. Bugün, elimizde tekrar biyopsi yapılması gerektiği durumlarda kullanılacak ispatlanmış bir biyopsi şeması yoktur (kanıt seviyesi 3). İderek artan sayıda erkeğin iki veya daha fazla tekrarlanan sayıda tekrarlayan yaygın biyopsi örneklemesine maruz kalması klinik uygulamada daha fazla analjezi ihtiyacını ortaya çıkarmıştır. Birçok çeşit yöntem değerlendirildiğinde, kolay uygulanması ve en iyi komplikasyon oranları ile periprostatik lokal anestezik enjeksiyonu en etkili yöntem olarak

16 görünmektedir. Plasebo veya intrarektal lokal anestezik jel ile karşılaştırıldığı23 çalışmanın yirmisinde periprostatik injeksiyonun daha iyi sonuçlar verdiği bulunmuştur (45-67) (kanıt seviyesi 1a). 5.6 KAYNAKLAR 1. Gerber GS, Chodak GW. Routine screening for cancer of the prostate. J Natl Cancer Inst 1991;83: Hodge KK, McNeal JE, Terris MK, Stamey TA. Random systematic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate. J Urol 1989;142:71-74, discussion Ellis WJ, Chetner MP, Preston SD, Brawer MK. Diagnosis of prostatic carcinoma: the yield of serum prostate specific antigen, digital rectal examination and transrectal ultrasonography. J Urol 1994;152: Carvalhal GF, Smith DS, Mager DE, Catalona WJ. Digital rectal examination for detecting prostate cancer at prostate specific antigen levels of 4 ng/ml or less. J Urol 1999;161: Eastham JA, May R, Robertson JL, Sartor O, Kattan MW. Development of a nomogram that predicts the probability of a positive prostate biopsy in men with an abnormal digital rectal examination and a prostate-specific antigen between 0 and 4 ng/ml. Urology 1999;54: Catalona WJ, Richie JP, Ahmann FR, Hudson MA, Scardino PT, Flanigan RC, dekernion JB, Ratliff TL, Kavoussi LR, Dalkin BL, Waters WB, MacFarlane MT, Southwick PC. Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen (PSA) in the early detection of prostate cancer: results of a multicentre clinical trial of 6,630 men. J Urol 1994;151: Polascik TJ, Oesterling JE, Partin AW. Prostate specific antigen: a decade of discovery what we have learned and where are we going. J Urol 1999;162: Semjonow A, Brandt B, Oberpenning F, Roth S, Hertle L. Discordance of assay methods creates pitfalls for the interpretation of prostate-specific antigen values. Prostate Suppl 1996;7: Wirth MP, Frohmuller HG. Prostate-specific antigen and prostatic acid phosphatase in the detection of early prostate cancer and the prediction of regional lymph node metastases. Eur Urol 1992;22:27-32.

17 Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL, Dodds KM, Coplen DE, Yuan JJ, Petros JA, Andriole GL. Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engl J Med 1991;324: Aus G, Becker C, Franzén S, Lilja H, Lodding P, Hugosson J. Cumulative prostate cancer risk assessment with the aid of the free-to-total prostate specific antigen ratio. Eur Urol 2004;45: Lodding P, Aus G, Bergdahl S, Frosing R, Lilja H, Pihl CG, Hugosson J. Characteristics of screening detected prostate cancer in men 50 to 66 years old with 3 to 4 ng/ml. Prostate specific antigen. J Urol 1998;159: Horninger W, Reissigl A, Rogatsch H, Volgger H, Studen M, Klocker H, Bartsch G. Prostate cancer screening in the Tyrol, Austria: experience and results. Eur J Cancer 2000;36: Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL, Minasian LM, Ford LG, Lippman SM, Crawford ED, Crowley JJ, Coltman CA Jr. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter. N Engl J Med 2004;350: Stamey TA, Freiha FS, McNeal JE, Redwine EA, Whittemore AS, Schmid H-P. Localized prostate cancer. Relationship of tumour volume to clinical significance for treatment of prostate cancer. Cancer 1993;71(3 Suppl): Benson MC, Whang IS, Pantuck A, Ring K, Kaplan SA, Olsson CA, Cooner WH. Prostate specific antigen density: a means of distinguishing benign prostatic hypertrophy and prostate cancer. J Urol 1992;147: Zlotta AR, Djavan B, Marberger M, Schulman CC. Prostate specific antigen of the transition zone: a new parameter for prostate cancer prediction. J Urol 1997;157: Oesterling JE, Jacobsen SJ, Chute CG, Guess HA, Girman CJ, Panser LA, Lieber MM. Serum prostate specific antigen in a community-based population of healthy men. Establishment of age-specific reference ranges. JAMA 1993;270: Catalona WC, Smith DS, Wolfert RL, Wang TJ, Rittenhouse HG, Ratliff TL, Nadler RB. Evaluation of percentage of free serum prostate-specific antigen to improve specificity of prostate cancer screening.

18 JAMA 1995;274: Okihara K, Cheli CD, Partin AW, Fritche HA, Chan DW, Sokoll LJ, Brawer MK, Schwartz MK, Vessella RL, Loughlin KR, Johnston DA, Babaian RJ. Comparative analysis of complexed prostate specific antigen, free prostate specific antigen and their ratio in detecting prostate cancer. J Urol 2002;167: , discussion Huber PR, Schmid H-P, Mattarelli G, Strittmatter B, van Steenbrugge GJ, Maurer A. Serum free prostate specific antigen: isoenzymes in benign hyperplasia and cancer of the prostate. Prostate 1995;27: Carter HB, Pearson JD, Metter EJ, Brant LJ, Chan DW, Andres R, Fozard JL, Walsh PC. Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels in men with and without prostate disease. JAMA 1992;267: Schmid H-P, McNeal JE, Stamey TA. Observations on the doubling time of prostate cancer. The use of serial prostate-specific antigen in patients with untreated disease as a measure of increasing cancer volume. Cancer 1993;71: Elgamal AA, Van Poppel HP, Van de Voorde WM, Van Dorpe JA, Oyen RH, Baert LV. Impalpable, invisible stage T1c prostate cancer: characteristics and clinical relevance in 100 radical prostatectomy specimens a different view. J Urol 1997;157: Lee F, Torp-Pedersen ST, Siders DB, Littrup PJ, McLeary RD. Transrectal ultrasound in the diagnosis and staging of prostate cancer. Radiology 1989;170: Gustavsson O, Norming U, Almgard LE, Fredriksson A, Gustavsson G, Harvig B, Nyman CR. Diagnostic methods in the detection of prostate cancer: a study of a randomly selected population of 2,400 men. J Urol 1992;148: Mettlin C, Murphy GP, Babaian RJ, Chesley A, Kane RA, Littrup PJ, Mostofi FK, Ray PS, Shanberg AM, Toi A. The results of a five-year early prostate cancer detection intervention. Investigators of the American Cancer Society National Prostate Cancer Detection Project. Cancer 1996;77: Jones WT, Resnick Ml. Prostate ultrasound in screening, diagnosis and staging of prostate cancer.

19 Probl Urol 1990;4: Esposti PL, Elman A, Norlen H. Complications of transrectal aspiration biopsy of the prostate. Scand J Urol Nephrol 1975;9: Aus G, Ahlgren G, Bergdahl S, Hugosson J. Infection after transrectal core biopsies of the prostate - risk factors and antibiotic prophylaxis. Br J Urol 1996;77: Collins GN, Lloyd SN, Hehir M, McKelvie GB. Multiple transrectal ultrasound-guided biopsies - true morbidity and patient acceptance. Br J Urol 1993;71: Frauscher F, Klauser A, Volgger H, Halpern EJ, Pallwein L, Steiner H, Schuster A, Horninger W, Rogatsch H, Bartsch G. Comparison of contrast enhanced color Doppler targeted biopsy with conventional systematic biopsy: impact on prostate cancer detection. J Urol 2002;167: Aus G, Ahlgren G, Hugosson J, Pedersen KV, Rensfeldt K, Soderberg R. Diagnosis of prostate cancer: optimal number of prostate biopsies related to serum prostate-specific antigen and findings on digital rectal examination. Scand J Urol Nephrol 1997;31: Stamey TA. Making the most out of six systemic sextant biopsies. Urology 1995;45: Aus G, Bergdahl S, Hugosson J, Lodding P, Pihl CG, Pileblad E. Outcome of laterally directed sextant biopsies of the prostate in screened males aged years. Implications for sampling order. Eur Urol 2001;139: , discussion Eskew LA, Bare RL, McCullough DL. Systemic 5 region prostate biopsy is superior to sextant method for diagnosing carcinoma of the prostate. J Urol 1997;157: , discussion Morote J, Lopez M, Encabo G, de Torres I. Value of routine transition zone biopsies in patients undergoing ultrasound-guided sextant biopsies for the first time. Eur Urol 1999;35: Terris MK, Pham TQ, Issa MM, Kabalin JN. Routine transition zone and seminal vesicle biopsies in all patients undergoing transrectal ultrasound guided prostate biopsies are not indicated. J Urol 1997;157: Applewhite JC, Matlaga BR, McCullough DL. Results of the 5 region prostate biopsy method:

20 the repeat biopsy population. J Urol 2002;168: Roehrborn CG, Pickers GJ, Sanders JS. Diagnostic yield of repeated transrectal ultrasound-guided biopsies stratified by specific histopathologic diagnosis and prostate specific antigen levels. Urology 1996;47: Djavan B, Ravery V, Zlotta A, Dobronski P, Dobrovits M, Fakhari M, Seitz C, Susani M, Borkowski A, Boccon-Gibod L, Schulman CC, Marberger M. Prospective evaluation of prostate cancer detected on biopsies 1,2,3 and 4; when should we stop? J Urol 2001;166: Zlotta AR, Raviv G, Schulman CC. Clinical prognostic criteria for later diagnosis of prostate carcinoma patients with initial isolated prostatic intraepithelial neoplasia. Eur Urol 1996;30: Haggman MJ, Macoska JA, Wojno KJ, Oesterling JE. The relationship between prostatic intraepithelial neoplasia and prostate cancer: critical issues. J Urol 1997;158: Hong YM, Lai FC, Chon CH, McNeal JE, Presti JC Jr. Impact of prior biopsy scheme on pathologic features of cancers detected on repeat biopsies. Urol Oncol 2004;22: Alavi AS, Soloway MS, Vaidya A, Lynne CM, Gheiler EL. Local anesthesia for ultrasound guided prostate biopsy: a prospective randomized trial comparing 2 methods. J Urol 2001;166: Stirling BN, Shockley KF, Carothers GG, Maatman TJ. Pain perception during transrectal ultrasound guided prostate needle biopsy: an objective analysis of local anesthesia use. Prostate Cancer Prostatic Dis 2002;5: Lynn NN, Collins GN, Brown SC, O Reilly PH. Periprostatic nerve block gives better analgesia for prostatic biopsy. BJU Int 2002;90: Rodriguez A, Kyriakou G, Leray E, Lobel B, Guille F. Prospective study comparing two methods of anesthesia for prostate biopsies: apex periprostatic nerve block versus intrarectal lidocaine gel: review of the literature. Eur Urol 2003;44: Adamakis I, Mitropoulos D, Haritopoulos K, Alamanis C, Stravodimos K, Giannopoulos A. Pain during transrectal ultrasonography guided prostate biopsy: a randomized prospective trial comparing

21 periprostatatic infiltration with lidocaine with the intrarectal instillation of lidocaine-prilocaine cream. World J Urol. 2004; Matlaga BR, Lovato JF, Hall MC. Randomized prospective trial of a novel local anesthetic technique for extensive prostate biopsy. Urology 2003;61: Pareek G, Armenakas NA, Fracchia JA. Periprostatic nerve blockade for transrectal ultrasoundguided biopsy of the prostate: a randomized, double blind, placebo controlled study. J Urol 2001;166: Seymour H, Perry MJ, Lee-Elliot C, Dundas D, Patel U. Pain after transrectal ultrasonography-guided prostate biopsy: the advantages of periprostatic local anesthesia. BJU Int 2001;88: Leibovici D, Zisman A, Siegel YI, Sella A, Kleinmann J, Lindner A. Local anesthesia for prostate biopsy by periprostatic lidocaine injection: a double-blind placebo controlled study. J Urol 2002;167: von Knobloch R, Weber J, Varga Z, Feiber H, Heidenreich A, Hofmann R. Bilateral fine-needle administered local anesthesia nerve block for pain control during TRUS-guided multi-core prostate biopsy. A prospective randomized trial. Eur Urol 2002;41: Jones JS, Ulchaker JC, Nelson D, Kursch ED, Kitay R, Angie S, Horvat M, Klein EA, Zippe CD. Periprostatic local anesthesia eliminates pain of office-based transrectal prostate biopsy. Prostate Cancer Prostatic Dis 2003;6: Addla SK, Adeyoju AA, Wemyss-holden GD, Neilson D. Local anesthesia for transrectal ultrasound-guided prostate biopsy: a prospective, randomized, double blind, placebo-controlled study. Eur Urol 2003;43: Berger AP, Frausher F, Halpern EJ, Spranger R, Steiner H, Bartsch G, Horninger W. Periprostatic administration of local anesthesia during transrectal ultrasound-guided biopsy of the prostate: a randomized double-blind, placebo-controlled study. Urology 2003;61: Walker AE, Schelvan C, Rockall AG, Rickards D, Kellett MJ. Does pericapsular lignocaine reduce pain during transrectal ultrasonography-guided biopsy of the prostate? BJU Int 2002;90: Vaidya A, Soloway MS. Periprostatic local anesthesia before ultrasound-guided prostate biopsy:

22 an update of the Miami experience. Eur Urol 2001;40: Bulbul MA, Haddad MC, Khauli RB, Hemady K, Shaar A, Khouzami R, Wazzan W. Periprostatic infiltration with local anesthesia during transrectal ultrasound-guided prostate biopsy is safe, simple and effective: a pilot study. Clin Imaging 2002;26: Taverna G, Maffezzini M, Benetti A, Seveso M, Giusti G, Graziotti P. A single injection of local anesthesia for ultrasound guided needle biopsy of the prostate. J Urol 2002;167: Ozveri H, Cevik I, Dillioglugil O, Akdas A. Transrectal periprostatic lidocaine injection anesthesia for transrectal prostate biopsy: a prospective study. Prostate Cancer Prostatic Dis 2003;6: Kaver I, Mabjeesh NJ, Matzkin H. Randomized prospective study of periprostatic local anesthesia for transrectal ultrasound-guided biopsy. Urology 2002;59: Inal G, Yazici S, Adsan O, Ozturk B, Kosan M, Cetinkaya M. Effect of periprostatic nerve blockade before transrectal ultrasound-guided prostate biopsy on patient comfort: a randomized placebo controlled study. Int J Urol 2004;11: Walsh K, O Brien T, Salemni A, Popert R. A randomized trial of periprostatic local anaesthetic for transrectal prostate biopsy. Prostate Cancer Prostatic Dis 2003;6: Bozlu M, Atici S, Ulusoy E, Campolat B, Akbay E, Schelhammer PF, Oral U. Periprostatic lidocaine injection and/or synthetic opioid (mepiridine or tramadol) administration have no analgesic benefit during prostate biopsy. A prospective randomized double-blind placebo-controlled study comparing different methods. Urol Int 2004;72: Wu CL, Carter HB, Naqibuddin M, Fleischer L. Effect of local anesthetics on patient recovery after transrectal biopsy. Urology 2001;57:

23 6 EVRELEME PKa nin yayılım değerlendirmesi PRM, PSA ölçümü ve kemik taramasıdır. Özel durumlarda bilgisayarlı tomografi (BT) veya manyetik rezonans görüntülüme (MRG) ve akciğer grafisi gerekmektedir. 6.1 T-evreleme Tedavi seçeneklerini derinden etkileyeceği için ilk yaklaşım, intrakapsüler (T1-T2) ve ekstrakapsüler (T3,T4) hastalık ayırımı yaparak lokal tümör evresinin belirlenmesidir. Genellikle PRM tümör evresini olduğundan daha düşük belirler ve yapılan bir çalışmada PRM ve patolojik tümör evre uyumunun <% 50 olduğu bulunmuştur (1). Buna karşın, daha kapsamlı T-evresi değerlendirmeleri sadece tedavi kararının doğrudan evreden etkileneceği seçilmiş olgularda eğer küratif tedavi seçeneği uygulanacaksa yapılmalıdır. Serum PSA seviyelerinin yükselmesi evrenin arttığını göstermektedir. Yine de, ölçülen PSA değerinin patolojik evreyi doğrulukla gösterme yeteneği sınırlıdır. Benin ve malin prostat dokularından üretilen PSA ya bağlı olarak serum PSA konsantrasyonu ile klinik ve patolojik tümör evresi arasında doğrudan ilişki yoktur (2-4). Serum PSA seviyesi, prostat biyopsisindeki Gleason skoru ve klinik T-evresinin birlikte kullanımı patolojik evreyi öngörmede belirteçlerin tek başlarına kullanılmalarından daha yararlıdır (5). PSA nın moleküler formlarının T-evresini öngörme kapasitesi tartışmalıdır. Serbest-total PSA oranının lokalize PKa yı evrelemede etkin bulunmasına rağmen (6), bazı çalışmalarda tam tersi sonuçlar gösterilmiştir. Herhangibir PSA formunu evreleme amacıyla uygulamalara dahil etmeden önce geniş çok merkezli çalışmalara ihtiyaç vardır. Prostatı görüntülemek için yaygın olarak kullanılan yöntem TRUS dur. Ancak tümörlerin yalnızca % 60 kadarı TRUS da görülebilir ve geri kalanlar ekojenitileri nedeniyle tanımlanamamaktadır. TRUS şüpheli ekstrakapsüler yayılımı belirtebilir, fakat doğruluğundaki yetersizlikler nedeniyle rutin evrelemede önerilmemektedir. pt3 tümörlerin yaklaşık % 60 ı operasyon öncesi TRUS tarafından saptanamamaktadır (7). TRUS da PKa nın ekstrakapsüler invazyon kriterleri; sınır ekosunda düzensizlik, şişkinlik ve devamsızlıktır. Seminal vezikül tutulumu için TURS kriterleri ise; prostat tabanı kenarının tamamen doluluğu ve normalde bulunan gittikçe incelmenin kayıp olmasıdır. Ancak bu bulguların değerlendirilmesi büyük oranda uygulayana bağlıdır. Bu yüzden, T2 ve T3 tümörlerin ayırımı sadece TRUS ile yapılmamalıdır. Bununda ötesinde, çok merkezli büyük bir çalışmada, TRUS organa sınırlığı hastalığı doğrulukla belirlemede PRM ye üstün bulunmamıştır (10). Bu sonuçlar TRUS un PRM ye belirgin bir üstünlüğü olmadığını gösteren bir başka büyük çalışma ile desteklenmiştir (11). Seminal vezikül tutulumu lokal tümör nüksü ve uzak yayılımın göstergesidir. Seminal vezikül biyopsileri operasyon öncesi evrelemede doğruluğu arttırmak için kullanılabilir (12). Seminal vezikül biyopsisi ilk yaklaşımda tüm hastalara uygulanmamalıdır, ama seminal vezikül invazyon ihtimali olup eğer pozitif seminal vezikül biyopsisi tedavi seçimini değiştirecekse alınmalıdır. İşin kötü tarafı negatif seminal vezikül biyopsisi mikroskopik tutulumları ekarte etmeyecektir. Genelde, evre T2a dan daha ileri ve serum PSA seviyeleri 10ng/ml den yüksek hastalar seminal vezikül biyopsisi için iyi adaylardır (13. 14). Bazal biyopsisi pozitif olan olgularda seminal vezikül biyopsisinin pozitif olma olasılığı daha yüksektir (15). PKa nın tedavi öncesi evrelendirmesinde gelişmelere ihtiyaç vardır. Çok odaklı prostat biyopsilerinin daha ayrıntılı analizleri (PKa odağının sayısı, derecesi ve uzunluğu, kapsüler perforasyon) daha ileri değerlendirmeler için yol gösterici olabilir (16-19). Bununda ötesinde, Gleason skoru 6 olduğunda hastaların yaklaşık % 70 inde lokalize prostat kanseri bulunduğu için Gleason skoru ile son patolojik evre arasındaki uyum yararlı olabilir (20).

24 BT ve MRG nin her ikisi de yüksek teknik standartlardır, fakat hiçbir uygulamada lokal tümör invazyonunu saptamada kullanılmasını zorunlu kılacak yeterli veri yoktur (21-23). Prostat MRG si lokal ilerlemiş hastalığı belirlemede en gerçekçi, invazif olmayan yöntem olarak gözükmektedir (24). Buna karşın, tedavi öncesi PKa evrelendirilmesinde rutin kullanılması halen tartışmalıdır ve her zaman MRG bulunamamaktadır. Eksternal radyoterapi doz planlamasında BT daha kullanışlıdır. 6.2 N-evreleme N-evreleme sadece bulguların tedavi tercihini etkileyeceği durumlarda yapılmalıdır. Bunlarda genellikle sağıtıcı tedavi alma olasılığı bulunan hastalardır. Yüksek PSA seviyeleri, evre T2b-T3 hastalık, kötü tümör diferansiyasyonu ve perinöral tümör invazyonu,nodal tutulum olasılığını daha fazla olduğunu gösterir (5. 25, 26). Sadece PSA seviyesinin ölçülmesinin, hastada lenf nodu metastazı varlığını göstermede sadece bir miktar yardımcı olduğu bulunmuştur. Nomogramlar (Partin tabloları) düşük nodal metastaz riski olan hasta gruplarını(<%10) belirlemede kullanılabilir. PSA seviyesinin 20ng/ml altında olduğu, T2a veya daha düşük evre ve Gleason skoru 6 veya daha düşük olan hastalar sağıtıcı tedavi öncesinde N-evrelendirmesine tabi tutulmayabilir (5). Altı odak biyopsilerde Gleason 4 görünümünün bulunması da N1 hastalık riskini belirlemede kullanılmıştır. Eğer herhangi bir biyopsi örneğinde baskın Gleason 4 görünümü veya 3 den fazla örnekte Gleason 4 görünümü varsa nodal metastaz riski % oranındadır. Geri kalan hastalarda nodal tutulum riskinin % 2,5 olması seçilmiş hastalarda nodal evrelemenin gereksiz olduğunu desteklemektedir (27). N-evrelendirme için altın standart açık veya laparoskopik lenfadenektomidir. Daha geniş lenfadenektomi yapılan son çalışmalarda belirtilen değerli bir nokta da obturator fossanın lenf metastazı için her zaman ilk bölge olmadığıdır (28, 29). Görülebilen ve asimetrik lenf nodlarına yapılan ince iğne aspirasyon biyopsisi ile BT doğruluğu artıyor olsa bile hem BT hem de MRG ın % 0-70 gibi düşük duyarlılık değerlerinden (22, 30, 31) dolayı kullanımı sınırlıdır. Yeni PKa tanısı almış asemptomatik ve serum PSA seviyesi <20ng/ml bir hastada pozitif BT bulgularının bulunma olasılığı yaklaşık %1 düzeyindedir (33). Bu yüzden BT taraması yöntemin özgünlüğünün % gibi yüksek düzeylere ulaştığı lenf nodu metastazı görülme ihtimalinin fazla olduğu hastalarda istenmelidir. BT de nodal metastaz olan veya aspirasyon biyopsileri pozitif olan hastalara cerrahi lenfadenektomi uygulanmamalıdır (34). Buna karşın, son zamanlarda yapılan retrospektif bir analizde lenf nodu boyutlarının lenf nodu metastazı varlığını göstermede dikkatli olarak kullanılabileceği sonucuna varılmıştır (35). Radyo-immunosintigrafi ve pozitron emisyon tomografinin lenf nodu metastazı tanısının konulmasındaki değeri araştırılmaktadır. Her iki yöntemde halen araştırılmaktadır ve klinik uygulamada rutin kullanım için önerilmesinden önce daha çok değerlendirmeye ihtiyaç bulunmaktadır (36-38), özellikle negatif pozitron emisyon tomografisi (PET) dikkatle değerlendirilmelidir (39). 6.3 M-evreleme PKa dan ölen hastaların % 85 kadarında aksiyel kemik tutulumu bulunmaktadır (40). Kemik metastazının bulunması ve yaygınlığı doğru bir şekilde hastanın prognozunu yansıtır. İskelet alkalen fosfataz değerlerindeki artış %70 olguda kemik metastazı varlığını göstermektedir (41). İskelet alkalen fosfataz ve PSA değerlerinin birlikte yükseldiğinde klinik etkinlik %98 düzeyindedir (42). Prospektif bir çalışmada, çoklu regresyon analizinde kemik metastazlarının yaygınlığı, serum iskelet alkalen fosfataz ve PSA değerlerini etkileyen tek değişken olarak bulunmuştur. Bununla beraber, PSA nın aksine serum iskelet alkalen fosfataz kemik metastazının genişliği ile daha fazla ilişki gösterir (43). Kemik metastazlarının erken saptanması klinisyeni kemik yıkımının doğasında bulunan olası komplikasyonlara karşı uyaracaktır. Kemik sintigrafisi halen kemik metastazlarının değerlendirilmesinde en duyarlı

25 yöntemdir ve klinik değerlendirme, kemik radyografileri, serum alkalen fosfataz ölçümü ve PAP değerlendirmesinden daha üstündür (44, 45). Yüksek kemik-yumuşak doku oranları nedeniyle Teknesyum difosfonatlar halen en uygun radyofarmasotiklerdir (46). Kemik taramasında görülen hastalığın yaygınlığını esas alan, yarı ölçülebilir dereceleme sisteminin, yaşam süresi ile ilişkisi bilinmektedir (47). PKa kemik dışında birçok organa metastaz yapabilmekte, fakat özellikle uzak lenf nodları, akciğer, karaciğer, beyin ve deri tutulmaktadır. Semptomlar yumuşak doku metastazını gösterdiğinde, klinik değerlendirme, akciğer filmi, ultrason, BT ve MRG taramalarının hepsi uygun inceleme yöntemleridir. Tedavi öncesi PKa hastalarının evrelendirmesinde daha güvenilir serum belirteçlerine ihtiyaç olduğu uzun zamandır bilinmektedir. Günümüzde, PSA en önemli belirteç seçeneğidir. Tedavi öncesi serum PSA düzeyinin 100ng/ml den büyük olması %100 düzeyinde pozitif öngörü değeri ile metastatik hastalığın tek en önemli göstergesidir (48). Bunun da ötesinde, kemik sintigrafisi yapılması gereken yeni tanı almış PKa hastaların sayısının azaltılmasına yardımcı olacaktır. Düşük PSA değerine rağmen oldukça nadir hastada kemik metastazı bulunabilir. Tedavi uygulanmamış yeni tanı konulan PKa hastalarında serum PSA ve kemik sintigrafisi arasındaki ilişki daha fazla incelenmelidir (49-53). Sonuçlar, iyi veya orta derece diferansiye tümörü olan asemptomatik hastalarda serum PSA düzeyinin <20ng/ml ise kemik sintigrafisinin gereksizliğini göstermektedir. Diğer taraftan, kötü diferansiye tümörlü ve lokal ilerlemiş hastalığı olanlarda serum PSA değerine bakılmaksızın evreleme kemik sintigrafisi yapılmalıdır (54,55). 6.4 PKa TANI ve EVRELEMESİ İÇİN KILAVUZLAR 1. Anormal PRM bulgusu veya yüksek PSA düzeyi PKa düşündürmelidir. PSA değerinin normalini gösteren kesin bir eşik değer henüz tanımlanmamıştır, fakat genç erkekler için sıklıkla <2-3ng/ml civarındaki değerler kullanılmaktadır (C derece öneri) 2. PKa tanısı histopatolojik (veya sitolojik) onama bağlıdır (B derece öneri). Biyopsi ve ileri evreleme incelemeleri eğer hastanın tedavisini etkileyecekse yapılmalıdır (C derece öneri) 3. PKa şüphesi olan çoğu hastada transrektal ultrason eşliğinde sistematik biyopsi önerilir. Daha büyük bezlerde daha fazla olmak koşuluyla en az 6-10 sistematik, yanlamasına yönlendirilmiş örnekleme önerilmektedir (B derece öneri). Transizyonel zon biyopsileri düşük saptama oranları nedeniyle ilk biyopsilerde önerilmemektedir (C derece öneri). Endikasyonun devam ettiği durumlarda (anormal PRM, yükselmiş PSA veya ilk biyopside malignite düşündüren bulgular) tekrar biyopsiler gereklidir (B derece öneri). Daha fazla (üç veya daha fazla) biyopsi yapılmasına yönelik öneri yapılamaz; karar hastanın durumuna göre verilmelidir (C derece öneri). 4. Prostat biyopsisi uygulanacak hastalara etkin analjezi olarak, lokal anestezikle transrektal periprostatik injeksiyon önerilebilinir (A derece öneri). 5. PKa nın lokal evrelemesi (T-evreleme) PRM bulguları ve muhtemelen MRG bulguları ile yapılmalıdır. Pozitif prostat biyopsisi sayısı ve bölgesi, tümör derecesi ve serum PSA düzeyi ek bilgi sağlayabilir (C derece öneri). 6. Lenf nodu durumu (N-evreleme) sadece olası sağıtıcı tedavi planlananalar için önemlidir. T2 veya daha düşük evre, PSA<20 ng/ml ve gleason skor 6 olan hastalarda < %10 lenf nodu tutulumu bulunur ve nodal değerlendirme yapılmayabilir. Güvenilir lenf nodu evrelemesi sadece cerrahi lenfadenektomi ile sağlanabilir (B derece öneri). 7. İskelet metastazı (M-evreleme) en iyi kemik sintigrafisi ile değerlendirilebilir. Asemptomatik hastalarda iyi veya orta derece diferansiye tümörle beraber serum PSA seviyesi < 20ng/ml ise kemik sintigrafisi yapılmayabilir (B derece öneri).

26 6.5 KAYNAKLAR 1. Spigelman SS, McNeal JE, Freiha FS, Stamey TA. Rectal examination in volume determination of carcinoma of the prostate: clinical and anatomical correlations. J Urol 1986;136: Hudson MA, Bahnson RR, Catalona WJ. Clinical use of prostate-specific antigen in patients with prostate cancer. J Urol 1989;142: Lange PH, Ercole CJ, Lightner DJ, Fraley EE, Vessella R. The value of serum prostate specific antigen determinations before and after radical prostatectomy. J Urol 1989;141: Partin AW, Carter HB, Chan DW, Epstein JI, Oesterling JE, Rock RC, Weber JP, Walsh PC. Prostate specific antigen in the staging of localized prostate cancer: influence of tumour differentiation, tumour volume and benign hyperplasia. J Urol 1990;143: Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, Walsh PC, Epstein JI, Pearson JD. Contemporary update of the prostate cancer staging nomograms (Partin tables) for the new millennium. Urology 2001;58: Anfossi E, Rossi D, Grisoni V, Sauvan R, Bladou F, Serment G. What is the role of the correspondence of free PSA/total PSA in the staging of local prostate cancer? Prog Urol 1999;9: Enlund A, Pedersen K, Boeryd B, Varenhorst E. Transrectal ultrasonography compared to histopathological assessment for local staging of prostatic carcinoma. Acta Radiol 1990;31: Oyen RH. Imaging modalities in diagnosis and staging of carcinoma of the prostate. In: Brady LW, Heilmann HP, Petrovich Z, Baert L, Brady LW, Skinner DG. (eds). Carcinoma of the Prostate. Innovations & Management. Springer Verlag: Berlin, 1996, pp Rorvik J, Halvorsen OJ, Servoll E, Haukaas S. Transrectal ultrasonography to assess local extent of prostatic cancer before radical prostatectomy. Br J Urol 1994;73: Smith JA Jr, Scardino PT, Resnick MI, Hernandez AD, Rose SC, Egger MJ. Transrectal ultrasound versus digital rectal examination for the staging of carcinoma of the prostate: results of a prospective multi-institutional trial. J Urol 1997;157: Liebross RH, Pollack A, Lankford SP, Zagars GK, von Eshenbach AC, Geara FB. Transrectal ultrasound for staging prostate carcinoma prior to radiation therapy: an evaluation based on disease outcome. Cancer 1999;85:

27 Saliken JC, Gray RR, Donnelly BJ, Owen R, White LJ, Ali-Ridha N, So B, Ting PT. Extraprostatic biopsy improves the staging of localized prostate cancer. Can Assoc Radiol J 2000;51: Stone NN, Stock RG, Unger P. Indications for seminal vesicle biopsy and laparoscopic pelvic lymph node dissection in men with localized carcinoma of the prostate. J Urol 1995;154: Allepuz Losa CA, Sans Velez JI, Gil Sanz MJ, Mas LP, Rioja Sanz LA. Seminal vesicle biopsy in prostate cancer staging. J Urol 1995;154: Guillonneau B, Debras B, Veillon B, Bougaran J, Chambon E, Vallancien G. Indications for preoperative seminal vesicle biopsies in staging of clinically localized prostatic cancer. Eur Urol 1997;32: Ackerman DA, Barry JM, Wicklund RA, Olson N, Lowe BA. Analysis of risk factors associated with prostate cancer extension to the surgical margin and pelvic lymph node metastasis at radical prostatectomy. J Urol 1993;150: Hammerer P, Huland H, Sparenberg A. Digital rectal examination, imaging, and systematic-sextant biopsy in identifying operable lymph node-negative prostatic carcinoma. Eur Urol 1992;22: Ravery V, Schmid HP, Toublanc M, Boccon-Gibod L. Is the percentage of cancer in biopsy cores predictive of extra capsular disease in T1-T2 prostate cancer? Cancer 1996;78: Sebo TJ, Bock BJ, Cheville JC, Lohse C, Wollan P, Zincke H. The percentage of cores positive for cancer in prostate needle biopsy specimens is strongly predictive of tumour stage and volume at radical prostatectomy. J Urol 2000;163: Narayan P, Gajendran V, Taylor SP, Tewari A, Presti JC Jr, Leidich R, Lo R, Palmer K, Shinohara K, Spaulding JT. The role of transrectal ultrasound-guided biopsy-based staging, preoperative serum prostate-specific antigen, and biopsy Gleason score in prediction of final pathological diagnosis in prostate cancer. Urology 1995;46: Lee N, Newhouse JH, Olsson CA, Benson MC, Petrylak DP, Schiff P, Bagiella E, Malyszko B, Ennis RD. Which patients with newly diagnosed prostate cancer need a computed tomography scan of the

28 abdomen and pelvis? An analysis based on 588 patients. Urology 1999;54: May F, Treumann T, Dettmar P, Hartnung R, Breul J. Limited value of endorectal magnetic resonance imaging and transrectal ultrasonography in the staging of clinically localized prostate cancer. BJU Int 2001;87: Jager GJ, Severens JL, Thornbury JR, de la Rosette JJ, Ruijs SH, Barentsz JO. Prostate cancer staging: should MR imaging be used? - A decision analytic approach. Radiology 2000;215: Heenan SD. Magnetic resonance imaging in prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 2004;7: Stone NN, Stock RG, Parikh D, Yeghiayan P, Unger P. Perineural invasion and seminal vesicle involvement predict pelvic lymph node metastasis in men with localized carcinoma of the prostate. J Urol 1998;160: Pisansky TM, Zincke H, Suman VJ, Bostwick DG, Earle JD, Oesterling JE. Correlation of pretherapy prostate cancer characteristics with histologic findings from pelvic lymphadenectomy specimens. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;34: Haese A, Epstein JI, Huland H, Partin AW. Validation of a biopsy-based pathologic algorithm for predicting lymph node metastases in patients with clinically localized prostate carcinoma. Cancer 2002;95: Heidenreich A, Varga Z, Von Knobloch R. Extended pelvic lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy: high incidence of lymph node metastasis. J Urol 2002;167: Bader P, Burkhard FC, Markwalder R, Studer UE. Is a limited lymph node dissection an adequate staging procedure for prostate cancer? J Urol 2002;168: , discussion Golimbu M, Morales P, Al-Askari S, Schulman Y. CAT scanning in staging of prostatic cancer. Urology 1981;18: Hricak H, Dooms GC, Jeffrey RB, Avallone A, Jacobs D, Benton WK, Narayan P, Tanagho EA. Prostatic carcinoma: staging by clinical assessment, CT and MR imaging. Radiology 1987;162:

29 Van Poppel H, Ameye F, Oyen R, Van de Voorde W, Baert L. Accuracy of combined computerized tomography and fine needle aspiration cytology in lymph node staging of localized prostate carcinoma. J Urol 1994;151: Huncharek M, Muscat J. Serum prostate-specific antigen as a predictor of staging abdominal/pelvic computed tomography in newly diagnosed prostate cancer. Abdom Imaging 1996;21: Wolf JS Jr, Cher M, Dall era M, Presti JC Jr, Hricak H, Carroll PR. The use and accuracy of cross-sectional imaging and fine needle aspiration cytology for detection of pelvic lymph node metastases before radical prostatectomy. J Urol 1995;153: Tiguert R, Gheiler EL, Tefilli MV, Oskanian P, Banerjee M, Grignon DJ, Sakr W, Pontes JE, Wood DP Jr. Lymph node size does not correlate with the presence of prostate cancer metastasis. Urology 1999;53: Babaian RJ, Sayer J, Podoloff D, Steelhammer L, Bhadkamkar VA, Gulfo JV. Radioimmunoscintigraphy of pelvic lymph nodes with 111indium-labeled monoclonal antibody CYT-356. J Urol 1994;152: Effert PJ, Bares R, Handt S, Wolff JM, Bull U, Jakse G. Metabolic imaging of untreated prostate cancer by positron emission tomography with 18fluorine-labeled deoxyglucose. J Urol 1996;155: Sanz G, Robles SG, Gimenez M, Arocena J, Sanchez D, Rodriguez-Rubio F, Rosell D, Richter JA, Berian JM. Positron emission tomography with 18fluorine-labelled deoxyglucose: utility in localized and advanced prostate cancer. BJU Int 1999;84; Salminen E, Hogg A, Binns D, Frydenberg M, Hicks R. Investigations with FDG-PET scanning in prostate cancer show limited value for clinical practice. Acta Oncol 2002;41: Whitmore WF Jr. Natural history and staging of prostate cancer. Urol Clin North Am 1984;11: Wolff JM, Ittel TH, Borchers H, Boekels O, Jakse G. Metastatic workup of patients with prostate cancer employing alkaline phosphatase and skeletal alkaline phosphatase. Anticancer Res 1999;19:

30 Lorente JA, Morote J, Raventos C, Encabo G, Valenzuela H. Clinical efficacy of bone alkaline phosphatase and prostate specific antigen in the diagnosis of bone metastasis in prostate cancer. J Urol 1996;155: Lorente JA, Valenzuela H, Morote J, Gelabert A. Serum bone alkaline phosphatase levels enhance the clinical utility of prostate specific antigen in the staging of newly diagnosed prostate cancer patients. Eur J Nucl Med. 1999;26: McGregor B, Tulloch AGS, Quinlan MF, Lovegrove F. The role of bone scanning in the assessment of prostatic carcinoma. Br J Urol 1978;50: O Donoghue EP, Constable AR, Sherwood T, Stevenson JJ, Chisholm GD. Bone scanning and plasma phosphatases in carcinoma of the prostate. Br J Urol 1978;50: Buell U, Kleinhans E, Zorn-Bopp E, Reuschel W, Muenzing W, Moser EA, Seiderer M. A comparison of bone imaging with Tc-99m DPD and Tc-99m MDP: concise communication. J Nucl Med 1982;23: Soloway MS, Hardemann SW, Hickey D, Raymond J, Todd B, Soloway S, Moinuddin M. Stratification of patients with metastatic prostate cancer based on the extent of disease on initial bone scan. Cancer 1988;61: Rana A, Karamanis K, Lucas MG, Chisholm GD. Identification of metastatic disease by T category, Gleason score and serum PSA level in patients with carcinoma of the prostate. Br J Urol 1992;69: Chybowski FM, Keller JJ, Bergstrahl EJ, Oesterling JE. Predicting radionuclide bone scan findings in patients with newly diagnosed, untreated prostate cancer: prostate specific antigen is superior to all other parameters. J Urol 1991;145: Kemp PM, Maguire GA, Bird NJ. Which patients with prostatic carcinoma require a staging bone scan? Br J Urol 1997;79: Lee N, Fawaaz R, Olsson CA, Benson MC, Petrylak DP, Schiff PB, Bagiella E, Singh A, Ennis RD. Which patients with newly diagnosed prostate cancer need a radionuclide bone scan? An analysis

31 based on 631 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48: O Donoghue JM, Rogers E, Grimes H, McCarthy P, Corcoran M, Bredin H, Given HF. A reappraisal of serial isotope bone scans in prostate cancer. Br J Radiol 1993;66: Wolff JM, Bares R, Jung PK, Buell U, Jakse G. Prostate-specific antigen as a marker of bone metastasis in patients with prostate cancer. Urol Int 1996;56: Wolff JM, Zimny M, Borchers H, Wildberger J, Buell U, Jakse G. Is prostate-specific antigen a reliable marker of bone metastasis in patients with newly diagnosed cancer of the prostate? Eur Urol 1998;33: Bruwer G, Heyns CF, Allen FJ. Influence of local tumour stage and grade on reliability of serum prostate-specific antigen in predicting skeletal metastases in patients with adenocarcinoma of the prostate. Eur Urol 1999;35: TEDAVİ: ERTELENMİŞ TEDAVİ (BEKLEYEREK GÖZLEM; AKTİF İZLEM) 7.1 Giriş Tanım Ertelenmiş tedavi veya bekleyerek gözlem (WW) terimi gereksinim doğana kadar tedavinin ertelenmesini için aktif bir süreci içeren bir tedavi stratejisini tanımlamak için kullanılır. Progresyon (lokal ya da sistemik) gerçekleşene kadar tedavinin (hormonal ya da palyatif) ertelenmesi anlamı taşımaz. Nadiren, seçilmiş olgularda, tümör aktivitesi gözlenene kadar (örneğin serum PSA yükselmesi, tekrar biopside histopatolojik faktörlerin kötüleşmesi) potansiyel küratif tedavilerin ertelendiği lokalize hastalığı olan genç hastalar da bu gruba dahil edilebilir. Bekleyerek gözlem (BG) önerilen hastalar dikkatle izlenmelidir. Hasta anksiyetesinin de aktif tedaviyi gerektirebilecek bir faktör olduğunu belirtmekte yarar vardır. 7.2 Lokalize PKa nın (evre T1-T2, Nx-N0, M0) ertelenmiş tedavisi Lokalize PKa olduğu düşünülen olgularda ertelenmiş tedaviyi irdeleyen temel makaleleri özetlemeyi amaçlayan birkaç girişim bulunmaktadır (1-6). Bu makalelerin çoğu, farklı yöntemlerle de olsa kabaca aynı serileri irdeleyerek aynı sonuçlara ulaşmaktadır.

32 Chodak ve arkadaşlarının makalesi BG tedavisi uygulanan 828 olgunun verilerini analiz etmektedir (1). Randomize olmayan 6 çalışmadaki hastaları esas almaktadır (6-13). Bulgular 5 ve 10 yıllık izlem sonunda kansere özgün sağkalım ve metastassız sağkalımı tanımlamaktadır (1) (kanıt düzeyi: 2b). Tümör grade inin önemi açık olup grade 3 tümörlerde sağ kalım çok düşüktür. Grade 1 ve 2 tümörlerde 10 yıllık kansere özgün sağkalım oranları eşit düzeyde iyidir (%87). Ancak Grade 2 tümörlerde progresyon oranı daha yüksektir. Grade 2 tümörlü hastaların % 42 sinde metastaz gelişmiştir (Tablo 4) Tablo 4: Tümör grade ine göre lokalize PKa da ertelenmiş tedavi sonuçları Hastaların yüzdesi (% 95 güven aralığı) 5 yıl 10 yıl Hastalığa özgün sağkalım Grade 1 98 (96-99) 87 (81-91) Grade 2 97 (93-98) 87 (80-92) Grade 3 67 (51-79) 34 (19-50) Metastassız sağkalım Grade 1 93 (90-95) 81 (75-86) Grade 2 84 (79-89) 58 (49-66) Grade 3 51 (36-64) 26 (13-41) ABD de Ulusal Kanser Enstitüsü İzlem, Epidemiyoloji ve Sonuç Bulguları (SEER) veritabanı kullanılarak gerçekleştirilen büyük ölçekli bir başka çalışmada da PKa nın konservatif tedavisi ardından sağkalımda tümör grade inin öneminin altı çizilmiştir (14) (kanıt düzeyi: 3). Grade 1, 2 ve 3 tümörlü olguların 10 yıllık kansere özgün sağkalımları sırasıyla %92, %76 ve 43 olup bu bulgular bir önceki analizin verileri ile uyumludur. Chodak ve arkadaşlarının makalesi özellikle evre T1a olguların sonuçlarını da tanımlamaktadır (1). Grade 1 ve 2 olguların 10 yıllık kansere özgün sağkalımları sırasıyla %96 ve %94 tür. Grade 1 tümörlü olguların metastassız sağkalım oranları %92, buna karşılık grade 2 tümörlerin %78 dir. Bu veriler orta derecede diferansiye tümörlerde progresyon riskinin daha yüksek olduğunu göstermektedir. Progresyon oranındaki bu farklılık evre T1a hastalığı irdeleyen diğer çalışmalarla uyumludur (15,16). Özellikle uzun yaşam beklentisi olan genç hastalarda, evrelemeyi doğru yapmak ve daha yaygın ve/veya daha kötü diferansiye tümörleri atlamamak için düzenli PSA ölçümü ile kontrol muayeneleri, kalan prostatın TRUS incelemesi ve iğne biyopsisi önerilmektedir (17). Grade in tümör progresyonu ve sonuçta prostat kanserinden ölüm riski üzerindeki önemi Albertsen ve arkadaşlarının makalesinde de tanımlanmaktadır (18). Bütün biyopsi dokularını daha yaygın kabul gören Gleason skorunu kullanarak yeniden değerlendirerek PKa dan ölüm riskinin Gleason 7-10 tümörlerde çok yüksek, Gleason 6 tümörlerde orta, Gleason 2-5 kanserlerde ise düşük olduğunu gösterdiler (Tablo 5) (18,19) (Kanıt düzeyi: 3). Bu makale konservatif tedaviden sonra 15 yıla uzanan izlemde Gleason 6-10 tümörlerin hastanın yaşamını sonlandırma riskinin giderek arttığını göstermiştir. Bu grup hastalarda kansere özgün sağkalım eğrileri lokalize PKa da tedavi sonuçlarını belirlemek için değişik metodların tartışıldığı yakın tarihli bir makalede basıldı (19).

33 Tablo 5: yaşlarında lokalize prostat kanserli hastaların tanıdaki Gleason skoru temelinde 15 yılda PKa dan ölüm riski (17,18) 1 Gleason skoru Kanserden ölüm riski Kansere özgün mortalite 2-4 %4-7 %8 5 %6-11 %14 6 %18-30 %44 7 %42-70 % %60-87 %93 1 Kanserden ölüm riskine ilişkin rakamlar yaş gruplarına göre farklılık göstermekte ve çalışılan popülasyonda gerçek riski (diğer nedenlerden ölümleride dikkate alarak) temsil etmektedir. Kansere özgün mortalite,mortalitedeki farklılıkları değerlendirerek hastanın 15 yıl yaşaması durumundaki sonucu bildirir. Literatürde PSA ve zaman içerisinde PSA değişimlerini içeren veriler belirsizdir. Yakın tarihli bir derlemede, PSA değeri < 3 ng/ml olan hastaların ilk 10 yılda PKa dan ölmediklerini ve bu zaman içerisindeki PSA değişiminin tümör progresyonu riskini belirlemede göreceli olarak güvenilir olmadığı belirtilmektedir (20). Yukardaki veriler lokalize PKa lı hastalarda konservatif tedavi sonrası tümör progresyonu için yüksek risk olduğunu göstermektedir. Küratif tedavi uygulanmadığında 10 yılı aşan yaşam beklentisi olan hastalarda PKa dan ölüm oranlarının daha yüksek olduğunu gösteren diğer çalışmalar da bu verileri desteklemektedir (21-23). Johansson serileri de uzun dönemde sonuçları vermektedir; Tanıda iyi ve orta derecede diferansiye tümörü olan ve 15 yıldan uzun yaşayan hastalarda PKa dan ölüm riski daha yüksektir (24) (kanıt düzeyi: 3). Çok kısa süre önce radikal prostatektomi ile konservatif tedaviyi kıyaslayan prospektif randomize kontrollü bir çalışma cerrahi uygulanan grupta mortalitenin ciddi düzeyde düştüğünü gösterdi (25) (kanıt düzeyi: 1b). Lokalize PKa lı olgularda (evrelemede PSA yı kullanmaksızın) 15 yıllık izlem sonucunda erken hormonal tedavi alanlara kıyasla ertelenmiş tedaviyi seçenlerde daha kısa kansere özgün sağkalım bildirilmesine rağmen, ertelenmiş tedaviyi seçen hastalarda, progresyon gelişene kadar hormonal tedavinin geciktirilmesi riski orta derecededir. Lungren ve arkadaşlarının bulgularının aksine, EPC programının son yayınında lokalize PKA lı hastalarda günde 150 mg Bicalutamide ile tedavi edilen hastalarda sağ kalım plasebo alanlardan daha düşük bulunmuştur (27). Özetle, hastalık aktivitesinin (progresyonunun) kesin kanıtı gösterilene kadar hormonal tedavinin ertelenebileceği söylenebilir. Ancak, metastatik hastalık gelişmeden bu tedavinin başlanmasının yararları olup olmadığı da tartışılabilir (aşağıya bakınız) 7.3 Lokal ileri PKa da ertelenmiş tedavi (evre T3-T4, Nx-N0, M0) Lokal ileri PKa da ertelenmiş tedaviyi irdeleyen literatür belirsizdir. Radyasyon tedavisi yada cerrahi gibi agresiv tedavileri (nihayetinde hormonlarla kombine ederek) karşılaştıran randomize çalışmalar mevcut değildir. Lokal ileri PKa nın ertelenmiş tedavisi sonrası progresyon görülen çoğu hasta hormonal tedavi adayı olacaktır. Randomize olmayan çalışmalardan metastatik hastalık gelişene kadar hormonal tedavinin güvenle ertelenebileceğini gösteren yayınlar vardır. Erken orşiektomi yapılan hastalarda ertelenmiş tedavi alanlara kıyasla bir sağkalım avantajı gösterilememiştir (28,29). Ancak, Medikal Araştırma Kurulunun (MRC) yürüttüğü ve erken ve geç hormonal tedavini karşılaştırıldığı çalışmada, erken tedavi lehine bir sağkalım avantajı gösterilmiştir (30). Bu veriler Lundgren ve arkadaşlarının daha önce bahsedilen sonuçları ile uyumludur (26) (kanıt düzeyi: 1b). Lokal ileri PKa da plasebo ile 150 mg Bicalutamide karşılaştırıldığında erken tedavi grubunda progresyonsuz sağkalım daha iyi bulunmuştur (27) (kanıt düzeyi: 1b).

34 İyi ve orta diferansiye tümörlü evre T3 M0 PKa lı 50 seçilmiş asemptomatik hasta (ortalama yaş 71 yıl) 169 ay izlendi (31). Beş ve 10 yıllık kansere özgün sağkalım oranları sırasıyla % 90 ve %74, 5 ve 10 yılda tedavisiz kalma oranlarıda yine sırasıyla %40 ve %30 bulundu. Yazarlar kötü diferansiye olmayan T3 tümörlü, yaşam beklentisi 10 yıldan kısa olan seçilmiş hastalarda BG nin bir tedavi seçeneği olabileceği sonucuna vardılar (kanıt düzeyi: 3) 7.4 Metastatik PKa da ertelenmiş tedavi (evre M1) Bu konudaki veriler belirsizdir. Böyle bir yaklaşıma ancak asemptomatik ve tedaviye bağlı yan etkilerden şiddetle kaçınmak isteyen hastalar aday olabilir (kanıt düzeyi: 4). Ortanca sağkalım yaklaşık 2 yıl olduğundan, çoğu olguda tedavi almadan geçen süre (semptom oluşmadan önce) çok kısadır. MRC çalışması hormonal tedavinin olası yararlarını almadan semptom gelişme riskini (patolojik kırık, spinal kord kompresyonu), hatta PKa dan ölüm riskini vurgulamıştır (30, 32) (kanıt düzeyi: 1b). İlerlemiş PKa da ertelenmiş tedavi yaklaşımı seçilirse, yakın izlem olasılığı olmalıdır. 7.5 ERTELENMİŞ TEDAVİNİN ÖZETİ Endikasyonlar Lokalize PKa (Nx-N0, M0). Evre T1a iyi ve orta diferansiye tümörler. Yaşam beklentisi >10 yıl olan genç hastalarda PSA, TRUS ve prostat kalıntısının biopsilerle tekrar değerlendirilmesi önerilir (kanıt düzeyi: 2a). Evre T1b-T2b iyi ve orta diferansiye tümörler. Yaşam beklentisi <10 yıl olan asemptomatik hastalarda (kanıt düzeyi: 2a) Seçenekler Lokalize PKa (Nx-N0, M0). İyi diferansiye, ya da Gleason 2-4, PKa ve yıl yaşam beklentisi olan, iyi bilgilendirilmiş evre T1b-T2b hastalar. Aktif tedavinin yan etkisini istemeyen tüm hastalar. Kür olası görünmeyen yüksek PSA lı asemptomatik iyi bilgilendirilmiş hastalar (kanıt düzeyi: 3) Lokal ileri hastalıkta (T3-T4). Yaşam beklentisi kısa, iyi ya da orta diferansiye tümörlü asemptomatik hastalar (kanıt düzeyi: 3) Metastatik hastalıkta. Semptomu olmayan ve yakın izlem olasılığı olan çok nadir hasta (kanıt düzeyi: 4) 7.6 Kaynaklar 1. Chodak GW, Thisted RA, Gerber GS, Johansson JE, Adolfsson J, Jones GW, Chisholm GD,Moskovitz B, Livne PM, Warner J. Results of conservative management of clinically localized prostate cancer. N Engl J Med 1994;330: Middleton RG, Thompson IM, Austenfeld MS, Cooner WH, Correa RJ, Gibbons RP, Miller HC, Oesterling JE, Resnick MI, Smalley SR, Wasson JH. Prostate Cancer Clinical Guidelines Panel Summary report on the management of clinically localized prostate cancer. The American Urological Association. J Urol 1995;154: Thompson IM. Observation alone in the management of localized prostate cancer: the natural history of untreated disease. Urology 1994;43:41-46.

35 4. Schellhammer PF. Contemporary expectant therapy series: a viewpoint. Urology Symposium 1994;44(6A): Steinberg GD, Bales GT, Brendler CB. An analysis of watchful waiting for clinically localized prostate cancer. J Urol 1998;159: Adolfsson J, Steineck G, Whitmore WF Jr. Recent results of management of palpable clinically localized prostate cancer. Cancer 1993;72: Moskovitz B, Nitecki A, Richter Levin D. Cancer of the prostate: is there a need for aggressive treatment? Urol Int 1987;42: Goodman CM, Busuttil A, Chisholm GD. Age, and size and grade of tumour predict prognosis in incidentally diagnosed carcinoma of the prostate. Br J Urol 1988;62: Jones GW. Prospective, conservative management of localized prostate cancer. Cancer 1992;70(1 Suppl): Whitmore WF Jr, Warner JA, Thompson IM Jr. Expectant management of localized prostate cancer. Cancer 1991;67: Adolfsson J, Carstensen J, Lowhagen T. Deferred treatment in clinically localised prostatic carcinoma. Br J Urol 1992;69: Johansson JE, Adami HO, Andersson SO, Bergstrom R, Krusemo UB, Kraaz W. Natural history of localized prostatic cancer. A population-based study in 223 untreated patients. Lancet 1989;1: Johansson JE, Adami HO, Andersson SO, Bergstrom R, Holmberg L, Krusemo UB. High 10-year survival rate in patients with early, untreated prostatic cancer. JAMA 1992;267: Lu-Yao GL, Yao SL. Population-based study of long-term survival in patients with clinically localised prostate cancer. Lancet 1997;349: Lowe BA. Management of stage T1a prostate cancer. Semin Urol Oncol 1996;14: Loughlin KR, Renshaw AA, Kumar S. Expectant management of stage A-1 (T1a) prostate cancer utilizing serum PSA levels: a preliminary report. J Surg Oncol 1999;70: Griebling TL, Williams RD. Staging of incidentally detected prostate cancer: role of repeat resection, prostate-specific antigen, needle biopsy, and imaging. Semin Urol Oncol 1996;14: Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF, Barry MJ. Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998;280: Albertsen P, Hanley JA, Murphy-Setzko M. Statistical considerations when assessing outcomes following treatment for prostate cancer. J Urol 1999;162:

36 20. Schmid H-P, Adolfsson J, Aus G. Active monitoring (deferred treatment or watchful waiting) in the treatment of prostate cancer. A review. Eur Urol 2001;40: Aus G, Hugosson J, Norlen L. Long-term survival and mortality in prostate cancer treated with noncurative intent. J Urol 1995;154: Hugosson J, Aus G, Bergdahl C, Bergdahl S. Prostate cancer mortality in patients surviving more than 10 years after diagnosis. J Urol 1995;154: Brasso K, Friis S, Juel K, Jorgensen T, Iversen P. Mortality of patients with clinically localized prostate cancer treated with observation for 10 years or longer: a population based study. J Urol 1999;161: Johansson JE, Andrén O, Andersson SO, Dickman PW, Holmberg L, Magnuson A, Adami HO. Natural history of early, localized prostate cancer. JAMA 2004;291: Holmberg L, Bill-Axelson A, Helgesen F, Salo JO, Folmerz P, Haggman M, Andersson SO, Spangberg A, Busch C, Nordling S, Palmgren J, Adami HO, Johansson JE, Norlen BJ; Scandinavian Prostatic Cancer Group Study Number 4. A randomized trial comparing radical prostatectomy with watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med. 2002;347: Lundgren R, Nordle O, Josefsson K. Immediate estrogen or estramustine phosphate therapy versus deferred endocrine treatment in non-metastatic prostate cancer: a randomized multicentre study with 15 years of follow-up. The South Sweden Prostate Cancer Study Group. J Urol 1995;153: Wirth MP, See WA, McLeod DG, Iversen P, Morris T, Carroll K. Bicalutamide 150 mg in addition to standard care in patients with localized or locally advanced prostate cancer: Result from the second analysis of the early prostate cancer programme at median follow-up of 5.4 years. J Urol 2004;172: Rana A, Chisholm GD, Khan M, Rashwan HM, Elton RA. Conservative management with symptomatic treatment and delayed hormonal manipulation is justified in men with locally advanced carcinoma of the prostate. Br J Urol 1994;74: Parker MC, Cook A, Riddle PR, Fryatt I, O Sullivan J, Shearer RJ. Is delayed treatment justified in carcinoma of the prostate? Br J Urol 1985;57: The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial.Br J Urol 1997;79: Adolfsson J, Steineck G, Hedlund PO. Deferred treatment of locally advanced non-metastatic prostate cancer: a long-term follow-up. J Urol 1999;161: Walsh PC. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council trial. The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. J Urol 1997;158:

37 8 TEDAVİ: RADİKAL PROSTATEKTOMİ 8.1 Giriş Prostat Ca nın cerrahi tedavisi radikal prostatektomi olup bu işlem prostatın her iki seminal vezikülle birlikte üretra ve mesane arasından çıkarılmasıdır. Rutin olarak retropubik veya transperineal yolla uygulanmaktadır. Az sayıda merkez laparoskopik radikal prostatektomi deneyimi elde etmiştir (1-3). Radikal prostavezikülektomi ilk kez 20.yüzyılın başlarında Young (4) tarafından transperineal olarak uygulanmıştır. Zamanla Memmelaar ve Millin ilk kez retropubik radikal prostatektomi uygulamışlardır (5) de Walsh ve Donker dorsal ven kompleksi ve nörovasküler sinir demetinin anatomisini tanımlamıştır. Bunun sonucunda kan kaybında önemli derecede azalma, kontinans ve potens oranlarında artma meydana gelmiştir (6). Günümüzde, radikal prostatektominin lokalize prostat Ka nin tedavisinde konservatif yöntemlerle karşılaştırıldığında kanser spesifik sağkalım avantajı sağlayan tek tedavi olduğu prospektif ve randomize bir çalışmada gösterilmiştir(7). Cerrahi deneyimin artması komplikasyon oranlarını azaltmış ve kanser kürünü arttırmıştır (8). Deneyimli ürolojik cerrahın elinde bu yöntemin intra-operatif ve post-operatif morbiditesi minimaldir (9-11). Retropubik yöntem daha sık uygulanmaktadır ve bu yöntem eş zamanlı olarak pelvik lenf nodu diseksiyonunun uygulanabilirliliği nedeniyle perineal yöntemden daha avantajlıdır. Perineal yöntemin retropubik yöntemden daha fazla pozitif cerrahi sınıra yol açabileceği iddia edilmektedir (12), ancak bu kanıtlanmamıştır (13). Belki laparoskopik lenfadenektomi ve perineal prostatektomi retropubik operasyona göre daha az morbiditeye yol açabilir, fakat randomize çalışmalar henüz mevcut değildir. Son yıllarda, bazı Avrupa merkezleri laparoskopik prostatektomide önemli deneyim kazanmışlardır. Her ne kadar, uzun süreli onkolojik sonuçları ve komplikasyonları hakkında veriler mevcut değilse de, bu yaklaşım gün geçtikçe daha çok kabul görmektedir (14) Lokalize prostat Ka lı ve yaşam beklentisi 10 yılın üzerinde olan erkeklerde hangi yöntemle yapılırsa yapılsın radikal prostatektominin amacı hastalığın eradikasyonu olmalıdır (15). Gerçekte radikal prostatektomi için kesin bir yaş sınırı yoktur ve hiçbir hasta sadece yaş nedeni ile bu şanstan uzak tutulmamalıdır (16). Ancak, yaş ile beraber ko-morbiditenin de artıyor olması, 70 yaşın üzerindeki erkeklerde lokalize prostat kanserinden ölüm riskini önemli oranda azaltmaktadır (17). 8.2 Evre T1a-T1b PKa Evre T1a PKa rezeke edilen prostat dokusunun (prostatın transüretral rezeksiyonu [TURP] veya açık adenektomi) % 5 inden daha azında insidental histolojik kanser saptanmasıdır. Evre T1b de ise ya kanser % 5 den fazladır, ya da kötü diferansiyedir. Tedavi edilmeyen T1a Prostat Ca da hastalık progresyon riski 5 yılda yaklaşık % 5 olmasına rağmen, bu kanserler yıl sonra vakaların yaklaşık %50 sinde progresyon gösterebilir (18). Bu nedenle, yaşam beklentisi 15 yıl veya daha üzerindeki genç hastalarda, özellikle yüksek grade li tümör gözlendiğinde hastalığın progresyon olasılığı bir gerçektir. Aksine, T1b tümörlü hastaların çoğunluğunda, 5 yıldan sonra hastalığın progresyonu göstermesi beklenir ve sıklıkla agresif tedavi kaçınılmaz olur. Dolayısıyla T1a ve T1b tümörler arasında ayrım yapmak çok önemlidir ve cerrahiden 3 ay sonra kalan prostatın sistematik biyopsisi yararlıdır. T1b tümörlü hastalara yaşam beklentisi 10 yıl veya daha fazlaysa radikal prostatektomi önerilir. Komplet TURP sonrası geride neredeyse hiç rezidüel prostat kalmayan olgularda radikal prostatektomi çok zor olabilir (19), ve bu durumda external RT önemli bir alternatif tedavi yöntemi olabilir. 8.3 Evre T1c PKa Radikal prostatektomi yapılan populasyonunda görülen en sık klinik evre, PSA yüksekliği nedeniyle iğne biyopsisi ile saptanan klinik olarak belirgin olmayan tümördür. Her bir hasta bazında klinik olarak önemsiz tümör ile hayatı tehdit edici PKa arasında ayrım yapmak zordur. Bununla birlikte, bir çok çalışmada, T1c tümörlerin %30 kadarının lokal ileri evrede olduğu bu nedenle PSA ile saptanan tümörlerin sıklıkla önemli olup tedavisiz bırakılmaması gerektiği vurgulanmaktadır (20). PSA yüksekliği nedeniyle saptanan önemsiz tümörlerin oranı %11 ile %16 arasında değişmektedir (21,22). Biyopsi sayılarının artırılması

38 (sekstant, oktant.) daha çok önemsiz tümör saptama riski taşıyabilir, ancak yakın tarihli bir çalışmada biyopsi sayısının 12 ye çıkarılmasının önemsiz tümörlerin sayısını artırmadığı gösterilmiştir (23). Yüksek grade li PIN saptanan hastaların 5 yılda %30 unda, ve 10 yılda %80 inde invaziv adenokarsinom gelişmesine rağmen PIN varlığı tedavi için endikasyon teşkil etmez (24). Bununla birlikte, son zamanlarda düşük grade li PIN in o kadar da masum olmadığı, ardışık biopsilerde inaziv kanser saptama oranlarının yüksek grade li PIN olanlara yakın olduğu gösterilmiştir (25). Kanser varlığı kanıtlanmadan, PIN nedeniyle radikal prostatektomi yapılmamalı görüşü değişebilir (26). Rezeke edilen dokunun patolojik incelenmesinde önemsiz olacak bu nedenle radikal prostatektomi gerektirmeyecek olguların prostat biyopsisinde nasıl tanınacağı önemli bir sorundur. İğne biyopsi bulguları ve serbest PSA oranları önemsiz hastalıkları öngörmede yardımcıdır (27). Partin tablolarının kullanılması (2001 de güncellendi) cerrahi tedavi gerektirecek olguların daha iyi seçilebilmesi için nihai patolojik evrelerini belirlenmesinde oldukça yararlı olabilir (28). Kanserli kor sayısı ve bir kordaki kanser oranı gibi biyopsi bilgilerinin de yararlı olduğu belirtilmektedir (29). Sadece bir ya da az sayıda korda kanser varsa, bir kordaki kanser oranı düşük ise ve beraberinde lezyonun Gleason grade i düşük ise önemsiz kanser bulma olasılığı yüksektir (30). Tümörü büyük olasılıkla önemsiz olan olguları izlemek makul bir yaklaşım olabilir. Bununla beraber, genel olarak bu kişilerin büyük çoğunluğunda tümörün önemli olacağı akılda tutularak T1c tümörlü olgulara radikal prostatektomi önerilmelidir. 8.4 Evre T2 PKa Radial prostatektomi, evre T2 PKa lı ve yaşam beklentisi 10 yıl veya daha fazla olan hastalara önerilen standart tedavi yöntemlerinden biridir (31). Patolojik incelemede tümör prostat ile sınırlı ise prognoz mükemmeldir (32,33). Kötü diferansiye tümörlerin çoğunluğunun prostat dışına yayılmış olmasına rağmen, patolojik incelemede prostata sınırlı yüksek grade li tümörlü olan hastalarda radikal prostatektomi sonrası prognoz iyidir (34). T2 tümörlü hastalar için de bekle gör (BG) yaklaşımı öne sürülmüştür (35). Eğer düşük grade li T2 tümörler için WW önerilecekse, pre-op iğne biyopsisi ile tümör grade inin değerlendirilmesinin sıklıkla güvenilir olmadığı hatırlanmalıdır (36). Tümör palpe edilebilir ya da görüntülenebilirken ve klinik olarak hala prostata sınırlı iken uzun dönem yaşaması öngörülen hastalarda hastalığın progresyon göstereceği beklenebilir. Tedavi edilmemiş T2 hastalıkta progresyona kadar geçen ortanca süre 6-10 yıl olarak rapor edilmektedir. 10 yıl yaşam beklentisi olan T2a hastalara radikal prostatektomi önerilmelidir. Çünkü eğer tedavi edilmezlerse bunların %35-55 in de 5 yıldan sonra hastalık progresyonu olur. T2b kanser hala prostata sınırlı olup bir lobun yarıdan fazlasını veya her iki lobu içine alır. Bu hastaların 5 yıl içinde %70 inden fazlasında progresyon olur (37). Bu veriler çoğunluğu T2 PKa lı olgulardan oluşan RRP ile BG nin kıyaslandığı büyük ölçekli randomize bir çalışmada RRP ile hastalığa özgün mortalitenin önemli oranda azaltıldığının gösterilmesi ile teyid edilmiştir (7). Lokalize PKa lı sağlıklı genç erkeklerde total cerrahi eksizyon mükemmel bir seçenektir. Eğer deneyimli bir cerrah tarafından uygulanırsa hastanın daha sonraki yaşam kalitesi daha memnuniyet verici olabilir. Ancak, daha yaşlı hastalarda yada ciddi klinik bir komorbidite varlığında radyoterapi en iyi seçenek olabilir (38). Bu ameliyatı sıklıkla ve yoğunlukla uygulayan cerrahların elinde pozitif cerrahi sınırların daha düşük olması, radikal prostatektomide cerrahi deneyimin ve tedavi edilen kanserin özelliklerine uygun cerrahi ayrıntılarda özenli olmanın pozitif cerrahi sınır oranlarını düşürülebileceğini ve kanser kontrol oranlarının yükseltilebileceğini düşündürmektedir (39). 8.5 Evre T3 PKa T3a kanser kapsüler perforasyonu, T3b kanser ise seminal veziküllerin invazyonunu tanımlar. Geçmişte lokal ilerlemiş PKa, klinik tanı konulan tümörlerin yaklaşık olarak %40 ında görülürdü. Bu rakamın günümüzde daha düşük olması beklenmektedir ancak bu evredeki hastaların tedavisi hala tartışmalıdır. Kapsül dışına yayılım gösteren tümörlerde radikal prostatektomi sıklıkla tam olmayan tümör eksizyonuyla sonuçlanır. Prostata sınırlı hastalarla kıyaslandığında bu tümörlerde morbidite ve lokal nüks riski daha yüksek olabilir. Bir çok hastada hastalık sonuçta sistemik progresyon gösterir.bu nedenle T3 PKa nın cerrahi tedavi

39 için bir endikasyon teşkil edip etmediği sorgulanmaktadır. Klinik T3 hastalarda tedavi sonuçlarına ilişkin yayınlar kısıtlıdır (40-47). Klinik evre T3 PKa da pozitif cerrahi sınır riskinin yüksek olması,, hem lenf nodu hem de uzak metastazlar (49,50) yüzünden cerrahi tedavi geleneksel olarak önerilmemektedir (48). Cerrahi tedaviden üstün olduğu gösterilememiş olmasına rağmen hormon ve radyoterapi kombinasyonu popülarite kazanmaktadır. Randomize bir çalışmada hormon ve radyoterapinin tek başına radyoterapiden üstün olduğu gösterilmiş, ancak radikal prostatektomiden üstünlüğü gösterilememiştir (51). Klinik T3 PKa tedavi sonuçlarına ilişkin çoğu serilerde izlenen bir diğer önemli sorun da, ister adjuvan radyoterapi olsun ister erken yada geç hormon tedavisi olsun ek tedavilerle oluşan karmaşıklıktır. Bu hastalarda olası tedavi seçeneklerini kıyaslayan randomize klinik çalışmalardan elde edilen verilerin yokluğunda, bu evrede radikal prostatektominin rolünü belirlemek için sadece tek ya da çok merkezli yayınlar kullanılabilir. Çoğu çalışmalarda tüm klinik evre T3 tümörlerin yaklaşık %15 inde yüksek evrelendirme (ct3, pt2), buna karşılık yalnızca % 8 inde düşük evrelendirme (ct3, pt4) yapıldığı gösterilmiştir (41). Elbette, yüksek evrelendirilen hastalarda işler iyi giderken, T3b kanserli hastaların çoğunda erken progresyonu görülmüştür. Klinik T3 kanserde 5 yıldan sonra PSA nüksü olmaksızın görülen sağkalım oranı yaklaşık %20 dir. Tümörün Gleason skoru progresyona kesinlikle etki etmektedir (34). Ancak, biyopsi ve radikal prostatektomi spesmenin Gleason skoru arasında her zaman güvenilir bir korelasyon bulunmamaktadır. Diğer taraftan, seminal vezikül invazyonu, lenf nodu invazyonu, pozitif cerrahi sınır ve yüksek PSA düzeyleri PSA dan bağımsız sağkalımı öngören bağımsız prognostik faktörlerdir. Bazı yazarlar 25ng/mL yi sonucu belirleyici PSA düzeyi olarak kullanmaktadır (27,45). Bazı yazarlar ise PSA düzeyi 10 ng/ml nin altındaki klinik T3a kanserde radikal prostatektominin % 60 ı aşan oranda 5 yıl PSA nüksü olmaksızın görülen sağkalım sağlayabileceğini göstermişlerdir (46). Bu nedenle, klinik T3a PKa lı bazı hastalarda cerrahi, bir tedavi seçeneği olarak kabul edilmelidir. Sadece yüksek evrelendirilen hastalar (pt2) değil, aynı zamanda tümörü gerçekten pt3a olan PKa lı hastalarda bu tedavi seçeneğinden yararlanabilir. Bu grup hastalarda asıl sorun hangisinde lenf nodu ya da seminal vezikül tutulmu olduğunu belirlemekte yatmaktadır. PSA düzeyi, evre ve Gleason skorunu içeren nomogramlar hastalığın patolojik evresini öngörmede yararlı olabilir (28). Ayrıca, BT ile nodal görüntüleme ve MRI ile seminal vezikül görüntülemesinin yanı sıra lenf nodları ya da seminal vezikül biyopsileri cerrahi tedaviden yararlanamayacak hastaların belirlenmesinde yararlı olabilir (52). Morbiditeyi kabul edilebilir düzeyde tutmak amacıyla klinik T3 kanserlerde radikal prostatektomi yapmak için yeterli cerrahi uzmanlık gerekmektedir. Klinik T3 kanserde radikal prostatektomi sonrası fonksiyonel sonuçların daha iyi olması, operatif morbiditenin düşük düzeyde tutulması için cerrahi deneyimin katkısı inkar edilemez. 8.6 Nodal Hastalık Daha önce tanımlanan bütün evrelerde radikal prostatektomi endikasyonu için patolojik olarak nodal tutulumun olmadığının kanıtlanmış olduğu varsyılmaktadır. Lenf nodu pozitif (N+) hastalıkta çoğunlukla sistemik progresyon gelişir. N+ hastalar eninde sonunda başarısız olacaklardır. Buna rağmen, radikal prostatektomi ve eşzamanlı hormonal tedavini kombinasyonunun %80 oranında 10 yıllık kansere özgün sağkalım sağladığı gösterilmiştir (53). Bununla beraber tekbaşına hormonal tedavi ile bu sonuçlara ulaşılabileceği süphelidir. Pek çok ürolog klinik N+ hastalıkta radikal prostatektomi yapmaya isteksizdir ya da intraoperatif frozen değerlendirmede lenf nodu tutulumu saptanırsa işleme son verir. Radikal prostatektomi sonrası kesin patolojik incelemede mikroskopik lenf nodu invazyonu saptanabileceği unutulmamalıdır. Az sayıda lenf nodu pozitif olan olgularda ve sadece mikroskopik tutulum olanlarda progresyon oranı düşüktür. N+ hastalarda genellikle tutulum önemli boyuttadır ve bu hastalar yalnızca hormonal maniplasyonla tedavi edilirler. Radikal prostatektomi sonrası pn+ olduğu kanıtlanmış hastalara adjuvan hormonal tedavi önerilebilir. Ancak bu tedavinin yararları ile uzun dönem hormonal tedavinin yan etkileri iyi tartılmalıdır. Seçilmiş olgularda PSA ile izlem ve PSA yükseldiğinde hormonal tedavinin başlanması makul bir seçenektir.

40 Yakınlarda sadece obturator fossa ile sınırlı kalmayan, eksternal ve internal iliac bölgenin yanısıra presakral alanlarıda kapsayan genişletilmiş bir lenf nodu diseksiyonu yapılması önerilmiştir (54,55). Ancak bu yaklaşım randomize prospektif bir çalışma ile irdelenmemiştir. Lenf nodu diseksiyonunun tedavi amacı beklemeksizin sadece evreleme aracı olarak kullanılması daha sık sorgulanmaya başlamıştır. 8.7 Radikal Prostatektomi sonuçları Radikal prostatektomi serilerinden elde edilen sonuçlar Tablo 6 da sunulmuştur. Tablo 6: Radikal prostatektomi sonuçları Çalışma Hasta sayısı Ortalama izlem (ay) 5 yıllık PSA dan bağımsız sağkalım (%) 10 yıllık PSA dan bağımsız sağkalım (%) Han, et al., 2001 (56) 2404* Catalona & Smith, 1994 (57) Hull, et al (58) Trapasso, et al., 1994 (59) Zincke, et al., 1994 (60) * 15 yıl, % Neoadjuvan hormonal tedavi ve radikal prostatektomi Genel olarak neoadjuvan tedavi lokal küratif tedavi (örneğin cearrahi ya da radyasyon tedavisi) öncesi uygulanan tedavi olarak tanımlanır. PKa androjene bağımlı bir tümör olduğundan neoadjuvan hormonal tedavi (NHT) çekici kavramdır. Radikal prostatektomi öncesi prostat boyutlarını küçültme girişimi ilk kez 1944 yılında Vallet tarafından yayınlanmıştır (61). Klinik evre T2 ve T3 kanserlerde birkaç NHT çalışmasında hormonal maniplasyondan sonra prostat volümünün azaldığı ve serum PSA düzeylerinin düştüğü yayınlanmıştır (62,63). Ancak bu çalışmalar randomize değildi, standart bir tedavi protokolü yoktu ve NHT nin süresi oldukça farklılık gösteriyordu. Beş prospektif randomize çalışmada kısa süreli NHT (6 hafta-4 ay) kullanımından sonra pozitif cerrahi sınır oranlarında azalma gösterildi (64-69). Bu randomize çalışmaların izleminde 3-5 yıldan sonra PSA nüksü oranları açısından herhangi bir farklılık saptanmadı (70-73). Bu çalışmaların hiçbiri sağkalımı irdeleyecek güce sahip olmadıkları için NHT nin sağkalım üzerindeki etkisi belirsizliğini korumaktadır. Cerrahi teknik dikkate alındığında önceden tedavi alan hastalarda cerrahinin daha zor olma eğilimi gösterdiği belirtilmektedir (66,74). Ancak kan kaybı ve transfüzyon sayısı NHT alan hastalarla ve kontrol grubu arasında farklılık göstermemektedir (65,66,74). NHT nin daha uzun süre olmasının PSA nüksü olmaksızın görülen sağkalımı olumlu etkileyeceği yönünde beklentiler bulunmaktaydı ancak iyi tasarlanmış randomize bir çalışmada 8 aylık NHT nin 3 aylık NHT ye herhangi bir üstünlüğü gösterilememiştir (75). Bu sonuçlar dikkate alındığında, radikal prostatektomi öncesi rutin NHT kullanımı önerilemez. South West Oncology Group (SWOG) nun ileri evre T3 ve T4 hastalıkta RRP öncesi 4 aylık NHT çalışmasının optimistik sonuçlarının ancak randomize kontrollü çalışmalarla teyid edilmesi gerekmektedir (47). Lokalize ya da lokal ileri PKa da NHT nin yerini

41 belirlemek için tedavini süresi, adrojen ablasyonunun tipi, diğer erken medikal tedaviler üzerine daha ileri çalışmalar yapmak gereksinimi duyulmaktadır (76). 8.9 Komplikasyonlar ve fonksiyonel sonuçlar Radikal prostatektominin operatif komplikasyonları Tablo 7 de sıralanmıştır. Mortalite % dir (77). Hastaların % ünde üriner fistül görülür (78), % 7.7 sinde idrar inkontinansı 1 yıldan uzun süre devam eder (79). Radikal prostatektomi geçiren erkeklerde postoperatif ve geç üriner komplikasyonların oranı, yüksek hacimi hastanelerde ve bu operasyonu büyük sayılarda yapan cerrahları elinde önemli oranda azalmaktadır (80-82). Eskiden bütün hasrtalarda erektil disfonksiyon gelişirdi. Ancak erken evre hastalıkta sinir koruyucu teknikler uygulanabilir (83). Sinir koruyucu radikal prostatektomide yarar gören hastalarda lokal rekürrens şansı bir miktar daha yüksek olabilir. Bu nedenle bu hastalar özenle seçilmelidir. Sinir koruyucu radikal prostatektomi sonrası pozitif sınır oranlarını düşürmek için algoritmalar öne sürülmüştür (84). Kötü diferansiye tümörlü, apikal tümör uzanımı olan ve intraoperatif palpe edilebilir tümörü olan hastalar sinir koruyucu yaklaşım için uygun aday değildir (85-87). Tek taraflı sinir koruma da güvenle önerilebilir (88). İntrakavernöz enjeksiyon tedavisinin erken başlanması potens oranlarını geliştirebilir (89) ve sural sinir transplantının önemi çok merkezli çalışmalarla belirlenmeyi beklemektedir (90). Tablo 7: Radikal prostatektominin komplikasyonları Komplikasyon İnsidans (%). Perioperatif ölüm Major kanama Rektal yaralanma Derin ven trombozu Pulmoner emboli Lenfosel İdrar kaçağı, fistül Hafif stres inkontinans Ciddi stres inkontinans İmpotans Mesane boynu darlığı Üreteral obstrüksiyon Üretral darlık

42 8.10 RADİKAL PROSTATEKTOMİNİN ÖZETİ Endikasyonlar. Evre T1b-T2, Nx-N0, M0 hastalıkta ve yaşam beklentisi > 10 yıl (kanıt düzeyi: 1b) Opsiyonel. Uzun yaşam beklentisi olan ve evre T1a hastalığı olan hastalar (kanıt düzeyi: 3). Evre T3a hastalık, Gleason skoru > 8 ve PSA < 20ng/ml hastalar Yorum. Evre T1-T2 hastalıkta gonodotropin serbestleştirici hormon analogları ile kısa dönem (3 ay) neoadjuvan tedavi önerilmez (kanıt düzeyi: 1a). Ekstra kapsüler hastalık riski düşük olan pre opetartif potent hastalarda sinir koruyucu cerrahi denenebilir (T1c, Gleason skoru < 7 ve PSA < 10 ng/ml ya da partin nomogramına bakınız) (kanıt düzeyi: 3). Evre T2a hastalıkta tek taraflı sinir koruma bir seçenektir (kanıt düzeyi: 4). Yüksek risk özellikleri taşıyan hastalarda, lenf nodu tutulumu olanlarda (evre N1 hastalık) ya da planlı multi modalite tedavinin (uzun dönemli hormonal ve/veya adjuvan radyasyon tedavisi) bir parçası olarak radikal prostatektominin yeri henüz değerlendirilmemiştir (kanıt düzeyi: 4) 8.11 KAYNAKLAR 1. Abbou CC, Salomon L, Hoznek A, Antiphon P, Cicco A, Saint F, Acame W, Bellot J, Chopin DK. Laparoscopic radical prostatectomy: preliminary results. Urology2000;55: Rassweiler J, Sentker L, Seemann O, Hatzinger M, Rumpelt HJ. Laparoscopic radical prostatectomy with the Heilbronn technique: an analysis of the first 180 cases. J Urol 2001;166: Guillonneau B, Rozet F, Cathelineau X, Lay F, Barret E, Doublet JD, Baumert H, Vallancien G. Perioperative complications of laparoscopic radical prostatectomy: the Montsouris 3-year experience. J Urol 2002;167: Young H. Radical perineal prostatectomy. Johns Hopkins Hosp Bull 1905;16: Memmelaar J, Millin T. Total prostatovesiculectomy; retropubic approach. J Urol 1949;62: Walsh PC, Donker PJ. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. J Urol 1982;128: Holmberg L, Bill-Axelson A, Helgesen F, Salo JO, Folmerz P, Haggman M, Andersson SO, Spangberg A, Busch C, Nordling S, Palmgren J, Adami H-O, Johansson JE, Norlen BJ, for the Scandinavia Prostatic Cancer Group Study Number 4. A randomized trial comparing radical prostatectomy with watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2002;347: Potosky AL, Warren JL. Radical prostatectomy: does higher volume lead to better quality?

43 J Natl Cancer Inst 1999;91: Lepor H, Nieder AM, Ferrandino MN. Intraoperative and postoperative complications of radical retropubic prostatectomy in a consecutive series of 1,000 cases. J Urol 2001;166: Augustin H, Hammerer P, Graefen M, Palisaar J, Noldus J, Fernandez S, Huland H. Intraoperative and perioperative morbidity of contemporary radical retropubic prostatectomy in a consecutive series of 1243 patients: results of a single centre between 1999 and Eur Urol 2003;43: Maffezzini M, Seveso M, Taverna G, Giusti G, Benetti A, Graziotti P. Evaluation of complications and results in a contemporary series of 300 consecutive radical retropubic prostatectomies with the anatomic approach at a single institution. Urology 2003;61: Boccon-Gibod L, Ravery V, Vortos D, Toublanc M, Delmas V. Radical prostatectomy for prostate cancer: the perineal approach increases the risk of surgically induced positive margins and capsular incisions. J Urol 1998;160: Weldon VE, Tavel FR, Neuwirth H, Cohen R. Patterns of positive specimen margins and detectable prostate specific antigen after radical perineal prostatectomy. J Urol 1995;153: Rassweiler J, Seemann O, Schulze M, Teber D, Hatzinger M, Frede T. Laparoscopic versus open radical prostatectomy: a comparative study at a single institution. J Urol 2003;169: Huland H. Treatment of localized disease: treatment of clinically localized prostate cancer (T1/T2). In: Proceedings of the First International Consultation on Prostate Cancer. Murphy G, Denis L, Chatelain C, Griffiths K, Khoury S, Cockett AT (eds). Scientific Communication International Ltd., Jersey, Channel Islands, 1997, pp Corral DA, Bahnson RR. Survival of men with clinically localized prostate cancer detected in the eighth decade of life. J Urol 1994;151: Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF, Barry MJ. Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998;280: Lowe BA, Listrom MB. Incidental carcinoma of the prostate: an analysis of the predictors of progression. J Urol 1988;140: Van Poppel H, Ameye F, Oyen R, Van de Voorde W, Baert L. Radical prostatectomy for localized prostate cancer. Eur J Surg Oncol 1992;18: Elgamal AA, Van Poppel HP, Van de Voorde WM, Van Dorpe JA, Oyen RH, Baert LV. Impalpable invisible stage T1c prostate cancer: characteristics and clinical relevance in 100 radical prostatectomy specimens - a different view. J Urol 1997;157: Oesterling JE, Suman VJ, Zincke H, Bostwick DG. PSA-detected (clinical stage T1c or B0) prostate cancer. Pathologically significant tumours. Urol Clin North Am 1993;20:

44 22. Epstein JI, Walsh PC, Brendler CB. Radical prostatectomy for impalpable prostate cancer: the Johns Hopkins experience with tumours found on transurethral resection (stages T1A and T1B) and on needle biopsy (stage T1C). J Urol 1994;152: Singh H, Canto EI, Shariat SF, Kadmon D, Miles BJ, Wheeler TM, Slawin KM. Improved detection of clinically significant, curable prostate cancer with systematic 12-core biopsy. J Urol 2004;171: Sakr WA, Haas GP, Cassin BF, Pontes JE, Crissman JD. The frequency of carcinoma and intraepithelial neoplasia of the prostate in young male patients. J Urol 1993;150: Goeman L, Joniau S, Ponnette D, Van der AA F, Roskams T, Oyen R, Van Poppel H. Is low grade prostatic intraepithelial neoplasia a risk factor for cancer? Prostate Cancer and Prostatic Diseases 2003; 6: Bostwick DG, Neumann R, Qian J, Cheng L. Reversibility of prostatic intraepithelial neoplasia: implications for chemoprevention. Eur Urol 1999;35: Epstein JI, Chan DW, Sokoll LJ, Walsh PC, Cox JL, Rittenhouse H, Wolfert R, Carter HB. Non-palpable stage T1c prostate cancer: prediction of insignificant disease using free/total prostate specific antigen levels and needle biopsy findings. J Urol 1998;160: Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, Walsh PC, Epstein JI, Pearson JD. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin tables) for the new millenium. Urology 2001;58: D Amico AV, Whittington R, Malkowiez SB, Wu YH, Chen M, Art M, Tomaszewski JE, Wein A. Combination of preoperative PSA level, biopsy Gleason score, percentage of positive biopsies and MRI T-stage to predict early failure in men with clinically localized prostate cancer. Urology 2000;55: Epstein JI. Gleason score 2-4 adenocarcinoma of the prostate on needle biopsy: a diagnosis that should not be made. Am J Surg Pathol 2000;24: Schroder FH, Van den Ouden D, Davidson P. The role of surgery in the cure of prostatic carcinoma.eur Urol Update Series 1992;1: Gibbons RP. Total prostatectomy for clinically localized prostatic cancer: long-term surgical results and current morbidity. NCI Monogr 1988;7: Pound CR, Partin AW, Epstein JI, Walsh PC. Prostate-specific antigen after anatomic radical retropubic prostatectomy. Patterns of recurrence and cancer control. Urol Clin North Am 1997;24: Ohori M, Goad JR, Wheeler TM, Eastham JA, Thompson TC, Scardino PT. Can radical prostatectomy alter the progression of poorly differentiated prostate cancer? J Urol 1994;152: Johansson JE, Andersson SO. Deferred treatment in localized prostatic cancer. Acta Oncol 1991;30:

45 36. Epstein JI, Steinberg GD. The significance of low grade prostate cancer on needle biopsy. A radical prostatectomy study of tumour grade, volume, and stage of the biopsied and multifocal tumour. Cancer 1990;66: Graversen PH, Nielsen KT, Gasser TC, Corle DK, Madsen PO. Radical prostatectomy versus expectant primary treatment in stages I and II prostatic cancer. A fifteen-year follow-up. Urology 1990;36: Walsh, PC. Surgery and the reduction of mortality from prostate cancer. New Engl J Med 2002; 347(11): Eastham JA, Kattan MW, Riedel E, Begg CB, Wheeler TM, Gerigk C, Gonen M, Reuter V, Scardino PT. Variations among individual surgeons in the rate of positive surgical margins in radical prostatectomy specimens. J Urol 2003;170: Van den Ouden D, Davidson PJ, Hop W, Schroder FH. Radical prostatectomy as monotherapy for locally advanced (stage T3) prostate cancer. J Urol 1994;151: Lerner SE, Blute ML, Zincke H. Extended experience with radical prostatectomy for clinical stage T3 prostate cancer: outcome and contemporary morbidity. J Urol 1995;154: Di Silverio F, D Eramo G, Buscarini M, Sciarra A, Casale P, Di Nicola S, Loreto A, Seccareccia F, De Vita R. Gleason score, pathological stage and serum PSA levels as predictors of disease-free survival in C-D1 prostatic cancer patients submitted to radical retropubic prostatectomy. Eur Urol 1996;30: Gerber GS, Thisted RA, Chodak GW, Schroder FH, Frohmuller HG, Scardino PT, Paulson DF, Middleton AW Jr, Rukstalis DB, Smith JA Jr, Ohori M, Theiss M, Schellhammer PF. Results of radical prostatectomy in men with locally advanced prostate cancer: multi-institutional pooled analysis. Eur Urol 1997;32: Theiss M, Langer W, Hofmockel G, Frohmuller H. [Radical prostatectomy as primary monotherapy in capsule penetrating prostatic carcinoma. 15 years outcome.] Urologe A 1997;36: [German] Van den Ouden D, Hop W, Schroder FH. Progression in and survival of patients with locally advanced prostate cancer (T3) treated with radical prostatectomy as monotherapy. J Urol 1998;160: Van Poppel H, Goethuys H, Callewaert P, Vanuytsel L, Van de Voorde WM, Baert L. Radical prostatectomy can provide a cure for well-selected clinical stage T3 prostate cancer. Eur Urol 2000;38: Powell IJ, Tangen CM, Miller GJ, Lowe BA, Haas G, Carroll PR, Osswald MB, devere White R, Thompson IM, Crawford ED. Neoadjuvant therapy before radical prostatectomy for clinical T3/T4 carcinoma of the prostate: 5-year followup, Phase II SWOG study J Urol 2002;168: Hodgson D, Warde P, Gospodarowicz M. The management of locally advanced prostate cancer. Urol Oncol 1998;4: Fallon B, Williams RD. Current options in the management of clinical stage C prostatic carcinoma. Urol Clin North Am 1990;17: Boccon-Gibod L, Bertaccini A, Bono AV, Dev Sarmah B, Hoeltl W, Mottet N, Tunn U, Zamboglou N. Management of locally advanced prostate cancer: a European Consensus. Int J Clin Pract 2003; 57:

46 Bolla M, Collette L, Blank L, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff RO, Storme G, Bernier J, Kuten A, Sternberg C, Mattelaer J, Lopez Torecilla J, Pfeffer JR, Lino Cutajar C, Zurlo A, Pierart M. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomized trial. Lancet 2002;360: Van Poppel H, Ameye F, Oyen R, Van de Voorde W, Baert L. Accuracy of combined computerized tomography and fine needle aspiration cytology in lymph node staging of localized prostatic carcinoma. J Urol 1994;151: Ghavamian R, Bergstralh EJ, Blute ML, Slezak J, Zincke H. Radical retropubic prostatectomy plus orchiectomy versus orchiectomy alone for ptxn+ prostate cancer: a matched comparison. J Urol 1999;161: , discussion Bader P, Burkhard FC, Markwalder R, Studer UE. Is a limited lymph node dissection an adequate staging procedure for prostate cancer? J Urol 2002;168: Heidenreich A, Varga Z, Von Knobloch R. Extended pelvic lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy: high incidence of lymph node metastasis. J Urol 2002;167: Han M, Partin AW, Pound CR, Epstein JI, Walsh PC. Long-term biochemical disease-free and cancerspecific survival following anatomic radical retropubic prostatectomy. The 15-year Johns Hopkins experience. Urol Clin North Am 2001;28: Catalona WJ, Smith DJ. 5-year tumour recurrence rates after anatomical radical retropubic prostatectomy for prostate cancer. J Urol 1994;152: Hull GW, Rabbani F, Abbas F, Wheeler TM, Kattan MW, Scardino PT. Cancer control with radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive patients. J Urol 2002;167: Trapasso JG, dekernion JB, Smith RB, Dorey F. The incidence and significance of detectable levels of serum prostate specific antigen after radical prostatectomy. J Urol 1994;152: Zincke H, Oesterling JE, Blute ML, Bergstralh EJ, Myers RP, Barrett DM. Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer. J Urol 1994;152: Vallett BS. Radical perineal prostatectomy subsequent to bilateral orchiectomy. Delaware Med J 1944;16: Fair WR, Aprikian A, Sogani P, Reuter V, Whitmore WF Jr. The role of neoadjuvant hormonal manipulation in localized prostatic cancer. Cancer 1993;71(3 Suppl): Oesterling JE, Andrews PE, Suman VJ, Zincke H, Myers RP. Preoperative androgen deprivation therapy: artificial lowering of serum prostate specific antigen without downstaging the tumour. J Urol 1993;149: Labrie F, Cusan L, Gomez J-L, Diamond P, Suburu R, Lemay M, Tetu B, Fradet Y, Candas B. Down-staging of early stage prostate cancer before radical prostatectomy: the first randomized trial of neoadjuvant combination therapy with flutamide and a luteinizing hormone-releasing hormone agonist. Urology Symposium 1994;44(6A):29-37.

47 65. Hugosson J, Abrahamsson PA, Ahlgren G, Aus G, Lundberg S, Schelin S, Schain M, Pedersen K. The risk of malignancy in the surgical margin at radical prostatectomy reduced almost three-fold in patients given neo-adjuvant hormone treatment. Eur Urol 1996;29: Soloway MS, Sharifi R, Wajsman Z, McLeod D, Wood DP Jr, Puras-Baez A. Randomized prospective study comparing radical prostatectomy alone versus radical prostatectomy preceded by androgen blockade in clinical stage B2 (T2bNxM0) prostate cancer. The Lupron Depot Neoadjuvant Prostate Cancer Study Group. J Urol 1995;154: Goldenberg SL, Klotz LH, Srigley J, Jewett MA, Mador D, Fradet Y, Barkin J, Chin J, Paquin JM, Bullock MJ, Laplante S. Randomized, prospective, controlled study comparing radical prostatectomy alone and neoadjuvant androgen withdrawal in the treatment of localized prostate cancer. Canadian Urologic Oncology Group. J Urol 1996;156: Witjes WP, Schulman CC, Debruyne FM. Preliminary results of a prospective randomized study comparing radical prostatectomy versus radical prostatectomy associated with neoadjuvant hormonal combination therapy in T2-3 N0 M0 prostatic carcinoma. The European Study Group on Neoadjuvant Treatment of Prostate Cancer. Urology 1997;49(3A Suppl): Van Poppel H, De Ridder D, Elgamal AA, Van de Voorde W, Werbrouck P, Ackaert K, Oyen R, Pittomvils G, Baert L. Neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy decreases the number of positive surgical margins in stage T2 prostate cancer: interim results of a prospective randomized trial. The Belgian Uro-Oncological Study Group. J Urol 1995;154: Aus G, Abrahamsson PA, Ahlgren G, Hugosson J, Lundberg S, Schain M, Schelin S, Pedersen K. Three-month neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy; a 7-year follow-up of a randomized controlled trial. BJU Int 2002;90: Soloway MS, Pareek K, Sharifi R, Wajsman Z, McLeod D, Wood DP Jr, Puras-Baez A. Neoadjuvant androgen ablation before radical prostatectomy in ct2bnxm0 prostate cancer: 5-year results. The Lupron Depot Neoadjuvant Prostate Cancer Study Group. J Urol 2002;167: Schulman CC, Debruyne FM, Forster G, Selvaggi FP, Zlotta AR, Witjes WP. 4-year follow-up results of a European prospective randomized study on neoadjuvant hormonal therapy prior to radical prostatectomy in T2-T3N0M0 prostate cancer. European Study Group on Neoadjuvant Treatment of Prostate Cancer. Eur Urol 2000;38: Van Poppel H, Goethuys H, De Ridder D, Verleyen P, Ackaert K, Werbrouck P, De Coster M, Baert L and the Members of the BUOS. Neoadjuvant therapy before radical prostatectomy: impact on progression free survival. Uro-Oncology 2001;1: Van Poppel H, Ameye F, Oyen R, Van de Voorde W, Baert L. Neo-adjuvant hormonotherapy does not faciliate radical prostatectomy. Acta Urol Belg 1992;60: Gleave ME, Goldenbergh L, Chin JL, Warnes J, Saad F, Klotz L, Jewett M, Kassabian V, Chetner M, Dupont C. Randomized comparative study of 3 vs 8 months of neoadjuvant hormonal therapy prior to radical prostatectomy: 3 year PSA recurrence rates. J Urol ; 169 (suppl), pp 179, Abstr Van Poppel H. Neoadjuvant hormone therapy and radical prostatectomy: the jury is still out. Eur Urol 2001;39(Suppl 1):10-14.

48 77. Davidson PJ, van den Ouden D, Schroeder FH. Radical prostatectomy: prospective assessment of mortality and morbidity. Eur Urol 1996;29: Hautmann RE, Sauter TW, Wenderoth UK. Radical retropubic prostatectomy: morbidity and urinary continence in 418 consecutive cases. Urology 1994;43: Murphy GP, Mettlin C, Menck H, Winchester DP, Davidson AM. National patterns of prostate cancer treatment by radical prostatectomy: results of a survey by the American College of Surgeons Commission on Cancer. J Urol 1994;152: Begg CB, Riedel ER, Bach PB, Kattan MW, Schrag D, Warren JL, Scardino PT. Variations in morbidity after radical prostatectomy. N Engl J Med 2002;346: Potosky AL, Legler J, Albertsen PC, Stanford JL, Gilliland FD, Hamilton AS, Eley JW, Stephenson RA, Harlan LC. Health outcomes after prostatectomy or radiotherapy for prostate cancer: Results from the Prostate Cancer Outcome Study. J Natl Cancer Inst 2000;92: Van Poppel H, Collette L, Kirkali Z, Brausi M, Hoekstra W, Newling DW, Decoster M and members of the EORTC GU Group. Quality control of radical prostatectomy: a feasibility study. Eur J Cancer 2001;37: Walsh PC, Partin AW, Epstein JI. Cancer control and quality of life following anatomical radical retropubic prostatectomy: results at 10 years. J Urol 1994;152: Shah O, Robbins DA, Melamed J, Lepor H. The New York University nerve sparing algorithm decreases the rate of positive surgical margins following radical retropubic prostatectomy. J Urol 2003;169: Huland H, Hubner D, Henke RP. Systemic biopsies and digital rectal examination to identify the nervesparing side for radical prostatectomy without risk of positive margin in patients with clinical stage T2, N0 prostatic carcinoma. Urology 1994;44: Noldus J, Michl U, Graefen M, Haese A, Hammerer P, Huland H. Patient-reported sexual function after nerve-sparing radical retropubic prostatectomy. Eur Urol 2002;42: Sokoloff M, Brendler C. Indications and contraindications for nerve-sparing radical prostatectomy.urol Clin N Am 2001;28: Van der AA F, Joniau S, De Ridder D, Van Poppel H. Potency after unilateral nerve sparing surgery: a report on functional and oncological results of unilateral nerve sparing surgery. Prostate Cancer and Prostatic Diseases 2003;6: Montorsi F, Guazzoni G, Strambi LF, et al. Recovery of spontaneous erectile function after nervesparing radical retropubic prostatectomy with and without early intracavernous injection of alprostadil: results of a prospective, randomized trial. J Urol 1997;158:

49 90. Rabbani F, McKiernan JM, Disa JJ, Scardino PT. Sural nerve transplant. Preserving potency after radical prostatectomy. Contemporary Urology 2002; TEDAVİ : DEFİNİTİF RADYOTERAPİ Giriş Lokalize PKa için brakiterapi veya eksternal radyoterapi ile radikal prostatektomiyi karşılaştıran randomize çalışmalar yoktur, fakat Uluslararası Sağlık Enstitüsünün (NIH) 1988 de oluşturduğu konsensus sonuçlarına göre(1) eksternal radyoterapi cerrahi tedaviye benzer uzun süreli sağkalım sonuçlarına sahiptir. Üstelik eksternal radyoteapi en az cerrahinin sağladığı kadar iyi bir hayat kalitesi sağlar (2). Avrupa da 1990 lı yıllarda üç boyutlu konformal radyoterapiye geçerken (3D-CRT) transperineal brakiterapiye de artan bir ilgi oluştu. Üçüncü mileniumun başında 3D-CRT nin en uygun şekli olan yoğunluk modulasyonlu radyoterapi (IMRT) mükemmelliğin merkezine yakın yerini oluşturuyordu. Tümör yayılımının uygun değerlendirilmesinden sonra 2002 TNM klasifikayonu, Gleason skoru, ilk PSA, hasta yaşı, komorbidite,yaşam beklentisi ve hayat kalitesi göz önüne alınarak tedavi seçimi multidisipliner bir yaklaşımla yapılmalıdır. Tanı, tedavi seçenekleri ve morbidite konusunda geniş bilgilendirmeden sonra hastadan onan formu alınması gereklidir. PKa tedavisinde değişik radyoterapi yöntemlerine ait ek bilgi yeni basılmış bir etraflı derlemeden elde edilebilir(3). Teknik yönler: Tedavi pozisyonunda hastaya yapılan görüntüleme ile elde edilen anatomik bilgi 3D tedavi planlayıcı sisteme transfer edilerek bu sistemde klinik hedef hacmi görüntülenir. Bunu takiben çevreleyen emniyet sınırı eklenir. Işınlama sırasında multileaf kollimatör devamlı ve otomatik olarak her bir ışının gördüğü hedef hacim sınırlarına adapte olur. Portal görüntüleme sayesinde ışınlama alanının real-time doğrulanması tedavi sahasının ve simulasyon alanının kıyaslanmasına ve 5 mm den büyük sapmaların düzeltimesine olanak sağlar. 3D-CRT çok hassas bir teknik olup morbidite riskini artırmaksızın doz artımı ve lokal kontrolu sağlar. IMRT son model çok yapraklı (multileaf) kolimatörler ve özel bilgisayar yazılımı ile donatılmış lineer akseleratör ile mümkün olmaktadır. Işınlama işlemi sırasında yaprakların hareketi tedavi sahasında alınan dozun adaptasyonuna müsaade eder ve konkav isodoz eğrileri sağlar. Teknikler ve onların karmaşıklığına rağmen, doktorların, fizikçilerin, dozimetristlerin, radyolog ve bilgi-işlemcilerin katılımıyla kalite güvencesi radyoterapi uygulamasında önemli bir rol oynar 9.3 Lokalize PKa T1-2c N0,M T1a-T2a N0,M0 ve Gleason skoru <t 6 ve PSA<10 ng/ml ( düşük risk gurubu) olanlarda Gy radyoterapi önerilir çünkü doz artımı aynı sonuçları verir (4) T2b veya PSA ng/ml,veya Gleason skoru 7 (orta risk gurubu) olanlar. Bir çok seride ct1-t3 hasta gurubunda doz artımının biyokimyasal nükssüz 5 yıllık sağkalım üzerine belirgin etkisi gösterilmiştir. Bu hasta grubunda Gy dozlarında grade 3-4 geç toksisite görülmemiştir (4-6). Bu durum iki randomize çalışmada gösterildiği üzere orta riskli hasta gurubunun doz artırımından yarar görebileceğinin göstergesidir. MD Anderson Cancer Center tedavi öncesi PSA seviyesi 10 ng/ml üzerinde olan T1-3 evreli 305 hastayı randomize ederek 78 Gy 3D-CRT ile 70 Gy konvansiyonel radyoterapiyi kıyaslamışlardır ( median takip 40 ay). Beş yılda tedavi başarısızlığı görülmeme oranı 78 Gy alanlarda %75, 70 Gy alanlarda ise %48 bulunmuştur (p=0.01) (7). Bu çalışma %75 i Gleason skoru 6 veya daha düşük ve PSA sı 15 ng/ml altında olan 393 T1b-2b hastanın değerlendirildiği PROG ara analizi ile de teyid edilmiştir. Hastalar randomize edilerek önce sadece prostata konformal protonlarla 19.8 veya 28.8 GyE lik uygulama ve sonra her iki gurupda daha geniş bir volüme 50.4 Gy lik uygulama yapılmıştır. Dört

50 yıllık median takip sonrasında 5 yıllık biyokimyasal başarısızlık oranında yüksek doz gurubunda (79.2 GyE) konvansiyonel doz gurubuna (70.2 GyE) karşı belirgin bir düşüklük saptanmıştır (p= ) (8). Günlük pratikte her ne kadar doz artırımı ile ilgili bir fikirbirliğine ulaşılamamışsa da,78 Gy uygun bir uzlaşı gibi durmaktadır T2c, veya Gleason skoru>7 veya PSA>20 ng/ml (yüksek risk gurubu). Doz artırımı ile eksternal ışınlama 5 yıllık biyokimyasal hastalıksız sağkalımı artırmakla beraber pelvis dışı nüks riskini ortadan kaldırmada yetersiz görülmektedir. Bir çok çalışma hormonal tedavi eklensin veya eklenmesin doz arttırımının değerlendirilmesini amaçlamıştır: i) MRC nin neoadjuvan hormonal tedavi ile birlikte 64 GY lik konvansiyonel ve 74 GY lik yüksek doz radikal konformal tedaviyi kıyaslaması (9) ii) The Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) in hormonal tedavi olmaksızın 70 ve 80 Gy lik tedavileri kıyaslaması(10) iii) The European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) nin neoadjuvan ve eşzamanlı hormonal tedaviyi eklediği veya eklemediği 70,4 ve 78 Gy lik dozların kıyaslanması (11). PSA değeri en az 10 ng/ml (maksimum 40 ng/ml), Gleason skoru en az 7 olan veya radyografik olarak prostat dışı hastalık bulguları olan 206 hastayı içeren prospektif randomize bir çalışmada 3D-CRT ile bu tedavinin en az 6 aylık bir androjen baskılanması tedavisi (ADT) ile kombinasyonu karşılaştırıldı. 4.5 yıllık median takip sonrası 3D-CT ile beraber ADT alan hastalarda sağkalım oranı belirgin olarak daha yüksek (p=0.04), kanser spesifik ölüm oranı daha düşük (p=0.02), kurtarma (salvage) ADT kullanılmaksızın sağkalım oranı daha yüksek (p=0.002) bulundu (12) Orta veya yüksek riskli lokalize CaP de pelvik lenf nodlarının koruyucu ışınlanması. Pelvik lenf nodlarının tutulumu kötü bir prognostik göstergedir (13) ve 1980 li yıllarda yapılan randomize çalışmalarda yüksek riskli hastalarda pelvik lenf nodlarının koruyucu olarak ışınlanmasının fayda sağlamadığı gösterilmiştir. The Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) un T1b-T2 evreli 484 hastayı içeren randomize çalışması ( ) pelvik lenf nodlarının ışınlanmasının ne lokal nüks oranını ne de sağkalımı artırmadığını göstermiştir(14). Sadece 91 hasta içeren Stanford çalışması da ( ) benzer sonuçlar vermiştir(15). Bugünlerde kişisel tarama, kapsamlı klinik çalışmalar ve yeni görüntüleme yöntemleri sayesinde pelvik lenf nodları tutulum riski Partin tabloları (16) veya Roach formulü (17) ile belirlenebilir. Roach formulü %15 in üzerindeki lenf nod tutulum riskini tahmin eder (pozitif lenf nod = 2/3 PSA+(GS-6)x10). Kullanılan diğer bir yöntem coelioscopy (18) veya mini laparotomi de selektif örnekleme yapmak ve bu bulgulara göre tedaviye karar vermektir. 9.4 Yeni teknikler İntensity modulasyonlu radyoterapi (IMRT) IMRT radyasyon onkologlarının risk altındaki organların eşik dozlarına dikkat ederek hedef volümdeki dozları homojen olarak 80Gy e kadar artırmalarına olanak sağlamaktadır. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center bu teknikte en geniş tecrübeye sahiptir, yılları arasında Gy arasında değişen dozlarla tedavi ettikleri 772 hastayı rapor etmişlerdir. 24 aylık (6-60 ay) median takip süresinde, grade 2 ve altı geç rektal toksisitenin 3 yıllık beklenen gerçekçi olasılığı %4, grade 2 ve altı üriner toksisitenin 3 yıllık beklenen gerçekçi olasılığı %15, ve 3 yıllık PSA nüksü olmaksızın sağkalım oranları iyi,orta ve kötü risk gurupları için sırasıyla % 92, % 86 ve %81 bulunmuştur (19). IMRT nin kullanılması tüm tedavinin daha kısa sürede verilebilir olmasıyla hipofraksiyone tedavinin yolunu açar, her fraksiyonda 2.5 Gy olmak üzere 70 Gy 5.5 haftada 28 fraksiyonda verilebilir (20).

51 9.4.2 Transperineal Brakiterapi Transperineal brakiterapi güvenli ve etkin bir teknik olup, genellikle 2 günden az hastane yatış süresi gerektirir. Üzerinde fikirbirliğine varılan uygunluk kriterleri şunlardır: evre ct1b-t2a N0,M0, yeterli sayıda random biyopsilerle değerlendirilen Gleason skor 6 ve daha düşük olması,başlangıç PSA nın 10 ve altında olması,prostat hacminin 50 cc altında olması, uluslar arası prostatik semptom skorunun (IPSS) düşük olması (21) te, Holm ve arkadaşları dorsal dekubitus jinekolojik pozisyonunda uygulanan endorektal sonografi ile transperineal metodu tarif etti (22).İğnelerin yerleştirilmesi genel anestezi veya spinal blok ile yapılır ve cerrahın prostatın sınırlarını belirlemesi ve iğneleri yerleştirmesi için, fizikçinin işlem anındaki doz ölçümü için ve radyasyon onkoloğunun enerji kaynağının yüklenmesi için belli bir öğrenme eğrisi gerekir. Rektuma yerleştirilen sonografi probu sabit pozisyonda tespit edilir. Kalıcı implant olarak İodine-125 in granül formu tercih edilir. Yüksek ikilenme zamanlı, kötü diferansiye tümörlerde Palladium-103 kullanılabilir. Planlanmış hedefe ulaşmak için gerekli dozlar, iodine-125 için 160 Gy ve palladium-103 için 120 Gy dir. Gleason skoru 7 hala gri zonda kabul edilse de, 4+3 Gleason skorlu olguların sonuçlarının diğerlerinden farklı olmadığı gösterilmiştir (23). Orta veya yüksek riskli lokalize prostat kanserli olgular için eksternal radyoterapi kombinasyonu (24) veya neoadjuvan hormon tedavisi (25) düşünülse de bu tedavi rejimlerinin potansiyel iyileştirici etkilerinin randomize çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir. Yüksek doz iridium-192 kullanılarak yapılan, kalıcı olmayan transperineal interstisiel prostat brakiterapisinde toplam doz, 45 Gy fraksiyone eksternal radyoterapi ile kombine edilmiş 2 4 kerede uygulanan 12 ile 20 Gy dir (26). T1-2 N0 M0 olgular için 5 yıllık biyokimyasal nüks oranları, kalıcı seed implantsyonu, yüksek doz (>72Gy) eksternal radyasyon, seed/eksternal radyasyon kombinasyonu ve radikal prostatektomi için aynıdır. Bu oranlar Cleveland Clinic Foundation ve Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de yılları arasında tedavi edilmiş evre T1-2 lokalize prostat kanserli toplam 2991 olgunun bir yıllık takip sonuçlarından alınmıştır (27). 9.5 Geç Toksisite Hastalar radyasyonun, erektil işlev üzerine etkilerine ek olarak genitoüriner ve intestinal sistem üzerine olan potensiyel geç etkileri açısından da bilgilendirilmelidirler. Geç toksisite, olguların %90 ının evre T3-4 olduğu prospektif randomize EORTC ( ) çalışmasında analiz edilmiştir (28). Açıklanan doz 70 Gy olup, 415 olgunun 377 si (%91) geç dönem toksisite açısından değerlendirilmiş ve modifiye RTOG skalasına göre derecelendirilmiştir. 86 olguda (%22.8), 2. derece veya üstü üriner / intestinal komplikasyonlar veya bacak ödemi saptanmış, bu 86 olgunun 72 sinde 2. derece (orta), 10 unda 3. derece (ağır) toksisite görülmüş ve 4 olgu 4. derece (öldürücü) toksisite nedeniyle ölmüştür. Her ne kadar 4 (%1) olguda tedavi sonrası ölüm görülse de, 3. ve 4. derece geç toksisite görülme oranı %5 den daha az olarak rapor edilmiştir (Tablo 8). Bu veriler, 3D-CRT ve IMRT gibi günümüzde kullanılan radyasyon tekniklerinin karşılaştırılmasında kullanılabilir. Hastaların retrospektif incelenmesi ile radyoterapinin erektil işlevi cerrahiden daha az oranda etkilediğini ortaya koymaktadır (2). Yakın zamanda yapılan bir meta analiz sonuçlarına göre erektil işlevin tedavi sonrası 1. yılda korunması ihtimali oranları; brakiterapi ile 0.76, brakiterapi + eksternal radyoterapi ile 0.60, eksternal radyoterapi ile 0.55, sinir koruyucu cerrahi ile 0.34 ve standart cerrahi ile 0.25 dir. İki yıldan daha uzun süreli takipli çalışmalar seçildiğinde (brakiterapi hariç) oranlar sırasıyla 0.60, 0.52, 0.25 ve 0.25 olmakta, radyasyon teknikleri ile cerrahi yaklaşımlar arasındaki fark açılmaktadır (29).

52 Tablo 8: RTOG derecelendirmesine göre geç toksisite insidansı (22863 EORTC çalışmasından) Toksisite 2. derece 3. derece 4. derece 2 derece oranı Sayı (%) Sayı (%) Sayı (%) Sayı (%) Sistit 18(4.7) 2(0.5) 0 20(5.3) Hematüri 18(4.7) 0 4(1) 18(4.7) Üriner darlık 18(4.7) 5(1.3) 0 27(7.1) Üriner inkontinans 18(4.7) 2(0.5) 4(1)** 20(5.3) GU toksisite (total) 47(12.4) 9(2.3) 0 60(15.9) Proktit 31(8.2) (8.2) Kronik diyare 14(3.7) ) İnce barsak obstr. 1(0.2) 1(0.2) ) GI toksisite (total) 36(9.5) 1(0.2) 0 37(9.8) Bacak ödemi 6(1.5) ) Total toksisite (GI, GU tok.ve ödem)* 72(19) 10(2.7) 4 (1) 86(22.8) * Hastaların bir çoğu birden fazla toksisiteye maruz kaldığından en alt sıradaki toplam rakamlar basit toplama işleminden oluşmamaktadır **4 olgudan ikisi CO-60 ile radyoterapi görmüşlerdi. Not:CO-60 ile radyoterapi gören olgulardan yukarıda belirtilen 4. derece GU toksisite oluşan iki ve 2. derece GI toksisite oluşan bir olgu hariç diğerlerinde(n:15) 2 derece herhangi bir toksisite görülmedi. 9.6 Patolojik evresi T3 N0,M0 tümörlerde postoperatif erken eksternal radyoterapi. Kapsül dışı yayılım (pt3) % 30 lara varabilen lokal nüks riski taşımaktadır (30); multifaktöryel analizlerde, biyokimyasal nüksün öngörücüleri: PSA seviyesi (p=0.005), cerrahi materyalin Gleason skoru (p=0.002), ve cerrahi sınır pozitifliğidir (p<0.001) (31). Sadece tek bir randomize prospektif çalışma erken postoperatif radyoterapinin rolünü değerlendirmiştir; EORTC nin sayılı çalışması radikal retropubik prostatektomi sonrası pt3 N0 olarak evrelendirilen hastalarda erken postoperatif radyoterapiyi (60Gy) lokal nüks görülünce verilen geç radyoterapi (70Gy) ile karşılaştırmıştır. Erken postoperatif radyoterapinin % 3.5 altında bir grade 3-4 üriner toksisite riski ile iyi tolere edildiği kanıtlanırken idrar kaçırma ve/veya anastomoz darlığı açısından belirgin farklılık saptanmamıştır (33). Çalışmanın sonucuna göre cerrahi sonrası erken postoperatif radyoterapi 5 yıllık klinik veya biyolojik sağkalımı belirgin olarak iyileştirmektedir: %72.2 ye karşılık % 51.8 p< (34). Sonuç olarak, kapsüler yırtılma, pozitif cerrahi sınır ve/veya seminal vezikül invazyonu nedeniyle radikal prostatektomi sonrası yüksek lokal nüks riski taşıyan T1-2N0 ( veya seçilmiş prognostik faktörlere sahip T3N0), pt3pn0 olarak evrelendirilen hastalarda cerrahiden bir ay sonraki PSA <0.1 ng/ml ise şunlar tavsiye edilebilir: Üriner fonksiyonun düzelmesi üzerine erken radyoterapi veya, klinik ve biyolojik monitörizasyonu takiben PSA 0.5 ng/ml yi aştığında kurtarma (salvage) radyoterapisi yapılır(35) ; 1.0 ng/ml kırılma noktası olarak görünmektedir, bunun üzerinde lokal kontrol olasılığı belirgin olarak düşüktür (36).

53 9.7 Lokal ileri prostat kanseri: T3-4 N0,M0, T1-4 N1M0 Kişisel veya kitlesel taramalar sonucunda lokal ileri PKa insidansı azalmıştır. N1 hastalar (inter-iliak nodlar) ve infraklinik hastalık olasılığı nedeniyle N0 hastalar için pelvik lenf nodlarının ışınlanması opsiyoneldir. Sadece radyoterapinin sonuçları umutsuzdur (37).PKa nın hormon bağımlılığı nedeniyle (39), androjen baskılama tedavisi (ADT) iki amaca hizmet etmek üzere eksternal radyoterapi ile kombine edilmiştir: Tanı anında zaten mevcut mikrometastazlar üzerine potansiyel yok edici etkisiyle uzak metastaz riskini azaltarak. Radyasyonun uyardığı apopitoz etkisi (40,41) sayesinde, sekonder metastaz (39) kaynağı olabilecek non-sterilizasyon ve/veya lokal nüks riskini azaltarak. Çok sayıda randomize çalışma bu kombinasyonun etkinliğini göstermiştir Neoadjuvan hormonal tedavi RTOG çalışmasına a evre T2-4N0-X M0 olan 471 hasta dahil edildi. ADT radyoterapiden 2 ay önce ve radyoterapi sırasında, veya kontrol grubuna nüks olduğunda uygulandı. Hastaların %32 si T2, %70 i T3-4 ve % 91 i N0 dı.hormon tedavisi olarak günde 3 kez Eulexine 250 mg oral ve 4 haftada bir 3.6 mg Goserellin acetat (Zoladex) ciltaltı enjeksiyon olarak uygulandı. Pelvik hedef volümü 45 Gy ve prostat hedef volümü olarak hastalar Gy doz aldı. 8. yılda ADT nin lokal kontrolde %42 ye karşılık % 30 (p=0.0116), hastalıksız sağkalımda % 33 e karşılık % 21 (p=0.004) ve biyokimyasal hastalıksız sağkalımda (=PSA<1.5 ngml) % 24 e karşılık %10 (p<0.0001) ilerleme kaydettiği saptandı. Gleason skoru 2-6 olan hastalarda sağkalımda belirgin bir ilerleme kaydedildi: %70 e karşılık %52 (p=0.015) (42) Eşzamanlı ve adjuvan hormonal tedavi nolu EORTC çalışması T1-2 grade 3, T3-4 N0,M0 evrelerindeki 415 kişiyi içermekteydi ve radyoterapi+ adjuvan ADT gurubu ile sadece radyoterapi yapılarak nüks halinde ADT eklenen gurubu karşılaştırdı. Hastaların %82 i T3, %10 u T4 ve %89 u N0 vakalardı. Hormon tedavisi olarak radyoterapiden bir hafta önce başlanan siproteron asetat 1 ay günde 3 kez 50 mg oral olarak ve radyoterapinin ilk günü başlanan goserelin asetat 3 yıl boyunca 4 haftada bir 3.6 mg ciltaltı enjeksiyon olarak uygulandı. Pelvik hedef volümü olarak 50 Gy,prostat hedef volümü olarak ise 20 Gy lik doz aldı.66 aylık median takip sonucu, kombine tedavi sadece radyoterapi ile karşılaştırıldığında hem sağkalım ( %78 vs %62 p=0.001), hem de klinik nükssüz sağkalım (%78 vs %40 p<0.001) belirgin olarak daha iyi bulundu(43). 5 yıllık kümülatif lokorejyonal başarısızlık insidansı %1.7 iken sadece radyoterapi kolunda % 16.4 idi (p<0.0001) ve klinik ve biyolojik nükssüz ( en düşük değer 1.5 ng/ml) sağ kalım kombine tedavi kolunda %81, sadece radyoterapi gurubunda ise % 43 bulundu (p<0.001) Adjuvan hormonal tedavi nolu RTOG çalışması klinik T3-4 N0-1M0 olan,veya radikal prostatektomi sonrası pt3 bulunan 977 hastayı kapsamaktaydı. ADT radyoterapinin son haftası başlayarak nükse kadar devam etti (gurup 1) veya nüks görülünce başlandı (grup2). Grup 1 deki hastaların %15 i, grup 2 hastaların %29 u radikal prostatektomi olmuşlardı, ve grup 1 deki hastaların %14 ü grup 2 dekilerin % 26 sı pn1 idi. Goserelin asetat her 4 haftada bir 3.6 mg uygulandı.pelvise 45 Gy, prostatik yatağa Gy uygulandı. Evre pt3 olan hastalara Gy uygulandı. 7.3 yıllık median takip sonrası,5 yıllık ve 10 yıllık toplam sağkalımda adjuvan hormonal tedavi lehine olan bir istatistiksel anlamlı avantaj elde edildi, her iki kolda 5 ve 10 yıl için sırasıyla %76 vs %71 ve % 53 vs %38 idi (44). Bu çalışmada, 173 pn1 hastanın 95 i pelvik radyoterapi ile beraber erken hormonal tedavi aldı ve bunlarda geç hormonal tedavi koluna göre belirgin olarak daha iyi bir 5 yıllık biyokimyasal nükssüz ( PSA< 1.5 ng/ml) sağkalım oranı elde edildi (p=0.0001) (45). Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) nün çalışmasında ct3-4 N0M0 hastalarda sadece tam androjen blokajı (CAB) ( 4 hafta bir ciltaltı goserelin asetat 3.6 mg ve flutamide 750mg/gün) ile bunun Gy lik radyoterapi ile kombinasyonu karşılaştırıldı (46). Sonuçlar bekleniyor.

54 9.7.4 Neoadjuvan,eşzamanlı ve adjuvan hormonal tedavi RTOG çalışması 1995 te 1554 hastanın katılımıyla kapatıldı.uzun süreli ADT (radyoterapi öncesi,radyoterapi sırasında ve 2 yıl sonrasına kadar) kısa süreli ADT ( radyoterapiden 2 ay öncesi ve radyoterapi sırasında) ile karşılaştırıldığında biyokimyasal nükssüz hastalık kontrolü, lokal kontrol, uzak metastatik başarısızlık ve hastalıksız sağkalımda istatistiksel olarak belirgin farklılık gözlendi. 5.8 yıllık median takip ile, uzun süreli androjen baskılanması (LTAD) kısa süreli androjen baskılanmasına (STAD) göre 5 yıllık total sağkalım dışında (%80 e karşılık %78 p=0.73) tüm etkinlik sonuçlarında belirgin farklılık gösterdi. Gleason skoru 8-10 olan bir alt gurupta ki bunlar orijinal çalışma dizaynının parçası değildi, 5 yıl sonunda LTAD kolunda total sağ kalım belirgin olarak daha iyi bulundu : %81 vs %70, p=0.04 (47). 9.8 DEFİNİTİF RADYOTERAPİ ÖZETİ 1. Lokalize prostat kanserinde (T1c-T2c N0M0), 3D-CRT, IMRT ile birlikte veya tek başına tavsiye edilir, hatta cerrahi müdahaleyi reddeden genç hastalar için de geçerlidir. Orta derece riskli hastaların doz artırımından yararlanacağını gösteren oldukça kuvvetli kanıtlar vardır (kanıt seviyesi:2). Yüksek riskli hastalarda radyoterapi öncesi ve sırasında uygulanan kısa süreli ADT total sağkalımı artırabilir (kanıt seviyesi: 2a) 2. Kalıcı implantlı transperineal intersitisiyel brakiterapi teklif edilebilecek hastalar : ct1-t2a, Gleason skoru<7(veya 3+4), PSA <10ng/ml, prostat volümü 50ml veya altında, iyi bir IPSS skoru ve daha önce TURP geçirmemiş olması (kanıt seviyesi:2b). 3. Radikal prostatektomi sonrası patolojik evresi T3N0M0 olan hastalarda erken postoperatif eksternal radyoterapi biyokimyasal ve klinik hastalıksız sağkalımı uzatır ( kanıt seviyesi:2a). Alternatif tedavi seçeneği ise radyoterapinin biyokimyasal nüks anında ancak PSA ng/ml nin üzerine çıkmadan verilmesidir ( kanıt seviyesi:3). 4. Lokal ileri prostat kanserinde eşzamanlı ve adjuvan hormonal tedavinin( 2-3 yıl süre ile) eksternal radyoterapi ile birlikte uygulanması total sağkalımı artırır (kanıt seviyesi:1). Evresi T2c-T3 N0-x ve Gleason skoru 2-6 olan bir hasta alt gurubunda radyoterapi öncesi ve sırasındaki kısa süreli ADT total sağkalımı olumlu yönde etkiliyebilir. ( Kanıt seviyesi:1b). 9.9 KAYNAKLAR 1. Consensus statement: the Management of Clinically Localized Prostate Cancer. National Institutes of Health Consensus Development Panel [no authors listed]. NCI Monogr 1988;7: Fowler FJ, Barry MJ, Lu-Yao G, Wasson JH, Bin L. Outcomes of external beam radiation therapy for prostate cancer: a study of Medicare beneficiaries in three surveillance epidemiology and end results areas. J Clin Oncol 1996;14: Nilsson S, Norlen BJ, Widmarks A. A systematic overview of radiation therapy effects in prostate cancer. Acta Oncol 2004;43:

55 Hanks GE, Hanlon AL, Schultheiss TE, Pinover WH, Movsas B, Epstein BE, Hunt MA. Dose escalation with 3D conformal treatment: five year outcomes, treatment optimization, and future directions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41: Leibel SA, Zelefsky MJ, Kutcher GJ, Burman CM, Mohan R, Mageras GS, Ling CC, Fuks Z. The biological basis and clinical application of three dimensional conformal external beam radiation therapy in carcinoma of the prostate. Sem Oncol 1994;21: Zelefsky MJ, Leibel SA, Gaudin PB, Kutcher GJ, Fleshner NE, Venkatramen ES, Reuter VE, Fair WR, Ling CC, Fuks Z. Dose escalation with three-dimensional conformal radiation therapy affects the outcome in prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 41; Pollack A, Zagars GK, Smith LG, Lee JJ, von Eschenbach AC, Antolak JA, Starkschall G, Rosen I. Preliminary results of a randomized radiotherapy dose-escalation study comparing 70 Gy with 78 Gy for prostate cancer. J Clin Oncol 2000;18: Zietman AL, DeSilvio M, Slater JD, et al. A randomized trial comparing conventional dose (70.2 GyE) and high-dose (79.2 GyE) conformal radiation in early stage adenocarcinoma of the prostate: results of an interim analysis of PROG Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:S131 (abstract 4). 9. MRC Radiotherapy Working Party [no authors listed]. RT01. A randomized trial of high dose therapy in localized cancer of the prostate using conformal radiotherapy techniques. Clinical protocol. January Beckendorf V, Guérif S, Le Prise E, Cosset JM, Lefloch O, Chauvet B, Salem N, Chapet O, Bourdin S, Bachaud JM, Maingon P, Lagrange JL, Malissard L, Simon JM, Pommier P, Hay MH, Dubray B, Luporsi E, Bey P. The GETUG 70 Gy vs 80 Gy randomized trial for localized prostate cancer: feasibility and acute toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60: Bolla M. Three Dimensional Conformal Radiotherapy alone vs Three Dimensional Conformal Therapy plus adjuvant hormonal therapy in localized T1b-c, T2a, N0, M0 prostatic carcinoma. A Phase III Randomized Study. EORTC protocol EORTC Data Centre Brussels (access date Jan 19, 2005). 12. D Amico A, Manola J, Loffredo M, Renshaw AA, DellaCroce A, Kantoff PW. 6-month androgen suppression plus radiation therapy vs radiation therapy alone for patients with clinically localized prostate cancer; a randomized controlled trial. JAMA 2004;292: Leibel SA, Fuks Z, Zelefsky MJ, Whitmore WF Jr. The effects of local and regional treatments on the

56 metastatic outcome in prostatic carcinoma with pelvic lymph node involvement. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;28: Asbell SO, Krall JM, Pilepich MV, Baerwald H, Sause WT, Hanks GE, Perez CA. Elective irradiation in stage A2, B carcinoma of the prostate: analysis of RTOG Int J Radiation Oncology Biol Phys 1988;15: Spaas PG, Bagshaw MA, Cox RS. The value of extended field irradiation in surgically staged carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988;15:133 (abstract 36). 16. Partin AW, Kattan MW, Subong EN, Walsh PC, Wojno KJ, Oesterling JE, Scardino PT, Pearson JD. Combination of prostate -specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update. JAMA 1997;227: Roach M, Marquez C, Yuo H, Narayan P, Coleman L, Nseyo UO, Navvab Z, Carroll PR. Predicting the risk of lymph node involvement using the pre-treatment prostate specific antigen and Gleason score in men with clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;28: UPDATE MARCH Rukstalis DB, Gerber GS, Vogelzang NJ, Haraf DJ, Straus FH 2nd, Chodack GW. Laparoscopic pelvic lymph node dissection: a review of 103 consecutives cases. J Urol 1994;151: Zelefsky MJ, Fuks Z, Hunt M, Yamada Y, Marion C, Ling CC, Amols H, Venkatraman ES, Leibel SA. High dose intensity modulated radiation therapy for prostate cancer: early toxicity and biochemical outcome in 772 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53: Kupelian MD, Reddy MS, Carlson MD, Altsman KA, Willoughby TR. Preliminary observations on biochemical relapse free survival rates after short-course intensity modulated radiotherapy (70 Gy at 2.5 Gy/fraction) for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53: Ash D, Flynn A, Batterman J, de Reijke T, Lavagnini P, Blank L; ESTRA/EAU Urological Brachytherapy Group; EORTC Radiotherapy Group. ESTRO/EAU/EORTC recommendations on permanent seed implantation for localized prostate cancer. Radiother Oncol 2000;57: Holm HH, Juul N, Pedersen JF, Hansen H, Stroyer I. Transperineal seed implantation in prostatic cancer guided by transrectal ultrasonography. J Urol 1983;130:

57 23. Merrick GS, Butler WM, Galbreath RW, Lief JH, Adamovich E. Biochemical outcome for hormone naive patients with Gleason score 3+4 versus 4+3 prostate cancer undergoing permanent prostate brachytherapy. Urology 2002:60; Potters L, Cha C, Ashley R, Barbaris H, Leibel S. Is pelvic radiation necessary in patients undergoing prostate brachytherapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:300 (abstract 2146). 25. Lee LN, Stock RG, Stone NN. Role of neoadjuvant hormonal therapy in the management of intermediate- to high-risk prostate cancer treated with permanent radioactive seed implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52: Galalae RM, Kovacs G, Schultze J, Loch T, Rzehak P, Wilhelm R, Bertermann H, Buschbeck B, Kohr P, Kimmig B. Long term outcome after elective irradiation on the pelvic lymphatics and local dose escalation using high dose rate brachytherapy for locally advanced prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52: Kupelian PA, Potters L, Ciezki JP, Reddy CA, Reuther AM, Klein EA. Radical prostatectomy, external beam radiotherapy < 72 Gy, external radiotherapy > 72 Gy, permanent seed implantation or combined seeds/external beam radiotherapy for stage T1-2 prostate cancer. 44th Annual ASTRO Meeting New Orleans, October 6-10, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:s38-3. Abstract Ataman F, Zurlo A, Artignan X, van Tienhoven G, Blank LE, Warde P, Dubois JB, Jeanneret W, Keuppens F, Bernier J, Kuten A, Collette L, Pierart M, Bolla M. Late toxicity following conventional radiotherapy for prostate cancer: analysis of the EORTC trial Eur J Cancer 2004;40: Robinson JW, Moritz S, Fung T. Meta-analysis of rates of erectile function after treatment of localized prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;54: Hanks GE. External-beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer: Patterns of care studies in the United States. NCI Monogr;1988: Kupelian PA, Katcher J, Levin HS, Klein EA. Staging T1-2 prostate cancer: a multivariate analysis of factors affecting biochemical and clinical failures after radical prostatectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37: Bolla M, Van Poppel H, Van Cangh PJ et al. Acute and late toxicity of post operative external irradiation in pt3n0 prostate cancer patients treated within EORTC trial Int J Rad Oncol Biol Phys 2002;54(Suppl 2): S62. Abstract Van Cangh PJ, Richard F, Lorge F, Castille Y, Moxhon A, Opsomer R, De Visscher L, Wese FX, Scaillet P. Adjuvant therapy does not cause urinary incontinence after radical prostatectomy: results of

58 a prospective randomized study. J Urol 1998;159: Bolla M, Van Poppel H, Van Cangh P, et al. Does postoperative radiotherapy after radical prostatectomy improve progression free-survival in pt3n0 prostate cancer? Proceedings of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2004;23:382. Abstract Cox JD, Gallagher MJ, Hammond EH, Kaplan RS, Schellhammer PF. Consensus statements on radiation therapy of prostate cancer: guidelines for prostate re-biopsy after radiation and for radiation therapy with rising prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. J Clin Oncol 1999;17: Wilder RB, Hsiang JY, Ji M, Earle JD, de Vere White R. Preliminary results of three-dimensional conformal radiotherapy as salvage treatment for a rising prostate-specific antigen level postprostatectomy. Am J Clin Oncol 2000;23: Bagshaw MA, Cox RS, Ray GR. Status of radiation treatment of prostate cancer at Standford University. NCI Monogr 1988;7: Huggins C, Hodges CV. Studies on prostate cancer I. The effects of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941;1: Leibel SA, Fuks Z, Zelefsky MJ, Whitmore WF Jr. The effects of local and regional treatments on the metastatic outcome in prostatic carcinoma with pelvic lymph node involvement. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;28: Zietman AL, Prince EA, Nakfoor BM, Park JJ. Androgen deprivation and radiation therapy: sequencing studies using the Shionogi in vivo tumour system. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38: Joon DL, Hasegawa M, Sikes C, Khoo VS, Terry NHA, Zagars GK, Meistrich M, Pollack A. Supraadditive apoptotic response of R3327-G rat prostate tumours to androgen ablation and radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38: Pilepich MV, Winter K, John MJ, Mesic JB, Sause W, Rubin P, Lawton C, Machtay M, Grignon D. Phase III radiation therapy oncology group (RTOG) trial adjuvant to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:

59 48 UPDATE MARCH Bolla M, Collette L, Blank L, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff RO, Storme G, Bernier J, Kuten A, Sternberg C, Mattelaer J, Lopez Torecilla J, Pfeffer JR, Lino Cutajar C, Zurlo A, Pierart M. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomized trial. Lancet 2002 ;360: Pilepich MV, Winter K, Lawton C, et al. Phase III trial of androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy. Long term results of RTOG study Proc ASCO J Clin Oncol 2003;22:381. Abstract Lawton CA, Winter K, Byhardt R, Sause WT, Hanks GE, Russell AH, Rotman M, Porter A, McGowan DG, DelRowe JD, Pilepich MV. Androgen suppression plus radiation versus radiation alone for patients with D1 (pn+) adenocarcinoma of the prostate (results based on a national prospective randomized trial, RTOG 85-31). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38: Warde P. Phase III randomized trial comparing total androgen blockade versus total androgen blockade plus pelvic irradiation in clinical stage T3-4, N0, M0 adenocarcinoma of the prostate. Intergroup (NCIC CTG, CUOG, ECOG, CALGB, SWOG). National Cancer Institute of Canada. Clinical Trials Group Hanks GE, Pajak TF, Porter A, Grignon D, Brereton H, Venkatesan V, Horwitz EM, Lawton C, Rosenthal SA, Sandler HM, Shipley WU; Radiation Therapy Oncology Group. RTOG 92-02: Phase III trial of of long term adjuvant androgen deprivation after neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. J Clin Oncol 2003;21: PROSTAT KANSERİNİN DENEYSEL LOKAL TEDAVİSİ Giriş Radikal prostatektomi, eksternal radyoterapi ve/veya brakiterapi yanında, prostatın kriyoterapisi (cryosurgical ablation of the prostate ) (CSAP) ve yüksek yoğunluklu odaklanmış ultrason ( HIFU), klinik olarak lokalize prostat kanserli hastaların tedavi seçenekleri olarak ortaya çıkmıştır (1-4). HIFU halen deneysel bir tedavi olarak kabul edilirken, CSAP Amerikan Üroloji Derneği kılavuzları tarafından önerilecek kadar gerçek bir tedavi seçeneği olarak kabul edilmiştir. Her iki teknik, tedavi ile ilişkili morbiditesi düşük olan yerleşmiş cerrahi ve cerrahi olmayan seçenekler kadar terapötik etkinliği olan, minimal invaziv işlemler olarak geliştirilmiştir.

60 Prostatın kriyoterapisi (CSAP) Kriyoterapide hücre ölümüne sebep olmak için dondurucu teknikler kullanılır:(1) protein denatürasyonu ile sonuçlanan dehidratasyon;(2) buz kristalleri tarafından direkt hücre membranının yırtılması;(3) mikrosirkülasyonun yavaşlaması ile sonuçlanan mikrotrombi ve vasküler stazis, sonrasında iskemi; ve (4) apoptozis (1-4). Prostatın dondurulması; TRUS rehberliğinde 17G tane kriyo iğnelerinin yerleştirilmesi, eksternal üretral sfinkter ve mesane boynu seviyesinde ısı algılayıcılarının yerleştirilmesi ve bir üretral ısıtıcının yerleştirilmesi ile yapılır. Bezin orta kısmı ve nörovasküler demet seviyesinde -40 C sıcaklık oluşturacak şekilde, TRUS rehberliğinde, iki donma çözünme siklusu kullanılır. Kriyoterapi endikasyonları Kriyoterapi için uygun hastalar organa sınırlı prostat kanseri olan ve prostat dışına minimal yayılımı olan hastalardır (1-3). Prostatın boyutu 40 ml olmalıdır. 40 ml den büyük prostat bezleri, kriyoproblarının pubik arkın arkasında yerleştirilmesinin teknik zorluklarını ortadan kaldırmak için, hormonal olarak küçültülmelidir. Serum PSA seviyeleri < 20 ng/ml ve biyopsi Gleason skoru < 7 olmalıdır. 10 ve 15. yılda kanser kontrolu anlamında uzun dönem verileri olmadığı (veya çok az olduğu) için, >10 yıl hayat beklentisi olan hastalar uygun olarak bilgilendirilmelidir. Prostat kanseri kriyoterapisinin modern sonuçları Tedavi şekilleri karşılaştırıldığında, klinik olarak organa sınırlı hastaların modern radikal protatektomi serilerinde, cerrahi sonrası 10 yıllık prostat kanserinden ölüm riskinin %2,4 kadar az olduğunu akılda tutmak gerekir(5). Gaz-taşıyan problardaki gelişen teknikler ve üçüncü jenerasyon kriyoterapi de kullanılan transperineal prob yerleşimi ile, zaman içerisinde, tedavi sonuçları geliştirilmiştir (6-12). Bazıları 3 kez ardışık PSA artışı olan ASTRO (American Society of Therapeutic and Radiology) kriterini kullanırken, diğerleri tedavi başarısının bir göstergesi olarak PSA değerlerini <0,1 olarak kullandıkları için, PSA sonucunun objektif değerlendirmesi kolay yapılamaz. İkinci jenerasyon prostat kriyoterapisine göre, eğer PSA nadir <0,5 ng/ml kullanılırsa, 5 yılda biyokimyasal nükssüz yaşam süresi düşük riskli hastalar için %60, yüksek riskli hastalar için %36 dır (6,7). Bununla beraber, eğer ASTRO kriteri kullanılırsa, 7 yıllık biyokimyasal nükssüz yaşam süresi %92 dir. Long ve ark.ları(6) üç risk grubuna ayrılmış 975 hastalık çok merkezden toplanmış prostat kriyoterapi hastaları grubunu retrospektif olarak analiz etmişlerdir. Ortalama 24 aylık takipte, 1.0 ng/ml ve 0.5 ng/ml PSA eşikleri kullanılarak, biyokimyasal-ilerlemesiz gerçek 5 yıllık yaşam süresi düşük riskli grupta sırasıyla %76 ve %60, yüksek riskli grupta % 61 ve %36 dır. Üçüncü kuşak kriyoterapiye göre, klinik takip kısadır, sadece 110/175 (%63) hastanın 1 yıllık PSA takipleri vardır (6-12). 80(%73) hasta <0,4 ng/ml PSA nadir seviyeleri ile kalmıştır ve 42/65 (%76) düşük riskli hasta PSA nadir cut-off değeri 0.4 ng/ml alındığında biyokimyasal ilerlemesiz olarak kalmıştır. Daha uzun süreli takip, lokal olarak ilerlemiş veya klinik olarak lokalize prostat kanserli kriyoterapi yapılan 590 hastanın terapötik sonuçlarını analiz eden Bahn ve ark.ları (9) tarafından rapor edilmiştir. <0.5 ng/ml PSA eşik değeri kullanılarak, 7 yıllık biyokimyasal nükssüz yaşam süresi düşük, orta ve yüksek risk gruplarında %61,%68 ve %61 dir. Son zamanlarda yayınlanan(13), sinir koruyucu kriyoterapi hala deneysel bir tedavi seçeneği olarak düşünülmelidir. Sinir koruyucu kriyoterapi tekrarlayan biyopsilerde tek taraflı prostat kanseri olduğu doğrulanmış 9 hastada uygulanmıştır; pozitif biyopsi tarafına kriyoterapi uygulanırken, negatif biyopsi tarafı donma işleminden korunmuştur. Prostat kanserinde ilk tedavi yöntemi olarak kullanıldığında kriyoterapinin komplikasyonları Hastaların yaklaşık %80 inde erektil disfonksiyon oluşur ve uygulanan sistemin jenerasyonundan bağımsız olarak, sabit bir komplikasyon olarak kalır. Üçüncü jenerasyon kriyoterapi de tanımlanan komplikasyonlar ; yaklaşık % 3 dokuda bozulma, %4,4 inkontinans, %1,4 pelvik ağrı ve yaklaşık %2 idrar retansiyonudur(6-12). Modern serilerde fistül gelişimi < %0,2 lik oran ile nadirdir. Subvezikal obstrüksiyon için, tüm hastaların yaklaşık %5 ine TUR-P gerekir. Kriyoterapiyi takiben hayat kalitesi ve seksüalite, iyileşen 75 erkekte bir faz II klinik çalışma ile araştırılmıştır(14). Proastat spesifik FACT-P anketi ile yapılan hayat kalitesi analizi, kriyoterapi sonrası 12. ayda çoğu

61 ölçeğin tedavi öncesi seviyelere döndüğünü ortaya çıkarmıştır. 36 aylık veriler 12 aylık verilerle karşılaştırıldığında belirgin farklılıklar saptanmamıştır. Kriyoterapi sonrası 36. ayda, erkeklerin %37 si cinsel ilişkiye girebilmekte idi Kriyoterapinin özeti Düşük riskli prostat kanserli hastalar ( PSA < 10 ng/ml, T2a, Gleason skoru 6) veya orta riskli hastalar (PSA >10ng/mL veya Gleason skoru 7 veya T2b) kriyoterapi için potansiyel adaylardır Tedavi zamanında prostat boyutu < 40 ml olmalıdır. Uzun dönem sonuçları yoktur ve 5 yıllık biyokimyasal nüks olmaksızın sörvileri düşük riskli grupta radikal prostatektomi ile elde edilenden daha düşüktür. Hastalar uygun olarak bilgilendirilmelidir Prostatın yüksek yoğunluk odaklanmış ultrasonu (HIFU) HIFU bir transduserden yayılan odaklanmış ultrason dalgalarından oluşur ve doku hasarına kavitasyon ile olduğu kadar mekanik ve termal etkilerle sebep olur.(15). HIFU nun amacı koagulasyon nekrozu yolu ile dokuları yok etmek için malign dokuları 65 ºC üzerinde ısıtmaktır. HIFU genel veya spinal anestezi altında hasta lateral pozisyonda iken uygulanır; işlem zaman alıcıdır; yaklaşık 10 gr prostat dokusu 1 saatte tedavi edilir Prostat kanserinde HIFU sonuçları Kriyoterapideki gibi, cevap kriterlerinde uluslararası anlaşma olmadığı ve değişik PSA eşikleri tanımlandığı için, HIFU yapılan hastalarda onkolojik sonuçları yorumlamak zor gibi görünmektedir. HIFU sonuçları, literatürde yayınlanmış 1000 den daha az vakanın sonuçları ile sınırlıdır. Bir çalışmada (16), tedavi öncesi PSA da 12 ng/ml den 2,4 ng/ml e belirgin bir iniş gözlenmiştir. Bununla beraber, 14 hastanın %50 sinde takipte pozitif prostat biyopsisi saptanmıştır. Diğer bir çalışmada (17), PSA nın 4 ng/ ml nin altında olması tam cevap olarak tanımlanmıştır. ve 6 negatif biyopsi hastaların %56 sında elde edilebilmiştir. Düşük ve orta riskli prostat kanserli 559 hastanın verilerini içeren Avrupa da yapılmış çok merkezli bir çalışmanın etkinlik sonuçları özetlendiğinde, Thüroff ve ark.ları (17), en az 6 aylık takipte 288 hastanın %87,2 sinde negatif biyopsi rapor etmişlerdir. Nadir PSA 6 aylık takipte hastaların 212 sinde elde edilebilmiştir ve 1,8 ng/ml kadar yüksek olarak bulunmuştur. Bununla beraber, başlangıç işlemini takiben 12 ile 18 ayda PSA nadir seviyelerine ulaşıldığı gösterilebilir. Blana ve ark.ları HIFU yaptıkları 146 hastayı ortalama 22,5 aylık takiple yayınlamışlardır (18). Tedavi başlangıcında ortalama PSA seviyesi 7,6 ng/ ml, 3 ay sonra ulaşılan PSA nadir seviyesi 0,07 ng/m L idi. Bununla beraber, 22 ay sonra, ortalama PSA 0,15 ng/ ml idi. 137 hasta analiz için uygun idi ve % 93.4 ünde negatif biyopsi elde edildi HIFU nun komplikasyonları Üriner retansiyon hastaların tümünde gelişen HIFU nun en sık yan etkilerinden bir tanesidir. Suprapubik tüp ile kateterizasyon süresi gün arasında değişmektedir (16-18). Grade I ve grade II stres tipi idrar kaçırma hastaların yaklaşık %12 sinde oluşmaktadır. Subvezikal obstruksiyon HIFU sonrası sıklıkla görülür ve tedavi için TUR-P ve mesane boynu insizyonu sıklıkla uygulanır. Bazen de bu işlemler HIFU esnasında yapılır. Postoperatif impotans yaklaşık olarak hastaları %55-70 inde oluşmaktadır Radyofrekans interstisyel tümör ablasyonu (RITA) RITA prostat içine yerleştirilmiş bir prob aracılığı ile radyofrekans enerjisini yayan yeni geliştirilmiş bir tedavi seçeneğidir ve dokuyu 100ºC den daha fazla ısıtarak koaguasyon nekrozu oluşturur. Klinik uygulaması işlemin uygulanabilirliğini ve

62 güvenilirliğini gösteren iki küçük çalışma ile sınırlıdır(19-20) Bununla beraber, prostat kanserinin onkolojik kontrolünde güvenilir veriler vardır Klinik olarak lokalize P Ka tedavisinde deneysel tedavi seçeneklerinin özeti 1. CSAP cerrahiye uygun olmayan veya yaşam beklentisi 10 yıldan az olan P Ka lı hastaların tedavisinde deneysel bir tedavi olarak geliştirilmiş, sonrasında tedavi alternativleri arasında yerini almıştır. 2. HİFU, RITA, mikrodalga ve elekrocerrahi gibi tüm diğer minimal invaziv tedavi seçenekleri hala deneysel veya araştırılan tedavi seçenekleridirr. Tüm bu yöntemlerin P Ka nın tedavisindeki gerçek rollerini belirlemek için daha uzun takipler gereklidir. ( grade C öneri) 10.6 KAYNAKLAR 1. Fahmy WE, Bissada NK. Cyrosurgery for prostate cancer. Arch Androl 2003;49: Rees J, Patel B, Macdonagh R, Persad R. Cryosurgery for prostate cancer. BJU Int 2004;93: Han KR, Belldegrun AS. Third generation cryosurgery for primary and recurrent prostate cancer. BJU Int 2004;93: Beerlage HP, Thüroff S, Madersbacher S, Zlotta AR, Aus G, de Reijke TM, de la Rosette JJMCH. Current status of minimally invasive treatment options for localized prostate carcinoma. Eur Urol 2000;37: Hull GW, Rabbani F, Abbas F, Wheeler TM, Kattan MW, Scardino PT. Cancer control with radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive patients. J Urol 2002;167: Long JP, Bahn D, Lee F, Shinohara K, Chinn DO, Macaluso JN Jr. Five-year retrospective, multiinstitutional pooled analysis of cancer-related outcomes after cryosurgical ablation of the prostate. Urology 2001;57: Donelly BJ, Saliken JC, Ernst DS, Ali-Ridha N, Brasher PMA, Robinson JW, Rewcastle JC. Prospective trial of cryosurgical ablation of the prostate: five year results. Urology 2002;60: Han K, Cohen J, Miller R, Pantuck AJ, Freitas DG, Cuevas CA, Kim HL, Lugg J, Childs SJ, Shuman B,

63 Jayson MA, Shore ND, Moore Y, Zisman A, Lee JY, Ugarte R, Mynderse LA, Wilson TM, Sweat SD, Zincke H, Belldegrun AS. Treatment of organ confined prostate cancer with third generation cryosurgery: preliminary multicentre experience. J Urol 2003;170: Bahn DK, Lee F, Baldalament R, Kumar A, Greski J, Chernick M. Targeted cryoablation of the prostate: 7-year outcomes in the primary treatment of prostate cancer. Urology 2002;60: Koppie TM, Shinohara K, Grossfeld GD, Presti JC Jr, Carroll PR. The efficacy of cryosurgical ablation of prostate cancer: the University of California, San Francisco experience. J Urol 1999;162: De La Taille, Benson MC, Bagiella E, Burchardt M, Shabsigh A, Olsson CA, Katz AE. Cryoablation for clinically localized prostate cancer using an argon-based system: complication rates and biochemical recurrence. BJU Int 2000;85: Bahn DK, Lee F, Badalament R, Kumar A, Greski J, Chernick M. Targeted cryoablation of the prostate: 7-year outcomes in the primary treatment of prostate cancer. Urology 2002;60(Suppl 2A): Onik G, Narayan P, Vaughan D, Dineen M, Brunelle R. Focal nerve-sparing cryosurgery for treatment of primary prostate cancer: a new approach to preserving potency. Urology 2002;60: Robinson JW, Donnelly BJ, Saliken JC, Weber BA, Ernst S, Rewcastle JC. Quality of life and sexuality of men with prostate cancer 3 years after cryosurgery. Urology 2002;60 (Suppl 2A): Madersbacher S, Marberger M. High-energy shockwaves and extracorporeal high-intensity focused ultrasound. J Endourol 2003;17: Gelet A, Chapelon JY, Bouvier R, Pangaud C, Lasne Y. Local control of prostate cancer by transrectal high intensity focused ultrasound therapy: preliminary results. J Urol 1999;161: Thüroff S, Chaussy C, Vallancien G, Wieland W, Kiel HJ, Le Duc A, Desgrandschamps F, de la Rosette JJMCH, Gelet A. High-intensity focused ultrasound and localized prostate cancer: efficacy from the European multicentric study. J Endourol 2003;17: Blana A, Walter B, Rogenhofer S, Wieland W. High-intensity focused ultrasound for the treatment of localized prostate cancer: 5-year experience. Urology 2004;

64 Zlotta AR, Djavan B, Matis C, Noel JC, Peny MO, Silverman DE, Marberger M, Schulman CC. Percutaneous transperineal radiofrequency ablation of prostate tumour: safety, feasibility and pathological effects on human prostate cancer. Br J Urol 1998;81: Djavan B, Zlotta AR, Susani M, Heinz G, Shariat S, Silverman DE, Schulman CC, Marberger M. Transperineal radiofrequency interstitial tumour ablation of the prostate: correlation of magnetic resonance imaging with histopathologic examination. Urology 1997;50: HORMONAL TEDAVİ 11.1 Giriş 1941 de Huggins ve Hodges prostat kanserinin androjen baskılanmasına yanıt vermesini ilk defa göstererek, cerrahi kastrasyonun ve östrojen uygulamasının metastatik prostat kanserinin ilerlemesi üzerindeki olumlu etkisini ortaya koydular(1,2). Onların bu temel çalışmalarından beri, androjen baskılayıcı stratejiler ilerlemiş prostat kanseri tedavisinin temel taşı oldular, fakat son yıllar daha düşük evreli ( yani metastatik olmayan) veya definitif tedavi sonrası nüks gösteren daha genç erkeklerde hormonal tedavi uygulamasının artışı yönünde bir gelişme izlendi. Hormonal tedavi ya birincil tek ajan tedavisi olarak veya çok modaliteli yaklaşımın bir parçası olarak uygulandı (3). Her ne kadar hormonal tedavi ilerlemiş hastalığın belirtilerini etkin biçimde rahatlatsa da, günümüzde hayatı uzatabileceği yönünde kesin kanıt yoktur Prostatın hormonal kontrolündeki temeller Prostat hücreleri büyüme, fonksiyon ve çoğalmayı uyarması yönünden fizyolojik olarak androjenlere bağımlıdır. Testosteron, her ne kadar tümör yapıcı değilse de, tümör hücrelerinin büyüme ve idamesi için gereklidir (4).Androjenlerin en büyük kaynağı testisler olup androjenlerin sadece % 5-10 u (androstenedion, dihidroepiandrosteron ve dihidroepiandroteron sülfat) adrenal biyosentezinden kaynaklanırlar. Testosteron salınımı hipotalamo-hipofizer-gonadal aks tarafından kontrol edilir. Hipotalamik luteinize edici hormonu salıcı hormon (LHRH) ön hipofizi uyararak buradan Luteinize Edici Hormon (LH) ve Follikül Uyarıcı Hormon (FSH) salınmasını sağlar. LH testisteki Leydig hücrelerini uyararak testosteron salınımını sağlar. Prostat hücreleri içinde testosteron 5-alfa redüktaz enzimi ile 5- alfa-dihidrotestosterona (DHT) dönüştürülür, ki bu madde ana molekülden yaklaşık 10 misli daha güçlü bir androjenik uyarandır (5). Dolaşımdaki testosteron periferde aromatize edilir ve östrojenlere dönüştürülür ki bunlar da dolaşımdaki androjenlerle birlikte hipotalamik LH salınımı üzerinde negatif bir feedback kontrolü sağlar. Eğer prostat hücreleri androjenik uyarıdan mahrum kalırlarsa apopitozise ( programlı hücre ölümü) giderler. Sonuç olarak; androjen aktivitesinin baskılanmasına yol açan her tedavi androjen baskılayıcı tedavi ( ADT) olarak adlandırılır Hormonal tedavinin değişik tipleri Androjen mahrumiyeti ya cerrahi ya da tıbbi kastrasyonla testiküler androjenlerin salınımının baskılanmasıyla, veya dolaşımdaki androjen etkisinin prostat hücrelerindeki androjen reseptörlerinin blokajı sonucu antiandrojen denilen maddelerce inhibisyonuyla sağlanabilir. Alternatif olarak bu iki modalite birleştirilerek tam ( maksimal veya total) androjen blokajı (CAB) sağlanır.

65 Testosteron azaltıcı tedavi ( kastrasyon) Bilateral orşiektomi Cerrahi kastrasyon ADT için hala altın standart olarak kabul görmektedir. Androjenlerin testiküler kaynağının alınmasıyla, testosteron konsantrasyonunda belirgin azalmayla hipogonadal durum sağlanır, buna rağmen çok düşük bir testosteron seviyesi (kastrasyon seviyesi olarak isimlendirilir) devam eder. Bilateral orşiektomi, total veya subkapsuler ( tunika albuginea ve epididimin korunmasıyla), basit ve komplikasyonsuz bir yöntem olup lokal anestezi altında kolayca yapılabilir (6). Orşiektominin başlıca çekincesi oluşturabileceği negatif psikolojik etkidir. Bazı erkekler bunu erkekliklerine kabul edilemez bir saldırı olarak düşünürler. Son yıllarda, bilateral orşiektomi uygulamasındaki azalma erken tanınan hastalığa doğru evre migrasyonu etkisine ve eşit etkiye sahip farmakolojik kastrasyon modalitelerinin kullanılmasına bağlanmaktadır (7) Östrojenler Etki mekanizmaları çok sayıda olup bunlar LHRH salınımının down-regülasyonu, Leydig hücre fonksiyonunun direkt baskılanması, prostat epiteline direkt sitotoksik etkidir (sadece invitro bulgu) (8). En sık kullanılan östrojen dietilstilbestrol (DES) dür. Veterans Administration Co-operative Urological Research Group (VACURG) un ilk çalışmalarında (9) DES ağızdan 5 mg/gün dozunda test edilmiştir, ancak karaciğerden ilk geçişte oluşan trombojenik metabolitlere bağlı olarak yüksek kardiovasküler morbidite ve mortalite gözlenmiştir. Bundan dolayı sonraki çalışmalarda (10) 3mg lık ve 1 mg lık daha düşük oral dozlar denenmiştir ( her iki dozla bilateral orşiektomi ile kıyaslanabilir tedavi etkinliği elde edilmiştir, ancak 3mg lık doz hala yüksek kardiovasküler toksisite göstermektedir). Her ne kadar 1 mg lık doz 5 mg lık dozdan belirgin olarak düşük kardiovasküler toksisiteye sahipse de, kastrasyonla karşılaştırıldığında belirgin olarak daha fazla yan etkinin devam ettiği görülür. Bu yan etkiler ve LHRH agonistleri ile antiandrojenlerin beraberce kullanıma girmesi sonucunda son yıllara gelene kadar DES kullanımı ilgi görmez olmuştur. Östrojenlere ilginin yeniden gündeme gelmesi üç ana sebebe bağlanabilir : ilk olarak, son zamanlarda yaygın olarak LHRH analogları ile elde edilen uzun süreli ADT nin yüksek maliyeti ve ciddi yan etkilerine karşılık olarak östrojenler testosteron seviyelerini baskılarlar ve kemik kaybına ve biliş azalmasına yol açar gibi görünmemektedirler (11, kanıt seviyesi:3) ; ikinci olarak, östrojen bileşiklerinin ( DES, DES-difosfat, ve bitkisel kaynaklar, PC SPES) hormona dirençli prostat kanseri (HRPC) tanısı almış hastalarda yapılan faz -2 çalışmalarda %86 ya varan yüksek PSA cevap oranları sağladığı gösterilmiştir; üçüncü olarak, muhtemelen prostat tümör gelişimi ile ilgili olan yeni bir östrojen reseptör beta (ER-b) bulunmuştur(8). Östrojen tedavisinin kesilmesinin ana sebebi olan kardiak toksisiteyi nötralize etmek için iki farklı strateji kullanılmıştır. Bu stratejiler karaciğerden ilk geçişte oluşan metabolitleri önlemek için parenteral yolun kullanılması ve tedaviye kardiovasküler koruyucu ajanların eklenmesidir. Scandinavian Prostatic Cancer Group un 5 nolu çalışmasının [metastatik prostat Ca. lı 900 üzerinde erkeği içeren randomize prospektif bir çalışma olup parenteral östrojen (polyestradiol phosphate) tedavisi ile CAB ( orşiektomi veya LHRH agonisti ile flutamide) ı karşılaştırmaktadır] son analizinde iki tedavi kolu arasında hastalık özgün sağkalım ve total sağkalım da belirgin bir farklılık olmadığı gibi östrojen kolunda kardiovasküler mortalitede de belirgin bir artış yoktur. Bununla beraber östrojen kolunda ölümcül olmayan kardiovasküler toksisiteler belirgin olarak daha yüksektir (12). Diğer yandan daha güncel ancak daha küçük üç adet faz 2 çalışmada ileri evre PKa veya hormona dirençli PKa (HRPC) tanısı almış hastalarda kardiovasküler toksisiteyi azaltmak için DES ( 1 veya 3 mg/gün) ya da düşük doz (1 mg/gün) warfarin sodium veya düşük doz ( mg/gün) aspirin ile birlikte kullanılmış ve tromboembolik komplikasyonların belli oranlarda devam ettiği bulunmuştur (13-15) Sonuç olarak, DES hormonal tedavinin klasik bir formudur. Her ne kadar etkinliği yıllar önce gösterilmiş ve son yıllarda bir meta analizde bilateral orşiektomi ile kıyaslanabilir sonuçları olduğu yeniden teyid edilmişse de (16, kanıt seviyesi:1a), düşük dozlarda dahi görülen belirgin kardiovasküler yan etkiler endişe yaratmaktadır. Östrojenlerin klinik pratikte standart ilk tedavi seçeneği olarak yeniden kabul edilmesi için daha fazla bilgiye gerek duyulmaktadır.

66 Luteinizeedici hormon-serbestleştirici hormon (LHRH) agonistleri Uzun etkili LHRH agonistleri ( buserelin,goserelin, leuprorelin, triptorelin) ileri evre PKa da 15 yılı aşkın süredir kullanılmakta olup günümüzdede ADT nin hakim olan formudur (3-17). Bunlar LHRH nın sentetik analogları olup, genellikle 1-,2- veya 3-aylık depo enjeksiyonlar şeklinde uygulanırlar ve hipotalamohipofizer-gonadal aksı engelleyici rol oynarlar. Bunlar başlangıçta hipofizer LHRH reseptörlerini uyararak FSH ve LH salınımında geçici bir yükselmeye ve sonuç olarak da testosteron üretiminde artmaya yol açarlar ( testosteron yükselmesi veya alevlenme fenomeni olarak adlandırılır) ki bu durum ilk enjeksiyondan sonra 2-3 gün içinde başlar ve yaklaşık olarak tedavinin ilk haftası boyunca devam eder (18). LHRH agonistlerine kronik olarak maruz kalınması sonunda LHRH reseptörlerinin down-regulasyonuna yol açarak hipofizer LH ve FSH salınımının ve testosteron üretiminin baskılanmasını sağlar. Testosteron seviyesi genellikle 2-4 hafta içinde kastrasyon seviyesine düşer (19-20). Bununla beraber LHRH agonistleri ile tedavi gören hastaların yaklaşık % 10 unda kastrasyon seviyesine erişilemez (21). İleri evre PKa için monoterapileri değerlendiren güncel bir meta analizde,lhrh agonistleri; orşiektomi ve DES ile kıyaslanabilir etkinlik göstermişlerdir (16, kanıt seviyesi:1a). Ek olarak, her ne kadar indirekt bir kıyaslamayla da olsa, hepsi eşit derecede etkili görülmüştür ( 16, kanıt seviyesi: 3). Günümüzde LHRH analogları hormonal tedavide standart yerlerini almışlardır. Çünkü bunlar orşiektominin yol açtığı fiziki ve psikolojik rahatsızlıklara yol açmazlar ve DES ile ilgili kardiyotoksisite görülmez. Bununla beraber LHRH agonistleri kullanımı ile ilgili başlıca çekinge ileri evre hastalıkta alevlenme fenomenin yol açabileceği zararlı etkilerdir ki bunlar artmış kemik ağrısı, akut mesane çıkım obtrüksüyonu, obstrüktif renal yetmezlik, spinal kord kompresyonu ve hiperkoagulasyon durumuna bağlı ölümcül kardiovasküler olaylardır. Bu konuları içeren güncel bir derleme (22) klinik alevlenmenin daha sık olan biyokimyasal alevlenmeden ( PSA nın artan seviyeleri) ve hatta ilerlemenin asemptomatik radyografik bulgusundan ayırt edilmesi gerekliliğini vurgulamış ve klinik alevlenme riski olan hastaların büyük çoğunluğunun büyük hacimli, semptomatik kemik hastalığına sahip hastalar olup bunların M1 hastaların sadece % 4-10 u olduğu sonucuna varmıştır. Antiandrojenlerin eşzamanlı uygulanması kesin olarak klinik relaps insidansını azaltır, fakat bu durumun oluşma olasılığını tümüyle ortadan kaldıramaz. Antiandrojenlerin depo enjeksiyonla aynı gün başlanması ve tedavinin iki hafta sürdürülmesi tavsiye edilmektedir. Bununla beraber spinal kord kompresyonu tehtidi altında olan hastalarda iki taraflı orşiektomi veya LHRH antagonistleri gibi testosteron seviyesini derhal yok eden alternatif tedaviler düşünülmelidir LHRH antagonistleri Agonistlerin tersine, LHRH antagonistleri hipofizer bezdeki LHRH reseptörlerine derhal ve rekabetçi bir şekilde bağlanırlar. Oluşan etki LH, FSH ve testosteron seviyelerinde alevlenme olmaksızın hızlı bir azalmadır. Bu daha çok arzulanan etki mekanizması LHRH antagonistlerini daha çekici kılmış gözükmektedir, fakat kullanımdaki bazı eksiklikler klinik çalışmaları sınırlandırmaktadır. Bu bileşiklerin bir çoğu histamin üzerinden ortaya çıkan ciddi ve hayatı tehtit edici yan etkilere sahiptirler ve son zamanlara kadar henüz depo formu mevcut değildir. Son zamanlarda yayınlanan iki adet faz 3 randomize çok merkezli çalışmada metastatik veya nüks eden PKa lı hastalarda LHRH antagonisti abarelix LHRH agonisti leuprolide acetate (23) ve CAB (24) ile karşılaştırılmış testosteronun kastrasyon seviyelerine erişilmesinde ve idamesinde ve de serum PSA sını düşürmelerinde farklılık görülmemiş, biyokimyasal alevlenme fenomeni abarelix kolunda rapor edilmemiş ve ciddi yan etkilerin ( allerjik reaksiyonlar dahil) görülme insidansı tüm tedavi kollarında benzer bulunmuştur. Uzun süreli kullanım güvenilirliği ve sağ kalım sonuçları ile ilgili bilgiler henüz mevcut değildir. Abarelix son zamanlarda ABD de klinik kullanım için FDA onayı almıştır, fakat kullanımı başka tedavi seçeneği olmayan metastatik ve semptomatik PKa lı hastalarla sınırlandırılmıştır(25) Antiandrojenler Antiandrojenler prostat hücre nükleusundaki reseptörlerin bağlanma alanlarında testosteron ve DHT ile rekabete girerler, böylece apopitozisi teşvik ederken PKa büyümesini inhibe ederler(26).

67 Bu oral uygulanan bileşikler kimyasal yapılarına göre steroidal [ör: cyproterone acetate (CPA), megestrol acetate ve medroxyprogesterone acetate] ve non-steroidal veya saf (ör: nilutamide, flutamide, bicalutamide) antiandrojenler olarak sınıflandırılır. Her iki sınıf bileşenler reseptör seviyesinde androjenlerin rakibi olarak aktivite gösterirler, fakat bu non-steroidal antiandrojenlerin tek etki mekanizması iken, steroidal antiandrojenler ek olarak progestasyonel özellikleri ile hipofizde merkezi inhibisyon oluştururlar. Sonuç olarak non-steroidal antiandrojenler testosteron seviyesini düşürmezler,seviye normal veya hafifçe yükselmiş olabilir Steroidal antiandrojenler Bu bileşikler hidroksiprogesteronun sentetik türevleridir.periferde androjen reseptörlerini bloke etmelerine ek olarak, progestasyonel özellikleri vardır ve gonadotropin (LH ve FSH) salınımını inhibe ederler ve adrenal aktiviteyi baskılarlar. Yüksek dozlarda megestrol asetat sitotoksik etki de gösterir. Steroidal antiandrojenler testosteron seviyelerini düşürdüğü için, başlıca farmakolojik yan etkileri libido kaybı ve erektil disfonksiyondur; jinekomasti oldukça nadirdir. Farmakolojik olmayan yan etkiler kardiovasküler toksisite (CPA için %4-40) ve hepatotoksisitedir. Cyproterone acetate CPA ilk lisans alan ve en yaygın kullanılan antiandrojendir. CPA ile standart hormonal tedaviyi( tıbbi kastrasyon) karşılaştıran tek randomize çalışma (27) vardır: A kolundaki hastalara ( DES kontrendike olmayanlar) randomize olarak CPA, goserelin veya DES kullanılırken B gurubundaki hastalara (DES kontrendike olanlar) CPA veya goserelin kullanıldı. A kolunda, CPA tedavisi sadece goserelinden belirgin olarak daha kötü sağkalım gösterdi: temel karakteristiklere göre uyarlanması ise bu farklılığı açıklamamaktadır. CPA monoterapisi üzerine iki çalışma daha yapılmıştır, fakat biri sağkalım bilgilerini vermemiştir (28) ve diğeri standart dışı bir tedavi kombinasyonu ( DES ve medroxyprogesterone acetate) (29) kullanmıştır. Bu nedenle bu bilgilerden CPA ve kastrasyonun relatif etkinlikleri hakkında kesin bir sonuç vermek çok zordur. CPA monoterapisinin doz-bulma çalışmaları yapılmadığından, en etkin doz hala bilinmemektedir. Her ne kadar CPA nispeten uzun yarı ömre sahipse de (30-40 saat), genellikle her biri 100 mg lık iki ya da üç doz halinde kullanılır (30). Androjenlerin monoterapisi üzerine tek karşılaştırmalı çalışma son zamanlarda yayınlanan EORTC nin protokol nolu çalışmasıdır (metastatik PKa lı 310 hastada CPA ve flutamidi karşılaştıran randomize çalışma), ki bu çalışma 8.6 yıllık median takip süresinde kanser spesifik ve total sağkalımda farklılık göstermemektedir,ancak bu çalışmada yeterince kuvvetli değildir (31) ( kanıt seviyesi:1b) Megesterol acetate ve medroxyprogesterone acetate Bu iki bileşik hakkında çok sınırlı bilgi mevcuttur. Megesterol acetate ile yapılan ilk çalışmalar daha önce tedavi edilmemiş metastatik PKa da (32-34) ve daha az kapsamlı olan HRPC (35) da semptomatik ve kısmi klinik cevap göstermiştir. Güncel bir çalışmada da aşikar bir doz-cevap ilişkisi gösterilememiştir(36). Geneldeki kötü etkinlikleri megesterol acetate ve medroxyprogesterone acetate ın primer veya ikincil hormonal tedavi seçeneği olmasını engellemiştir. Medroxyprogesterone acetate ın ileri evre (M0-1) PKa da primer tedavi olarak kullanılması ile ilgili tek randomize prospektif çalışma EORTC nin nolu çalışmasıdır ki burada 236 hasta CPA, DES veya medroxyprogesterone acetate alacak şekilde guruplandırıldı: CPA ve DES arasında kansere özgü sağkalım ve total sağkalım arasında farklılık görülmezken, medroxyprogesterone acetate tedavisi diğer iki ilaca göre daha kısa sağkalım zamanı ve daha hızlı ilerleme göstermektedir Non-steroidal antiandrojenler Nonsteroidal antiandrojenler testosteron salınımını baskılamadığından hayat kalitesi (QoL) ve uyum konusunda kastrasyona üstünlük sağlarlar ve bu nedenle monoterapide daha çok destek görmüşlerdir; libido, total fizik performans ve kemik mineral yoğunluğunun korunduğu iddia edilmektedir (37).

68 Her nekadar monoterapi konusunda direkt karşılaştırmalar yapılmadıysada, mevcut üç ilaç jinekomasti, meme ağrısı ve sıcak basması gibi farmakolojik yan etkilerin ağırlığı açısından farklılıklar göstermemektedir. Bununla beraber farmakolojik olmayan yan etkilerde farklılıklar vardır. Bicalutamide in emniyet ve tolere edilebilme profili nilutamide ve flutamide göre daha iyidir (38). Nilutamide Nilutamide monoterapisini kastrasyon veya diğer antiandrojenlerle karşılaştıran çalışmalar yoktur (39). Sadece tek bir karşılaştırmalı olmayan çalışmada günde 3 kez 100 mg nilutamid alan 26 M1 PKa lı hasta değerlendirilmiştir. Bu çalışmada hastaların %35 i objektif cevap göstermiştir; median progresyonsuz sağkalım 9 ay ve median total sağkalım 23 ay bulunmuştur (40). 457 M1 hastayı içeren geniş bir randomize kontrollü çalışmada orşiektomi artı nilutamide 300 mg/gün ile orşiektomi artı plasebo karşılaştırılmış ve kanser spesifik ve total sağkalımda kombine terapi lehine belirgin bir üstünlük saptanmıştır(41). Son zamanlarda nilutamide HRPC da cesaret verici sonuçlarla ikincil hormonal tedavi olarak denenmektedir (42-43). Farmakolojik olmayan yan etkileri görme rahatsızlıkları ( ör: karanlığa geç adapte olma), alkol intoleransı, bulantı, hepatotoksisite ve intersitisiyel pnömonidir. Nilutamide monoterapi için lisanslı bir ilaç değildir. Flutamide Flutamide klinikte kullanılan ilk non-steroidal antiandrojendir ve 20 yılı aşkın süredir monoterapi olarak çalışılmıştır, fakat güncel olarak kabul edilen sonuçlara ( ör: PSA cevabı) yönelik doz-bulgu çalışmaları yayınlanmamıştır. Flutamid bir ön ilaçtır ve aktif metabolitinin yarı ömrü 5-6 saattir, bu nedenle tedavi edici serum düzeylerine erişebilmek için günde üç kez uygulanmalıdır ; tavsiye edilen günlük doz 750 mg dır (30). Her ne kadar rapor edilen cevap oranları günümüz önerilen sonuçları ile ilişkilendirilemeyebilir ise de, ilk yapılan faz 2 çalışmalar flutamidin ileri evre PKa tedavisinde etkili olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalarda gösterilen en önemli avantaj seksüel fonksiyonun korunmasıdır. Tedavi öncesi sertleşme problemi olmayan hastaların % 80 inde bu fonksiyon korunmuştur (44-47). Ancak bu oran EORTC nin sayılı çalışmasında teyid edilememiştir (31), bu çalışmada flutamide ile tedavi edilen erkeklerin %20 gibi az bir bölümü 7 yıla kadar seksüel aktivitesini sürdürebilmiştir. Her nekadar bir çok faz 3 çalışma düzenlenmişse de, standart olmayan kombinasyonlar, kısa takip süreleri ve yetersiz çalışma gibi nedenlerle sıklıkla sonuçların değerlendirilmesi zor olmuştur. Bu çalışmalardan sadece 2 tane randomize faz 3 çalışma ileri evre PKa için flutamid monoterapisi ile standart tedaviyi [ orşiektomi (48) ve CAB (49) ] karşılaştırarak sağkalım bilgilerini rapor etmiştir; her iki çalışma da total sağkalımda flutamid veya kastrasyon için bir farklılık göstermemiştir. M1 PKa lı 700 hastanın flutamide ( 250 mg günde 3 kez ) ve CAB kollarına randomize edildiği ve halen süren İsveç çalışmasının sonuçları merakla beklenmektedir (37). Farmakolojik olmayan yan etkileri diyare ve bazen ölümcül olabilen hepatotoksisitedir. Bicalutamide: Bicalutamide monoterapisi ile ilgili ilk çalışmalar CAB için lisans almış doz olan 50 mg /gün dozu ile ilgilidir. Bu çalışmaların analizi göstermiştir ki; her nekadar 50 mg/gün bicalutamide klinik yarar sağlar ise de, toplam sağkalım konusunda kastrasyondan düşük sonuçlara sahiptir ( ortanca fark 97 gün) (50). Daha sonraki doz çalışmaları ile bicalutamide in 150 mg / gün dozunda kastrasyon ile benzer PSA cevapları verdiği ve iyi bir tolerabilite profiline sahip olduğu tesbit edilmiştir (51). Bu çalışmalar sonucunda hem primer hem de adjuvan monoterapinin daha ileri değerlendirilmeleri için 150 mg doz seçilmiştir. Birinci basamak monoterapi olarak 150 mg/gün bicalutamide M0 lokal ileri evre veya M1 PKa lı 1435 hastayı içeren benzer düzenlenmiş iki prospektif randomize çalışmada medikal veya cerrahi kastrasyonla karşılaştırılmıştır (51). Toplanmış analiz sonuçları: M1 hastalarda her nekadar iki grup arasındaki median sağkalım sadece 6 hafta ise de, toplam sağkalımda kastrasyon lehine farklılık sözkonusu (52) ; ancak daha ileri post-hoc analizler çalışmaya girişte yüksek PSA (>400 ng/ml) sı olan hastalarda daha iyi sağkalım sonuçları göstermiştir (53). M0 hastalarda toplam sağkalımda belirgin bir farklılık saptanmamıştır(54-55).

69 Daha küçük iki randomize çalışmada yüksek doz bicalutamide, CAB ile karşılaştırılmıştır. İlk çalışmada (251 hasta ve M1 ağırlıklı), toplam sağkalımda belirgin farklılık bulunmamıştır(56). İkinci çalışmada ( 220 hasta M0 ve M1 evrelerinde) iyi ve orta diferansiye tümörlerde toplam sağkalımda farklılık yoktu (57) (kanıt seviyesi:1b), ancak her ikisi de güçlü, iyi düzenlenmiş çalışmalar değildi. Adjuvan uygulama için, halen devam eden ve Early Prostate Cancer Programme adı altında toplanan benzer düzenlenmiş 3 farklı çalışmada dünyanın değişik yerlerinden lokalize veya lokal ileri P Ca lı 8113 hastada standart primer tedaviye ( ör: radikal prostatektomi,radyoterapi ve bekle-gör) ek olarak verilen 150 mg/gün bicalutamide ile plasebonun etkinliği ve tolerabilitesi karşılaştırılmıştır. Programın ilk birleşik analizinde, 3 yıllık bir median takip sonrasında, objektif hastalık ilerleme riskinde adjuvan bicalutamide tek standart tedaviye göre %42 lik bir azalma sağlamıştır (58). 4 yıllık median takip sonrasında, lokal ileri evre(m0) hastalarda bicalutamide in pozitif etkisi aşikardır, ancak lokalize hastalıklı kişilerde sağkalım plasebo ile karşılaştırıldığında azalmış olarak görülmektedir (59). Sonuç olarak, lokal ileri evre (M0) ve iyi seçilmiş ve iyi bilgilendirilmiş M1 PKa lı hastalarda yüksek doz bicalutamide kastrasyona alternatif olarak ortaya çıkmıştır, fakat lokalize PKa lı hastalarda kullanmaktan kaçınılmalıdır Kombinasyon tedavileri Maksimal androjen blokajı (CAB) Her ne kadar kastrasyonla serum testosteron seviyeleri % 95 lere varan oranda düşürülürse de, dolaşımdaki adrenal orijinli androjenlerin prostat hücrelerinde DHT na dönüşmesi sonucu prostat içindeki androjen uyarımı devam eder. Bu adrenal androjenlerin etkisi cerrahi veya farmakolojik kastrasyona antiandrojenlerin eklenmesi ile bloke edilebilir ki bu tam (maksimal veya total) androjen blokajı (CAB) olarak bilinir. CAB ın monoterapiye üstünlüğünü değerlendirmek üzere yapılan çok sayıda çalışmada çelişkili sonuçlar alınmıştır. En güncel sistematik derleme ve meta analizlerde 5 yıllık bir takipte CAB monoterapi ile karşılaştırıldığında çok ufak bir sağkalım avantajı ( %5 ten az) sağlamaktadır (60-64, kanıt seviyesi:1a), ancak bunlara dahil edilen bazı büyük çalışmaların değerlendirme yöntemleri kusurludur(65). Günlük klinik uygulamada bu küçük avantajın, eğer varsa, anlamlılığı kuşkuludur Minimal androjen blokajı (periferal androjen blokajı) Finasteride ve non-steroid antiandrojenlerin birlikte kullanımı ile ortaya çıkmıştır. Bu birlikte kullanımın gerisindeki gerçek finasterid in 5-alfa-redüktaz enzimini inhibe ederek prostattaki DHT seviyesini düşürmesi ve bu esnada antiandrojenlerin kalan DHT larla resptörlere bağlanmada yarışmasıdır. Sonuç olarak testosteron seviyeleri normal oranlarda tutularak kabul edilebilir bir seksüel fonksiyon ve daha iyi bir yaşam kalitesi (YK) sağlanır. Bir çok faz 2 çalışmada (66-70), finasterid ve flutamide ilişkisi, eş zamanlı veya birbirini izleyen rejimler şeklinde, ileri evre veya biyokimyasal nüks gösteren PKa lı hastalarda PSA cevap oranı açısında değerlendirilmiştir. Her nekadar hasta gurupları küçük ve takipler kısa ise de hastaların çok büyük bir kısmında PSA da belirgin bir düşme (giriş seviyelerine göre % 96 ya varan) gözlenmiştir. Bu çalışmalardan birinin güncellemesinde uzun süreli takiplerde çok etkili sonuçlar rapor edilmiştir; örneğin kastrasyonsuz sağkalım (median: 37 ay), androjen bağımsız PKa sız sağkalım ( median: 48.6 ay), total sağkalım oranı (5 yılda % 65); sonuç olarak bu kombinasyon tedavisi 4 yılı aşan hormon duyarlı hastalık süresi sağlamaktadır (71). Bu çalışmaların hepsinde, erkeklerin çoğunda ( %55-86) seksüel fonksiyonların korunduğu rapor edilmiştir. Bu ön bilgiler bu tedavi seçeneğinin YK nin birinci öncelik olduğu hastaların tedavisinde en çekici seçenek olmasını sağlamıştır. Bununla beraber daha geniş ve kontrollü ve uzun takipli çalışmaların sonucu beklenirken, bu tedaviye hala deneysel gözle bakılmalıdır Devamlı ya karşılık aralıklı androjen deprivasyon (baskılama) tedavisi (ADT) Sebepleri henüz bilinmemekle beraber, prostat hücre apopitozisini uyaran uzun süreli CAB tüm malign hücre popülasyonunu elimine etmede başarısız kalır, böylece değişken bir süre ( ortalama 24 ay) sonunda tümör kaçınılmaz şekilde androjen bağımsız bir karakter

70 kazanarak nüks eder. Deneysel bilgilere göre hormonal tedavinin uygulanmasından hemen sonra androjen bağımsız ilerleme başlayabilir ki bu süreç ana hücrelerin androjenle uyarılmış farklılaşmasının durmasıyla eş zamanlıdır (72). Bu nedenle teorik olarak muhtemeldir ki eğer androjen baskılanması androjen bağımsız hücrelerin ilerlemesinden önce durdurulursa, sonraki tümör büyümesi sadece androjen bağımlı ana hücrelerin çoğalması ile sağlanacaktır ki bu hücreler bir kez daha androjen çekilmesine duyarlı olabilirler ; bu yolla, siklik ADT androjen bağımsız klonların ortaya çıkışını geciktirecektir. Böylece, aralıklı ADT nin diğer iki yararı da şunlar olabilir ; tedavinin kesildiği dönemlerde YK nin korunması ve maliyetin düşürülmesi. Birçok faz 2 çalışma metastatik veya biyokimyasal nüks gösteren hastalıkta aralıklı (intermitant) androjen blokajının (IAB) uygulanabilirliğini göstermiştir. PSA cevap oranları ve semptomlardaki düzelme CAB na benzerdir, fakat faz 3 prospektif randomize çalışmalar hala devam etmekte olup sağkalım sonuçları ve YK bilgileri henüz olgunlaşmamıştır(73). Sonuç olarak, her ne kadar IAB günümüzde PKa lı hastalarda değişik klinik uygulamalarda yaygın olarak kullanılmaktaysa da, bugünkü durumu deneysel olarak kabul edilmektedir Erkene karşılık geç ADT İleri evre PKa lı hastalarda hormonal tedaviyi uygulamadaki en uygun zaman hala çelişkilidir. Özellikle ADT nin lokal ileri hastalık ve asemptomatik metastatik hastalıkta tanı anında derhal uygulanmasıyla sağkalım ve yaşam kalitesini olumlu etkilemesi, ADT nin klinik ilerlemenin bulgu ve semptomları ortaya çıkana kadar ertelenmesi ile karşılaştırılması bir tartışma konusudur. Tartışmanın kaynağı uygun düzenlenmiş,randomize,kontrollü çalışmaların azlığı olup bu çalışmaların çoğu değerlendirmesi yönüyle kusurludur. Zira küçük çaplı güçsüz çalışmalardır ve ileri evre PKa lı heterojen bir hasta gurubu (lokal ileri,nodal ve metastatik evre) içerirler. Ek olarak uygulanan hormonal tedavilerin ve kullanılan takip şema ve modalitelerinin değişkenliği de rol oynar. Bu kısıtlamaları akılda tutarak, erkene karşılık geç ADT ne ait kanıt literatürdeki üç sistematik derlemeden elde edilmiştir( bir tanesi metaanalizdir). The Agency for Health Care Policy and Research raporu göstermiştir ki erken ADT için muhtemel sağkalım avantajı tekli analizlerde mevcuttur ki bunlarda hormon tedavisi birincil tedaviydi, birleşik analiz ise belirgin bir yarar göstermedi. Bunun ötesinde eğer androjen baskılama tedavisine hastaların metastatik semptomları ortaya çıktıktan sonra başlanırsa bu tedavinin en uygun maliyete sahip olduğu gösterilmiştir (60,74). Cochrane Library derlemesi kaliteli dört randomize kontrollü çalışmayı özetledi [ VACURG 1 ve2 çalışmaları (9-10), MRC çalışması (75), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 7887 çalışması ]. Bu çalışmaların hepsi PSA öncesi yapılmış olup birincil tedavi olarak veya radikal prostatektomiye adjuvan olarak ( fakat radyoterapiye değil) erken veya geç ADT alan ileri evre PKa lı hastaları içeriyorlardı. Bu analize göre, erken androjen baskılanması hastalık ilerlemesini ve bu ilerlemeye bağlı komplikasyon oranlarını belirgin olarak azaltır, fakat kanser spesifik sağkalıma katkısı yoktur ve % 5.5 lik mutlak risk azalması ile total sağkalımda nisbeten ufak bir yarar sağlar ki 10 yıl sonrasına kadar aşikar değildir (77). Sistemik bir literatür derlemesine bağlı olarak, American Society of Clinical Oncology nin androjene hassas metastatik, nükseden veya ilerleyici PKa nın ilk hormonal tedavisine ait son basılan kılavuzlarında ileri evre asemptomatik PKa nın hormonal tedavisinin modern tanısal ve biyokimyasal testler ve standardize takip programları kullanan çalışmalardan elde edilen bilgiler elde edilene kadar ne zaman başlanacağı konusunda bir tavsiye yapılamıyabilir sonucuna varılmıştır (78). Radyoterapi yapılan lokal veya rejyonal ilerlemiş asemptomatik PKa lı hastalarda bir çok randomize kontrollü çalışmalardan elde edilen bulgulara göre, eş zamanlı ve/veya adjuvan hormonal tedavi,radyoterapiye ilerleme görüldüğünde androjen baskılanması eklenmesine göre daha uzun total sağkalım ve/veya hastalığın ilerlemesine kadar daha uzun zaman sağlar (kanıt seviyesi:1b) (79-82).

71 Hormonal tedavi endikasyonları (Tablo 9) Kastrasyon Endikasyonları M1 semptomatik Semptomların palyasyonu ve ilerleyici hastalığın potensiyel katastrofik sekellerinin riskini azaltmak (spinal kordun kompresyonu, patolojik kırıklar, üreteral obstrüksiyon, iskelet sistemi dışı metastaz) (Kanıt düzeyi 3) M1 asemptomatik Semptomatik evreye progresyonu geciktirmek ve progresyon ilişkili komplikasyonlardan korunmak için hemen kastrasyon (75) N+ progresyonsuz zamanı ve hatta sağkalımı uzatmak için hemen kastrasyon (Kanıt düzeyi 1b) Kaynak 76,79 (Kanıt düzeyi 1b) Kaynak 83 (Kanıt düzeyi 3) Lokal ileri evre M0 Hastalıksız sağ kalımı artırmak için hemen kastrasyon (75) (Kanıt düzeyi 1b) Lokal ileri evre semptomatik Kaynak 84 (Kanıt düzeyi 4) Lokal definitif tedaviye uymayan lokal ileri Kaynak 85 evre asemptomatik Antiandrojenler Kısa süreli uygulama LHRH analoğu alan ileri evre metastatik hastalığı olan olgularda alevlenme-flare up fenomenini engellemek için (86,87) (Kanıt düzeyi 1b) Non steroidal antiandrojenler Lokal ileri evre hastalarda kastrasyona alternatif monoterapi olarak (Kanıt düzeyi 1b) Farklı tedavilerin kontrendikasyonları (Tablo 10) Bilateral Orşiektomi Cerrahi kastrasyona psikolojik gönülsüzlük Östrojenler Bilinen kardiovasküler hastalık LHRH agonistleri alevlenme fenomeni için yüksek riskli metastatik hastalığı Antiandrojenler olan hastalar Primer tedavi olarak lokalize hastalıkta Bilinen hepatik disfonksiyon Sonuç: Sonuç, hastalığın tanı esnasındaki evre ve derecesine bağlıdır. M1 olgularda ortalama sağ kalım 28 ile 53 ay arasındadır (60). Hormonal tedavi başlanmış metastatik hastalığı olan olguların sadece %7 sinin 10 yıl yaşadığı rapor edilmiştir (90). Sağ kalımı etkileyen faktörler, tanı esnasındaki PSA seviyesi, Gleason skoru, metastatik hastalığın volümü ve kemik semptomlarının varlığıdır. Lokal ileri evre M0 hastaların ortalama sağkalımı sıklıkla 10 yıldan fazla olarak rapor edilmektedir (61).

72 Yan etkiler, hayat kalitesi ve hormonal tedavi bedeli Uzun süreli hormonal tedavinin endike olduğu olguların bir çoğu hala genç, fiziksel ve seksüel olarak aktif hastalardır. Hormonal tedavi seçeneklerini değerlendirirken hayat kalitesi konusu büyük önem kazanmaktadır. Bu açıdan bakıldığında, seçilmiş olgularda normal ve hatta daha yüksek serum testosteron seviyeleri oluşturan ve iyi tolere edilebilen profili ile nonsteroidal antiandrojen (bicalutamide vb.) ile monoterapi artan derecede ilgi uyandırmaktadır. Yan etkiler : Uzun süreli androjen deprivasyon tedavisinin zararlı bir çok etkisinin varlığı uzun yıllardan beri bilinmektedir (Tablo 11). Bunlardan bazılarının özellikle gençlerde hayat kalitesini son derece kötü etkilerken, diğerleri ileri yaşla birlikte artan ciddi sağlık problemlerinin riskini artırmaktadır. Tablo 11:Hormonal tedavinin yan etkileri (Higano ve ark. dan uyarlanmıştır (91)). Tedavi yan etkileri Tedavi/profilaksi Kastrasyon Libido kaybı Erektil işlev kaybı Yok Fosfodiesteraz tip 5 inhibitörü, İntrakavernozal enjeksiyon(ici), vakum cihazı Sıcak basmaları (Androjen deprivasyon tedavisindeki Dietilstilbesterol(DES), siproteron asetat, venlafaksin, olguların %55 ile 80 inde) Jinekomasti ve göğüs ağrısı (DES ile %49-80, Komplet Androjen Blokajı ile %50 ve kastrasyon ile %10-20) Vücut yağ kitlesinde artış klonidin Profilaktik radyoterapi, mammektomi, tamoksifen, aromataz inibitörleri) Egzersiz Kas kaybı Egzersiz Anemi (Komplet Androjen Blokajında %13 olguda ağır) Eritropoietin (EPO) Kemik mineral yoğunluğunda azalma (DES te yok) Egzersiz, kalsiyum+vitamin D, bifosfonatlar) Kognitif işlevlerde kayıp (DES te yok) Yok Tedavi yan etkileri Östrojenler Kardiyovasküler toksisite (Akut MI, konjestif kalp yetmezliği, serebrovasküler ataklar, derin ven trombozu, pulmoner emboli) Tedavi/profilaksi Parenteral uygulama, antikoagülanlar

73 Antiandrojenler Steroidal Farmakolojik yan etkiler: Libido kaybı, erektil disfonksiyon, nadiren jinekomasti Nonfarmakolojik yan etkiler:her ilacın farklı Nonsteroidal Farmakolojik yan etkiler: Jinekomasti(%49-66), göğüs Profilaktik radyoterapi, mammektomi, tamoksifen, aromataz ağrısı(%40-72), sıcak basmaları(%913) inhibitörleri Nonfarmakolojik yan etkiler:her ilacın farklı Yaşam Kalitesi (YK): Hormon tedavisi esnasında olguların yaşam kaliteleri ile ilgili veriler son derece yetersizdir. Tek prospektif randomize geniş serili çalışma 739 hastalı çift kör-kontrollü bir çalışmadır ve M1 prostat adenokarsinomlu olgularda orşiektomi+flutamide ile orşiektomi+plasebo tedavilerini karşılaştırmaktadır. Tedavinin ilk 6 ayında yaşam kalitesi araştırılmış ve kombine tedavide yaşam kalitesinin daha düşük olduğu saptanmıştır. Kombine tedavide tek başına orşiektomiye göre daha sık diyare ve daha kötü emosyonel durumla karşılaşılmıştır (92). Prospektif non-randomize, lokal ileri evre veya definitif tedavi sonrası PSA rekürrensi gösteren prostat adenokarsinomalı 144 olgunun değerlendirildiği bir çalışmada, erken androjen deprivasyon tedavisi alan (bilateral orşiektomi, LHRH agonisti veya komplet androjen blokajı) olgularda geç tedavi alanlara göre daha sık yorgunluk, emosyonel distress ve azalmış fiziksel işlev görüldüğü rapor edilmiştir (93). Retrospektif, non-randomize bir çalışmada LHRH analoğu alan veya orşiektomi olan 431 olgunun yaşam kalitelerinin, tanılarından 1 yıl sonraki değerlendirmelerinde, LHRH analoğu alan olguların kendilerini fiziksel olarak daha konforsuz ve hastalıkları açısından daha endişeli hissettikleri rapor edilmiş, tanı esnasındaki hastalık evresinin sonuç üzerinde anlamlı etkisinin olmadığı ifade edilmiştir (94). Daha yakın tarihli, küçük, randomize ve kontrollü bir çalışmada, leuprorelin, goserelin, CPA alan ve 1 yıl boyunca tedavi almayan lokalize olmayan prostat adenokarsinomlu olguların seksüel ve kognitif işlevlerinin androjen supresyonundaki tüm gruplarda azaldığı, bununla birlikte emosyonel distress in CPA alan ve tedavi almayan gruptaki olgularda belirgin şekilde arttığı rapor edilmiştir (95, kanıt seviyesi: 1b). Androjen monoterapisi için, YK daha önce bahsedilen bicalutamide monoterapisi ile ilgili birleşik çalışmalarda 10 alanı kapsayan valide edilmiş soru formu ile değerlendirilmiştir ( seksüel ilgi, seksüel fonksiyon, fizik kapasite, duygusal iyilik hali, canlılık, sosyal fonksiyon, aktivite kısıtlaması, ağrı, yatalaklık, genel sağlık). M0 ve M1 hastalar için bilgilerin ayrı analizleri 12 aylık takiplerde yapıldı ve her iki hasta kategorisinde fizik kapasite ve seksüel ilgi alanlarında bicalutamide kastrasyona göre belirgin üstünlük gösterdi (55, kanıt seviyesi:1b). Çalışma girişinde seksüel ilgileri olan hastaları içeren daha ileri bir post-hoc analiz göstermiştir ki,150 mg/gün bicalutamide alan hastaların kastrasyona randomize edilenlere göre belirgin olarak daha fazlası sekse olan ilgilerini korumuşlar ve hala kendilerini seksüel olarak çekici hissetmişlerdir (96). YK üzerine bilgi Boccardo ve arkadaşlarının ilk raporunda mevcuttur ve iki büyük kombine çalışmanın bulgularını destekler, bu çalışmada bicalutamide gurubunda kastrasyon gurubuna göre daha fazla erkeğin libido ve erektil fonksiyonu koruduğu rapor edilmiştir. Bunun dışında, güncel, küçük,prospektif randomize bir çalışmada lokalize veya lokal ileri PKa lı olup 150 mg/gün bicalutamide veya tıbbi kastrasyon alan 103 hastada tedavinin 96. haftasında kemik mineral yoğunluğundaki değişiklikler değerlendirilmiş ve bicalutamide tedavisi ile kemik mineral yoğunluğunun korunduğu görülmüştür (89, kanıt seviyesi : 1b). Non-steroidal antiandrojen monoterapisindeki en sık yan etkiler jinekomasti ve meme ağrısıdır ki meme

74 dokusundaki androjen/östrojen oranınındaki dengesizliğe bağlıdır; bicalutamide çalışmalarında bu durumlar sırasıyla % 66 ve % 73 lere varan oranlarda rapor edilmiştir, fakat genellikle düşük bir ilaç bırakma oranıyla iyi tolere edilmişlerdir (58) Hormonal tedavi seçeneklerinin maliyet uygunluğu Güncel bir metaanaliz ve literatür derlemesinde ileri evre PKa da uzun süreli değişik androjen baskılama tedavilerinin maliyet uygunlukları değerlendirilmiştir ( ör: bilateral orşiektomi, DES, LHRH-agonistleri, non-steroidal antiandrojen monoterapisi, non-steroid antiandrojen kullanılan CAB ). Analiz için, komplike bir istatistiksel model oluşturulmuş, çalışma girişinde klinik olarak aşikar lokal nüksü olan ancak uzak metastazı olmayan 65 yaşında bir erkek temel vaka olarak farzedilerek 20 yıllık bir zaman diliminde takip edilmiştir. Çalışma sonucuna göre, kabul eden hastalar için bilateral orşiektomi ADT nin en uygun maliyetli formu olup yüksek bir kalite ayarlı sağkalım sağlamaktaydı. CAB ise ekonomik olarak en az çekici seçenek olup nisbeten yüksek bir maliyetle sağlıkta küçük bir yarar sağlamaktaydı. Ayrıca, en yüksek YK kazancı ve en düşük maliyet, uzak metastaz semptomları ortaya çıktığında ADT nin başlatılmasıyla elde edilebilir (74, kanıt seviyesi: 1a) Hormonal Tedavinin Özeti 1. İleri evre PKa da ADT progresyonu geciktirir, istenmeyen potansiyel komplikasyonları engeller ve semptomları etkili şekilde hafifletir, fakat sağkalımı uzatmaz ( kanıt seviyesi: 1b) 2. İleri PKa da monoterapi olarak tüm kastrasyon formları (orşiektomi, LHRH ve DES ) eşit tedavi etkinliğine sahiptir ( kanıt seviyesi:1b) 3. Non-steroidal antiandrojen monoterapi ( ör: bicalutamide) lokal ileri hastalığı olanlarda kastrasyona etkili bir alternatiftir ( kanıt seviyesi :1b). 4. İleri PKa da non-steroid antiandrojenlerin kastrasyona eklenmesi ( CAB) total sağkalımda yalnız kastrasyona karşı ufak bir avantaj sağlar fakat yan etkileri artar, hayat kalitesi kötüleşir ve maliyet yükselir ( kanıt seviyesi:1a). 5. Aralıklı ve minimal ADT hala deneysel tedaviler olarak kabul edilmelidir ( kanıt seviyesi:3). İleri P Ca da, erken ( tanı konunca başlanan) androjen baskılanması geç (semptomatik ilerlemede başlanan) androjen baskılanmasına göre hastalık ilerlemesini ve ilerlemeye bağlı komplikasyon oranlarını belirgin olarak azaltır ( kanıt seviyesi:1b) 7. Özellikle metastatik hastalık semptomları ortaya çıkınca başlandığında bilateral orşiektomi ADT nin en uygun maliyetli formudur, (kanıt seviyesi:3) 11.9 KAYNAKLAR 1. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatase in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941;1: Huggins C, Stevens RE Jr, Hodges CV. Studies on prostate cancer. II. The effect of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg 1941;43: McLeod DG. Hormonal therapy: historical perspective to future directions. Urology 2003;61(Suppl 2A):3-7.

75 Walsh PC. Physiologic basis for hormonal therapy in carcinoma of the prostate. Urol Clin North Am 1975;2: Silver RI, Wiley EL, Davis DL, Thigpen AE, Russell DW, McConnell JD. Expression and regulation of steroid 5--reductase 2 in prostate disease. J Urol 1994;152: Desmond AD, Arnold AJ, Hastie KJ. Subcapsular orchiectomy under local anaesthesia. Technique, results and implications. Br J Urol 1988;61: Melton LJ 3rd, Alothman KI, Achenbach SJ, O Fallon WM, Zincke H. Decline in bilateral orchiectomy for prostate cancer in Olmsted county, Minnesota, Mayo Clinic Proc 2001;76: Oh WK. The evolving role of estrogen therapy in prostate cancer. Clin Prostate Cancer 2002;1: Jordan WP Jr, Blackard CE, Byar DP. Reconsideration of orchiectomy in the treatment of advanced prostatic carcinoma. South Med J 1977;70: Byar DP. Proceedings: the Veterans Administration Co-operative Urological Research Group studies of cancer of the prostate. Cancer 1973;32: Scherr DS, Pitts WR Jr. The non-steroidal effects of diethylstilbestrol: the rationale for androgen deprivation therapy without estrogen deprivation in the treatment of prostate cancer. J Urol 2003;170: Hedlund PO, Ala-Opas M, Brekkan E, Damber JE, Damber L, Hagerman I, Haukaas S, Henriksson P, Iversen P, Pousette A, Rasmussen F, Salo J, Vaage S, Varenhorst E; Scandinavian Prostatic Cancer Group. Parenteral estrogen versus combined androgen deprivation in the treatment of metastatic prostatic cancer - Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG) Study No. 5. Scand J Urol Nephrol 2002;36: Klotz L, McNeill I, Fleshner N. A phase 1-2 trial of diethylstilbestrol plus low dose warfarin in advanced prostate carcinoma. J Urol 1999;161: Farrugia D, Ansell W, Singh M, Philp T, Chinegwundoh F, Oliver RT. Stilboestrol plus adrenal

76 suppression as salvage treatment for patients failing treatment with luteinizing hormone-releasing hormone analogues and orchidectomy. BJU Int 2000;85: Rosenbaum E, Wygoda M, Gips M, et al. Diethylstilbestrol is an active agent in prostate cancer patients after failure to complete androgen blockade. Proc ASCO J Clin Oncol 2000;349:1372A Seidenfeld J, Samson DJ, Hasselblad V, Aronson N, Albertsen PC, Bennett CL, Wilt TJ. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2000;132: Oefelein MG, Resnick MI. Effective testosterone suppression for patients with prostate cancer: is there a best castration? Urology 2003;62: Agarwal DK, Costello AJ, Peters J, Sikaris K, Crowe H. Differential response of prostate specific antigen to testosterone surge after luteinizing hormone-releasing hormone analogue in prostate cancer and benign prostatic hypertrophy. BJU Int 2000;85: Schally AV. Luteinizing hormone-releasing hormone analogs: their impact on the control of tumourigenesis. Peptides 1999;20: Limonta P, Montagnani MM, Moretti RM. LHRH analogues as anticancer agents: pituitary and extrapituitary sites of action. Expert Opin Investig Drugs 2001;10; Oefelein MG, Cornum R. Failure to achieve castrate levels of testosterone during luteinizing hormone releasing hormone agonist therapy: the case for monitoring serum testosterone and a treatment decision algorithm. J Urol 2000;164: Bubley GJ. Is the flare phenomenon clinically significant? Urology 2001;58(Suppl 2A): Mc Leod DG, Zinner N, Tomera K, Gleason D, Fotheringham N, Campion M, Garnick MB. A phase 3, multicentre, open-label, randomized study of abarelix versus leuprolide acetate in men with prostate cancer. Urology 2001;58: Trachtenberg J, Gittleman M, Steidle C, Barzell W, Friedel W, Pessis D, Fotheringham N, Campion M, Garnick MB. A phase 3, multicentre, open label, randomized study of abarelix versus leuprolide plus daily antiandrogen in men with prostate cancer. J Urol 2002;167:

77 FDA/CDER. FDA approves new drug for advanced prostate cancer. November 25, Accessed June 16, Anderson J. The role of antiandrogen monotherapy in the treatment of prostate cancer. BJU Int 2003;91: Moffat LE. Comparison of Zoladex, diethylstilboestrol and cyproterone acetate treatment in advanced prostate cancer. Eur Urol 1990;18(Suppl 3): Thorpe SC, Azmatullah S, Fellows GJ, Gingell JC, O Boyle PJ. A prospective, randomized study to compare goserelin acetate (Zoladex) versus cyproterone acetate (Cyprostat) versus a combination of the two in the treatment of metastatic prostatic carcinoma. Eur Urol 1996;29: Pavone Macaluso M, de Voogt HJ, Viggiano G, Barasolo E, Lardennois B, de Pauw M, Sylvester R. Comparison of diethylstilbestrol, cyproterone acetate and medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced prostatic cancer: final analysis of a randomized phase III trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Urological Group. J Urol 1986;136: Mahler C, Verhelst J, Denis L. Clinical pharmacokinetics of the antiandrogens and their efficacy in prostate cancer. Clin Pharmacokinet 1998;34: Schröder FH, Whelan P, de Reijke TM, Kurth KH, Pavone Macaluso M, Mattelaer J, van Velthoven RF, Debois M, Collette L. Metastatic prostate cancer treated by flutamide versus cyproterone acetate. Final analysis of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Protocol Eur Urol 2004;45: Johnson DE, Kaesler KE, Ayala AG. Megestrol acetate for treatment of advanced carcinoma of the prostate. J Surg Oncol 1975;7: Geller J, Albert J, Yen SSC. Treatment of advanced cancer of the prostate with megestrol acetate. Urology 1978;12: Bonomi P, Pessis D, Bunting N, Block M, Anderson K, Wolter J, Rossof A, Slayton R, Harris J. Megestrol acetate use as primary hormonal therapy in stage D prostatic cancer. Semin Oncol 1985;12(Suppl 1):36-39.

78 Patel SR, Kvols LK, Hahn RG, Windshitl H, Levitt R, Therneau T. A phase II randomized trial of megestrol acetate or dexamethasone in treatment of hormonally refractory advanced carcinoma of the prostate. Cancer 1990;66: Dawson NA, Conaway M, Halabi S, Winer EP, Small EJ, Lake D, Vogelzang NJ. A randomized study comparing standard versus moderately high dose megestrol acetate for patients with advanced prostate carcinoma. Cancer and Leukemia Group B Study Cancer 2000;88: Iversen P. Antiandrogen monotherapy: indications and results. Urology 2002;60 (Suppl 3A): McLeod DG. Tolerability of non-steroidal antiandrogens in the treatment of advanced prostate cancer. Oncologist 1997;2: Dole EJ, Holdsworth MT. Nilutamide: an antiandrogen for the treatment of prostate cancer. Ann Pharmacother 1997;31: Decensi AU, Boccardo F, Guarneri D, Positano N, Paoletti MC, Costantini M, Martorana G, Giuliani L. Monotherapy with nilutamide, a pure non-steroidal antiandrogen, in untreated patients with metastatic carcinoma of the prostate. The Italian Prostatic Cancer Project. J Urol 1991;146: Dijkman GA, Janknegt RA, de Reijke TM, Debruyne FMJ. Long-term efficacy and safety of nilutamide plus castration in advanced prostate cancer, and the significance of early prostate specific antigen normalization. International Anandron Study Group. J Urol 1997;158: Desai A, Stadler WM, Vogelzang N. Nilutamide: possible utility as a second-line hormonal agent. Urology 2001;58: Kassouf W, Tanguay S, Aprikian AG. Nilutamide as second line hormone therapy for prostate cancer after androgen ablation fails. J Urol 2003;169: Narayana AS, Loening SA, Culp DA. Flutamide in the treatment of metastatic carcinoma of the prostate. Br J Urol 1981;53: Sogani, Vagaiwala MR, Whitmore WF Jr. Experience with flutamide in patients with advanced prostatic

79 cancer without prior endocrine therapy. Cancer 1984;54: Lundgren R. Flutamide as primary treatment for metastatic prostatic cancer. Br J Urol 1987;59: Delaere KP, Van Thillo EL. Flutamide monotherapy as primary treatment in advanced prostatic carcinoma. Semin Oncol 1991;18(Suppl 6); Pavone Macaluso M. Flutamide monotherapy versus combined androgen blockade in advanced prostate cancer. Interim report of an Italian multicentre, randomized study. SIU 23rd Congress 1994:354A. 49. Boccon-Gibod L, Fournier G, Bottet P, Marechal JM, Guiter J, Rischman P, Hubert J, Soret JY, Mangin P, Mallo C, Fraysse CE. Flutamide versus orchidectomy in the treatment of metastatic prostate carcinoma. Eur Urol 1997;32: Tyrrell CJ, Denis L, Newling DWW, Soloway M, Channer K, Cockshott ID. Casodex mg daily, used as monotherapy for the patients with advanced prostate cancer. An overview of the efficacy, tolerability and pharmacokinetics from three phase II dose-ranging studies. Casodex Study Group. Eur Urol 1998;33: Kolvenbag GJ, Nash A. Bicalutamide dosages used in the treatment of prostate cancer. Prostate 1999;39: Tyrrell CJ, Kaisary AV, Iversen P, Anderson JB, Baert L, Tammela T, Chamberlain M, Webster A, Blackledge G. A randomized comparison of Casodex (bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in the treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer. Eur Urol 1998;33: Kaisary AV, Iversen P, Tyrrell CJ, Carroll K, Morris T. Is there a role for antiandrogen monotherapy in patients with metastatic prostate cancer? Prost Cancer Prost Dis 1999;4: Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV, Anderson JB, Baert L, Tammela T, Chamberlain M, Carroll K, Gotting-Smith K, Blackledge GR. Casodex (bicalutamide) 150 mg monotherapy compared with castration in patients with previously untreated non-metastatic prostate cancer: results from two multicentre randomized trials at a median follow-up of 4 years. Urology 1998;51: Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV, Anderson JB, Van Poppel H, Tammela TLJ, Chamberlain M, Carroll K,

80 Melezinek I. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with non-metastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of follow up. J Urol 2000;164: Fourcade RO, Chatelain C, Poterre M, et al. An open multicentre randomized study to compare the effect and safety of Casodex (bicalutamide) 150 mg monotherapy with castration plus nilutamide in metastatic prostate cancer. Eur Urol 1998;33(Suppl 1):88,349A. 57. Boccardo F, Barichello M, Battaglia M, Carmignani G, Comeri G, Ferraris V, Lilliu S, Montefiore F, Portoghese F, Cortellini P, Rigatti P, Usai E, Rubagotti A. Bicalutamide monotherapy versus flutamide plus goserelin in prostate cancer: updated results of a multicentric trial. Eur Urol 2002;42: See W, Wirth M, McLeod D, Iversen P, Klimberg I, Gleason D, Chodak G, Montie J, Tyrrell C, Wallace DMA, Delaere KPJ, Vaage S, Tammela TLJ, Lukkarinen O, Persson B, Carroll K, Kolvenbag GJCM. Bicalutamide as immediate therapy either alone or as adjuvant to standard care of patients with localized or locally advanced prostate cancer: first analysis of the Early Prostate Cancer Program. J Urol 2002;168: Wirth MP, See WA, McLeod DG, Iversen P, Morris T, Carroll K; Casodex Early Prostate Cancer Trialists' Group. Bicalutamide 150 mg in addition to standard care in patients with localized or locally advanced prostate cancer: results from the second analysis of the early prostate cancer programme at median followup of 5.4 years. J Urol 2004;172: Seidenfeld J, Samson DJ, Aronson N, Albertson PC, Bayoumi AM, Bennett C, Brown A, Garber A, Gere M, Hasselblad V, Wilt T, Ziegler K. Relative effectiveness and cost-effectiveness of methods of androgen suppression in the treatment of advanced prostate cancer. Evidence Report/Technology Assessment N0. 4. AHCPR Publication No. 99-E0012. Agency for Health Care Policy and Research, Public Health Service, US Department of Health and Human Services: Rockville, MD, May Prostate Cancer Trialists Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 2000;355: Schmitt B, Bennett CL, Seidenfeld J, Samson DJ, Wilt TJ. Maximal androgen blockade for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:D Schmitt B, Wilt TJ, Schellhammer PF, De Masi V, Sartor O, Crawford ED, Bennett CL. Combined androgen blockade with non-steroidal antiandrogens for advanced prostate cancer: a systematic review. Urology 2001;57:

81 Samson DJ, Seidenfeld J, Schmitt B, Hasselblad V, Albertsen PC, Bennett CL, Wilt TJ, Aronson N. Systematic review and meta-analysis of monotherapy compared with combined androgen blockade for patients with advanced prostate carcinoma. Cancer 2002;95: Collette L, Studer UE, Schröder FH, Denis LJ, Sylvester RJ. Why phase III trials of maximal androgen blockade versus castration in M1 prostate cancer rarely show statistically significant differences. Prostate 2001;48: Fleshner NE, Trachtenberg J. Combination finasteride and flutamide in advanced carcinoma of the prostate: effective therapy with minimal side-effects. J Urol 1995;154: Fleshner NE, Fair WR. Anti-androgenic effects of combination finasteride plus flutamide in patients with prostatic carcinoma. Br J Urol 1996;78: Ornstein DK, Rao GS, Johnson B, Charlton ET, Andriole GL. Combined finasteride and flutamide therapy in men with advanced prostate cancer. Urology 1996;48: Brufsky A, Fontaine-Rothe P, Berlane K, Rieker P, Jiroutek M, Kaplan I, Kaufman D, Kantoff P. Finasteride and flutamide as potency-sparing androgen-ablative therapy for advanced adenocarcinoma of the prostate. Urology 1997;49: Kirby R, Robertson C, Turkes A, Griffiths K, Denis LJ, Boyle P, Altwein J, Schröder F. Finasteride in association with either flutamide or goserelin as combination hormonal therapy in patients with stage M1 carcinoma of the prostate gland. International Prostate Health Council (IPHC) Trial Study Group. Prostate 1999;40: Oh WK, Manola J, Bittman L, Brufsky A, Kaplan ID, Smith MR, Kaufman DS, Kantoff PW. Finasteride and flutamide therapy in patients with advanced prostate cancer: response to subsequent castration and long-term follow-up. Urology 2003;62: Bruchovsky N, Rennie PS, Coldman AJ, Goldenberg SL, To M, Lawson D. Effects of androgen withdrawal on the stem cell composition of the Shionogi carcinoma. Cancer Res 1990;50: Pether M, Goldenberg SL. Intermittent androgen suppression. BJU Int 2004;93:

82 Bayoumi AM, Brown AD, Garber AM. Cost-effectiveness of androgen suppression therapies in advanced prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2000;92: Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. Br J Urol 1997;79: Messing EM, Manola J, Sarosdy M, Wilding G, Crawford ED, Trump D. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med 1999;341: Nair B, Wilt T, MacDonald R, Rutks I. Early versus deferred androgen suppression in the treatment of advanced prostatic cancer. Cochrane Database Syst Rev 2002;1:CD Loblaw DA, Mendelson DS, Talcott JA, Virgo KS, Somerfield MR, Ben-Josef E, Middleton R, Porterfield H, Sharp SA, Smith TJ, Taplin ME, Vogelzang NJ, Wade JL Jr, Bennett CL, Scher HI. American Society of Clinical Oncology recommendations for the initial hormonal management of androgen-sensitive metastatic, recurrent, or progressive prostate cancer. J Clin Oncol 2004;22: Granfors T, Modig H, Damber J, Tomic R. Combined orchiectomy and external radiotherapy versus radiotherapy alone for non-metastatic prostate cancer with or without pelvic lymph node involvement: a prospective randomized study. J Urol 1998;159: Lawton CA, Winter K, Murray K, Machtay M, Mesic JB, Hanks GE, Coughlin CT, Pilepich MV. Updated results of the phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial evaluating the potential benefit of androgen suppression following standard radiation therapy for unfavorable prognosis carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49: Bolla M, Collette L, Blank L, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff R, Storme G, Bernier J, Kuten A, Sternberg C, Mattelaer J, Torecilla JL, Pfeffer JR, Cutajar CL, Zurlo A, Pierart M. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomized trial. Lancet 2002;360: Hanks GE, Pajak TF, Porter A, Grignon D, Brereton H, Venkatesan V, Horwitz EM, Lawton C, Rosenthal SA, Sandler HM, Shipley WU. Phase III trial of long-term adjuvant androgen deprivation after neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the

83 prostate: the Radiation Therapy Oncology Group Protocol J Clin Oncol 2003;21: Zincke H, Lau W, Bergstralh E, Blute ML. Role of early adjuvant hormonal therapy after radical prostatectomy for prostate cancer. J Urol 2001;166: Boccon-Gibod L, Bertaccini A, Bono AV, Dev Sarmah B, Höltl W, Mottet N. Management of locally advanced prostate cancer. A European consensus. Int J Clin Pract 2003;57: Studer UE, Hauri D, Dietrich D. Immediate versus deferred hormonal therapy for prostate cancer patients not suitable for curative local treatment. J Urol 2002;167:303A. 86. Kuhn JM, Billebaud T, Navratil H, Moulonguet A, Fiet J, Grise P, Louis JF, Costa P, Husson JM, Dahan R. Prevention of the transient adverse effects of a gonadotropin-releasing hormone analogue (buserelin) in metastatic prostatic carcinoma by administration of an antiandrogen (nilutamide). N Engl J Med 1989;321: Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, Spaulding JT, Benson R, Dorr FA, Blumenstein BA, Davis MA, Goodman PJ. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Engl J Med 1989;321: Tyrrell CJ, Blake GM, Iversen P, Kaisary AV, Melezinek I. The non-steroidal antiandrogen, bicalutamide ( Casodex ), may preserve bone mineral density as compared with castration: results of a preliminary study. World J Urol 2003;21: Sieber PR, Keiller DL, Kahnoski RJ, Gallo J, McFadden S. Bicalutamide 150 mg maintains bone mineral density during monotherapy for localized or locally advanced prostate cancer. J Urol 2004;171: Tangen CM, Faulkner JR, Crawford ED, Thompson IM, Hirano D, Eisenberger M, Hussain M. Ten-year survival in patients with metastatic prostate cancer. Clin Prostate Cancer 2003;2: Higano CS. Side-effects of androgen deprivation therapy: monitoring and minimizing toxicity. Urology 2003;61(Suppl 2A): Scherr D, Pitts WR Jr, Vaughan ED Jr. Diethylstilbesterol revisited: androgen deprivation, osteoporosis and prostate cancer. J Urol 2002;167:

84 Moinpour CM, Savage MJ, Troxel A, Lovato LC, Einsenberger M, Veith RW, Higgins B, Skeel R, Yee M, Blumenstein BA, Crawford ED, Meyskens FL Jr. Quality of life in advanced prostate cancer: results of a randomized therapeutic trial. J Natl Cancer Inst 1998;90: Herr HW, O Sullivan M. Quality of life of asymptomatic men with non-metastatic prostate cancer on androgen deprivation therapy. J Urol 2000;163: Potoski AL, Knopf K, Clegg LX, Albertsen PC, Stanford JL, Hamilton AS, Gilliland FD, Eley W, Stephenson RA, Hoffman RM. Quality-of-life outcomes after primary androgen deprivation therapy: results from the Prostate Cancer Outcomes Study. J Clin Oncol 2001;19: Green HJ, Pakenham KI, Headley BC, Yaxley J, Nicol DL, Mactaggart PN, Swanson CE, Watson RB, Gardiner RA. Quality of life compared during pharmacological treatments and clinical monitoring for non-localized prostate cancer: a randomized controlled trial. BJU Int 2004;93: Iversen P, Melezinek I, Schmidt A. Non-steroidal antiandrogens: a therapeutic option for patients with advanced prostate cancer who wish to retain sexual interest and function. BJU Int 2001;87: Boccardo F, Rubagotti A, Barichello M, Battaglia M, Carmignani G, Comeri G, Conti G, Cruciani G, Dammino S, Delliponti U, Ditonno P, Ferraris V, Lilliu S, Montefiore F, Portoghese F, Spano G, for the Italian Prostate Cancer Project. Bicalutamide monotherapy versus flutamide plus goserelin in prostate cancer patients: results of an Italian Prostate Cancer Project study. J Clin Oncol 1999;17:

85 12. PROSTAT KANSERİNİN PRİMER TEDAVİ KILAVUZUNUN ÖZETİ Evre Tedavi Yorum T1a Bekle gör 10 yıldan daha az yaşam beklentisi olan iyi ve orta derecede farklılaşmış tümörlerin standart tedavisi. 10 yıldan daha fazla hayat beklentisi olan hastalarda TRUS ve biyopsi ile yeniden evrelendirme tavsiye edilir (B derece öneri) Radikal prostatektomi Özellikle kötü derecede farklılaşmış tümörlü uzun hayat beklentisi olan genç hastalar (B derece öneri) Radyoterapi Özellikle kötü derecede farklılaşmış tümörlü uzun hayat beklentisi olan genç hastalar. Özellikle interstisyel radyasyon uygulanmış hastalarda TUR-P sonrası yüksek komplikasyon riskleri vardır. Hormonal Bir seçenek değil (A derece öneri) Kombinasyon Bir seçenek değil (C derece öneri) T1b-T2b Bekle gör 10 yıldan daha az hayat beklentisi olan iyi ve orta derecede farklılaşmış tümörlü asemptomatik hastalar. Radikal prostatektomi Tedaviye bağlı komplikasyonları kabul etmeyen hastalar (B derece öneri) Tedaviye bağlı komplikasyonları kabul eden 10 yıldan daha fazla hayat beklentisi olan hastaların standart tedavisi (A derece öneri) Radyoterapi Tedaviye bağlı komplikasyonları kabul eden 10 yıldan daha fazla hayat beklentisi olan hastalar. Cerrahi için kontraendike olan hastalar. Kötü derecede farklılaşmış tümörlü 5-10 yıl hayat beklentisi olan düşkün hastalar (Kombinasyon tedavisi tavsiye edilir, aşağı bakın) (B derece öneri) Hormonal Semptomlarının azaltılması gereken küratif tedavi için düşkün semptomatik hastalar (C derece öneri). Antiandrojenlerin bekle-gör tedavisi ile karşılaştırıldığında daha zayıf sonuçları vardır. Tavsiye edilmez. (A derece öneri) Kombinasyon Neoadjuvan hormonal tedavi (NHT) + radikal prostatektomi: yararı kanıtlanmamış (A derece öneri). NHT + radyoterapi: en iyi lokal kontrol. Hayat beklentisi üzerine etkisi kanıtlanmamış (B derece öneri). Hormonal (3 yıl) + radyoterapi, kötü derecede farklılaşmış tümörlerde radyoterapiye kıyasla daha iyi (A derece öneri) T3-T4 Bekle gör 10 yıldan daha az hayat beklentisi olan iyi ve orta derecede farklılaşmış tümörlü asemptomatik evre T3 hastalarda seçenek. (C derece öneri) Radikal prostatektomi 10 yıldan daha fazla hayat beklentisi olan seçilmiş evre T3a hastalarda seçenek (C derece öneri) Radyoterapi 5-10 yıldan daha fazla hayat beklentisi olan T3 hastalar. 70 Gy üzerinde dozda yararlı gibi görülmektedir. Bunun yapılamaması durumunda hormonal tedavi ile kombinasyonu önerilir (aşağı bakın) (A derece öneri) Hormonal İleri T3-T4, yüksek PSA düzeyli (>25 ng/ml), düşkün, semptomatik hastalar. Bekle-gör den daha iyi (A derece öneri) Kombinasyon Radyoterapi + hormonal sadece radyoterapiden daha iyi gibi görünmektedir (A derece öneri). NHT + Radikal prostatektomi: kanıtlanmış yararı yok N+, M0 Bekle gör Asemptomatik hastalar. Hasta bağımlı. Hayat beklentisini kötüleştirebilir. (C derece öneri) Radikal prostatektomi Radyoterapi Hormonal Kombinasyon Standart seçenek değil. (C derece öneri) Standart seçenek değil. (C derece öneri) Standart tedavi (A derece öneri) Standart seçenek değil. Hasta bağımlı (B derece öneri) M+ Bekle-gör Standart seçenek değil. Hemen başlanan hormonal tedaviye kıyasla daha kötü bir sörvi ve daha fazla komplikasyona neden olabilir. Radikal prostatektomi Standart seçenek değil (C derece öneri) Radyoterapi Standart seçenek değil (kür için verilen) (C derece öneri) Hormonal Standart tedavi. Semptomatik hastalar tedaviden kaçınmamalı (B derece öneri) Kombinasyon Standart seçenek değil. (C derece öneri)

86 13. TAKİP : KÜRATİF OLMASI BEKLENEN TEDAVİ SONRASI 13.1 Tanım Küratif tedavi radikal prostatektomi veya radyoterapi olarak tanımlanır. Radyoterapi; eksternal radyoterapi veya interstisyel teknik veya her ikisinin kombinasyonu şeklinde olabilir. CSAP, HIFU veya RITA gibi alternatif tedavi seçeneklerinin tam olarak etkinliği ortaya konmamıştır ve bu bölümde incelenmeyecektir Neden takip? Cevaplandırılması gereken ilk soru Küratif tedavi sonrası başarısızlık bu kadar çoksa, takip için bu kadar emek harcamaya değer mi? sorusudur. Radikal prostatektomi sonrası ölçülebilir düzeyde PSA yükselmesi olacak hasta sayıları yayınlanan seriler arasında farklılık göstermektedir. John Hopkins grubu 5, 10 ve 15 yıl sonra biyokimyasal progresyon oranlarını sırasıyla % 16, %26 ve %34 olarak bildirmişlerdir. Cleveland Klinik in evre T1-T2 PKa için 5 yıllık biyokimyasal progresyon oranları % 39 gibi yüksek bir değerdir (1,2). Benzer veriler Avrupa merkezlerinden de yayınlanmıştır (3). Bu veriler radikal prostatektomiden 5 yıl sonra bile tekrarlama riskinin devam ettiğini ve takibin çok daha uzun süre sürdürülmesi gerektiğini göstermektedir (1,4). Radyoterapi sonrası takip de benzer şekilde izlem yapıldığını göstermektedir. Hastaların büyük bir kısmında 15 yıllık takipten sonra bile PSA düzeylerinde yükselme ve hastalık rekürrensi kesin bir şekilde kendini gösterecektir (5-7). Bu yüzden ilk sorunun cevabı kesinlikle Evet dir. Sağıtım amaçlı tedavi almış hastaların önemli bir kısmında rekürrens meydana gelecektir. Cevaplandırılması gereken ikinci soru soru Takip için gerekçeler nedir? sorusudur. Gerekçeler verilen tedaviye, hastanın yaşına, ko-morbiditesine ve hastanın beklentilerine bağlı olarak çeşitlilik göstermektedir. Genellikle küratif tedavi alan hastalar aşağıda sıralanan gerekçelerden biri için takip edilebilirler: İyi hasta bakımı sorumluluğu Sağıtım amaçlı ikincil tedavi olasılığı Başarısızlıktan sonra erken hormonal tedavi olasılığı Çalışma protokolünün bir parçası olarak Bölüm 15 de tedavi seçenekleri tartışılmıştır 13.3 Nasıl takip etmeli? Takip vizitlerindeki uygulamalar klinik duruma bağlı olarak çeşitlilik göstermektedir. Aşağıda tartışılan incelemeler PKa progresyonu veya rezidüel hastalığın ortaya çıkarılması amacıyla rutin olarak kullanılmaktadırlar. PSA düzeyi ve PRM uygulanması gereken rutin testlerdir. Hastanın psikolojik durumunu, hastalığın progresyon bulgularını ve tedaviye bağlı komplikasyonları içeren hastalığa özgü hikayenin her takip vizitinde alınması zorunludur. Tedaviye bağlı komplikasyonları değerlendiren incelemeler bu kılavuzda vurgulananların da ötesinde kişiselleştirilmelidir. Sağıtım amaçlı cerrahi veya radyasyon tedavisi sonrası kanser ile ilişkili izlem için sıklıkla yapılan incelemeler aşağıda tartışılmıştır PSA izlemi PSA düzeyinin ölçümü sağıtım amaçlı tedavi sonrası takibin temel öğesidir. Radikal prostatektomi ve radyoterapi sonrası beklentiler arasında farklar vardır ama her iki tedavi sonrasında da bazı vakalarda yıllar sonra bile olsa PSA rekürrensi hemen daima klinik rekürrensden önce gelmektedir (1,5,8-10). Tek, yüksek serum PSA düzeyi saptanması durumunda tedaviyi değiştirmeden önce tekrar doğrulanması önerilmektedir. Sağıtım amaçlı tedavi sırasında, öncesinde veya sonrasında hormonal tedavinin kullanımı izlem için bir tümör belirteci olarak PSA yı güvenilmez hale sokmaktadır. Radikal prostatektomi öncesi 3 aylık LHRH analoğu (LHRHa) tedavisi, PSA progresyonunu daha sonraki progresyonsuz sağkalım üzerine kesin etki yapmaksızın yaklaşık 1 yıl

87 geciktirebilmektedir (11). Büyük hacimli lokalize PKa tedavisinde önerilen radyoterapi ile beraber 3 yıllık LHRHa tedavisinin bile bir takip aracı olarak PSA üzerine büyük etkisi olabilir (12,13) PSA progresyonunun tanımı Tedavi başarısızlığının tanımı için PSA düzeyi, radikal prostatektomi yapılan vakalar ile radyasyon tedavisi alan olgular arasında farklılık göstermektedir. Radikal retropubik prostatektomi sonrası iki PSA ölçümünün 0.2 ng/ml veya üzerinde olması uluslararası ortak kararla kanser rekürrensi olarak tanımlanmıştır. Radyasyon tedavisi sonrası biyokimyasal nüksün tanımı ASTRO önerilerine göre ardışık üç ölçümde yükselme saptanmasıdır (16) Radikal prostatektomi sonrası PSA izlemi Başarılı bir radikal prostatektomi sonrası 3 hafta içerisinde PSA nın ölçülemeyecek düzeyde olması beklenmektedir (17). Kalıcı yüksek PSA düzeyleri vücud içerisinde PSA üreten bir doku kaldığı anlamına gelmektedir. Radikal prostatektomi ile tedavi edilmiş bu şekildeki hastalarda ya önceden tespit edilmemiş veya edilememiş mikrometastazların ya da muhtemelen pozitif cerrahi sınıra bağlı pelvis içerisindeki rezidüel hastalığın olduğu düşünülür. Hızla yükselen PSA düzeyleri (yüksek PSA hızı, kısa PSA ikileme zamanı) uzak metastazı işaret ederken geç ve yavaş artan PSA konsantrasyonları daha çok lokal hastalık rekürrensine işaret eder. PSA rekürrensine kadar geçen süre ve tümör farklılaşması lokal ve sistemik rekürrens arasındaki ayırımın yapılmasındaki önemli öngörücü faktörlerdendir (18,19). Hem lokal tedavi başarısızlığı hem de uzak metastaz varlığında bazen PSA düzeyleri ölçülemez seviyede olmaktadır. Bu durum çok nadirdir ve hemen hemen sadece kötü histolojik tipli patolojisi olan hastalarda meydana gelmektedir (andiferansiye tümörlerde) (20,21). Bu, radikal prostatektomi sonrası nispeten iyi histolojik tipli patolojisi olan hastaların (<pt3, pn0, Gleason skoru <8) takibinde PSA ölçümünün, hastalığa özgü hikaye ile birlikte tek test olduğu anlamına gelmektedir. PSA sınır değerinin 0.2 ng/ml den daha aşağıda olmaması önerilmektedir. Radikal prostatektomi sonrası PSA düzeyleri 0.1 ng/ml ile 0.2 ng/ml arasındaki hastalarda ne klinik ne de biyokimyasal progresyon izlenmektedir (22). Ayrıca, PSA nüksünde erken adjuvan tedavilerin faydalı olduğunu gösteren kanıt da yoktur. Bu yüzden radikal prostatektomi sonrası rutin takipte ultrasensitif PSA ölçümlerinin kullanılmasını haklı çıkarıcı durum yoktur. Eğer devam eden randomize çalışmalar radikal prostatektomi sonrası erken adjuvan tedavinin sağkalımı uzattığını gösterirse, bu konu tekrar değerlendirilmelidir Radyasyon tedavisi sonrası PSA monitörizasyonu Radikal prostatektomi ile kıyaslandığında radyoterapi sonrası PSA düzeyleri daha yavaş düşer. Radyoterapi sonrası PSA nın optimal en düşük sınır değeri tartışmalıdır. En düşük PSA değerinin en azından 3-5 yıllık süre içinde 1 ng/ml den daha düşük seviyelere gelmesi iyi bir sonuç gibi gözükmektedir (23). Buna rağmen son zamanlarda bu en düşük PSA seviyesinin 0.5 ng/ml nin altına çekilmesi önerilmektedir. Çünkü 40 aylık takipte en düşük PSA değeri 0.5 ng/ml dan daha düşük olan hastaların % 4 ünde tedavi başarısızlığı görülürken, bu değer ng/ml olduğunda oran % 26 dır (24). En düşük PSA değerine ulaşma süresi çok yavaştır ve bazen 3 yıl veya daha uzun bir süre almaktadır. Radyoterapi sonrası PSA ikileme zamanının rekürrens bölgesi ile ilişkisi izlenmiştir. Lokal rekürrensli hastalarda ikileme zamanı 13 ay iken, uzak bölgeler için bu süre 3 aydır (7). Artan PSA değerlerinin tedavi başarısızlığının erken belirtisi olduğu konusunda fikir birliği vardır. ASTRO tanımlamasına göre radyasyon tedavisi sonrası başarısızlık, en düşük PSA değerine bakılmaksızın ardışık üç PSA düzeyinde artma olarak kabul edilmektedir (16). Bu tanımlama belirli durumlarda sıkıntı oluşturmaktadır. PSA nın ölçümünün yapıldığı zamana bakılarak biyokimyasal progresyonun tanımlandığı sürenin yıllarca geçikmiş olabileceği görülür. Bu kriterlerin adjuvan/neoadjuvan hormonal tedavi sonrası kullanımı zordur, sıklıkla radyoterapi ile birlikte kullanılır.

88 Parmakla rektal muayene (PRM) PRM lokal hastalık rekürrensine ait bir bulgu varlığını saptamak için uygulanır. Özellikle radyoterapi olmak üzere sağıtım amaçlı bir tedavi sonrası PRM bulgularını yorumlamak çok zordur. Yeni tespit edilmiş nodül lokal hastalık rekürrensi şüphesini arttırır. Daha önce de belirtildiği gibi sağıtım amaçlı tedavi sonrası lokal hastalık rekürrensi PSA yükselmesi eşlik etmeden de görülebilmektedir (20,21). Ancak bu durum andiferansiye tümörler gibi kötü histolojik tipli patolojisi olan hastalarda gösterilmiştir.bu sonuçlarla, PSA ölçümü ve PRM radikal prostatektomi veya radyoterapi sonrası takipte ilk basamak inceleme testlerinin en yararlı olan kombinasyonudur. Ama PSA ölçümü ancak iyi histolojik tipli patolojisi olan vakalarda tek başına iyi bir test olabilir Transrektal ultrasonografi (TRUS) ve biyopsi TRUS ve biyopsinin asemptomatik hastaların rutin takibinde yeri yoktur. Son zamanlarda sadece biyokimyasal başarısızlıkta nadiren uygulanır. TRUS tek başına bir tanı aracı olarak kullanılaz ancak lokal hastalık rekürrensinin varlığını ortaya koymak için biyopsi ile kombine edilmelidir. İncelemenin amacı lokal hastalık rekürrensinin histolojik olarak doğrulanmasıdır. Lokal rekürrens varlığı tedavi kararını etkileyecek ise uygulanmalıdır (ayrıntılı bilgi için 15.bölüme bakınız) Kemik sintigrafisi Kemik sintigrafisinin amacı iskelet sistemi metastazlarının ortaya çıkarılmasıdır. Asemptomatik hastaların rutin takibinde önerilmemektedir. Ancak PSA değeri yüksek hastalarda sintigrafi bulgusu tedavi kararını etkileyecek ise kullanılabilir. Ayrıca metastatik hastalıkta bile ölçülemez düzeyde PSA olabileceği için iskelet sisteminden kaynaklanan semptomları olan hastalarda da yapılabilir (20,21) Bilgisayarlı tomografi (BT) veya manyetik rezonans inceleme (MRI) BT veya MRI nin asemptomatik hastaların rutin takibinde yeri yoktur. Biyokimyasal başarısızlık sonrası değerlendirmede tedavi kararını vermeden önce kullanılabilirler (Bkz. Bölüm 15) Ne zaman takip etmeli? Klinik olarak ortaya çıkması uzun yıllar alsa bile hastaların çoğunda PKa tedavisi başarısızlığı erken dönemde görülmektedir (1-7). Bu yüzden başarısızlık riskinin en yüksek olduğu ilk yıllarda, hastalar daha sık takip edilmelidir. PSA ölçümü, hastalığa özgü hikaye ve PRM şu aralıklarla yapılmalıdır: postoperatif 3, 6 ve 12. aylarda 3 yıla kadar 6 ayda bir, sonrasında yıllık. İlk klinik vizitin amacı tedaviye bağlı komplikasyonların ortaya çıkarılması ve hastanın yeni durumuna uyumuna yardımcı olmaktır. Bu takip çizelgesinde tümör ve hasta karekteristiklerine bağlı olarak değişiklikler yapılabilir. Örneğin kötü diferansiye ve lokal ileri evreli veya cerrahi sınırı pozitif tümöre sahip olan hastalar, iyi diferansiye, intrakapsüler veya prostata sınırlı tümörlü hastalara nazaran daha sık takip edilebilirler. Yaşlı ve komorbiditesi olan hastalar asemptomatik hastalara göre daha sıkı takip edilir.

89 13.5 SAĞITIM AMAÇLI TEDAVİ SONRASI TAKİP KILAVUZU 1. Asemptomatik hastalarda hastalığa özgü hikaye, PRM, serum PSA rutin takipte önerilen testlerdir. Bu takip tedavi sonrası 3., 6., 12. aylarda, 3. yıla kadar 6 ayda bir, takiben de yıllık olarak yapılmalıdır (B derece öneri) 2. Radikal prostatektomi sonrası serum PSA düzeylerinin 0.2 ng/ml den daha yukarı olması rezidüel veya rekürren hastalık ile ilişkilendirilir (B derece öneri) 3. Radyasyon tedavisi sonrası yükselen bir PSA değeri, tanımlanmış bir eşik değerine kıyasla rezidüel veya rekürren hastalığın bulgusu olarak çok daha güvenilirdir. 4. Palpabl nodül varlığı ve yükselen PSA düzeyleri lokal hastalık rekürrensinin bulguları olabilir (B derece öneri) 5. TRUS ve biyopsi ile lokal rekürrensin ortaya çıkarılması sadece tedavi planının karar verilmesinde etkisi olacaksa önerilir. Pek çok vakada ikincil tedavi öncesi TRUS ve biyopsinin gereği yoktur (B derece öneri) 6. Metastazlar pelvik BT/MRI veya kemik sintigrafisi ile tespit edilebilir. Asemptomatik hastalarda serum PSA düzeyi 30 ng/ml den düşük ise bu incelemeler yapılmamalıdır. Ama bu konudaki veriler yetersizdir(c derece öneri) 7. Rutin kemik incelemeleri veya diğer görüntüleme çalışmaları asemptomatik hastalarda önerilmez. Hastanın kemik ağrısı varsa serum PSA düzeyine bakılmaksızın kemik taraması yapılmalıdır (B derece öneri) 13.6 Kaynaklar 1. Han M, Partin AW, Pound CR, Epstein JI, Walsh PC. Long-term biochemical disease-free and cancerspecific survival following anatomic radical retropubic prostatectomy. The 15-year Johns Hopkins experience. Urol Clin North Am 2001;28: Kupelian P, Katcher J, Levin H, Zippe C, Klein E. Correlation of clinical and pathologic factors with rising prostate-specific antigen profiles after radical prostatectomy alone for clinically localized prostate cancer. Urology 1996;48: Van den Ouden D, Hop WCJ, Kranse R, Schröder FH. Tumour control according to pathological variables in patients treated by radical prostatectomy for clinically localized carcinoma of the prostate. Br J Urol 1997;79: Amling Cl, Blute ML, Bergstrahl EJ, Seay TM, Slezak J, Zincke H. Long-term hazard of progression after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: continued risk of biochemical failure after 5 years. J Urol 2001;164: Rosser CJ, Chichakli R, Levy LB, Kuban DA, Smith LG, Pisters LL. Biochemical disease-free survival in men younger than 60 years with prostate cancer treated with external beam radiation. J Urol 2002;168:

90 6. Catton C, Gosporadowicz M, Mui J, Panzarelle T, Milosevic M, McLean M, Catton P, Warde P. Clinical and biochemical outcome after conventional dose radiotherapy for localized prostate cancer. Can J Urol 2002;9: , discussion Hancock SL, Cox RS, Bagshaw MA. Prostate specific antigen after radiotherapy for prostate cancer: a reevaluation of long-term biochemical control and the kinetics of recurrence in patients treated at Stanford University. J Urol 1995;154: Morgan WR, Zincke H, Rainwater LM, Myers RP, Klee GG. Prostate specific antigen values after radical retropubic prostatectomy for adenocarcinoma of the prostate: impact of adjuvant treatment (hormonal and radiation). J Urol 1991;145: Kaplan ID, Cox RS, Bagshaw MA. Prostate specific antigen after external beam radiotherapy for prostatic cancer: follow-up. J Urol 1993;149: Frazier HA, Robertson JE, Humphrey PA, Paulson DF. Is prostate specific antigen of clinical importance in evaluating outcome after radical prostatectomy. J Urol 1993;149: Aus G, Abrahamsson PAS, Ahlgren G, Hugosson J, Lundberg S, Schain M, Schelin S, Pedersen K. Hormonal treatment before radical prostatectomy: a 3-year follow-up. J Urol 1998;159: , discussion Bolla M, Gonzalez D, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff RO, Storme G, Bernier J, Kuten A, Sternberg C, Gil T, Collette L, Pierart M. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N Engl J Med 1997;337: Pilepich MV, Caplan R, Byhardt RW, Lawton CA, Gallagher MJ, Mesic JB, Hanks GE, Coughlin CT, Porter A, Shipley WU, Grignon D. Phase III trial of androgen suppression using goserelin in unfavourable-prognosis carcinoma of prostate treated with definitive radiotherapy: report of Radiation Therapy Oncology Group Protocol J Clin Oncol 1997;15: Polascik TJ, Oesterling JE, Partin AW. Prostate specific antigen: a decade of discovery what we have learned and where we are going. J Urol 1999;162: Moul JW. Prostate specific antigen only progression of prostate cancer. J Urol 2000;163:

91 16. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. Consensus statement: guidelines for PSA following radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37: UPDATE MARCH Stamey TA, Kabalin JN, McNeal JE, Johnstone IM, Freiha F, Redwine EA, Yang N. Prostate specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate. II. Radical prostatectomy treated patients. J Urol 1989;141: Partin AW, Pearson JD, Landis PK, Carter HB, Pound CR, Clemens JQ, Epstein JI, Walsh PC. Evaluation of serum prostate-specific antigen velocity after radical prostatectomy to distinguish local recurrence from distant metastases. Urology 1994;43: Trapasso JG, dekernion JB, Smith RB, Dorey F. The incidence and significance of detectable levels of serum prostate specific antigen after radical prostatectomy. J Urol 1994;152: list_uids= Oefelein MG, Smith N, Carter M, Dalton D, Schaeffer A. The incidence of prostate cancer progression with undetectable serum prostate specific antigen in a series of 394 radical prostatectomies. J Urol 1995;154: Leibman BD, Dilliouglugil Ö, Wheeler TM, Scardino PT. Distant metastasis after radical prostatectomy in patients without an elevated serum prostate specific antigen level. Cancer 1995;76: Schild SE, Wong WW, Novicki DE, Ferrigni RG, Swanson SK. Detection of residual prostate cancer after radical prostatectomy with the Abbott Imx PSA assay. Urology 1996;47: Lee WR, Hanlon AL, Hanks GE. Prostate-specific antigen nadir following external beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer: the relation between nadir level and disease-free survival. J Urol 1996;156: Crook JM, Bahadur YA, Bociek RG, Perry GA, Robertson SJ, Esche BA. Radiotherapy for localized prostate carcinoma. The correlation of pretreatment prostate specific antigen and nadir prostate specific antigen with outcome as assessed by systematic biopsy and serum prostate specific antigen. Cancer 1997;79:

92 14. TAKİP: HORMONAL TEDAVİ SONRASI 14.1 Giriş Hormonal terapi ile tedavi edilen hastaların büyük bir bölümü tanı aşamasında metastatik veya lokal ileri evre tümöre sahiptir. Biyokimyasal başarısızlık sıklıkla hızlı semptomatik ilerleme ile beraber olduğu için bu durum takip şemasını etkileyecektir Neden takip? Bu hastalarda takibin asıl amacı: Tedaviye cevabın izlemi Tedaviye hasta uyumunun sağlanması Endokrin tedavinin potansiyel komplikasyonlarının ortaya çıkarılması Hormonal tedavi başarısızlığında palyatif semptomik tedavilerin takibi Bununla birlikte yüksek ekonomik maliyetlerden ve gereksiz incelemelerden kaçınmak için hastalığın değişik evrelerindeki incelemelerin gerekliliğine açıklık getirmek gerekmektedir. Diğer yandan takip prosedürleri için yapılan kesin öneriler eğer hastalığın progresyonu durumunda etkili tedavi stratejileri getirebiliyorsa yararlıdır. Şimdiye kadar HRPKa nin hormon dışı tedavisinin erken mi yoksa geç mi başlanması gerektiği konusu henüz açıklık kazanmamış olup takip kriterleri de kişisel temeller üzerine oturtularak yapılmaktadır. Bugünkü bilgilerimize göre hormonal tedaviyi takiben izlem prosedürleri için kılavuzlar henüz tam geliştirilememiştir Nasıl takip etmeli PSA izlemi Prostat-spesifik antijen metastatik PKa seyrini takip için iyi bir belirteçdir ve PAP dan daha güvenilirdir. Pek çok araştırmacı PSA nın gerek tedavi öncesi başlangıç değerini, gerekse ilk 3-6 aydaki düşüşünü temel alarak PSA nın prognostik değeri (endokrin tedaviye cevabın süresini öngörme) üzerine çalışmalar yapmışlardır (1,2). Bazı kötü diferansiye tümörler PSA salgılamasa da başlangıç PSA düzeyi metastatik hastalığın yayılım derecesini yansıtabilir. Literatürde tedavi öncesi PSA nın prognostik değeri değişkenlik göstermektedir ve tedaviye cevabın süresini öngörmede kullanılması uygun değildir (3). Tedaviye cevap, hormonal tedavinin başlamasından sonra serum PSA değerlerindeki değişiklikten yararlanılarak değerlendirilir. PSA düşüşü 3. veya 6. aylardaki PSA değerine, tedavi süresince en düşük PSA düzeyine veya PSA düşüşündeki oranlara bakılarak değerlendirilebilir (2,4,5). Hormonal tedaviden sonra 3. ve/veya 6. aylardaki PSA değerinin prognozla ilişkili olduğu bildirilmiştir (3,5-7). Bununla birlikte bu kriter her hasta için kesin kriter değildir (5,8). Üçüncü.. ve 6. aylarda normal veya ölçülemez PSA değeri olan alt grup hastalar, endokrin tedaviye uzun süreli cevabı verme ihtimali en yüksek olan hasta grubuna tekabül etmektedir.. M1 evredeki hastalarda tedavinin ortalama aylarında klinik hastalık progresyonu oluştuğu için hastalar endokrin tedaviye cevabın başlangıç fazından sonra, tedaviye bağlı komplikasyonların tespit ve tedavisi için düzenli olarak izlenmelidirler. Asemptomatik hastalarda düzenli kontrollerle saptanan yükselen PSA düzeyinin, birkaç aya kadar ortaya çıkacak klinik semptomlara işaret etmesi nedeniyle biyokimyasal başarısızlığın erken ortaya konmasına yarayacağı net olarak kanıtlanmıştır (1,9,10). Bununla birlikte önemle belirtilmelidir ki PSA düzeyi başarısızlığın güvenilir bir belirteci değildir ve takipte tek başına kullanılabilecek bir test değildir. PSA düzeyleri normal olan hastalarda klinik progresyon %15-34 olarak bildirilmiştir (9,11). Androjen supresyonu ile normal PSA düzeyi elde edilmesine rağmen tümör progresyonunun görülmesi iki mekanizma ile açıklanabilir. Birincisi endokrin tedavi boyunca PSA düzeyinin düşmesi ve antiandrojen aktivitesinin her zaman tümör hacmindeki azalma ile orantılı olmayışıdır (10,12-16). İkincisi tümör içendeki az miktarda PSA salgılayan kötü diferansiye hücre oranının endokrin tedavi boyunca artmasıdır (17-20).

93 Kreatinin, hemoglobin ve karaciğer fonksiyonunun izlemi Perkütan nefrostomi veya double j kateter müdahalesi ile gerileyen üst üriner sistem tıkanıklığına yol açmış ileri evre kanserleri ortaya çıkarttığı için kreatinin takibinin önemi vardır. Hemoglobin ve karaciğer fonksiyon testleri hastalığın progresyonunu ve/veya tedaviye ara verilmesini gerektiren hormonal tedavi toksisitesini (non-steroidal antiandrojenlere bağlı karaciğer toksisitesi) gösterebilir. Androjen yoksunluğuna bağlı hemoglobin düzeylerinde %20 ye varan azalma olacağının gözönünde bulundurulması gerekir (21). Alkalen fosfataz ve kemiğe özgü izoenzimleri evre M1b hastaların izlemi için kullanılabilir. Bu belirteçlerin avantajı, PSA ile kıyaslandığında hormonal tedaviden etkilenmemeleridir. Alkalen fosfatazın serum konsantrasyonlarındaki yükselmenin androjen yoksunluğuna bağlı gelişen osteoporoza bağlı olabileceği de hatırlanmalıdır (22). Bu durumda kemiğe özgü alkalen fosfatazın saptanması yardımcı olabilir Prostatik asit fosfotaz (PAP) izlemi, kemik taraması, ultrason ve akciğer grafisi PAP düzeyinin izlemi PSA ölçümünün tanımlanmasından beri değerini yitirmiştir (9). Rutinde, PSA izleminin daha az maliyetli olması ve hastalık progresyonu için çok daha güvenilir olması nedeniyle PSA düzeyi normal asemptomatik hastalarda düzenli aralıklarla kemik taraması yapılmamalıdır. Üstelik kemik taramalarının yorumlanması da bazen zor olabilir ve asemptomatik hastalarda yeni bir alanda tutulum veya daha önceden var olan bir lezyonun kötüye gitmesi tedavi yaklaşımını değiştirmeyebilir. Klinik veya laboratuvar bulguları ile hastalık progresyonu şüphesi olan vakalarda akciğer grafisi, renal veya karaciğer ultrasonu ve TRUS gerekli olabilir. Bununla beraber bu incelemelerin asemptomatik hastalarda rutin olarak kullanılması tavsiye edilmez. Hormon refrakter hastalarda izlemde kullanılan incelemeler hastanın hayat kalitesinin iyileştirilmesi hedeflenerek her hasta için farklı yapılabilir Ne zaman izlem? Hastaların hormonal tedavi başlangıcından sonraki 3. ve 6. aylarda takibi önerilir Evre M0 hastalar Semptomatik düzelme varlığı, iyi psikolojik durum, tedaviye uyum ve serum PSA düzeyinin 4 ng/ml altında olması gibi tedaviye iyi cevap varsa hastalar her 6 ayda bir takip edilmelidir Evre M1 hastalar Semptomatik düzelme varlığı, iyi psikolojik durum, tedaviye uyum ve serum PSA düzeyinin 4 ng/ml altında olması gibi tedaviye iyi cevap varsa hastalar her 3-6 ayda bir takip edilmelidir. Antiandrojen tedavi alan hastalar, hastalığın Derneği progresyonunda antiandrojen çekilmesinden yarar görebileceği için daha yakın takip edilebilirler Hormona dirençli hastalar Uroonkoloji Hastalığı ilerleyen veya yukarıda bahsedilen kriterlere göre cevap alınamayan hastalarda takip programı her hasta için ayrı yapılabilir.

94 14.5 HORMONAL TEDAVİ SONRASI İZLEM KILAVUZU 1. Hastalar tedavi başlangıcından sonra 3. ve 6. ayda değerlendirilmelidir. Yapılacak testler en azından serum PSA ölçümü, PRM ve verilen tedavinin yan etkilerini ve tedavi cevabını sorgulayan dikkatli bir semptom değerlendirmesini içermelidir (B derece öneri) 2. Takip, verilen tedaviye, prognostik faktörlere, semptomlara göre kişiselleştirilebilir (C derece öneri) 3. Tedaviye iyi cevap veren evre M0 hastalarda takip her 6 ayda bir yapılmalıdır ve takip en azından hastalığa özgü hikaye, PRM ve serum PSA ölçümünü içermelidir (C derece öneri) 4. Tedaviye iyi cevap veren evre M1 hastalarda takip her 3-6 ayda bir yapılmalıdır. Takipte hastalığa özgü hikaye, PRM ve serum PSA ölçümünü, sık hemoglobin, serum kreatinin ve alkalen fosfataz ölçümü yapılmalıdır (C derece öneri) 5. Hastalık progresyonu meydana geldiğinde veya hasta tedaviye cevap vermez ise takibin kişiselleştirilmesi gerekir (C derece öneri). 6. Stabil hastalarda rutin görüntüleme önerilmez 14.6 Kaynaklar 1. Ercole CJ, Lange PH, Mathisen M, Chiou RK, Reddy PK, Vessella RL. Prostatic specific antigen and prostatic acid phosphatase in the monitoring and staging of patients with prostatic cancer. J Urol 1987;138: Mecz Y, Barak M, Lurie A. Prognostic importance of the rate of decrease in prostatic specific antigen (PSA) levels after treatment of patients with carcinoma of prostate. J Tumour Marker Oncol 1989;4: Petros JA, Andriole GL. Serum PSA after antiandrogen therapy. Urol Clin North Am 1993;20: Arai Y, Yoshiki T, Yoshida O. Prognostic significance of prostate specific antigen in endocrine treatment for prostatic cancer. J Urol 1990;144: Matzkin H, Eber P, Tood B, van der Zwaag R, Soloway MS. Prognostic significance of changes in prostate-specific markers after endocrine treatment of stage D2 prognostic cancer. Cancer 1992;70: Smith JA Jr, Lange PH, Janknegt RA, Abbou CC, degery A. Serum markers as a predictor of response duration and patients survival after hormonal therapy for metastatic carcinoma of the prostate. J Urol 1997;157: Stamey TA, Kabalin JN, Ferrari M, Yang N. Prostate specific antigen in the diagnosis and treatment on adenocarcinoma of the prostate. IV. Anti-androgen treated patients. J Urol 1989;141:

95 8. Blackledge GR, Lowery K. Role of prostate-specific antigen as a predictor of outcome in prostate cancer. Prostate Suppl 1994;5: Dupont A, Cusan L, Gomez JL, Thibeault MM, Tremblay M, Labrie F. Prostate specific antigen and prostatic acid phosphatase for monitoring therapy of carcinoma of the prostate. J Urol 1991;146: , discussion Leo ME, Bilhartz DL, Bergstralh EJ, Oesterling JE. Prostate specific antigen in hormonally treated stage D2 prostate cancer: is it always an accurate indicator of disease status? J Urol 1991;145: Fossa SD, Waehre H, Paus E. The prognostic significance of prostate cancer. Br J Cancer 1992;66: Csapo Z, Brand K, Walther R, Fokas K. Comparative experimental study of the serum prostate specific antigen and prostatic acid phosphatase in serially transplantable human prostatic carcinoma lines in nude mice. J Urol 1988;140: Gleave ME, Hsieh JT, Wu HC, von Eschenbach AC, Chung LW. Serum prostate specific antigen levels in mice bearing human prostate LNCaP tumours are determined by tumour volume and endocrine and growth factors. Cancer Res 1992;52: Grignon D, Troster M. Changes in immunohistochemical staining in prostatic adenocarcinoma following diethystilbestrol therapy. Prostate 1985;7: Henttu P, Liao S, Vihko P. Androgens up-regulate the acid human prostate-specific antigen messenger ribonucleic acid (mrna) but down-regulate the prostatic acid phosphatase mrna in the LNCaP cell line. Endocrinology 1992;130: Young CY, Montgomery BT, Andrews SPE, Qui SD, Bilhartz DL, Tindall DJ. Hormonal regulation of prostate-specific antigen messenger RNA in human prostatic adenocarcinoma cell line LNCaP. Cancer Res 1991;51: Keillor JS, Aterman K. The response of poorly differentiated prostatic tumours to staining for prostate specific antigen and prostatic acid phosphatase: a comparative study. J Urol 1987;137:

96 18. Partin AW, Carter HB, Chan DW, Epstein JI, Oesterling JE, Rock RC, Weber JP, Walsh PC. Prostate specific antigen in the staging of localized prostate cancer: influence of tumour differentiation, tumour volume and benign hyperplasia. J Urol 1990;143: Stege R, Tribukait B, Lundh B, Carlstrom K, Pousette A, Hasenson M. Quantitative estimation of tissue prostate specific antigen, deoxyribonucleic acid ploidy and cytological grade in fine needle aspiration biopsies for prognosis of hormonally treated prostatic carcinoma. J Urol 1992;148: UPDATE MARCH Montgomery BT, Young CY, Bilhartz DL, Andrews PE, Prescott JL, Thompson NF, Tindall DJ. Hormonal regulation of prostate-specific antigen (PSA), glycoprotein in the human prostatic adenocarcinoma cell line, LNCaP. Prostate 1992;21: Strum SB, McDermed JE, Scholz MC, Johnson H, Tisman G. Anaemia associated with androgen deprivation in patients with prostate cancer receiving combined hormone blockade. Br J Urol 1997;79: Daniell HW. Osteoporosis due to androgen deprivation therapy in men with prostate cancer. Urology 2001;58(2 Suppl 1): Miller PD, Eardley I, Kirby RS. Prostate specific antigen and bone scan correlation in the staging and monitoring of patients with prostatic cancer. Br J Urol 1992;70: Oesterling JE. Prostate specific antigen: a critical assessment of the most useful tumour marker for adenocarcinoma of the prostate. J Urol 1991;145: Derneği 25. Sissons GR, Clements MA, Peeling WB, Penney MD. Can serum prostate-specific antigen replace bone scintigraphy in the follow-up of metastatic prostatic cancer? Br J Radiol 1992;65: Uroonkoloji

97 15. SAĞITIM AMAÇLI TEDAVİ SONRASI BİYOKİMYASAL BAŞARISIZLIĞIN TEDAVİSİ 15.1 Genel bilgi Radikal prostatektomi ve radyoterapi gibi primer küratif girişimler lokalize PKa tedavisinde iyi tanımlanmış şeçenekleridir. Cerrahi ve radyasyon tedavisindeki teknolojik gelişmeler tedavi etkinliğini arttırmış olup tedaviye bağlı morbidite ve toksisiteyi de azaltmıştır. Bu gelişmelere rağmen halen tedavi sonrası anlamlı düzeyde kanser rekürrensi riski mevcut olup radikal prostatektomi veya radyasyon tedavisi uygulanan hastaların %27-53 ünde tedaviyi takiben 10 yıl içerisinde lokal veya uzak rekürrens gelişecektir ve hastaların %16-35 i tedavi başlangıcından sonraki 5 yıl içerisinde ikincil tedavi alacaktır (1-5,7) Tanımlar Tedavi başarısızlığının tanımı Geçmiş yıllarda tedavi başarısızlığı PRM ile rekürrensin saptanması veya metastatik hastalığın gelişimi olarak tanımlanırdı. Günümüzde ise tedavi başarısızlığı Pound ve ark.nın (6) çalışmasına dayanarak PSA düzeyinin yükselmesi olarak tanımlanmıştır ki bu çalışmada 5 yıldan fazla izlenen hastalar içinde PSA yükselmesi olmayan hiçbir hastada rekürrens varlığı görülmemiştir. Tedavi başarısızlığını tanımlamak için kullanılan PSA düzeyi radikal prostatektomi yapılan ve radyasyon tedavisi uygulanan vakalarda farklılık göstermektedir. Radikal retropubik prostatektomi sonrası 0.2 ng/ml veya üzerindeki ardışık iki PSA ölçümü, uluslararası ortak karar ile kanser rekürrensi olarak tanımlanmıştır (7,8). Ancak bununla birlikte radikal prostatektomiden sonra biyokimyasal progresyonun en uygun tanımı halen net değildir. Amling ve ark.nın (9) yaptığı retrospektif bir çalışmada, klinik lokalize PKa nedeniyle radikal prostatektomi yapılan 2782 erkekte biyokimyasal rekürrensi gösterecek en iyi PSA sınır değeri tanımlanmıştır. Araştırmacılar bir kez PSA rekürrensi tespit ettikten sonra PSA değeri 0.2, 0.3, 0.4 ng/ml olan hastalarda ardışık ölçülen PSA artışının sırasıyla %49, %62, %72 olduğunu ortaya çıkarmışlardır. Bu bilgiler PSA sı 0.2 ng/ml olan hastaların sadece yarısında progresyonun oluşacağını göstermektedir ve izlem ile takip edilebileceğini göstermektedir. ASTRO nun önerilerine göre radyasyon tedavisi sonrası biyokimyasal nüksün tanımı, ardışık ölçülen 3 PSA değerinde yükselme saptanmasıdır (10) Rekürrensin tanımı Radikal prostatektomiyi takiben ardışık olarak ölçülen iki PSA değerinin 0.2 ng/ml veya üzerinde saptanması rekürren kanseri göstermektedir Radyasyon tedavisini takiben ardışık ölçülen üç PSA değerinin ölçülmüş en düşük değerin üzerinde giderek artması rekürren kanseri göstermektedir Lokal veya sistemik nüks Bir kez PSA nüksü tanısı konduktan sonra tedavi şekli için mutlaka rekürrensin lokal mi yoksa uzak metastaz mı olduğu ayırt edilmelidir. Radikal retropubik prostatektomiye giden hastaların %50 sinde lokal hastalık varken, kalan yarısında ya sadece uzak hastalık yada uzak ve lokal hastalık beraber ortaya çıkacaktır (10). Lokal ile uzak nüksü birbirinden ayırmaya yardımcı olank önemli parametreler (Tablo 12): cerrahi sonrası PSA yükselmesinin zamanı, PSA hızı, PSA ikileme zamanı (PSADT), histolopatolojik evre ve prostatektomi örneğinin Gleason skoru dur. Cerrahiyi takiben 2 sene içerisinde ortaya çıkan PSA yükselmesi uzak rekürrensle ilişkilidir (11). PSA ikileme zamanının ortalama 4.3 ay olması uzak nüks ilişkili iken PSA ikileme zamanının ortalama 11.7 ay olması lokal başarısızlığı gösterdiği ortaya konmuştur (12). Son çalışmalara göre (13) lokal rekürrensli hastaların %94 ünde PSA hızı 0.75 ng/ml/yıl ın altında izlenirken uzak metastazlı hastaların % 56 sında PSA hızı 0.75 ng/ml/yıl ın üzerindedir.

98 Tablo 12: Radikal prostatektomi sonrası lokal ve sistemik nüksü öngörmeye yarayan önemli klinik ve histopatolojik parametraler Parametre Lokal rekürrens Sistemik rekürrens PSA nüksüne kadar geçen süre 1 %7 % yıl %10 %90 >2 yıl %61 %39 >3yıl %74 %26 PSA ikileme zamanı 11.7 ay 4.3 ay Gleason skoru 2-4 %0 %0 5-6 %55 %45 7 %39 % %11 %89 Patolojik evre Organa sınırlı ( pt2b) %40 %60 pt3a, R0 %54 %46 pt3a, R1 %48 %52 pt3b %16 %84 ptxn1 %7 %93 Radyasyon tedavisi sonrası en düşük PSA değeri elde ettkten sonra sürekli PSA yükselmesi lokal rekürrens, sistemik metastaz veya her ikisinin birlikte olmasının göstergesidir (14-17). Bununla birlikte PSA sekmesi fenomenini göz önünde bulundurarak ASTRO kılavuzlarına göre biyokimyasal rekürrens, en düşük PSA düzeyinin üzerinde olmak üzere ardışık ölçülen üç PSA değerindeki artışlar olarak tanımlanmıştır. Radyoterapi sonrası geç ve yavaşca yükselen PSA sadece lokal başarısızlığa işaret eder. Lokal rekürrens, PSA yükselmesiyle birlikte,başlangıç radyoterapisinden 18 ay veya üzerindeki bir zamanda prostat biyopsisi ile malign hücrelerin gösterilmesi ve BT/MRI ve kemik taraması ile metastatik yayılım kanıtının belgelenmemesi olarak tanımlanır Sistemik ve lokal başarısızlığın tanımı %80 doğrulukla radikal prostatektomiden 3 yıl veya daha sonra başlayan PSA yükselmesi varlığı, PSA ikileme süresinin 11 ay veya üstü olması, Gleason skorunun 6 veya daha az olması, pt3a pn0, ptx N1 veya daha düşük evrede olması, radikal prostatektomi sonrası lokal başarısızlığın göstergesidir. Radikal prostatektomiden % 80 nin üzerinde doğrulukla 1 yıl veya daha kısa sürede PSA yükselmesi, PSA ikileme süresinin 4-6 ay arası olması, Gleason skorunun 8-10 olması, pt3b, ptxp N1 olması, radikal prostatektomi sonra sistemik başarısızlığın göstergesidir. Radyasyon tedavisi sonrası pozitif prostat biyopsisinin varlığı ve görüntülenme yöntemlerinin negatif olması lokal başarısızlıktır. Radyasyon tedavisi sonrası prostat biyopsisi sadece eğer kurtarma prostatektomisi gibi lokal girişimlerin yapılacağı hastalarda endikedir.

99 15.4 PSA progresyonunun değerlendirilmesi Son yıllarda, sağıtım amaçlı tedaviyi takiben PSA progresyonu gösteren hastaların çoğuna, fizik muayene ve ultrasonografik incelemeler, radyolojik tetkikler veya vezikoüretral anastomoz ve prostatik fossa biyopsileri yapılarak serolojik olarak tanımlanmış rekürrens doğrulanmaya çalışılmıştır. Sadece PSA progresyonu gösteren asemptomatik hastalarda bu incelemelerin çok azı bulgu vermektedir ve Lange ve ark.ları (13) biyokimyasal başarısızlığın klinik hastalığı 6-48 ay öncesinden öngördüğünü göstermişlerdir Genel olarak PRM, ölçülemez düzeyde veya çok düşük PSA varlığında yararlı değildir. Öbek ve ark.larının (18) yakın zamanda yaptıkları bir çalışmada, radikal prostatektomi sonrası PSA rekürrensi olan 72 hastanın ancak 4 ünde (%5.5) PRM ile anormal bulgu saptandığı gösterilmiştir. Geleneksel olarak primer tedavi sonrası PSA yükselmesinin değerlendirilmesinde kemik taraması ve abdominal BT incelemesi yapılmaktadır. Bununla birlikte her iki incelemeninde duyarlılığı ve özgüllüğü düşük olup nükslü hastaların izleminde yapılmayabilirler. Cher ve ark.ları (19) 93 ünde radikal retropubik prostatektomi sonrası PSA rekürrensi olan 144 kemik taramasını incelediler. 122 hasta herhangi bir hormonal tedavi almadan radikal prostatektomiye gitmişken 22 hasta ya neoadjuvan ya da adjuvan ADT almıştı. Kemik sintigrafilerinin sadece %4.1 ve %27 si metastatik hastalık açısından pozitifti; adjuvan androjen yoksunluğunun olmadığı pozitif bulgulu hastalarda en düşük PSA 46 ng/ml iken hormonal tedavi alan hastalarda en düşük değeri PSA ng/ml idi. Pozitif kemik taraması olasılığı, serum PSA değeri en az 40 ng/ml ulaşana kadar %5 veya altında kalmaktadır. Benzer veriler başka gruplar tarafından da gösterilmiştir (20,21). Bu çalışmalarda pozitif kemik taraması olan hastalarda ortalama PSA değeri 60 ng/ml üzerindedir ve PSA hızı 22 ng/ml/yıl dır. Lojistik regresyon analizleri, PSA ve PSA hızının kemik tarama bulgularını öngördüğünü, PSA hızının BT tarama sonuçlarını öngördüğünü göstermektedir. Biyokimyasal rekürrensli 132 hasta arasında pozitif kemik tarama olasılığı %9.4 ve pozitif BT olasılığı %14 dür. Bununla birlikte Johnstone ve ark.ları (22) kemik sintigrafisi pozitifliği açısından radikal retropubik prostatektomi sonrası hastalarla, radyasyon tedavisi sonrası hastalar arasında fark bulmuştur. Kemik sintigrafisi pozitifliği radikal prostatektomide %5, radyoterapide %30 dur. Özet olarak; kemik sintigrafisi ve BT taramanın serum PSA düzeyi 20 ng/ml üzerinde veya PSA hızı 20 ng/ml/yıl üzerinde olmadıkça ek bir tanısal değeri yoktur. Endorektal koil görüntülemenin radikal prostatektomi sonrası lokal rekürrenslerin değerlendirilmesi için yararlı bir teknik olduğu gösterilmiştir (23). Tanı anında ortalama PSA değeri 2ng/ml olan 48 hastalık bir seride lokal rekürrens %81 doğrulukla gösterilmiştir. Pozitron emisyon tomografisi (PET) lokal ve sistemik rekürrenslerin erken tanısı için pek çok kanserde başarı ile kullanılmaktadır. PKa de de radikal prostatektomi sonrası lokal rekürrenslerin tanı konulmasında PET in klinik başarısı hakkında az ama ümit veren çalışmalar vardır (24). Radikal prostatektomi sonrası biyokimyasal progresyon olan 31 hastalık bir seride (11C)Asetat-PET in PSA değeri 1 ng/ml üzeri olan hastaların lokal rekürrens tanısında yüksek duyarlılık ve özgüllükte olduğu ortaya konulmuştur. İmmunosintigrafi kullanılarak saptanan İndium kapromab penetid olarak adlandırılan prostata spesifik membran antijeni (PSMA) için mrna nın radyo tutulumlu monoklonal antikoru, radikal retropubik prostatektomi sonrası takipte sadece PSA rekürrensi olan hastaların nüks alanının tayininde toplamda %81 e varan doğrulukta kullanılabilen yeni bir tanısal yaklaşımdır (25-28). Serum PSA konsantrasyonundan bağımsız olarak kabromab pentetid tarama % oranında tanısal kazanç sağlar ve pozitif lokalizasyon alanına göre tedavi stratejisine katkıda bulunur. Son zamanlarda yapılan bir çalışmada (28) radikal prostatektomi sonrası sadece PSA rekürrensi olan ve PSA sı 4 ng/ml altında olan 255 hasta araştırılmış ve postoperatif PSA seviye aralığının ( ng/ml) tümünde % 72 kabromab pentetid tutulumu görülmüştür. Yaklaşık %31 hasta lokal tutulum, %42 hasta lokorejyonel tutulum ve %25 hasta uzak tutulum göstermiştir ve sistemik ve lokal nüks arasında ayırım yapma suretiyle tedavi şekillendirilmesinde etkili olmuştur. Prostatik fossadan, anastomozdan, veya prostat bezinden TRUS kılavuzluğunda biyopsi alınması radikal retropubik prostatektomi veya radyasyon tedavisi sonrası lokal rekürrensin dışlanması için sıklıkla uygulanmaktadır. Bununla birlikte mevcut çalışmalar vezikoüreteral anastomozunun rutin biyopsisini sadece %54 olan doğrulama oranından ötürü

100 savunulabilir bulmamıştır (29-33). Sadece palpabl lezyonun veya transrektal ultrasonda hipoekoik lezyonun olması biyopsinin tanısal gücünü yaklaşık %80 e yükseltmektedir. Ayrıca serum PSA konsantrasyonları ile pozitif biyopsi oranları arasında kuvvetli bir ilişki mevcuttur (29-33). PSA değeri 0.5 ng/ml altındayken pozitif biyopsi oranı %28, PSA değeri 2.0 ng/ml üzerindeyken pozitif biyopsi oranı %70 dir. Günümüzdeki genel kanı anastomotik biyopsinin rutin olarak endike olmadığı ve klinik pratikte PSA nın ve PSADT nin kullanımının yeterli olacağı yönündedir. Ayrıca biyopsi ile kanıtlanmış rekürrensi olan hastalarla sadece PSA rekürrensi olan hastalar karşılaştırıldığında PSA-free sağkalım açısından belirgin bir fark görülmemektedir. Radyasyon tedavisi sonrası PSA nüksü olan hastalarda, ASTRO nun önerisine göre rutin prostat biyopsisi uygulanmamalıdır (34). Bununla birlikte radyasyon tedavisi sonrası en düşük PSA seviyesine eriştikten sonra yapılan izlemde PSA seviyeleri yükselen hastalara uygulanacak kurtarma radikal prostatektomisine karar verme sürecinde lokal rekürrensi ortaya koymak için yapılacak prostat biyopsisi çok önemlidir (35-37). Genel öneri radyoterapi veya brakiterapi sonrası 18 ay, kriyoterapi veya HIFU sonrası 3 ay beklemektir PSA nüksü olan hastalarda tanı prosedürü 1. Radikal prostatektomi sonrasında, PSA düzeyi 20 ng/ml altında veya PSA hızı 20ng/ml/yıl altında olan hastalarda pelvis ve abdomenin BT incelemesi düşük duyarlılık ve özgüllükdedir. 2. Endorektal MRI veya PET PSA 1-2 ng/ml üzerinde ise lokal rekürrensleri göstermeye yardımcı olabilir ama hala rutin klinik kullanımın bir parçası değildir. 3. Eğer ulaşılabilir ise kapromab pendetid inceleme serum PSA seviyelerinden bağımsız olarak %60-80 tanısaldır 4. Radyasyon tedavisi sonrasında, lokal rekürrens işlemden 18 ay veya daha uzun süre sonra pozitif biyopsi ile gösterililir PSA rekürrensinin tedavisi Radikal prostatektomi veya radyasyon tedavisi sonrası sadece PSA rekürrensinin tedavi zamanı ve şekli tartışmalı olmaya devam etmektedir. Radikal retropubik prostatektomi sonrası gözlem, prostatik bölgenin radyoterapisi, (maksimal) androjen blokajı, aralıklı androjen yoksunluğu (IAD), 5α-redüktaz inhibitörleri ile antiandrojenlerin kombinasyonu ve hatta erken kemohormonal yaklaşımlar tedavi seçenekleridir. Benzer tedavi seçenekleri radyasyon tedavisi sonrası PSA rekürrensinde de uygulanabilirken ilaveten kurtarma prostatektomisi, kriyoterapi ve brakiterapi dikkatli seçilmiş vakalarda kullanılabilir Radikal prostatektomi sonrası PSA rekürrensi için radyasyon tedavisi Radikal retropubik prostatektomi sonrası sadece PSA rekürrensi için radyasyon tedavisi kullanımı üzerine yapılan çok sayıda çalışma gözönünde bulundurulduğunda, gözlem, radyasyon tedavisi ve hormonal tedavi arasındaki sonuçları öngörmede yardımcı olacak parametrelerin artarak çoğaldığı görülmektedir. Pekçok çalışma ile doğruluğu kanıtlandığı gibi radyasyon öncesi PSA değeri optimal tedavi sonuçlarınının elde edilmesinde önem arzetmektedir (38-46). Wu ve ark.ları (38) ve Schild ve ark.ları (39) radyasyon öncesi sınır değerini 2.5 ng/ml ve altında kabul ettiklerinde hastalıksız sağ kalım oranlarını sırasıyla %53 ve %76 olarak, radyasyon öncesi sınır değerini 2.5 ng/ml üzerinde kabul ettiklerinde %8 ve %26 olarak sunmuşlardır. Forman ve ark.ları (40) sadece PSA rekürrensli hastalarda hastalıksız sağ kalım oranlarını PSA değeri 2.0 ng/ml den az olan hastalarda %83, PSA değeri 2.0 ng/ml den yüksek olan hastalarda %33 olarak bildirmişlerdir. Nudell ve ark.ları (41) prostat yatağına radyasyon alan serum PSA değerleri 1.0 ng/ml altındaki hastalarda progresyonsuz sağkalım oranının %58, serum PSA değerleri 1.0 ng/ml üzerinde olanlarda %21 olduğunu bildirmişlerdir. Bu verilere dayanarak ASTRO nun yayınladığı makalede (34) radikal retropubik prostatektomi sonrası PSA değeri 1.5 ng/ml altında olduğunda en az 64 Gy doz önerilmektedir. Erken radyasyon kurtarma tedavisinin bu son verileri, palpable lokal rekürren kanser veya sadece PSA rekürrens nedeniyle tedavi edilen hastaların 5 yıllık biyokimyasal başarı ve toplam sağkalım oranlarındaki belirgin farklılığı gösteren

101 yeni yayınlanmış bir makale (47) ile de desteklenmektedir. Sadece PSA rekürrensi olan hastalarda 5 yıllık biyokimyasal başarı ve toplam sağkalım oranları sırasıyla %69 ve %96 iken, palbabl hastalığı olan grupta bu oranlar %45 ve %78 dir. Bununla birlikte, prospektif randomize çalışmaların verileri hala yetersizdir ve çalışmaların hepsi uzun dönem takipten yoksun olduğundan sağkalım üzerine etki bilinmemektedir Hormonal tedavi Radikal prostatektomi öncesi PSA>20ng/ml, Gleason skoru 7, geniş pozitif cerrahi sınır ve geniş prostat dışı tümör yayılımı (pt3b, ptxpn1) olan hastalarda derhal hormonal tedavi gerekmektedir (42-46). Bununla birlikte erken ADT nin uzun dönem sağkalım üzerine etkisi halen bilinmemektedir. Radikal prostatektomi sonrasında PSA rekürrensi görülen 1352 hastayı içeren retrospektif gözlemsel çok merkezli bir çalışmada (48) geç ADT ile kıyaslandığında erken ADT nin klinik metastaz gelişimini belirgin şekilde azalttığı bulunmuştur. Bununla birlikte uzun dönem sağ kalım üzerine belirgin bir etkisi yoktur. Bu öneriler radikal prostatektomi sonrası sadece PSA rekürrensi için radyasyon tedavisi alan Gleason skoru 8, pt3b veya TxpN1 PKa lı hiçbir hastanın hastalıksız kalmadığını gösteren yakın zamanda yayınlanmış bir makale (50) de desteklenmektedir. Radikal prostatektomi veya radyasyon tedavisi sonrası çıkan sadece PSA rekürrensi için optimal tedavi yaklaşımının ne olacağına dair önerilerde bulunmak prospektif randomize çalışmaların olmamasından dolayı zordur. Metastatik ve lokal ileri (M0) PKa da erken androjen yoksunluğunun klinik başarısı konusunda çok az sayıda çalışma mevcuttur (50,51). Radikal prostatektomi yapılmış ve sadece PSA rekürrensi olan ptxn1 ve M0 kategorisinde olan hastalardan gizli sistemik metastazı olma olasılığı çok yüksek olanlar için hormonal tedavinin yararlı olabileceğine inanılmaktadır. Minimal metastatik hastalığı olan hastalarda MAB ın güçlü sağkalım yararı olduğuna dair bazı kanıtlar vardır bu yüzden sadece PSA rekürrensli hastalarda kombine androjen yoksunluğu ile sağkalım üzerine benzer iyilleşme olabilir (52,53). Tartışmaya açık bu yararlar gözönünde tutularak geleneksel hormonal tedavinin sıcak basması, libido kaybı, empotans, kas kitlesinin azalması ve osteoporoz gibi yan etkileri gözardı edilmemelidir. Son çalışmalarda da gösterildiği gibi tek başına antiandrojenlerin kullanımı ile bu yan etkilerin üstesinden gelinebilir. Jinekomasti ve göğüste hassasiyet lokal ileri ve organa sınırlı PKa tedavisinde en önde giden yan etkiler olmasına rağmen sıcak basması, libido kaybı ve empotans insidansı LHRH agonistleri ve MAB için umulandan belirgin olarak daha azdır (54). Üstelik 150 mg bikalutamid alan hastalarda hastalığın progresyon riski belirgin şekilde azalır (55). Antiandrojen tedavi sadece PSA rekürrensinin tedavisi için özellikle genç ve sağlıklı erkeklerde androjen yoksunluğu tedavisinin diğer alternatiflerine göre daha uygulanabilir gibi görünmektedir. Sadece PSA rekürrensi için hormonal tedavinin geleneksel olmayan metodu IAD ve 5 alfa redüktaz inhibitörleri ile antiandrojenlerin kombine oral kullanımlarını içerir (56-63). Bununla birlikte sadece PSA rekürrensi çerçevesinde potansiyel yararlarına rağmen IAD nin rutin klinik uygulmasını haklı çıkaran prospektif randomize çalışmalar ve uzun dönem etkinliğini gösteren yeterli veri yoktur. IAD ile tedavi edilmiş PSA rekürrensi çalışmaları özetlendiğinde (56-60), çalışma başlangıcındaki PSA eşik değerlerinin hormonal tedavinin kesildiği PSA değerlerinde olduğu gibi belirgin çeşitlilik gösterdiği görülmektedir. Sadece Tunn ve ark.larının (60)150 hastayı içeren çalışmasında önemli klinik sonuçların çizilidiği uygun çalışma dizaynı vardır. Hastalara 9 aylık IAD tedavisi prostatektomi sonrası serum PSA düzeyi 3.0 ng/ml üzerine çıktığında başlanmış olup tüm hastalarda PSA nın en dişük seviyesi 0.5 ng/mlden daha az olan seviyeye ulaşmıştır. IAD PSA 3.0 ng/ml üzerine çıktığında tekrar başladı, ortalama 48 aylık izlem ve ortalama 26.6 aylık hormonal tedavi sonrası hastaların hiçbirisi hormona dirençli hastalığa ilerlemedi. Bazı çalışmalarda, PSA rekürrensinin tedavisinde prostat dokusunda DHT un testesterona dönüşümünü bloke eden ve intrasitoplazmik reseptör blokajı yapan ve birbirlerinin etkilerini arttıran finasterid ve flutamid birlikte kullanılmıştır (61-63). Yetmişüç hastayı içeren bir makalede (63), finasterid (10 mg/gün) ve düşük doz flutamid (250 mg/gün) uygulamasıyla 6 ay içerisindeki PSA nın gelmiş olduğu en düşük değer ortalama 1.35 ng/ml olduğu görülmüştür. Bununla beraber sadece hastaların %62 sinde en düşük PSA değeri <0.2 ng/ml seviyesine ulaşmıştır. Ortalama 15 aylık izlemde hastaların hiçbirisinde klasik hormonal tedaviye gerek olmadı. Bununla birlikte daha fazla hasta popülasyonnun daha uzun takip

102 edilmesi gereklidir ve daha az hepatik ve gastrointestinal yan etkili modern antiandrojenlerin kullanıldığı randomize faz III çalışmalar zorunludur Gözlem Gözlem, Gleason skoru 7 veya altında, cerrahi sonrası PSA rekürrensi 2 yıldan sonra oluşan ve 10 aydan daha fazla PSA ikileme süresi olan hastalarda klinik metastatik hastalık kanıtı gelişinceye kadar uygulanabilir bir seçenek olarak gözükmektedir. Bu hastalarda metastazın gelişmesi için ortalama 8 yıl, metastazdan ölüme ortalama 5 yıl daha geçecektir Radikal prostatektomi sonrası PSA relapsına yaklaşım Serum PSA düzeyi 1.5 ng/ml veya altında lokal rekürrenslerin en iyi tedavisi Gy kurtarma radyasyon tedavisidir (B derece öneri) Bekleme yaklaşımı radyasyon tedavisi için uygun olmayan veya istemeyen lokal rekürrens olduğu düşünülen hastalar için bir seçenektir (B derece öneri) Sistemik hastalık göstergesi olan PSA rekürrensi, klinik metastazların sıklığını azaltması nedeniyle en iyi erken ADT ile tedavi edilir (B derece öneri) Homonal tedavi endikasyonu ortaya çıktığında LHRH analogları/orşiektomi veya 150 mg/gün bikalutamidinin her ikisi de kullanılabilir (A derece öneri) 15.7 Radyasyon tedavisi sonrası PSA başarısızlığına yaklaşım 2336 PKa den oluşan Prostat Kanserinin Stratejik Ürolojik Araştırma Çalışması (CaPSURE) nın verilerinin yayınlandığı son bir derlemede Grossfeld ve ark.ları (64) başlangıç tedavisi olarak radyoterapi uygulanmış hastaların %92 sinin PSA progresyonu için ikinci tedavi olarak ADT aldıklarını göstermişlerdir. Kurtarma girişimlerinin yokluğunda biyokimyasal progresyondan klinik progresyona kadar geçen ortalama süre yaklaşık olarak 3 yıldır. Bu hastalarda tedavi seçenekleri ADT veya kurtarma radikal prostatektomisi, kriyoterapi ve interstisyel radyasyon tedavisi gibi lokal girişimlerdir (65-70). Bununla birlikte kurtarma radikal retropubik prostatektomisi inkontinans, lokal rekürrensi ve rektal yaralanma gibi morbiditeleri nedeniyle geniş bir şekilde kabul görmemiştir. Ancak iyi seçilmiş hastalarda kurtarma radikal retropubik prostatektomisi uzun dönem hastlıksız sağkalımı da sağlayabilmektedir. Kurtarma radikal prostatektomisine ait pekçok serinin de modern radyoterapötik tekniklerin olmadığı PSA çağı öncesi ve lokal rekürrenslerin genellikle geç evrelerde saptanabildiği döneme ait olduğu da gözönünde bulundurulmalıdır. Bu yüzden tedaviye bağlı morbiditeden şikayet eden hastaların %65 in üzerinde girişime bağlı komplikasyon oranı mevcuttu. Kurtarma radikal prostatektomisi planlanan hastaların %60 ından fazlası yüksek lokal rekürrens oranlarıyla seyreden lokal yaygın hastalık nedeniyle anterior veya total ekzantarasyona gitmek zorundaydı ve progresyona kadar geçen süre ortalama 1.3 yıldı (45-48). Son on yıl içerisinde opere edilen hastaları inceleyen son çalışmalar kurtarma radikal prostatektomisi sonrası sonuçların daha iyimser göstermektedir. Gheiler ve ark.ları (70) PSA ortalama değeri 14 ng/ml olan 40 hastaya kurtarma radikal prostatektomisi uygulamışlardır. Hastalığa özgü 3 yıllık sağkalım PSA 10 ng/ml den düşük olan grupta %68 iken 10 ng/ml den yüksek olan grupta %26 bulunmuştur. Garzotto ve Wajsman ın serisinde (69) 24 hastaya neoadjuvan ADT ile birlikte radikal sistoprostatektomi veya radikal prostatektomi uygulanmıştır. Neoadjuvan ADT nin androjen yoksunluğunun başarısız olduğu ve %80 pozitif cerrahi sınır oranı gösteren hastalarla karşılaştırıldığında daha düşük pozitif cerrahi sınırla (%21) birlikte olduğu gösterilmiştir. Araştırmacılar hastalığa özgü sağkalımın cerrahi sınırın durumuyla belirgin şekilde ilişkili olduğunu göstermişlerdir. Ortalama 5 yıllık takip süresinde hastalığa özgü sağkalım cerrahi sınır negatif olanlarda %95 iken cerrahi sınır pozitif olanlarda % 44 dür. Vaidya ve Soloway (71) yaptıkları bir çalışmada kurtarma radikal prostatektomisinden 36 ay sonra düşük komplikasyon oranları, ameliyat sonrası iyi kontinans ve sadece bir tane biyokimyasal rekürrens bildirmişlerdir. Stephenson ve ark.ları da (72) ardışık olarak yaptıkları 100 radikal kurtarma prostatektomisinde çok

103 düşük perioperatif komplikasyon oranları ile benzer sonuçlara ulaşmışlardır. 5 yıllık progresyonsuzluk oranları daha da iyileşmiş ve benzer patolojik evrelerde standart radikal prostatektomi uygulanan hastalara benzer hale gelmiştir. Son dönem çalışmalarda 10 yıllık kansere özgü sağkalım ve toplam sağkalım oranları %70-75 ve %60-66 arasındadır. Daha yeni çalışmalarda organa sınırlı hastalık, negatif cerrahi sınır ve seminal vezikül ve/veya lenf nodu metastazlarının yokluğu iyi prognostik göstergeler olup lokal ileri PKa li hastalarda hastalıksız sağkalım oranı %40-60 iken bu grupta bu oran yaklaşık %70-80 dir. Genel olarak kurtarma radikal retropubik prostatektomisi sadece düşük komorbiditeli, en az 10 yıl hayat beklentisi olan, T2 veya daha düşük evreli, organa sınırlı, Gleason skoru 7 den düşük ve cerrahi öncesi PSA sı 10 ng/ml den düşük hastalarda düşünülmelidir. Diğer tüm hastalarda, radyasyon tedavisi sonrasında cerrahi öncesi doğru evreleme kolay tanımlanamamaktadır ve bu da anterior ve total ekstirpasyon gerekliliği, bunlara bağlı komplikasyonlar ve hastalığa özgü uzun dönem sağkalımın azalması risklerini artmaktadır Radyasyon tedavisi başarısızlığında prostatın kurtarma kriyocerrahi ablasyonu (CSAP) Kurtarma kriyocerrahisi daha düşük morbidite ve eşit ekinliğinin getirdiği potansiyel avantajları ile kurtarma prostatektomisine alternatif olarak öne sürülmüştür. Çok az sağyıda çalışma mevcut olup sonuçlar çok umut verici değildir. Pfisters ve ark.ları (73) radyasyon tedavisi (n=110) veya diğer tedavi seçenekleri (n=40) sonrası PSA rekürrensi nedeniyle CSAP uygulanan 150 hastaya ait sonuçları açıklamışlardır. Ortalama 13.5 aylık takip sonrası hastaların %58 i biyokimyasal başarısızlık göstermiş ve sadece %31 inde ölçülemez PSA seviyeleri gösterilmiştir. Kurtarma CSAP na bağlı komplikasyonlar önemli olup hastaların tümünde meydana gelmişti. Ana komplikasyonlar üriner inkontinans (%73), obstrüktif semptomlar (%67), impotans (%72) ve ciddi perineal ağrı (%8) dır. 1 yıllık takip sonrası hastaların büyük kısmında inkontinans gerilemekte ve %22 sinde (%53) kalıcı inkontinans olmaktadır. Cespedes ve ark.larının (74) son zamanlarda yaptıkları çalışmalara göre CSAP sonrası 12 aylık izlemde üriner inkontinans ve empotans riski sırasıyla % 28 ve %90 gibi yüksek değerlerdedir. Ayrıca hastaların % 8-40 arası kalıcı rektal ağrıdan şikayet etmektedir ve %4 hasta tedaviye bağlı komplikasyonlar nedeniyle cerrahi girişimlere gitmektedir Radyasyon tedavisi başarısızlığnda kurtarma brakiterapisi Radyasyon başarısızlığı için kurtarma brakiterapisine ait deneyimler çok sınırlı sayıdadır ve sunulabilir sayıda hasta içeren bir çalışma olup burada ortalama takip süresi 64 aydır (75-78). Grado ve ark.ları (77) TRUS kılavuzluğunda transperineal brakiterapi ile 49 hasta tedavi etmiş olup 3 ve 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranlarını sırasıyla %48 ve %43 olarak bildirmişlerdir. Beyer ve ark. (78) hastaların %98 inde kanser kontrolü sağlamış olup % ünde 5 yıllık biyokimyasal relapsız sağkalım saptamışlardır. Bununla birlikte komplikasyon oranları oldukça ciddiydi. Hastaların %27 si inkontinan olup, % 14 akut idrar retansiyonu nedeniyle palyatif TUR-P gerekliliği ortaya çıkarken, % 4 hastada rektal ülser gelişirken % 2 hasta kalıcı kolostomiye gitti Gözlem Sadece lokal rekürrens bulguları olan (geç rekürrensi olan düşük riskli hastalar ve PSA artışı yavaş olanlar) ve ikincil küratif tedavi seçeneklerini istemeyen hastalarda gözlem en iyi tedavi seçeneğidir. Radyoterapi sonrası PSA başarısızlığı olan ve hormonal tedavi ile bekle-gör tedavilerini karşılaştıran 248 hastayı içeren retrospektif kohort analizinde radyoterapi sonrası PSA ikileme süresi 12 ay ve üzerindeki alt grupta hormonal tedavinin avantajı olmadığı gösterilmiştir. 5 yıllık metastazsız sağ kalım oranı hormonal tedavide %88 iken bekle-gör yaklaşımında %92 idi (p=0.74) (79).

104 RADYASYON TEDAVİSİ SONRASI PSA NÜKSÜNDE TEDAVİ Dikkatli seçilmiş hastalarda lokal rekürrensler kurtarma radikal prostatektomisi ile tedavi edilebilir (C derece öneri) CSAP ve interstisyel brakiterapi cerrahi için uygun olmayan hastalarda tecrübeye dayanan alternatif girişimlerdir (C derece öneri) Sistemik relaps olduğu varsayılan hastalarda ADT bir seçenektir (B derece öneri) 15.8 KÜRATİF TEDAVİ SONRASI İKİNCİL TEDAVİ İÇİN KILAVUZLAR 1. Radikal prostatektomi sonrası lokal başarısızlık olduğu varsayılan hastalar 2. Radyoterapi sonrası lokal başarısızlık olduğu varsayılan hastalar 3. Uzak +/- lokal başarısızlık olduğu varsayılan hastalar Lokal başarısızlık olduğu varsayılan hastalar sadece kurtarma radyoterapisi için aday olabilir. Radyoterapide en az 64 Gy ve tercihen PSA 1.5 ng/ml üzerine çıkmadan önce verilmelidir. Diğer hastalar için sonrasında hormonal tedavi olasılıklı bir beklegör periyodu en iyi öneridir. (B derece öneri) Seçilmiş hastalar kurtarma radikal prostatektomisi için aday olabilirler ancak hastalar oldukça yüksek komplikasyon riski açısından bigilendirilmelidir. Diğer hastalar için sonrasında hormonal tedavi olasılıklı bir bekle-gör periyodu en iyi öneridir (C derece öneri) Erken hormonal tedavi geç tedavi ile karşılaştırıldığında progresyonu geciktirebileceğine ve sağkalım üzerine muhtemel yarar sağlayabileceğine dair bazı kanıtlar vardır. Sonuçlar tartışmalıdır. Lokal tedavi palyatif durumlar dışında önerilmemektedir (B derece öneri) 15.9 KAYNAKLAR 1. Grossfeld GD, Stier DM, Flanders SC, Henning JM, Schonfeld W, Warolin K, Carroll PR. Use of second treatment following definitive local therapy for prostate cancer: data from the capsure database. J Urol 1998;160: Lu-Yao GL, Potosky AL, Albertsen PC, Wasson JH, Barry MJ, Wennberg JE. Follow-up prostate cancer treatments after radical prostatectomy: a population-based study. J Natl Cancer Inst 1996;88: Fowler FJ Jr, Barry MJ, Lu-Yao GL, Roman A, Wasson JH, Wennberg JE. Patient-reported complications and follow-up treatment after radical prostatectomy. The National Medicare Experience: (updated June 1993). Urology 1993;42:

105 4. Partin AW, Pearson JD, Landis PK, Carter HB, Pound CR, Clemen JQ, Epstein JI, Walsh PC. Evaluation of serum prostate-specific antigen velocity after radical prostatectomy to distinguish local recurrence from distant metastases. Urology 1994;43: Bott SRJ. Management of recurrent disease after radical prostatectomy. Prostate Cancer Prostatic Dis 2004;7: Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, Chan DW, Pearson JD, Walsh PC. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA 1999;281: Polascik TJ, Oesterling JE, Partin AW. Prostate specific antigen: a decade of discovery what we have learned and where we are going. J Urol 1999;162: Moul JW. Prostate specific antigen only progression of prostate cancer. J Urol 2000;163: Amling CL, Bergstralh EJ, Blute ML, Slezak JM, Zincke H. Defining prostate specific antigen progression after radical prostatectomy: what is the most appropriate cut point? J Urol 2001; 65: American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. Consensus statement: guidelines for PSA following radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37: Partin AW, Oesterling JE. The clinical usefulness of prostate specific antigen: update J Urol 1994;152: Trapasso JG, dekernion JB, Smith RB, Dorey F. The incidence and significance of detectable levels of serum prostate specific antigen after radical prostatectomy. J Urol 1994;152: Lange PH, Ercole CJ, Lightner DJ, Fraley EE, Vessella R. The value of serum prostate specific antigen determinations before and after radical prostatectomy. J Urol 1989;141: American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. Consensus statement: guidelines for PSA following radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:

106 15. Cox JD, Gallagher MJ, Hammond EH, Kaplan RS, Schellhammer PF. Consensus statements on radiation therapy of prostate cancer: guidelines for prostate re-biopsy after radiation and for radiation therapy with rising prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. J Clin Oncol 1999;17: Taylor JM, Griffith KA, Sandler HM. Definitions of biochemical failure in prostate cancer following radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50: Perez CA, Michalski JM, Lockett MA. Chemical disease-free survival in localized carcinoma of prostate treated with external beam irradiation: comparison of American Society of Therapeutic Radiology and Oncology Consensus or 1 ng/ml as endpoint. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49: Öbek C, Neulander E, Sadek S, Soloway MS. Is there a role for digital rectal examination in the follow up of patients after radical prostatectomy. J Urol 1999;162: Cher ML, Bianco FJ Jr, Lam JS, Davis LP, Grignon DJ, Sakr WA, Banerjee M, Pontes JE, Wood DP Jr. Limited role of radionuclide bone scintigraphy in patients with prostate specific antigen elevations after radical prostatectomy. J Urol 1998;160: Kane CJ, Amling CL, Johnstone PAS, Pak N, Lance RS, Thrasher B, Foley JP, Riffenburgh RH, Moul JW. Limited value of bone scintigraphy and computed tomography in assessing biochemical failure after radical prostatectomy. Urology 2003;61: Gomez P, Manoharan M, Kim SS, Soloway MS. Radionuclide bone scintigraphy in patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy: when is it indicated? BJU Int 2004;94: Johnstone PAS, Tarman GJ, Riffenburgh R. Yield of imaging and scintigraphy assessing biochemical failure in prostate cancer patients. Urol Oncol 1997; Sella T, Schwartz LH, Swindle PW, Onyebuchi CN, Scardino PT, Scher HI, Hricak H. Suspected local recurrence after radical prostatectomy: endorectal coil MR imaging. Radiology 2004;231: UPDATE MARCH Kotzerke J, Volkmer BG, Neumaier B, Gschwend JE, Hautmann RE, Reske SN. Carbon-11 acetate positron emission tomography can detect local recurrence of prostate cancer. Eur J Nucl Med 2002;29:

107 Hinkle GH, Burgers JK, Neal CE, Texter JH, Kahn D, Williams RD, Maguire R, Rogers B, Olsen JO, Badalament RA. Multicentre radioimmunoscintigraphic evaluation of patients with prostate carcinoma using indium-111 capromab pendetide. Cancer 1998;83: Levesque PE, Nieh PT, Zinman LN, Seldin DW, Libertino JA. Radiolabelled monoclonal antibody indium 111-labeled CYT-356 localizes extraprostatic recurrent carcinoma after prostatectomy. Urology 1998;51: Kahn D, Williams RD, Manyak MJ, Haseman MK, Seldin DW, Libertino JA, Maguire RT. 111Indium capromab pendetide in the evaluation of patients with residual or recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. The ProstScint Study Group. J Urol 1998;159: , discussion Raj GV, Partin AW, Polascik TJ. Clinical utility of Indium 111-capromab pendetide immunoscintigraphy in the detection of early, recurrent prostate carcinoma after radical prostatectomy. Cancer 2002;94: Foster LS, Jajodia P, Fournier G Jr, Shinohara K, Carroll P, Narayan P. The value of prostate specific antigen and transrectal ultrasound guided biopsy in detecting prostatic fossa recurrences following radical prostatectomy. J Urol 1995;149: Fowler JE Jr, Brooks J, Pandey P. Seaver LE. Variable histology of anastomotic biopsies with detectable prostate specific antigen after radical prostatectomy. J Urol 1995;153: Connolly JA, Shinohara K, Presti JC Jr, Carroll PR. Local recurrence after radical prostatectomy: characteristics in size, location, and relationship to prostate-specific antigen and surgical margins. Urology 1996;47: Koppie TM, Grossfeld GD, Nudell DM, Weinberg VK, Carroll PR. Is anastomotic biopsy necessary prior to radiotherapy after radical prostatectomy? J Urol 2001;166: Scattoni V, Roscigno M, Raber M, Montorsi F, Da Pozzo L, Guazzoni G, Freschi M, Rigatti P. Multiple velico-urethral biopsies following radical prostatectomy: the predictive roles of TRUS, DRE, PSA and pathological stage. Eur Urol 2003;44:

108 34. Cox JD, Gallagher MJ, Hammond EH, Kaplan RS, Schellhammer PF. Consensus statements on radiation therapy of prostate cancer: guidelines for prostate re-biopsy after radiation and for radiation therapy with rising prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. J Clin Oncol 1999;17: Vaidya A, Soloway MS. Salvage radical prostatectomy for radiorecurrent prostate cancer: morbidity revisited. J Urol 2000;164: Shekarriz B, Upadhyay J, Pontes JE. Salvage radical prostatectomy. Urol Clin North Am 2001;28: Eastham JA, DiBlasio CJ, Scardino PT. Salvage radical prostatectomy for recurrence of prostate cancer radiation therapy. Curr Urol Rep 2003;4: Wu JJ, King SC, Montana GS, McKinstry CA, Anscher MS. The efficacy of postprostatectomy radiotherapy in patients with an isolated elevation of serum prostate-specific antigen. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;32: Schild SE, Buskirk SJ, Wong WW, Halyard MY, Swanson SK, Novicki DE, Ferrigni RG. The use of radiotherapy or patients with isolated elevation of prostate specific antigen following radical prostatectomy. J Urol 1996;156: Forman JD, Meetze K, Pontes E, Wood DP Jr, Shamsa F, Rana T, Porter AT. Therapeutic irradiation for patients with an elevated postprostatectomy prostate specific antigen level. J Urol 1997;158: , discussion Nudell DM, Grossfeld GD, Weinberg VK, Roach M 3rd, Carroll PR. Radiotherapy after radical prostatectomy: treatment outcomes and failure patterns. Urology 1999;54: Carroll P. Rising PSA after a radical treatment. Eur Urol 2001;40(Suppl 2): Cadeddu JA, Partin AW, DeWeese TL, Walsh PC. Long-term results of radiation therapy for prostate cancer recurrence following radical prostatectomy. J Urol 1998;159: , discussion Haab F, Meulemans A, Boccon-Gibbod L, Dauge MC, Delmas V, Hennequin C, Benbunan D, Boccon-Gibbod L. Effect of radiation therapy after radical prostatectomy on serum prostate-specific

109 antigen measured by an ultrasensitive assay. Urology 1995;45: Egewa S, Matsumoto K, Suyama K, Soh S, Kuwao S, Iwamura M. Limited suppression of prostate specific antigen after salvage radiotherapy for its isolated elevation after radical prostatectomy. Urology 1999;53: Vicini FA, Ziaja EL, Kestin LL, Brabbins DS, Stromberg JS, Gonzalez JA, Martinez AA. Treatment outcome with adjuvant and salvage irradiation after radical prostatectomy for prostate cancer. Urology 1999;54: opt=abstract 47. MacDonald OK, Schild SE, Vora S, Andrews PE, Ferrigni RG, Novicki V, Swanson SK, Wong WW. Salvage radiotherapy for men with isolated rising PSA or local palpable recurrence after radical prostatectomy: do outcomes differ? Urology 2004;64: Moul JW, Wu H, Sun L, McLeod DG, Amling CL, Donahue T, Kusuda L, Sexton W, O Reilly K, Hernandez J, Chung A, Soderdahl D. Early versus delayed hormonal therapy for prostate specific antigen only recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. J Urol 2004;171: UPDATE MARCH Heidenreich A. Multimodality treatment in advanced prostate cancer. Eur Urol (Suppl 3) 2004; The MRC Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the MRC trial. Br J Urol 1997;79: Messing E, Manola J, Sarosdy M, Wilding G, Crawford ED, Trump D. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. New Engl J Med 1999;341: Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, Spaulding JT, Benson R, Dorr FA, Blumenstein BA, Davis MA, Goodman PJ. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. New Engl J Med 1989;321: Denis LJ, Keuppens F, Smith PH, Whelan P, de Moura JL, Newling D, Bono A, Sylvester R. Maximal androgen blockade: final analysis of EORTC phase III trial EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Cooperative Group and EORTC Data Cancer. Eur Urol 1998;33: Wirth M, Tyrrell C, Wallace M, Delaere KP, Sanchez-Chapado M, Ramon J, Hetherington J, Pina F,

110 Heynes CF, Borchers TM, Morris T, Stone A. Bicalutamide (Casodex) 150 mg as immediate therapy in patients with localized or locally advanced prostate cancer significantly reduces the risk of disease progression. Urology 2001;58: Wirth M. Delaying/reducing the risk of clinical tumour progression after primary curative procedures. Eur Urol 2001;40(Suppl 2): Goldenberg SL, Gleave ME, Taylor D, Bruchovsky N. Clinical experience with intermittent androgen suppression in prostate cancer: minimum of 3 years follow-up. Mol Urol 1999;3: Higano CS, Ellis W, Russell K, Lange PH. Intermittent androgen suppression with leuprolide and flutamide for prostate cancer: a pilot study. Urology 1996;48: Tunn UW. Intermittent endocrine therapy of prostate cancer. Eur Urol 1996;30(Suppl 1):22-25, discussion Grossfeld GD, Small EJ, Carroll PR. Intermittent androgen deprivation for clinically localized prostate cancer: initial experience. Urology 1998;51: Tunn U, Eckhart O, Kienle E, Hillger H. Intermittent androgen deprivation in patients with PSA-relapse after radical prostatectomy - first results of a randomized prospective phase III clinical trial (AUO study AP06/95). Eur Urol (Suppl) 2003;1:24, no Ziada AM, Crawford ED. Advanced prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 1999;2: Harding P, Moul JW, McLeod DG. Combination flutamide and finasteride in PSA-only recurrence after prior local prostate cancer therapy. J Urol 1998;159(Suppl):130 (Abstract). 63. Lisle T, Makenzie S, Ziada AM, Harding P, Rosenblum M, Stenner J, Moul JW, Crawford ED. Androgen deprivation therapy using finasteride and low-dose flutamide to treat PSA failure following therapy for clinically localized adenocarcinoma of the prostate. J Urol 1999;161(Suppl):299 (Abstract). 64. Grossfeld GD, Li YP, Lubeck DP, Broering JM, Mehta SS, Carroll PR. Predictors of secondary cancer treatment in patients receiving local therapy for prostate cancer: data from cancer of the prostate strategic urologic research endeavor. J Urol 2002;168: Ahlering TE, Lieskovsky G, Skinner DG. Salvage surgery plus androgen deprivation for radioresistant prostatic carcinoma. J Urol 1992;147:

111 66. Zincke H. Radical prostatectomy and exenterative procedures for local failure after radiotherapy with curative intent: comparison of outcomes. J Urol 1992;147: Lerner SE, Blute ML, Zincke H. Critical evaluation of salvage surgery for radio-recurrent/resistant prostate cancer. J Urol 1995;154: Rogers E, Ohori M, Kassabian S, Wheeler TM, Scardino PT. Salvage radical prostatectomy: outcome measured by serum prostate specific antigen levels. J Urol 1995;153: Garzotto M, Wajsman Z. Androgen deprivation with salvage surgery for radiorecurrent prostate cancer: result of a 5-year follow-up. J Urol 1998;59: , discussion Gheiler EL, Tefilli MV, Tiguert R, Grignon D, Cher ML, Sakr W, Pontes JE, Wood DP Jr. Predictors for maximal outcome in patients undergoing salvage surgery for radio-recurrent prostate cancer. Urology 1998;51: Vaidya A, Soloway MS. Salvage radical prostatectomy for radiorecurrent prostate cancer: morbidity revisited. J Urol 2000;164: Stephenson AJ, Scardino PT, Bianco FJ, DiBlasio CJ, Fearn PA, Eastham JA. Morbidity and functional outcomes of salvage radical prostatectomy for locally recurrent prostate cancer after radiation therapy. J Urol 2004;172: Pisters LL, von Eschenbach AC, Scott SM, Swanson DA, Dinney CPM, Pettaway CA, Babaian RJ. The efficacy and complications of salvage cryotherapy of the prostate. J Urol 1997;157: Cespedes RD, Pisters LL, von Eschenbach AC, McGuire EJ. Long-term follow-up of incontinence and obstruction after salvage cryosurgical ablation of the prostate: results in 143 patients. J Urol 1997;157: Wallner KE, Nori D, Morse MJ, Sogani PC, Whitmore WF, Fuks Z. 125iodine reimplantation for locally progressive prostatic carcinoma. J Urol 1990;144: Parker CC, Dearnaley DP. The management of PSA failure after radical radiotherapy for localized prostate cancer. Radiother Oncol 1998;49:

112 90 UPDATE MARCH Grado GL, Collins JM, Kriegshauser JS, Balch CS, Grado MM, Swandon GP, Larson TR, `Wilkes MM, Navickis RJ. Salvage brachytherapy for localized prostate cancer after radiotherapy failure. Urology 1999;53: Beyer DC. Permanent brachytherapy as salvage treatment for recurrent prostate cancer. Urology 1999; 54: Pinover WH, Horwitz EM, Hanlon AL, Uzzo RG, Hanks GE. Validation of a treatment policy for patients with prostate specific antigen failure after three-dimensional conformal prostate radiation therapy. Cancer 2003;97: Hormona Cevapsız Prostat Kanseri (HRPKa) 16-1 Giriş Prostat kanseri heterojen bir hastalıktır ve androjen bağımsızlığının mekanizması hakkındaki bilgilerimiz yetersizdir (1-5). Androjen ablasyonu, androjen bağımsız hücrelerin büyümesi için selektif avantaj sağlamaktadır bu hücreler tümörün çoğunluğunu oluşturmaktadırlar. Normal androjen sinyallerindeki değişiklik, muhtemelen androjen bağımsız PKa nin patogenezinde temel rol oynamaktadır. Androjen bağımsızlığı, androjen reseptör genindeki mutasyonlar nedeniyle oluşan androjen reseptör ekspresyonu veya androjenlere duyarlılığın değişmesi aracılığıyla oluşuyor olabilir (3-5). Androjen reseptör mutasyonlarının tümör içerisindeki hücrelerin sadece bir alt grubunda bulunmuş olması gerçeği bu değişikliklerin tek başına androjen bağımsız durumun tüm spektrumunu açıklamaya yetmemektedir(6). Birçok çalışma, androjen bağımsız hastalık gelişiminde apoptozisin yeniden düzenlenmesi üzerine odaklanmıştır. PKa progresyonunda yüksek düzeyde bcl-2 ekspresyonu daha sıklıkla görülmektedir ve mekanizma bcl-2 nin anti-apoptotik etkisi ile mikrotübül bütünlüğünü düzenlemesi olabilir (7-9). Hormona cevapsız prostat kanserinde (HRPKa) en aktif kemoterapotiklerin mikrotübül formasyonunu inhibe ederek çalışıyor olması gerçeği, bu bulguların klinik olarak uygun olduğunu düşündürmektedir. Androjen bağımsız PKa larda p53 tümör supresör geni daha sıklıkla mutasyona uğramaktadır. Prostatektomi spesmenlerinde bcl-2 ve p53 ün aşırı ekspresyonunun agresif klinik seyrin habercisi olduğu gösterilmiştir (10-12). PKa progresyonunda peptid büyüme faktörlerinin önemli bir rolü olabilir. Epidermal büyüme faktörü, prostat stromal ve epitelyal hücreleri için potent bir mitojendir. Lokal olarak yüksek düzeylerde üretilir ve parakrin uyarıcı olarak işlev görür. Androjen bağımsız tümörlerde, otokrin stimülasyon daha önemli hale gelebilir, böylelikle epidermal büyüme faktörü düzensiz büyümeye izin verebilir (13) HRPK Tanım

113 Hormona cevapsız prostat kanseri çok heterojen bir hastalıktır ve ortanca sağkalım süreleri belirgin farklı hasta gruplarını içerir (Tablo 13). Başlangıç hormonal ablasyon tedavisi sonrasında tekrarlayan kanserlerin tanımlamak amacıyla HRPC, androjen bağımsız kanserler ve hormon bağımsız kanserler gibi değişik terimler kullanılmıştır (1). Tablo 13: Değişik klinik tablolarla gelen HRPKa hastalarında hesaplanan doğal ortalama sağkalım Hasta Özellikleri Ortalama yaşam beklentisi Asemptomatik PSA yüksekliği Metastaz yok ay Minimal metastaz 14 ay Yaygın metastaz 9-12 ay Semptomatik PSA yüksekliği Minimal metastaz 9 ay Yaygın metastaz 6-8 ay Rekürrens veya nüks PKa nin kesin tanımı halen tartışmalıdır. Son zamanlarda, çeşitli gruplar HRPKa tanımlanmasında uyulması gereken pratik tavsiyeleri yayınlamışlardır (14-16). Androjen bağımsız ancak hormon duyarlı PKa, başlangıçtan itibaren gerçek HRPKa dan ayrılmak zorundadır. İlk grup; anti-androjen çekilmesi, östrojenler veya kortikosteroidler gibi sekonder hormonal manüplasyonlara hala yanıt verirken, diğeri tüm hormonal etkilere dirençlidir (17,18). HRPKa Tanımlaması 1. Testesteronun serum kastrasyon düzeyleri. 2. En düşük değer sonrası 2 hafta arayla %50 lik iki artışla sonuçlanan ardaşık 3 PSA yükselmesi. 3. En az 4 hafta anti-androjen çekilmesi *. 4. İkincil hormonal manüplasyonlara rağmen PSA progresyonu *. 5. Kemik veya yumuşak doku lezyonlarında progresyon (3). * HRPKa kriterlerini tamamlamak için ya anti-androjen çekilmesi ya da bir ikincil hormonal manüplasyon yapılmalıdır Androjen-bağımsız PKa tedavisinde sonucun değerlendirilmesi Genel olarak, tedavi sonuçları RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) grubu tarafından yakın zamanda yayınlanan solid tümörlerde tedaviye yanıtın değerlendirilmesi için oluşturulan kılavuzlara göre değerlendirilmelidir (19). Ancak hastaların %80-90 ında iki boyutlu ölçülebilir bir hastalık yoktur. Primer yumuşak doku tutulumu olan hastaların prognozları sadece kemik metastazı olan hastaların prognozuna göre oldukça farklıdır. Osteoblastik kemik metastazlarının doğru bir şekilde derecelendirilmesi hala zordur. Bunların tedaviye yanıtlarının değerlendirilmesi için üzerinde anlaşılmış genel bir metodoloji bulunmamaktadır (20-25). PKa li olguların saptanan ölüm nedenleri genellikle güvenilir değildir, bu nedenle hastalığa spesifik sağkalımdan ziyade total sağkalım oranları daha güvenilir gibi görülmektedir (24). Pek çok güncel araştırma PSA seviyelerini yanıtın belirleyicisi olarak kullanmaktaysa da, PSA seviyesindeki düşüşün miktar ve süre olarak büyüklüğü konusunda bir fikir birliği sağlanamamıştır. Bu şartlar altında PSA nın en önemli kullanımı, yeni ajanların aktivitesini test etmeye yarayan hızlı bir tarama aracı olmasıdır. Bununla beraber, yanıtın bir belirteci olan PSA nın rolü hakkında karşıt kanıtlar mevcuttur ve ilaçların PSA üretimi üzerindeki geçici etkilerini gösterecek şekilde PSA değerlerinde geniş dalgalanmalar görülmüştür. Bundan dolayı, PSA ekspresyonu üzerine ilacın etkilerinin

114 bilinmesi PSA yanıt verilerini yorumlamada anahtar olup diğer klinik verilerle birlikte değerlendirilmelidir (25-32). Bu değerlendirmelere rağmen, tedaviyi takiben tedavi öncesi PSA değerlerinde %50 azalmanın, belirgin sağkalım avantajıyla ilişkili olduğu güvenilir bir şekilde gösterilmiştir (26,33). Kelly ve ark. (26), 110 hastada PSA değerlerinde %50 düşme gösterenlerde göstermeyenlere kıyasla istatiksel olarak anlamlı sağkalım avantajı olduğunu rapor etmişlerdir (sırasıyla >25 ay ve 8.6 ay). Benzer şekilde, Smith ve ark (33) da, PSA seviyelerindeki %50 düşmenin en az 8 hafta sürmesi durumunda ortalama yaşam süresinin 91 haftaya ulaştığını buna karşılık düşüş olmayan grupta ise sadece 38 hafta olarak tespit edildiğini göstermişlerdir. Moleküler belirleyicilerin ortaya çıkarılması çok yenidir. Umut veren bir çalışmada, pozitif sonuç veren RT- PCR (Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) testinin kötü sağkalımla ilişkili olduğu bulunmuştur (34). Ancak, klinik kullanımları ile ilgili tavsiyeler yapılmadan önce diğer çalışmalarla bu veriler desteklenmelidir. Semptomatik kemik lezyonları olan hastalarda, ağrının hafiflemesi ya da tamamen geçmesi durumları palyatif tedaviye yanıtın incelenmesinde parametre olarak kullanılabilirler (35). Giderek daha fazla sayıda araştırmacı subjektif başarı kriterlerini savunmaktadır. HRPC de kemoterapinin bazı hasta alt gruplarındaki sağkalım üzerine belirgin etkisi gösterilememekle birlikte tedavinin başarısı tedavi hedeflerinin yeniden tanımlanmasına bağlı olabilir (15,24,36). Şimdilik araştırmacılar, sorulan sorulara cevap vermeye yetecek güçte olan, çalışmaların sonuçlarında açıkça elde edilen sonuçlara güvenmeli, bireysel olarak verilen her yanıt parametresini rapor etmeli (parsiyel yanıt ya da tam yanıttan ziyade), PSA yanıtını sadece yanıtın diğer klinik parametreleri ile uyumlu olduğu zaman kullanmalı ve semptomatik hastalarda yaşam kalitesi (QoL) hedeflerini de değerlendirmelidirler Tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde öneriler Sekiz haftadan uzun süren PSA seviyesindeki %50 düşme, yaşam süresini %50 altındaki düşüşe göre önemli oranda arttırmaktadır (Kanıt seviyesi: 1a) HRPKa deki kemik dışı metastazlarda, değerlendirme RECIST kriterlerine göre yapılmalıdır (Kanıt seviyesi: 1b) İlerlemiş semptomatik metastatik HRPKa hastalarında, terapötik yanıt en iyi semptomların düzelmesi ile değerlendirilebilir (Kanıt seviyesi:1b) Androjen bağımsız PKa de androjen yoksunluğu Androjen-bağımsız PKa, kastrasyona rağmen hastalık progresyonun ortaya çıktığını göstermektedir. Bundan dolayı, ilk önce kastrasyon sonrası serum testosteron değerleri ölçülmelidir ng/ml den düşük testesteron seviyeleri hormon tedavisi altında ortaya çıkan ilk relapsta gösterilmelidir (15,37). HRPKa de testiküler androjen supresyonuna devam etmenin total etkisi en iyi olasılıkla minimaldir. PSA artışına rağmen, LHRH analoglarıyla androjen baskılanmasına devam edilmesi önerisi Manni ve ark. (38) verilerine dayandırılmaktadır ki bu araştırmacılar sürekli androjen blokajı yapılmayan hastalarda belirgin olarak daha kısa sağkalım oranları olduğunu göstermişlerdir. Bununla beraber, son yayınlanan iki çalışmada bu verilere karşıt olarak, ikinci ve üçüncü basamak terapilerinde LHRH analogları ile devam edilen hastalarda az bir sağkalım yararı gösterilmiştir (39,40). Bu konuda prospektif sonuçların yokluğuna rağmen sürekli androjen baskılanmasının, potansiyel yararları ve tedavi riskinin çok az olması sebebiyle ayırım yapmaksızın tüm hastalarda kullanılması uygun olabilir İkincil Hormonal Tedavi Androjen baskılaması sonrası progresif hastalığı olan hastada, birkaç tedavi seçeneği uygundur; ki bunlar antiandrojen kesilmesini, antiandrojenlerin eklenmesini, östrojenik bileşikleri, adrenolitik ajanları ve yeni yaklaşımları içermektedir (41). Şekil 1 de verilen tedavi algoritması çeşitli tedavi modalitelerini ve beklenen yanıtları özetlemektedir.

115 Şekil 1: Başlangıç hormonal terapiyi takiben PSA progresyonu sonrası potansiyel terapotik yaklaşımların akış şeması. PSA > %50 Ortalama % Metastatik Prostat Kanseri süresi cevap %100 LHRH analogları Subkapsüler orşiektomi CAB veya Antiandrojen monoterapi 36 ay % Antiandrojen ekleme Antiandrojen veya Monoterapiye LHRH analogu ekleme 4-6 ay LHRH analogu ekleme % Flutamid veya yüksek doz Bicalutamid ekleme 4-6 ay % Anti-androjen çekilmesi (=withdrawal) 5-6 ay % Adrenal testesteron inhibütörleri, düşük doz 4-8 ay DES ve steroidler gibi ikincil hormonal Tedaviler % Kemoterapi gibi non-hormonal tedaviler ay 16.7 Antiandrojen çekilme sendromu 1993 yılında Kelly ve Scher (42) progresif hastalık geliştikten sonra flutamid tedavisini bırakan erkeklerdeki klinik tablo ve PSA sonuçlarını yayınlamışlardır. Antiandrojen yoksunluk sendromu, androjen-bağımsızlık biyolojisinin anlaşılmasında, klinik çalışmaların yorumlanmasında ve hastaların tedavisinde kritik bir keşiftir (42-46). Hastaların yaklaşık üçte biri, antiandrojen yoksunluk tedavisine %50 PSA azalmasıyla ortalama 4 ay süresince yanıt vereceklerdir (Tablo 14). Bikalutamid ve megestrol asetat tedavisinden sonra da antiandrojen yoksunluk cevabı rapor edilmiştir (47-53). İkincil hormonal tedavilerin uygulanabilir ve toksisite profillerinin daha iyi olması, bu ilaçların kemoterapinin uygulanmasının zor olduğu ancak artan serum PSA düzeyine bağlı olarak klinik çalışmalar dışında tedavi isteyen, artan asemptomatik hasta kategorisi için klinisyen tarafından kullanılmalarını sağlamaktadır. Bununla beraber, asemptomatik hastalarda gözlem halen geçerli bir seçenek olarak durmaktadır. Tablo 14:Anti-androjen çekilimini takiben PSA yanıtının süresi ve sıklığı Antiandrojen N > % 50 PSA Süre (ay) Flutamid (% 28) 4.0 Flutamid (% 15) 3.5 Flutamid (% 28) 3.7 Flutamid 21 7 (% 33) 3.7 Bikalutamid 17 5 (%29) Birincil hormonal tedavi sonrası tedavi seçenekleri Kastrasyon yapılmamış düzeyde testesteron seviyeleri olan hastalar dışında, sekonder hormon stratejilerine hangi hasta alt gruplarının cevap vereceğini saptamak zordur (46). Bikalutamid, doza bağlı yanıt gösteren bir non-steroidal anti-androjendir

116 bu da androjen bağımlı PKa hastalarında 200 mg bikalutamid in, 50 mg bikalutamid e göre PSA yı daha etkin bir şekilde normalize ediyor anlamına gelmektedir (54). PSA nüksü olduğu zaman gonadal supresyon için, bikalutamid veya flutamid gibi antiandrojen eklenmesinin yararları sadece hastaların az bir kısmında PSA azalması ile sonuçlanıyor gibi görünmektedir (55-57). İnsanlarda dolaşımdaki androjenlerin yaklaşık %10 u adrenal bezlerden salgılanmaktadır. Androjen bağımsız durumlarda, bazı tümör hücreleri androjenlere bağımlı olarak kalmaktadır böylece bilateral adrenalektomi sonrası dolaşımdaki androjen seviyelerinin azalması veya adrenal steriogenezi engelleyen ilaçlar klinik yanıt oluşturabilmektedirler. Aminoglutetimid, ketokonazol ve kortikosteroidler birincil olarak bu mekanizma üzerinden etki gösterirler (58-62) ve olay yaklaşık 4 ay süreyle tedavi edilen hastaların %25 inde PSA yanıtı ile sonuçlanmaktadır. Androjen-bağımsız PKa lı 260 hastayı içeren prospektif randomize faz III yeni bir çalışmada yayınlandığı gibi anti-androjen kesilmesine ek olarak eş zamanlı ketokonazol eklenmesi, sadece anti-androjen kesilmesi ile karşılaştırıldığı zaman belirgin olarak artmış PSA yanıtı (%32 ye karşılık %11) ve PSA progresyonuna kadar geçen zamanın daha uzun olması (8.6 aya karşılık 5.9 ay) (62) ile sonuçlanmıştır. Hayvan modellerinde androjen ablasyonu sonrası sayıları artan östrojen reseptörlerini PKa hastaları genellikle eksprese ederler. Androjen bağımsız PKa da izole edilmiş olan mutant androjen reseptörlerini östrojenler in-vitro aktive edebilirler. PKa da anti-östrojenlerin sadece %0-10 kadar ölçülebilir yanıt oranları olduğu rapor edilmiştir (63). Ayrıca, yüksek doz östrojenlerin kurtarıcı objektif yanıtlara sahip olduğu rapor edilmiştir. Bu etkinin mekanizması, hücreler üzerine direk sitotoksik etki ile oluşan mitotik arreste belki de apopitoz mekanizmasına bağlanabilir (64,65). Son zamanlarda, DES 21 ve 32 hasta içeren iki çalışmada (66,67) değerlendirilmiştir. Pozitif PSA yanıtı sırasıyla %43 ve %80 olarak sağlanmıştır; 2 yıllık beklenen sağkalım %63 olmuştur. Bununla beraber, düşük dozlarda bile, %31 hastada derin ven trombozu gelişmiş, %7 sinde myokard infarktüsü görülmüştür. Bir başka randomize prospektif faz II klinik çalışmada ise bitkisel kaynaklı PC- SPES ve DES in klinik etkinliği başlangıçta oluşturulan androjen yoksunluğunu takiben PSA progresyonu olan 90 hastalık bir grup üzerinde denenmiştir (68). %50 PSA yanıtı, PC-SPES ile %40 ve DES ile %24 olarak rapor edilmiştir. Progresyona kadar geçen ortanca zaman PC-SPES ile 5.5 ay ve DES ile 2.9 ay olup, farklılıklar istatiksel olarak anlamlı bulunmamıştır Hormon Dışı Tedavi (sitotoksik ajanlar) Randomize, prospektif faz III klinik çalışmalara dayanarak, metastatik HRPKa tedavisi için uygun bir takım kanıtlanmış kemoterapi seçeneği bulunmaktadır (Tablo 15). İki yeni faz III çalışmada, mitoxantrone ve prednizon kombinasyonuyla karşılaştırıldığı zaman docetaxel içeren kemoterapinin ortanca sağkalımda yaklaşık 2 aylık belirgin bir üstünlüğü olduğu gösterilmiştir (69,70). TAX 327 çalışmasında (70) ise, metastatik HRPKa li hasta, mitoxantrone 12 mg/m² üç haftada bir, docetaxel 75mg/m² her üç haftada bir ya da docetaxel 30mg/m² her 6 haftanın 5 inde haftada bir olmak üzere randomize edilmişlerdir. Ortalama sağkalım mitoxantrone grubunda 16.5 ay ve docetaxel 75 mg/m² her 3 haftada bir ve docetaxel 30 mg/m² her 6 haftanın 5 inde uygulanan gruplarda ise sırasıyla 18.9 ay (p<0.001) ve 17.4 ay bulunmuştur. %50 PSA düşmesi, mitoxantrone grubundaki %32 oranı ile karşılaştırıldığında docetaxel tedavisi alan gruplardaki erkeklerde %45 ve %48 olarak saptanmıştır (p<0.001). Ağrı azalması, docetaxel tedavisi alan gruplardaki %35 (p=0.01) ve %31 (p=0.08) oranları ile karşılaştırıldığında mitoxantrone grubundaki hastaların %22 sinde sağlanmıştır. Değişik tedavi grupları arasındaki yan etkiler benzerdi. Bununla beraber, QoL (hayat kalitesi) docataxelle tedavi edilen gruplarda belirgin olarak düzelmişti. SWOG çalışmasında (69), metastatik HRPC li 674 hasta randomize olarak mitoxantrone 12mg/m² üç haftada bir ya da docetaxel ve estramustine 60mg/m² üç haftada bir almak üzere ayrılmıştır. Analizler değerlendirilmeye alındığında, ortalama yaşam süresi docetaxel ve mitoxantrone gruplarında sırasıyla 17.5 ve 15.6 ay (p=0.02) olarak bulunmuştur. Ayrıca, progresyona kadar geçen ortanca zaman mitoxantrone grubundaki 3.2 ay ile karşılaştırılınca docataxel grubundaki 6.4 ay ile belirgin olarak uzundu (p<0.001). %50 PSA azalması, docataxel ve mitoxantrone gruplarında

117 sırasıyla %50 ve %27 olarak gerçekleşmiştir. Ağrının azalması iki grup arasında benzer düzeylerde iken docataxel grubunda yan etkiler belirgin olarak daha sık ortaya çıkmıştır. Tablo 15: HRPKa li hastalarda kemoterapinin klinik etkinliğini göstermede geniş prospektif randomize faz III çalışmalardaki PSA yanıt oranları, ortalama sağkalım, progresyon zamanı ve ağrı azalması. Çalışma N PSA > %50 Ağrı azalması Sağkalım PKS Tax 327 Mitoxantrone % 32 % ay - Docetaxel, 75mg/m 2 % 45 1 % ay 1 - Docetaxel, 30mg/m 2 % 48 1 % ay - SWOG Mitoxantrone 336 % ay ay 1 Docetaxel/Emp 338 % ay 3.2 ay CALGB 9182 Hidrokortizon 123 % ay 2.3 ay Mitoxantrone/HC 119 % ay 3.7 ay 4 Tannock ve ark. Prednisone 81 % 22 % hafta 1 Mitoxantrone/ 80 % 33 % hafta Prednisone PKS= progresyona kadar olan süre, EMP=Estramustin, HC=hidrokortizon, p 1 <0.0001, p 2 =0.001, p 3 =0.01, p 4 <0.03 Bütün bu umut verici sonuçlara rağmen, HRPKa hastalarında sitotoksik tedaviye ne zaman başlanacağı tartışmalıdır. Bununla beraber, metastatik HRPKa li hastalarda kemoterapinin başlanması gerektiği açık olmasına rağmen sadece PSA artışı olan hastalarda erken kemoterapinin terapotik etkinliği hakkında yeterli veri yoktur. Bu durumda, en azından, önceki referans değerini aşan PSA da iki ardaşık artma ve PSA değerinin 5 ng/ml yi geçmesi gereklidir (15). Bundan dolayı, kemoterapotik rejimlerin başlanması endikasyonu bireyselleştirilmelidir. Tedavi sonuçlarında daha fazla düzelme sağlamak amacıyla, taxanların anti-bcl-2, kalsitriol, exisulid ve talidomid ile kombine edildiği bazı deneysel faz I ve faz II çalışmalar, yaklaşık %60 PSA yanıtı ile sonuçlanma yolundadır (71-74). Docetaxel ile talidomid in kombine kullanıldığı randomize faz II çalışmada (71), kemoterapi denenmemiş HRPKa li 75 erkek hasta docetaxel 30 mg/m 2 her 6 haftanın 5 inde verilmek suretiyle veya aynı dozda docetaxel e her gün 200 mg oral talidomid kombine uygulandığı gruplara randomize edilmişlerdir. İstatistiksel olarak anlamlı düzeyde olmamakla birlikte, PSA da %50 azalma, kombinasyon tedavisi alan grupta (%53) sadece docetaxel tedavisi alan gruba (%37) oranla daha yüksek saptanmıştır. Onsekizinci ayda, ortalama progresyonsuz sağkalım ve toplam sağkalım 5.9 ay ve %68 olarak bulunmuş olup sadece docetaxel grubunda saptanan 3.7 ay ve %43 ile karşılaştırılınca istatiksel olarak anlamlı değildi. Bununla beraber, kombinasyon kolunda %28 hastada ortaya çıkan tromboembolik olaylara karşılık docetaxel kolunda böyle bir olaya rastlanmamış olması ile yan etkiler kombine grupda daha belirgindi. Mitoxantronla birlikte kortikosteroidler, primer olarak HRPKa ye bağlı semptomatik kemik lezyonları olan hastalarda (30,75) çok çalışılmıştır. CALGB 9182 (75) çalışmasında, semptomatik metastatik HRPKa li 244 hasta mitoxantron ile beraber hidrokortizon 12 mg/m 2 her 3 haftada bir veya yalnızca hidrokortizon almak üzere randomize edilmişlerdir. Sağkalım, PSA yanıtı ve progresyona kadar geçen ortalama zaman yönünden gruplar arasında fark

118 gözlenmezken, hayat kalitesi kombinasyon kolunda belirgin olarak düzelmiştir. Başka bir çalışmada (30), HRPKa nedeniyle ağrılı kemik metaztazları olan 161 erkek mitoxantron ve prednizon ile sadece prednizon almak üzere randomize edilmişlerdir. Sadece prednizon ile karşılaştırıldığı zaman (%12, p=0.01), kombinasyon grubunda (%29) ağrı azalımında belirgin fayda gözlenmiş; bununla beraber, palyasyon süresi mitoxantron alan hastalarda daha uzun saptanmıştır (43 e karşılık 18 hafta, p<0.001). PSA yanıtına ve ortalama sağkalım süresinde belirgin farklılıklar mevcut değildi. Çalışmaların hiçbirisinde sağkalıma katkı gösterilememiş olmasına rağmen, hayat kalitesi ağrı azalmasına bağlı olarak belirgin olarak düzelmiştir. Pegylated doxorubisin; paclitaxel, karboplatin ve estramustin kombinasyonunu; vinblastin, doxorubicin ve radyonükleidlerin kombinasyonunu; docetaxel ve mitoxantron kombinasyonunu içeren alternatif tedavileri araştıran prospektif klinik faz II çalışmalarda cesaretlendirici sonuçlar gösterilmiştir (76-81). Bu çalışmaların tümü ile ilgili ana problemler destekleyici randomize faz III çalışmaların olmaması ve uzun dönem sonuçlara göre bilinmeyen etkinliktir. Estramustinin mikrotübül aktivitesini hedef alan ilaçlarla kombinasyonunda sinerjinin gözlenmesi, prospektif klinik çalışmalar için umut verici sonuçlar doğurmuştur (82). Estramustin ile beraber vinblastin en çok çalışılan estramustin kombinasyonudur; prospektif randomize çalışmalarda değişik dozlarda estramustin ve vinblastin kullanılmış, üç ayrı çalışmada belirgin PSA ve ölçülebilir yanıtlar rapor edilmiştir. Progresyon zamanı ve %50 PSA azalma sıklığı kombinasyon kolunda belirgin olarak yüksek olmakla birlikte, ortalama sağkalım estramustin ve estramustin ile beraber vinblastin kombinasyonu grupları arasında belirgin olarak farklı değildi (83). Birçok çalışmada intravenöz siklofosfamid çalışılmıştır. Bugünlerde ilgi, intravenöz verilmesine oranla daha az toksik ve daha yüksek aktiviteye sahip olabileceği düşünülen oral siklofosfamid üzerine odaklanmıştır (84,85). Oral siklofosfamid ve oral etoposid kombinasyonunun kullanıldığı 20 hastalık bir çalışmada cesaretlendirici sonuçlar elde edilmiştir (86,87). Sisplatin ve karboplatinin, PKa da tekli ajan olarak etkileri bulunmakla beraber, etoposid veya paclitaxel ile in-vitro sinerjik etkileri ve over ya da akciğer kanseri gibi diğer hastalıkların tedavisindeki etkinlikleri iyi bilinmektedir. Estramustinin de bu ilaçlarla sinerjistik olduğu bilindiğinden, şu anda bu üç ilacın kombinasyonları denenmektedir. Estramustine, etoposide ve sisplatin (ya da karboplatin) kombinasyonunun, kötü diferansiye HRPKa karşı önemli bir aktivitesi vardır. Estramustin, etoposid ve paclitaxel kombinasyonunun yüksek seviyede yanıt oluşturduğu da ayrıca rapor edilmiştir (77). HRPKa ye karşı suramin aktivitesi, transforming büyüme faktörü b gibi büyüme faktörlerinin reseptörlerine bağlanmasını inhibe etmek yoluyla göstermektedir. Suraminin HRPKa tedavisindeki kesin rolü halen saptanmamış olmakla beraber, son sonuçlar bu ajanın başlangıçtaki umutlarını yenilemiştir (78-80) Palyatif Tedavi Seçenekleri HRPKa li hastaların büyük bir bölümünde ağrılı kemik metastazları vardır. Strontium-89 ve samarium-153 gibi iki betayayılımlı radyoizotoplar, hastaların %70 inde kemik ağrısını parsiyel veya tamamen azaltabilirler. Erken kullanılmaları, daha sonraki kemoterapi uygulamasının oluşturacağı kemik iliği supresyonu nedeniyle daha zor hale getirebilir (81-84). İlave sistemik tedavi düşünülürken; sıklıkla ortaya çıkan, ağrı tedavisi, kabızlık, anoreksia, bulantı, halsizlik ve depresyon gibi palyasyonun kritik konularına dikkat edilmelidir (ör. palyatif eksternal ışınlama, kortizon, analjezikler ve antiemetikler). İskelet metaztazlarına bağlı sıklıkla karşılaşılan komplikasyonlar kemik ağrısı, vertebral çökme veya deformite, patolojik kırıklar ve spinal kanal kompresyonudur. Son zamanlarda, bifosfonatların osteoklast kaynaklı kemik rezorpsiyonunu ve osteoklast prekürsörlerinin aktivitesini inhibe etmek amaçlı kullanımı HRPKa hastalarında ağrı azalması hatta total ağrısızlık ve iskelet komplikasyonlarının önlenmesi üzerine klinik olarak belirgin etki göstermiştir. En geniş tekli faz III bir çalışmada (88), kemiğe metaztazlı HRPKa li 643 erkek, plasebo veya 15 ay boyunca her 3 haftada bir 8 mg veya 4 mg zoledronik asit alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Onbeş aylık ve 24 aylık takiplerde, zoledronik asit tedavisi alan grupta, plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, iskelet bağımlı olaylarda belirgin azalma sağlanmıştır (%44 e karşılık %33, p=0.021). Plasebo grubu ile karşılaştırıldığı zaman zoledronik asit grubunda patolojik kırıkların sıklığı belirgin olarak

119 daha az bulunmuştur (%22.1 e karşılık %13.1, p=0.015). Ayrıca, zoledronate grubunda iskelet ile ilişkili ilk olaya kadar geçen zaman belirgin olarak uzamış ve bu nedenle QoL (hayat kalitesi) belirgin olarak düzelmiştir. Şimdilerde, kemik metastazı bulunan HRPKa li hastalarda iskelet komplikasyonlarını önlemek için bisfosfonatların kullanımı önerilebilmektedir. Kemik metastazlarına bağlı ağrılar, HRPKa de komplikasyonları arasında en yıpratıcı olanıdır. Bifosfonatların %70-80 yanıt oranıyla ile oldukça etkin, yan etkilerinin de az olması onları ilerlemiş HRPKa palyatif tedavisinde ideal bir ilaç yapmaktadır (35,89). Bisfosfonatlar, semptomatik HRPKa tedavisinde erken dönemde düşünülmelidir. Hormona yanıtsız PKa genellikle yaşlı erkekleri etkileyen, yıpratıcı bir hastalıktır. Medikal onkologların, radyasyon onkologlarının, ürologların, hemşirelerin ve sosyal çalışanların dahil olduğu multidisipliner bir yaklaşım gerektirmektedir (90) HORMONAL SAĞALTIM SONRASI TEDAVİNİN ÖZETİ PSA progresyonu saptandığı zaman, anti-androjen tedavisinin kesilmesi önerilir (Grade B öneri) Flutamid veya bikalutamid kesilmesinden 4 ila 6 hafta sonra, anti-androjen yoksunluk (Anti-Androgen Withdrawal AAW) etkisi belirgin hale gelecektir (Grade B öneri) Sekonder hormonal manüplasyonlar için en etkili ilaç üzerine randomize çalışmalardaki verilerin eksik olması nedeniyle kesin net bir öneri yapılamaz (Grade C öneri) HRPKa DE SİTOTOKSİK TEDAVİ KILAVUZLARI VE ÖNERİLER Sadece PSA yüksekliği bulunan hastalarda, önceki referans seviyesine göre iki ardışık serum PSA seviyesinde yükselme gösterilmelidir (Grade B öneri) Tedaviye başlamadan önce, tedavi etkinliğinin doğru olarak yorumlanması için, serum PSA seviyeleri >5ng/ml olmalıdır (Grade B öneri) Sitotoksik tedavinin potansiyel faydaları ve beklenen yan etkileri, her hasta ile ayrı ayrı tartışılmalıdır (Grade C öneri) Metastatik HRPKa bulunan ve sitotoksik tedavi adayı olan hastalarda, docetaxel in 75mg/m², 3 haftada bir kullanımının sağkalım açısından belirgin bir fayda sağladığı gösterilmiştir. (Grade A öneri) HRPKa nedenli semptomatik kemik metastazları bulunan hastalarda, docetaxel ya da mitoxantrone un, prednison ya da hidrokortizon ile kombinasyonu uygun terapötik seçeneklerdir. (Grade A öneri) HRPKa DE SİTOTOKSİK TEDAVİ KILAVUZLARI VE ÖNERİLER Sadece PSA yüksekliği bulunan hastalarda, önceki referans seviyesine göre iki ardışık serum PSA seviyesinde yükselme gösterilmelidir (Grade B öneri) Tedaviye başlamadan önce, tedavi etkinliğinin doğru olarak yorumlanması için, serum PSA seviyeleri >5ng/ml olmalıdır (Grade B öneri) Sitotoksik tedavinin potansiyel faydaları ve beklenen yan etkileri, her hasta ile ayrı ayrı tartışılmalıdır (Grade C öneri) Metastatik HRPKa bulunan ve sitotoksik tedavi adayı olan hastalarda, docetaxel in 75mg/m², 3 haftada bir kullanımının sağkalım açısından belirgin bir fayda sağladığı gösterilmiştir. (Grade A öneri) HRPKa nedenli semptomatik kemik metastazları bulunan hastalarda, docetaxel ya da mitoxantrone un, prednison ya da hidrokortizon ile kombinasyonu uygun terapötik seçeneklerdir. (Grade A öneri)

120 16.13 HRPKa DE PALYATİF YAKLAŞIM KILAVUZLARI Semptomatik ve geniş kemik metastazı bulunan hastalar, yaşam süresinin uzaması bakımından tıbbi tedaviden fayda görmezler. Bu hastaların tedavileri esas olarak yaşam kalitesinin düzeltilmesine, ağrının azaltılmasına yönelik olmalıdır. Etkili medikal tedavinin ana hedefi en yüksek etkinlik ve en düşük yan etki spektrumuna sahip olanıdır HRPKa DE PALYATİF YAKLAŞIM ÖNERİLERİ Kemik metastazlı olgularda bisfosfonatların kullanımı (başlıca zoledronik asit çalışılmıştır), osseöz komplikasyonları önlemek için önerilebilir (Grade A öneri) Ağrılı kemik metastazlarına yaklaşımda radyonüklidler, eksternal ışın radyoterapisi ve uygun dozda analjezikler gibi palyatif tedavilerin erken dönemde kullanılması düşünülmelidir (Grade B öneri)