Transkript

1

2

3

4

5

6

7 Derleme / Review 1 DO I: /MMJ Pediatri Perspektifinden Çocuklarda Konuşma ve Dil Gecikmesine Yaklaşım Approach to Speech and Language Delay in Children from the Perspective of Pediatrics Sinan Mahir KAYIRAN 1, Seda Atilla ŞAHİN 1, Sena CURE 2 1 Pediatri Kliniği, Amerikan Hastanesi, İstanbul, Türkiye 2 Psikoloji Anabilim Dalı, İnsani Bilimler ve Edebiyat Fakültesi, Koç Üniversitesi, İstanbul, Türkiye Özet Sağlam çocuk vizitlerinde, genellikle pediatristler fiziksel incelemeye odaklandığından, konuşma ve dil gecikmesi ihmal edilebilmektedir. Konuşma ve dil gecikmesi genetik, emosyonel, nöropsikiyatrik nedenlerle ya da idiopatik olabilir. Ülkemizdeki prevelans bilimsel çalışmalarla ortaya konulmamıştır. Konuşma ve dil gecikmesinden şüphelenildiğinde, pediatrist bu durumu aile ile tartışmalı ve gerekli gördüğünde bir konuşma terapistine yönlendirmelidir. Bu derlemede, konu pediatri perspektifinden, bir pediatristin bilmesi gerekenler yönüyle tartışılmıştır. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:1-4) Anah tar Ke li me ler: Konuşma, Dil, Gecikme, Çocuk Abstract During well-child visits, as pediatricians generally focus on physical examination, speech and language delay may be ignored. Speech and language delay is associated with genetic, emotional, neuropsychiatric or idiopathic causes. The prevelance in our country has not been established. When speech and language delay is suspected, the pediatrician should discuss this concern with the family and, if required, refer the child to a speech-language therapist. In this review, the issue is discussed from the perspective of pediatrics and what a pediatrician needs to know. (Marmara Medical Journal 2012;25:1-4) Key Words: Speech, Language, Delay, Child Gi riş Sağlam çocuk izleminde pediatristler genellikle fiziksel sorunlar üzerine yoğunlaştığından, dil ve konuşma bozuklukları aile tarafından bir yakınma olmadıkça çoğunlukla atlanabilmektedir. Ülkemizde nasılsa konuşur, babası da geç konuşmuştu gibi pek de önemsenmeyen bu sorun esasında son zamanlarda ayrı bir dal olarak kendini gösteren gelişimsel pediatrinin ana konularından birisini teşkil etmektedir. Dil ve konuşma gecikmesi idiopatik, nörolojik, genetik, duyusal veya nöropsikiyatrik nedenler sonucu da görülebilir. Ülkemizde dil ve konuşma gecikmesi prevelansı bilinmemektedir. Ancak dünyanın farklı ülkelerinde 2-7 yaş arasındaki çocuklarda prevelans %2-9 olarak bildirilmektedir 1-6. Dil ve konuşma gecikmesinin uzun dönemde akademik performansı etkilediği bilinmektedir. Erken dönem dil ve konuşma terapisi çocukların gelişim eğrisini değiştirebilmektedir. Bu derlemede, dil ve konuşma gecikmesi ile ilgili sorunlara pediatri perspektifinden yaklaşılmıştır. Normal Gelişim Dil ve konuşma birbirinden farklı iki olgudur. Dil kendi içinde algı ve ifade olarak ikiye ayrılır. Algı söylenenlerin ve yazılanların anlamlandırılması ile ilgilidir. İfade ise duygu ve düşüncelerin sözel ve yazılı aktarımı için hedef kelimelerin seçilmesini, dilbilgisi kurallarına uyulmasını içerir. Ayrıca, uygun pragmatik öğelerin kullanımı da (göz kontağı, sohbet sırasına uyulması vs.) dilin bir parçasıdır. İletişim/Correspondence to: Dr. Sinan Mahir Kayıran, Pediatri Kliniği, Amerikan Hastanesi, Nişantaşı, İstanbul, Türkiye E-pos ta: [email protected] Başvuru Tarihi/Submitted: Ka bul Ta ri hi/ac cep ted: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Der gi si, Ga le nos Ya yı ne vi ta ra fın dan ba sıl mış tır. / Marmara Medical Journal, Pub lis hed by Ga le nos Pub lis hing.

8 2 Kayıran ve ark. Çocuklarda Konuşma ve Dil Gecikmesi Marmara Medical Journal 2012;25:1-4 Konuşma, fiziksel olarak sözel ifade eylemini kapsar. Konuşma ilgili organların koordinasyonu ile gerçekleşir. Seslerin artiküle edilmesi, ses kalitesi, ve akıcılık konuşma ile ilgili kavramlardır 7,8. Dil gelişimi belli gelişim basamaklarını takip eder (Tablo I). Algı ve ifadeye zaman geçtikçe yeni kazanımlar eklenir. Altı aylık bebeklerin gözleri ile sesleri takip etmeleri beklenirken, dokuz aylık bebeklerin seslere dönüp bakmaları, kendileri ile konuşulduğunda dinlemeleri ve sık kullanılan nesnelerin isimlerini tanımaları beklenir. Birinci yaşına girmiş bebeklerin tek kademeli yönergeleri yerine getirmeleri beklenmektedir. On sekiz aylık bebeklerin, sorulduğunda en az bir vücut kısmına işaret edebilmeleri beklenir. Yirmi dört ayını tamamlamış çocukların ise Tablo I. Dil ve Konuşma Gelişim Basamakları Yaş Algı İfade 6 ay Sesleri gözü ile takip eder Güler. Agular. Babıldar-aynı heceleri biraraya getirir ma-ma, ba-ba gibi. Memnuniyet ve memnuniyetsizliğini sesi ile ifade eder. 9 ay Seslere dönüp bakar Babıldar kısa ve uzun Kendisi ile konuşulduğunda heceleri biraraya getirir dinler. Sık kullanilan nesnelerin isimlerini tanır (kitap, bardak vs.) ta-ta, di-di-di gibi. Beden dilini kullanır (parmakla işaret etmek gibi). El sallar. 12 ay Tek kademeli yönergeleri Babıldar. yerine getirir Sesleri taklit eder. Cok net olmasa da bir veya birkaç kelime söyleyebilir. El sallar. 18 ay Sorulduğunda en az bir 3-20 kelimesi vardır. vücut kısmına işaret edebilir Kelime dağarcığı isimlerden oluşur. Sesleri biraraya getirerek jest ve mimiklerle iletişim kurabilir. 2 yaş Basit yönergeleri Iki kelimeyi biraraya ipucu, jest, mimik olmadan getirebilir (anne, su vs.) yerine getirir Sesleri ve sözcükleri Kitaptaki resimleri taklit eder. sorulduğunda gösterebilir Basit hikayeleri, şarkıları dinler Sorulduğunda birkaç vücut kısmına işaret edebilir 3 yaş- Basit kim, ne, Aile dışındaki kişiler de 4 yaş nerede ve neden konuşmasını anlayabilir. sorularını cevaplayabilir Dört veya daha fazla kelimeden oluşan cümleler kurabilir. basit yönergeleri yerine getirmeleri, kitaptaki resimleri sorulduğunda gösterebilmeleri, basit hikayeleri, şarkıları dinlemeleri ve birkaç vücut kısmını gösterebilmeleri beklenir. Üçdört yaş arası çocukların ise kim, ne, nerede ve neden sorularını cevaplayabilmeleri beklenir İfade de algı gibi belli basamakların takip edilmesi ile gelişir. Altı aylıkken bebeklerin gülmeleri, agulamaları, babıldamaya başlamaları (aynı heceleri biraraya getirmeleri ma-ma, ba-ba gibi), memnuniyet ve memnuniyetsizliklerini sesleri ile ifade etmeleri beklenir. Dokuzuncu ayda babıldamanın çeşitlenmesi (uzun, kısa ve farklı hecelerin biraraya gelmesi gibi) ve beden dili kullanımı gözlenir. Birinci yaşın dolması ile, babıldamanın, sesleri taklit etmeye çalışmanın, net olmasa da bir veya birkaç kelime söylemenin ve beden dili kullanımının gözlenmesi beklenir. Bir buçuk yaşında ise 3-20 kelimenin dağarcığa eklenmiş olması, kelimelerin çoğunun isimlerden oluşması ve jest ile mimiklere sesleri katarak iletişim kurulması beklenir. İki yaşındaki çocukların iki kelimeyi biraraya getiriyor olmaları ve ses ile sözcükleri taklit ediyor olmaları gerekir. Üç-dört yaşları arasında konuşmanın aile dışındaki kişiler tarafından da anlaşılır olması, dört ve daha fazla kelimeden oluşan cümleler kuruyor olmaları beklenir 6,9-11. Gecikmenin Nedenleri Yukarıda bahsedilen dil ve konuşma gelişim basamaklarının takip edilemediği durumlarda kapsamlı bir değerlendirme yapılması gereklidir 8. Dil ve konuşma gecikmesinin genetik (Down sendromu, yarık damak, Fragile-X vs.), işitsel, nörolojik (çocukluk apraksisi, serebral palsi, dizartri vs.) veya nöropsikiyatrik (otizm) gibi sebepleri olabilir. Bu gibi nedenlerden ötürü görülen dil ve konuşma gecikmesine ikincil dil ve konuşma problemleri denilmektedir 2. Bu tür hastalıklar farklı zamanlarda teşhis edilebilirler. Örneğin, sağırlık ve belirgin fiziksel özellikler içeren sendromlar (Down sendromu gibi) daha erken teşhis edilebilir. Ancak semptomları daha geç ortaya çıkan bozukluklar (otizm gibi) daha geç teşhis edilebilir 12. Düşük gelirli ailelerde bu bozuklukların teşhis edilmesi daha da geç olabilir 13. Dil ve konuşma gecikmesi genetik, işitsel, nörolojik veya nöropsikiyatrik bir bozukluğun sonucu olabileceği gibi, herhangi bir nedene bağlı olmaksızın da ortaya çıkabilir. Primer dil ve konuşma problemlerinin nedeni konusunda fikir birliğine varılmamış olsa da, bazı risk faktörleri belirtilmiştir. Cinsiyet, bir risk faktörü olarak bilinmektedir 6,14. Erkeklerde kızlara oranla dil ve konuşma gecikmesi görülmesi riski üç kat fazladır. Ayrıca, ailede konuşma gecikmesi yaşamış bireylerin olması bu riski iki katına çıkarmaktadır 15. Bir diğer risk faktörü ise düşük doğum ağırlığı ve erken doğum olarak belirlenmiştir. İdeal doğum ağırlıklarının %85 inden daha düşük ağırlıkla doğan çocuklarda veya 37 getsyonel haftadan erken doğan çocuklarda dil ve konuşma gecikmesi riski iki kat fazladır 16. Dil ve konuşma gelişiminde gecikmeye sebep olan bir diğer faktör ise elektronik medyadır. Televizyon, bilgisayar, internet, playstation vb. teknolojilerin yoğunlaştığı elektronik ortamda yetişen çocuklar, gerek kendi yaşıtları gerekse aile içi iletişimin azalmasına bağlı olarak giderek daha geç konuşmaya başlamaktadırlar 17. Özellikle iki yaş öncesi çocukların dil ve konuşma gelişimini olumsuz etkilediği için televizyon izlemeleri önerilmemektedir 18.

9 Marmara Medical Journal 2012;25:1-4 Kayıran ve ark. Çocuklarda Konuşma ve Dil Gecikmesi 3 İşitme veya nörolojik bozukluğu olan sendromik çocuklarda dil ve konuşma gecikmesi beklentisi olduğundan erken dönemde uygun yaklaşım yapılabilir. Ancak, yukarıda da bahsedildiği gibi, herhangi bir sendrom veya anomali olmaksızın da dil ve konuşma gecikmesi gözlenebilir. Böyle durumlarda, çocuk gelişim basamaklarına ulaşamadıkça ailede endişe başlar; bilgi toplama, başkaları ile konuşma, kendiliğinden geçmesini bekleme ya da çevresel öneriler dikkate alınarak konuşma gecikmesinin teşhisi ve gerekli tedavinin başlatılması ötelenebilmektedir 19. Gecikmenin Temel Belirtileri Nelerdir? Ne zaman konuşma terapistine yönlendirilmelidir? Dil gelişim aşamasında dil ve konuşma değerlendirmesi gerektiren bazı işaretlere dikkat etmek gerekir (Tablo II). Dokuz aylık bebeklerde babıldama olmaması, sessiz harflerin kısıtlı kullanılması ve ağırlıklı olarak sesli harfler ile babıldamanın gerçekleşmesi bir risk faktörüdür. On iki aylık bebeklerde işaret etme ve jestlerin görülmemesi de değerlendirme gerektiğine işarettir. On beş aylıkken en az üç kelimenin olmaması ve ebeveyn sorduğunda 5-10 nesneye veya kişiye bakılmaması da bir risk faktörüdür. On sekiz aylıkken anne, baba ve başka isimler kullanılmıyorsa ve tek kademeli basit yönergeler yerine getirilmiyorsa değerlendirme gerekmektedir. İki yaşındaki bir Tablo I. Dil ve Konuşma Değerlendirmesi Gerektiren İşaretler Yaş Algı İfade 9 ay Babıldama yok veya sessiz harfler kısıtlı sesli harflerle babıldama. 12 ay İşaret etme yok, jest yok. 15 ay Ebeveynin sorduğu 5-10 En az üç kelimesi yok. nesneye veya kişiye bakmıyor. 18 ay Tek kademeli yönergeleri Anne, Baba ve yerine getirmiyor. başka isimler yok. 2 yaş İstek üzerine resimlere veya En az 25 kelimesi yok vücut kısımlarına işaret etmiyor. Beden dili ile iletişim kuruyor, buna ses eşlik etmiyor 2,5 yaş Sorulara söz ile veya baş Iki kelimeyi biraraya sallama yoluyla yanıt vermiyor. getirmiyor. İsim ve yüklem kombinasyonları yapmıyor. 3 yaş Edat ve yüklemleri anlamıyor. En az 200 kelimesi yok. İki kademeli yönergeleri İsteklerini isimleri yerine getirmiyor ile belirtmiyor. Sorulara cevap olarak birkaç sözcükten oluşan ifadeleri tekrarlıyor (ekolali). Herhangi Kazanımlarını bir yaşta kaybediyor, geriye gidiş gözleniyor. çocuğun en az 25 kelimesi yok ise, beden dili ile kurduğu iletişime sesi ile eşlik etmiyorsa ve istek üzerine resimlere veya vücut kısımlarına işaret etmiyorsa bir dil ve konuşma terapistinin görüşüne başvurulmalıdır. İki buçuk yaşında iki kelimeyi biraraya getirip özne ve yüklem kombinasyonları yapmıyorsa ve sorulara söz veya baş sallama yolu ile yanıt vermiyorsa da değerlendirmeye başvurulmalıdır. Üç yaşındayken en az 200 kelime kullanmıyor, isteklerini isimleri ile ifade etmiyor, sorulara yanıt olarak birkaç sözcükten oluşan kalıpları tekrarlıyor (ekolali), edat ve yüklemleri anlamıyor ve iki kademeli yönergeleri yerine getiremiyorsa, herhangi bir yaşta kazanımlar kaybediliyor ve geriye gidiş gözleniyorsa da zaman geçirmeden dil ve konuşma tearapistine yönlendirilmelidir 20,21. Çift dilli yetişen çocuklarda iki dilin birbirine karıştırılması gözlenebilir ama bu durum dil gelişimi arttıkça azalır. Çift dilli çocukların tek dille yetişenlere oranla kavramsal esneklik açısından daha avantajlı olduğu düşünülmektedir 22. Çift dilli çocukların aynı anlama gelen farklı kelimeler kullandığı göz önüne alındığında, çift dilli ve tek dilli çocukların toplam kelime dağarcığının benzer olduğu gözlenir 23. Çift dilli çocuklar genellikle beş yaş civarında her iki dilde de yetkin olurlar 24. Çift dillilik primer dilde zorluk gözlenmiyor ise genellikle değerlendirme için bir neden değildir 8,25. Dil gecikmesi gözlendiğinde kendiliğinden geçmesini beklemek erken müdahalenin katkılarını önleyebilir. Dil gecikmesi yaşayan çocuklar okul çağında da dil bozuklukları yaşama riskine sahiptir 26,27. Araştırmalar iki beş yaş arası dil bozukluğu yaşayan cocukların okul çağında okuma ile ilgili zorluklarla karşılaştıklarını göstermektedir 28,29. Özellikle ailede dil gecikmesi olanlar, hem algıda hem ifadede gecikmesi olanlar ile jest ve mimikleri sınırlı veya hiç kullanmayan çocuklar ileride olası dil bozuklukları için (okuma, yazma, işitsel algı ve sözel ifade) risk altındadır 30. Dil ve konuşma gecikmesi yaşayan çocukların uzun dönemli izlemlerinde, yedi yaşındaki çocukların dil ve konuşma gecikmesi yaşamamış akranlarına oranla kelime dağarcığı, sözdizim ve dilbilgisi açısından daha düşük performans sergiledikleri ortaya çıkmıştır 31. Bir diğer araştırma sonucuna göre, sekiz ve dokuz yaşlarında bu çocukların akranları ile kıyaslandığında kelime dağarcığı, dilbilgisi, sözel hafıza, betimleme ve okuma algısı gibi alanlarda onlardan geri kaldıkları gözlenmiştir 32. Dil ve konuşma gecikmesi yaşayan çocukların daha uzun dönem takibini yapan araştırmalar da vardır. Örneğin, 17 yaşındaki çocukların karşılaştırılması yapıldığında, dil ve konuşma geriliği yaşayan çocukların kelime dağarcığı, dilbilgisi ve işitsel hafızalarında düşüklük izlenmiştir 33. Bu bilgilerin ışığında, erken dönem dil ve konuşma gecikmesinin, uzun dönemde akademik performansı etkilediği çıkarımı yapılabilir 34. Yukarıda belirtilen uzun dönemli sonuçlar da dil ve konuşma terapisinin gerekliliğini göstermektedir. Dil ve konuşma terapisi alan çocuklar ile terapi almayan çocuklar karşılaştırıldığında kelime dağarcığında artış, bir söylemde çıkan kelime dizisinde artış, konuşma anlaşılabilirliğinde artışın yanı sıra, sosyalleşme becerilerinde düzelme ve ebeveynlerin endişelerinin azalması gibi farklar belirlenmiştir 35. Dil ve konuşma gecikmesi yaşayan çocukların ebeveynleri ve pediatristleri, ay arasında konuşmaya başlayan çocuklar ile

10 4 Kayıran ve ark. Çocuklarda Konuşma ve Dil Gecikmesi Marmara Medical Journal 2012;25:1-4 karşılaştıklarında, 3 yaşa gelene kadar değerlendirme ve tedavi yoluna gitmeyebilirler. Ancak, yapılan araştırmalara göre, 2 yaşında konuşma geriliği olan çocuklar 3 veya 4 yaşına geldiklerinde hala yaşıtlarının performansını yakalamamış olabilirler 36. Erken müdahale sayesinde ise (3 yaş öncesi başlayan tedavi) çocuğun gelişimsel eğrisini değiştirmek mümkündür. Erken müdahalenin hem dil ve konuşma hem de eşlik edebilen başka bozukluklar için faydalı olduğu belirlenmiştir 37. Dil gecikmesi için yapılan değerlendirme sonunda dil ve konuşma terapisti aileye çocuklarının dil gelişimini desteklemek için neler yapmaları gerektiğini öğretir. Bu sayede günlük rutinler içinde hedef stratejiler anne ve baba tarafından uygulanır. Araştırmalara göre uygun yaklaşımın dil ve konuşma terapisti tarafından yapılmasıyla onun eğittiği ebeveyn tarafından uygulanması arasında edinilen kazanımlar göz önüne alındığında fark yoktur. Bu yaklaşım çocuklarda dil ve konuşma gelişimini olumlu olarak desteklemektedir 38. Ülkemizde Anadolu Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü bünyesinde Dil ve Konuşma terapisti Anabilimdalı kurulmuş olup lisansüstü düzeyde eğitim programı uygulamaktadır ve terapist yetiştirilmektedir. Kaynaklar 1. Burden V, Stott CM, Forge J, Goodyer I. The Cambridge Language and Speech Project (CLASP). I. Detection of language difficulties at 36 to 39 months. Dev Med Child Neurol 1996;38: doi: /j tb Stevenson J, Richman N. The prevalence of language delay in a population of three-year-old children and its association with general retardation. Dev Med Child Neurol 1976;18: doi: /j tb Silva PA, McGee R, Williams SM. Developmental language delay from three to seven years and its significance for low intelligence and reading difficulties at age seven. Dev Med Child Neurol 1983;25: doi: /j tb Rescorla L. The Language Development Survey: a screening tool for delayed language in toddlers. J Speech Hear Disord 1989;54: Wong V, Lee PW, Lieh-Mak F, et al. Language screening in preschool Chinese children. Eur J Disord Commun 1992;27: doi: / Boyle J. Speech and language delays in preschool children. BMJ 2011;343:d5181. doi: /bmj.d Paul R, (editor). Language disorders from infancy through adolescence: assessment and intervention. New York: Mosby Elsevier, McLaughlin, M. Speech and language delay in children. Am Fam Physician 2011;83: American Speech-Language-Hearing Association. How does your child hear and talk? Accessed June 1, Green M, Palfrey JS, (editors). Bright Futures: Guidelines for Health Supervision of Infants, Children, and Adolescents. 2nd ed., revised. Arlington, Va.: National Center for Education in Maternal and Child Health; Coplan J. Evaluation of the child with delayed speech and language. Pediatr Ann 1985;14: Charman T, Baird G. Practitioner review: Diagnosis of autism spectrum disorder in 2- and 3-year-old children. J Child Psychol and Psychiatry 2002;43: doi: / Mandell DS, Listerud J, Levy SE, Pino-Martin JA. Race differences in the age at diagnosis among medicaid-eligible children with autism. J Am Acad Child and Adolesc Psychiatry 2002;41: doi: / Huttenlocher J, Haight W, Bryk A, Seltzer M, Lyons T. Early vocabulary growth: Relation to language input and gender. Dev Psychol 1991;27: doi: // Feldman HM, Dale PS, Campbell TF, Colborn DK, Kurs-Lasky M, Rockette HE. Concurrent and predictive validity of parent reports of child language at ages 2 and 3 years. Child Dev 2005;76: doi: /j Zubrick SR, Taylor CL, Rice ML, Slegers DW. Late language emergence at 24 months: An epidemiological study of prevalence, predictors and covariates. J Speech, Lang Hear Res 2007;50: doi: / (2007/106) 17. Vandewater EA, Rideout VJ, Wartella EA, Huang X, Lee JH, Shim MS. Digital childhood: electronic media and technology use among infants, toddlers, and preschoolers. Pediatrics 2007;119:e doi: /peds American Academy of Pediatrics: Children, adolescents and television. Commitee on Public Education. Pediatrics 2001;107: doi: /peds Scarborough AA, Hebbeler KM, Spiker D, Simeonsson RJ. Dimensions of behavior of toddlers entering early intervention: child and family correlates. Infant Behav Dev 2007 ;30: doi: /j.infbeh Northwest Center Child Development Program. Red flags for language development. Accessed June 3, Schum RL. Language screening in the pediatric office setting. Pediatr Clin North Am 2007;54: doi: /j.pcl Maura RM. Speech and Language Delay in Children. Am Fam Physician 2011;83: Patterson JL. Comparing bilingual and monolingual toddlers expressive vocabulary size: Revisiting Rescorla and Achenbach J Speech Lang Hear Res 2004;47: doi: / (2004/089) 24. Redlinger WE, Park TZ. Language mixing in young bilinguals. J Child Lang 1980;7: doi: /S X 25. Leung AK, Kao CP. Evaluation and management of the child with speech delay. Am Fam Physician 1999;59: Catts HW, Fey ME, Tomblin JB, Zhang X. A longitudinal investigation of reading outcomes im children with language impairments. J Speech Lang Hear Res 2002;45: Oğuz Tanrıdağ. Speech and language disturbances in neurology practice. Türk Nörol Derg 2009;15: Silva PA, Williams S, McGee R. A longitudinal study of children with developmental language delay at age three: later intelligence, reading and behaviour problems. Dev Med Child Neurol 1987;29: doi: /j tb08505.x 29. Scarborough HS, Dobrich W. Development of children with early language delay. J Speech Hear Res 1990;33: Weiner PS. A language delayed child at adolescence. J Speech Hear Disord 1974;39: Rice ML, Taylor CL, Zubrick SR. Language outcomes of 7-year-old children with or without a history of late language emergence at 24 months. J Speech Lang Hear Res 2008;51: doi: / (2008/029) 32. Rescorla, L. Language and reading outcomes to age 9 in late-talking toddlers. J Speech Lang Hear Res 2002;45: doi: / (2002/028) 33. Rescorla, L. Age 17 language and reading outcomes in late-talking toddlers: Support for a dimensional perspective on language delay. J Speech Lang Hear Res 2009;52: doi: / McRae KM, Vickar E. Simple developmental speech delay: a followup study. Dev Med Child Neurol 1991;33: doi: /j tb14795.x 35. Robertson S, Weismer S. Effects of treatment on linguistic and social skills in toddlers with delayed language development. J Speech Lang Hear Res 1999;42: Rescorla L, Alley A. Validation of the language development survey (LDS): a parent report tool for identifying language delay in toddlers. J Speech Lang Hear Res 2001;44: doi: / (2001/035) 37. Guralnick MJ, (editor). The developmental systems approach to early intervention. Baltimore: Brookes, doi: /icd Pepper J, Weitzman E, (editors). It Takes Two to Talk: A practical guide for parents of children with language delays. Toronto: The Hanen Centre, 2004.

11 Derleme / Review 5 DO I: /MMJ İndüklenmiş Pluripotent Kök Hücreler ve Uygulamaları Induced Pluripotent Stem Cells and Their Applications Handan SEVİM, Özer Aylin GÜRPINAR Biyoloji Anabilim Dalı, Fen Fakültesi, Hacettepe Üniversitesi, Ankara, Türkiye Özet Pluripotent özellik, organizmanın bütün dokularındaki hücreleri oluşturabilme özelliğidir ve sadece embriyonik kök hücre (EKH) ler bu özelliğe sahiptir. İlk olarak 2006 yılında Takahashi ve Yamanaka isimli araştırmacıların çalışmaları ile somatik bir hücreye gen aktarılması sonucu pluripotent özellikte hücreler elde edilmiştir ve bu hücrelere indüklenmiş pluripotent kök hücre (İPKH) adı verilmiştir. İPKH ler oluşturulurken pluripotent özelliği sağlamak amacıyla c-myc, Sox-2, Oct ¾ ve Klf-4 genleri transfeksiyonla somatik hücrelere aktarılmaktadır. Gen aktarımı işlemi sonucunda aktif genleri içeren hücre kolonilerinin seçimi ile İPKH ler elde edilmektedir. Pluripotent özellikteki EKH lerde karakteristik olan; kültür ortamındaki gelişim evreleri, DNA metilasyon modeli, teratom oluşturabilme yeteneği, üç germ tabakasına ait hücrelere farklılaşabilme potansiyeli ve kimerik canlılar oluşturabilme özellikleri İPKH lerde de bulunmaktadır. Bunun yanında, etik olarak çalışılmasında sorunlar yaşanan EKH ler yerine kullanılabilecek tek kaynaktır. Organizmadaki bütün hücrelere farklılaşabilme özellikleri ile geri dönüşümsüz hücre hasarlarının oluştuğu bütün hastalık modellerinde hücresel tedavi amaçlı kullanılabilir. Ayrıca bu hücreler elde edildiği organizmaya otolog implante edilebilme şansına da sahiptir ve böylece implantasyonlarda yaşanan immun cevap riski ortadan kalkmaktadır. Bu nedenle, İPKH ile hücresel tedaviler, ilaç araştırmaları ve hastalık modellerinin araştırılmasına olanak sağlayabilecek en uygun kaynaktır. Bu derlemede, günümüzde yeni bir araştırma alanı olan İPKH Lerin elde edilmesi ve kullanım alanları ile ilgili yakın zamanda yapılan araştırmalar hakkında bilgi verilmesi amaçlanmıştır. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:5-9) Anah tar Ke li me ler: Pluripotent kök hücre, Embriyonik kök hücre, Doku tedavisi, Transfeksiyon, Oktamer transkripsiyon faktörü-3, SoxB1 transkripsiyon faktörleri. Abstract Pluripotency is a property of a cell that allows it to develop as any of the cell types of the body. Embryonic stem cells (ESCs) are unique cells in the organism and they have a pluripotent capacity. Induced pluripotent stem cells (IPSCs) is a term that describes somatic cells having a pluripotent capacity induced by the viral transfection of special genes. This term was firstly used in 2006 by Takahashi and Yamanaka in their experimental work. c-myc, Sox-2, Oct ¾ and Klf-4 genes are used for the transfection of somatic cells in order to obtain IPSCs. IPSC colonies are produced by using a successful transfection process. IPSCs have pluripotent stem cell specialities like growing potential in a culture system, having a DNA methylation pattern, an ability to form teratomas, to generate three germ line components and to generate chimeric organisms which pluripotent ESCs have. Concerning the ethical problems of working with the ESCs, IPSCs can be a unique source for pluripotency studies. IPSCs with their pluripotent capacity can be used for cell therapies in diseases which have irreversible cell defects. IPSCs can also be used to form autologus implants with no immune response. Therefore, IPSCs can be used for cell therapies, drug research or disease models. In this review, we give some information about obtaining IPSCs and today s research areas that have been opened by the use of these cells. (Marmara Medical Journal 2012;25:5-9) Key Words: Pluripotent stem cell, Embryonic stem cell, Tissue therapy, Transfection, Octamer transcription factor-3, SOXB1 transcription factors. Gi riş İndüklenmiş pluripotent kök hücre (İPKH), tanım olarak pluripotent özellik kazanmış somatik hücrelere denir. Bu terim ilk olarak 2006 yılında Takahashi ve Yamanaka isimli bilim adamlarının çalışmaları ile gündeme gelmiştir 1. Pluripotent özellik organizmadaki üç germ tabakasından köken alan bütün hücreleri oluşturabilme özelliğidir ve embriyonik kök hücre (EKH) ler bu İletişim/Correspondence to: Dr. Handan Sevim, Biyoloji Anabilim Dalı, Fen Fakültesi, Hacettepe Üniversitesi, Çankaya, Ankara, Türkiye E-pos ta: [email protected] Başvuru Tarihi/Submitted: Ka bul Ta ri hi/ac cep ted: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Der gi si, Ga le nos Ya yı ne vi ta ra fın dan ba sıl mış tır. / Marmara Medical Journal, Pub lis hed by Ga le nos Pub lis hing.

12 6 Sevim ve ark. İndüklenmiş Pluripotent Kök Hücreler ve Uygulamaları Marmara Medical Journal 2012;25:5-9 özelliğe sahiptir. EKH ler blastosist aşamasındaki embriyonun iç hücre kitlesinden elde edilir. Hücre kültürlerinde uygun koşullarda üretilen EKH ler, kalp hücresinden yağ hücresine vücuttaki bütün hücreleri oluşturabilme yeteneğindedir 2,3. EKH ler, bilimsel çalışmalar için istenilen hücre tipinin elde edilmesi ve geri dönüşümsüz hücresel hasarların oluştuğu hastalıklarda hücresel tedavi için kaynak olarak kullanılmaları açısından oldukça önemlidir 4. Ancak EKH ler elde edilirken blastosiste müdahale edilmesi, insan kaynaklı çalışmaların yapılmasında etik sorunları ortaya çıkarmıştır. Geçerli olan etik kurallar dahilinde kök hücre transplantasyonu ile ilgili hematopoietik kök hücrelerin otolog olarak tedaviye yönelik kullanımı olmasına rağmen EKH ler ile yapılan çalışmalar etik sorunlar nedeniyle yapılamamaktadır Ülkemizde 2006 yılı itibari ile Sağlık Bakanlığı tarafından alınan kararla EKH ler ile yapılacak çalışmalar durdurulmuştur 5,6. Bu nedenle İPKH ler blastosiste müdahale edilmeden elde edilebilen pluripotent kök hücreler olarak kullanılmasında sorun yaşanan EKH ler için tasarlanan bilimsel çalışmaların gerçekleştirilmesine yönelik yeni bir fırsat oluşturmaktadır. İPKH lerin Oluşturulmasında Seçilen Hücre Tipleri ve Genler İPKH lerin eldesinde somatik hücrenin yeniden programlanarak pluripotent özellikte bir hücreye dönüşmesi söz konusudur 1,7,8. Hücrelerin yeniden programlanması çeşitli yollarla olmaktadır. Bunlar; hücre füzyonu, somatik hücre çekirdek aktarımı ve gen aktarımıdır İPKH ler oluşturulurken somatik hücreye pluripotent özellik sağlayan genler aktarılmaktadır. Somatik hücre kaynağı olarak seçilen hücreler genellikle fibroblast kökenli hücreler olmaktadır. Fare hücrelerinden İPKH ler elde edilirken kaynak olarak kullanılan hücreler; dermal fibroblastlar, dermal papilla hücreleri, pankreas β hücreleri, ince barsak epitelyum hücreleri, kuyruk kökü fibroblastları, nöral kök hücreler, kemik iliği kök hücreleri, B lenfositler ve mononükleer hücrelerden başarılı olarak İPKH ler elde edilmiştir 1,9-16. İnsan çalışmalarında, dermal fibroblastlar, amniyotik sıvıdan elde edilen hücreler, embriyo kökenli fibroblastlar, hematopoietik oldukları tespit edilmiş CD34 pozitif kan hücreleri 17, mezenşimal kök hücreler, yağ doku kök hücreleri ve oral mukoza hücrelerinden İPKH ler üretilmiştir Seçilen somatik hücrelerin programlanması amacıyla Takahashi ve Yamanaka tarafından yapılan çalışmada, öncelikle pluripotent özelliği sağlayan 24 adet gen tanımlamış ve bu genler içinde 4 adet genin pluripotent özelliklerin sağlanmasında yeterli olduğu gösterilmiştir. Oct ¾, Sox2, c-myc ve Klf4 genlerini bu amaçla seçilip kullanılmıştır1. Ayrıca Takahashi ve Yamanaka nın çalışmasından bir yıl sonra Yu ve arkadaşları Oct ¾, Sox2, Nanog ve Lin28 genlerini indüklenmiş pluripotent kök hücre eldesinde kullanmışlardır 24. Oct ¾ ; DNA da ATTTGCAT oktomerini tanıma özelliği olan oktomer bağlanma transkripsiyon faktörüdür. İlk olarak döllenmemiş yumurtada bulunan bir protein olarak tanımlanmıştır 25. Embriyonun iç hücre kitlesi hücrelerinin gelişimi için ifade olması gerekmektedir. Ayrıca embriyonik kök hücrelerin gelişiminde bu faktörün seviyesinin 3 önemli etkisi gözlemlenmekte; düşük seviyede ifade edildiğinde hücreler pluripotent özellikte kalmakta ve farklılaşma olmamakta; ifadesindeki 2 kat artış hücrelerin primitif endoderm ve mezoderm yönünde farklılaşmasına; ifadesinin baskılanması durumunda ise hücrelerin pluripotent özelliğini kaybedip tropoekdoderm yönünde farklılaşmasına neden olmaktadır 8,26. Sox2; SRY ilişkili, DNA da küçük oluğa bağlanan transkripsiyon faktörleri ailesindendir. EKH ler in kendi kendini yenileme özelliği için gereklidir. Erken embriyoda, germ hücrelerinde ve epiblastta ifade edilir. İfadesinin baskılanması durumunda embriyo gelişiminde epiblast oluşumunda sorun oluştuğundan embriyolar yok olur. Sox2 nin önemli görevlerinden birisi de Oct ¾ ifadesini düzenlemesidir. Yapılan araştırmalarda Sox2 ve Oct ¾ birbirinin ifadesini etkileyerek kök hücrelerin pluripotent özelliğini etkiledikleri gösterilmiştir 27. c-myc; tümörlerde yüksek aktivasyona sahip bir onkogendir. Histon asetilasyonunda rol adığı için kromatin yapısının düzenlenmesinde etkilidir 28. Hücre döngüsü, apoptoz, sinyal iletimi, transkripsiyonel ve posttranskripsiyonel düzenleme mekanizmaları, kök hücre biyolojisi ve kanser moleküler biyolojisinde önemli olan faktörlerdendir 29,30. EKH ler de kendi kendini yenileme ve pluripotent özelliğin devamı için gerekli bir faktördür. Klf4; yapısı Drosophiladaki Krüppel proteninin yapısına benzediği için Krüppel benzeri faktör 4 (Klf4) adını alan, epitelden bağırsağa, böbrek ve deriye kadar bir çok dokuda bulunan bir transkripsiyon faktörüdür. Etkilediği gen ve ürünlerin durumuna göre transkripsiyonu aktive edebilir ya da baskılayabilir. Ayrıca yüksek seviyede ifade edildiğinde hücre bölünmesini baskılar ve hücrenin G1-S fazında kalmasını sağlar 31. EKH lerin kendi kendini yenileme özelliği için gerekli bir faktördür. Nanog ve Lin-28; İPKH ler programlanmasında kullanılan diğer transkripsiyon faktörleridir. Nanog EKH lerde kök hücre olarak kalma özelliğini ve plurpotent özelliğini etkileyen önemli bir faktördür. Yapılan çalışmalarda Nanog geni hasarlı EKH lerin kendi kendini yenileme özelliğini kaybettiği ve ektraembriyonik doku hücrelerine farklılaştığı görülmüştür 32. Lin-28 erken embriyonik dönemde ifade edilen proteindir ve EKH lerin işaretleyicisi olarak da kullanılmaktadır. Bütün bu transkripsiyon faktörleri bir hücrenin pluripotent özelliğe sahip olması için yeterli olan faktörlerdir1. Fibroblast gibi somatik bir hücrenin bu genleri ifade etmesi pluripotent hücre yönünde programlandığını göstermektedir. Ayrıca c-myc nin bir onkogen olması nedeniyle bazı çalışmalarda c-myc geni aktarılmadan hücrelerin farklılaştırılması yönünde çalışmalar da yapılmıştır 33. İPKH lerin Elde Edilmesi Hücrelere gen aktarımı amacıyla retrovirüsler ve adenovirüsler gibi vektör sistemleri kullanılmaktadır 1,34. Virüsler kullanılarak yapılan gen aktarımında viral vektörün genetik materyaline aktarılmak istenen gen bölgesi yerleştirilir ayrıca gen aktarımının doğru yapıldığının anlaşılmasını sağlayan özel bölgeler, antibiyotik direnç özelliği gibi, viral genetik materyale eklenir. Gen aktarımı

13 Marmara Medical Journal 2012;25:5-9 Sevim ve ark. İndüklenmiş Pluripotent Kök Hücreler ve Uygulamaları 7 işlemi gerçekleştiğinde viral genetik materyal hücrenin DNA sına entegre olur ve devam eden hücre bölünmeleri süresince hücre DNA sı ile bölünür. Virüs genetik materyalinde seçilim sağlayan bölgelerin özellikleri kullanılarak genetik olarak istenilen özellikteki hücrelerin seçilimi yapılır. Vektör sistemlerinin yanı sıra proteinlerin hücrelerin içine hedeflenmesi yöntemi yani protein transdüksiyonu ile hücrelerin yeniden programlanması için çalışmalar devam etmektedir 35. İPKH lerin Karakterizasyonu Gen aktarımı ile elde edilen İPKH lerin, pluripotent hücre özelliklerine sahip olduğunu analiz etmek için çeşitli testler uygulanmaktadır. Bu analizlerde hedeflenen İPKH lerin pluripotent özellikteki hücreler olan EKH lere benzerliğinin gösterilmesidir. Analizlerde İPKH lerin hücre kültür sistemlerinde EKH lere benzer gelişim göstermesi, EKH lerde olan aktif gen profiline sahip olması, hücre kültüründe embriyoid cisimcikleri oluşturabilmesi, hücre kültüründe üç germ tabakasına ait hücreleri oluşturabilmesi, in vivo deneylerde teratom oluşturabilmesi ve son olarak da gelişmekte olan embriyoya aktarıldıklarında kimerik canlılar oluşturabilmeleri araştırılmıştır. Araştırmalarda İPKH ler, hücre kültüründe EKH ler ile paralel olarak takip edilmiş ve hücrelerin büyüme eğrilerinin benzerlikleri görülmüştür. İPKH lere eş zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (Real-Time PCR) analizi yapılarak EKH lere özgü genleri ifade ettikleri gösterilmiştir. İPKH lerin immün sistemi baskılanmış hayvanlara implantasyonu sonucu oluşan teratomlar histolojik olarak incelenmiş ve üç germ tabakasına ait hücreler histolojik boyamalarla gösterilmiştir. Histolojik yönteme ek olarak İPKH ler, immunofloresan yöntemlerle de analiz edilmiştir. Ayrıca İPKH lerin epigenetik olarak da EKH lere olan benzerlikleri de araştırılmıştır. Bu amaçla telomeraz aktiviteleri, DNA metilasyon modelleri ve histon asetilasyonları analizleri yapılmıştır. Elde edilen sonuçlar ile İPKH lerin bütün bu testlerde EKH lere benzer sonuçlar verdiği görülmüş ve böylece bu hücrelerin pluripotent özellikte olduğu gösterilmiştir 1,7,36. İPKH lerin Farklılaştırılması ve Kullanım Alanları İPKH lerin elde edilmesindeki amaç; otolog pluripotent kök hücrelerin hastalıkların tedavisinde kullanılmasına olanak sağlamak, hasta kişilerin İPKH leri ile hastalığın genetik alt yapısını ve gelişimini incelemektir. Bu amaçlarla İPKH ler çeşitli hastalık modellerinin tedavisine yönelik araştırmalarda, in vitro ve in vivo deneylerde, kullanılmıştır (Şekil 1) 34. Son zamanlarda İPKH lerin kullanıldığı çalışmalar Parkinson hastalığından karaciğer yetmezliğine, orak hücreli anemiden kalp kası hasarlarına kadar geniş bir alanda devam etmektedir 11,15,37,39,45, İleri düzeydeki karaciğer hastalıklarının tedavisinde son çare karaciğer transplantasyonudur. Ancak verici azlığı ve doku reddi söz konusu olduğundan alternatif tedavi yöntemleri araştırılmaktadır. İPKH lerin hepatositlere farklılaşması amacıyla ilk olarak Sullivan ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada, dişi ve erkek bireylerden elde edilen İPKH lerin hepatosit benzeri hücrelere farklılaşması %70 ve %90 oranında gerçekleşmiştir. Ayrıca elde edilen bu hücrelerin hepatosit morfolojisinde olduğu, alfa-fetoprotein, albumin hepatik proteinleri ürettikleri, gilkojen depolama ve üre oluşturma özelliklerinin de olduğu gösterilmiştir 15,37,38. Farklılaşan hücreler sadece morfolojik olarak değil fonksiyonel olarak da hepatosit hücresi özellikleri taşıdığından elde edilen hücreler; yapay organ oluşumu, doku mühendisliği çalışmaları, hepatik hastalık modelleri ve in vitro deneyler için oldukça iyi bir kaynak oluşturmaktadır 38. Parkinson ve ALS (amyotrophic lateral sclerosis) gibi geri dönüşümsüz hücresel hasarların oluştuğu sinir sistemi hastalıklarının tedavisinde hastalığın ilerlemesini önlemenin yanında kaybedilen hücrelerin telafisi amacıyla hücresel tedavi çalışmaları yapılmaktadır. Parkinson hastalığında hücresel tedavi ile amaç in vitro ortamda elde edilen dopaminerjik nöronların hasarlı alana transplantasyonu ile hasarlı alandaki dopaminerjik nöron sayısının arttırılmasıdır. Bu amaçlarla İPKH lerden dopaminerjik hücreler, motor nöronlar, oligodendrositler gibi nöronal hücrelerinin farklılaşması gerçekleştirilmiştir Parkinson hastalığı ile ilgili yapılan bir çalışmada Parkinson hastalıklı hayvan modelinden elde edilen fibroblastlardan İPKH ler oluşturulmuş ve bu hücreler dopaminerjik nöronlara farklılaştırılmıştır. Nöronlara farklılaşan İPKH ler yetişkin fare beynine transplante edilmiş ve bu hücrelerin hasarlı alana entegre oldukları ve fonksiyonel olarak yetişkin nöronların özeliklerine sahip oldukları görülmüştür yaşındaki bir ALS hastasının hücrelerinden elde edilen İPKH lerle yapılan bir çalışmada ise İPKH lerin motor nöronlara farklılaşması gerçekleşmiş ve bu motor nöronların ALS hastalarının genetik yapılarının ve hücresel patolojilerinin araştırılmasında büyük olanaklar sağlayacağı gösterilmiştir 39. Kalp krizi ve musküler distrofi gibi kas hücresi kaybının olduğu hastalıklarda kullanılmak üzere İPKH lerden kas hücresi farklılaşmasına yönelik olarak da çeşitli çalışmalar yapılmıştır Kalp krizi sonucu oluşan kaybedilen kalp kası hücrelerinin yeniden Sağlıklı ya da hasta birey Yapay organlar Somatik hücreler Doku mühendisliği çalışmaları Sox-2 Oct3/4 c-myc Klf-4 Viral tansfeksiyonla hücrelerin yeniden progralanması Farklılışan Hücreler İn vitro denemeleri ve analizleri Transfeksiyonla oluşan İPKH lerin seçilimi Güvenli İPKH lerin farklı tip hücrelere farklılaştırılması Hastalık modellerinin araştırılması ve transplantasyon Şekil 1. İndüklenmiş pluripotent kök hücrelerin oluşturulması ve kullanım alanları. Asgari S, Pournasr B, Salekdeh GH, Ghodsizadeh A, Ott M, Baharvand H. Induced pluripotent stem cells: a new era for hepatology. J Hepatol 2010;53: den değiştirilerek şematize edilmiştir

14 8 Sevim ve ark. İndüklenmiş Pluripotent Kök Hücreler ve Uygulamaları Marmara Medical Journal 2012;25:5-9 elde edilmesine yönelik yapılan çalışmalarda İPKH lerden kalp kası hücrelerinin farklılaşması gerçekleştirilmiştir 45,46. İPKH lerden farklılaşan kalp kası hücrelerin %55 i spontan olarak kasılıp gevşemekte ve bu hücrelerin gen ifadeleri incelendiğinde embriyonik dönemden itibaren ifade edilen kardiyak özgül faktörleri ifade edebilmektedir 45. Zhang ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmalarda ise İPKH lerden farklılaşan kalp kası hücrelerinin aksiyon potansiyeli karakterizasyonlarına göre atriyal ve ventriküler hücrelerle benzer özelliklerde oldukları ve elektrofizyolojik ölçümlerinin de bu bulguları desteklediği görülmüştür 46. Musküler distrofide oluşan kas kaybını telafi etmek amacıyla İPKH ler iskelet kası hücreleri farklılaştırılmıştır. Elde edilen bu hücreler musküler distrofili fare modeline intramusküler olarak transplante edilmiştir. 24 haftalık takipte yetişkin miyojenik hücreler hasarlı alanda tespit edilmiş, uzun dönemde kas sisteminin desteklendiği yeni kas yıkımının olmadığı görülmüştür 44. Genetik hasar nedeniyle oluşan kan hastalıklarının tedavisine yönelik çalışmalarda da İPKH lerin kullanılmasına yönelik çalışmalar yapılmaktadır. Bu çalışmalarda hastanın kendi hücrelerinin genetik hasarının düzeltilerek hastaya verilmesi ile doku reddi mekanizmasının engellenmesi ve hasta kişiden elde edilen hücrelerle hastalığın gelişimi, ilaç etkileşimlerinin incelenmesine yönelik deneyler yapılmaktadır 9,47,49. İPKH lerden T lenfositlerin farklılaştırılması Lei ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilmiştir. Farklılaşan T lenfositlerin interlökin-2 ve Interferon gamma salgıladığı ve bu hücrelerin genetik olarak ımmün sistemi hasarlı fareye intravenöz olarak verilmesi sonucu farelerdeki T lenfosit havuzunun yenilendiği gösterilmiştir 47. Orak hücreli anemi ve Falkoni anemisi üzerinde yapılan çalışmalarda ise anemik kişilere ait İPKH lerden hematopoietik öncül hücreler elde edilmiştir 10,48. Orak hücre anemili hastadan elde edilen İPKH lerde hasarlı gen düzeltilerek hematopoietik hücreler farklılaştırılmıştır. Farklılaşan hematopoietik hücreler hasarlı orak hücre anemili fare modeline transplante edilmiştir. Transplantasyon sonrasında farede hematolojik bulgularda kontrollere göre iyileşme olduğu gösterilmiştir9. Falkoni anemisi ile ilgili Raya ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmalarda ise Falkon anemili hastadan elde edilen İPKH lerden miyeloid ve eritroit kökenli fenotipik olarak normal öncül hücrelerin farklılaşması gerçekleştirilmiştir 48. Sonuç olarak, İPKH ler hücresel tedaviler için çok yeni bir kaynak olarak günümüzde popülerliğini korumaktadır. İPKH lerin elde edilmesi şuanki çalışmalar için öncelik teşkil etmekle beraber devam eden aşamalarda virüslerden faydalanmadan ve onkogenler kullanılmadan İPKH lerin elde edilmesine denemeler yapılmaya devam edilmektedir 32,34,49. Kişiye özgü pluripotent özellikte hücre elde edilmesine olanak sağlayan bu yöntem sayesinde doku reddi olmadan hücresel tedaviler gerçekleşebilecektir. Ayrıca çeşitli genetik hastalık modeline sahip hücrelerden de İPKH lerin elde edilmesi ile genetik hastalıklarının gelişiminin ve dokulara özgü hücresel mekanizmaların takibi gerçekleşebilecektir 50. Bütün bunların yanında EKH lerin insandan elde edilmesinde yaşanan etik sorunlar düşünüldüğünde, İPKH ler günümüzde pluripotent hücrelerle yapılacak in vitro ve in vivo çalışmalar için tek kaynaktır. Bu nedenlerle günümüz araştırmacıları için İPKH lerin elde edilmesi ve farklılaşması geniş bir araştırma alanı oluşturmaktadır.. Kaynaklar 1. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 2006;126: doi /j.cell Keller GM. In vitro differentiation of embryonic stem cells. Curr. Opin. Cell Biol. 1995;7: Gardner RL, Brook FA. Reflections on the biology of embryonic stem cells. Int J Dev Biol 1997;41: Özel HB, Ozan E, Dabak DÖ. Embriyonik kök Hücreler. Review. Turkiye Klinikleri 2008, 28: Can A. A concise review on the classification and nomenclature of stem cells. Turk J Hematol 2008;25: Kaygusuz I, Kantarcıoğlu B, Toptaş T, et al. Factors Affecting Stem Cell Mobilization in Patients Treated With Hematopoietic Peripheral Stem Cell Transplantation, Marmara Med J 2011; 24 :31-7. doi: /mmj Wernig M, Meissner A, Foreman R, et al. In vitro reprogramming of fibroblasts into a pluripotent ES-cell-like state. Nature 2007 ;448: doi: /nature Saigal S, Bhargava A. Stem Cell - Is There Any Role in Tumorigenic Activity, Turk Patoloji Derg. Cilt/Vol. 27,2011; Sayfa/Page doi: /tjpath Aoi T, Yae K, Nakagawa M, et al. Generation of pluripotent stem cells from adult mouse liver and stomach cells. Science 2008;321: doi: /science Hanna J, Markoulaki S, Schorderet P, et al. Direct reprogramming of terminally differentiated mature B lymphocytes to pluripotency. Cell 2008;133: doi /j.cell Stadtfeld M, Brennand K, Hochedlinger K. Reprogramming of pancreatic beta cells into induced pluripotent stem cells. Curr Biol 2008;18: doi /j.cub Kim JB, Sebastiano V, Wu G, et al. Oct4-induced pluripotency in adult neural stem cells. Cell 2009;136: doi /j.cell Kunisato A, Wakatsuki M, Kodama Y, et al. Generation of induced pluripotent stem (ips) cells by efficient reprogramming of adult bone marrow cells. Stem Cells Dev 2010;19: doi: /scd Tsai S-Y, Clavel C, Kim S, et al. Oct4 and Klf4 reprogram dermal papilla cells into induced pluripotent stem cells. Stem Cells 2010;28: doi: /stem Sancho-Bru P, Roelandt P, Narain N, et al. Directed differentiation of murine-induced pluripotent stem cells to functional hepatocyte-like cells. J Hepatol. 2011;54: doi: /j.jhep Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, et al. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell 2007;131: doi: /j.cell Yanıkkaya Demirel G, Budak-Alpdoğan T, Aktaş S, Bayık M. Kısıtlı dilüsyon yöntemi ile CD34+ kordon kanı hücrelerinden uzun dönemli kültür-başlatan hücreler (UDK-BH) üretimi. Turk J Hematol 2010; 24: doi: /tjh Park IH, Arora N, Huo H, et al. Disease-specific induced pluripotent stem cells. Cell 2008;134: doi: /j.cell Li C, Zhou J, Shi G, et al. Pluripotency can be rapidly and efficiently induced in human amniotic fluid-derived cells. Hum Mol Genet 2009;18: doi: /hmg/ddp Loh YH, Agarwal S, Park IH, et al. Generation of induced pluripotent stem cells from human blood. Blood 2009;113: doi: /blood Sun N, Panetta NJ, Gupta DM, et al. Feeder-free derivation of induced pluripotent stem cells from adult human adipose stem cells. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106: doi: /pnas Miyoshi K, Tsuji D, Kudoh K,et al. Generation of human induced pluripotent stem cells from oral mucosa. J Biosci Bioeng 2010;110: doi: /j.jbiosc Yan X, Qin H, Qu C,et al. ips cells reprogrammed from human mesenchymal-like stem/progenitor cells of dental tissue origin. Stem Cells Dev 2010;19: doi: /scd Yu J, Vodyanik MA, Smuga-Otto K, et al. Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells. Science 2007;318: doi: /science

15 Marmara Medical Journal 2012;25:5-9 Sevim ve ark. İndüklenmiş Pluripotent Kök Hücreler ve Uygulamaları Schöler HR, Hatzopoulos AK, Balling R, Suzuki N, Gruss P. A family octomer-specific prteins present during Mouse embryogenesis; evidence for germline-specific expression of an Oct factor. EMBO J 1989;8: Amabile G, Meissner A. Induced pluripotent stem cells: current progress and potentials for regenerative medicine. Trends Mol Med. 2009;15: doi: /j.molmed Rizzino A. Sox2 and Oct-3/4: A versatile pair of master regulators that orchestrate the self-renewal and pluripotency of embryonic stem cells. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2009;1: doi: /wsbm Zeller KI, Jegga AG, Aronow BJ, O'Donnell KA, Dang CV: An integrated database of genes responsive to the Myc oncogenic transcription factor: identification of direct genomic targets. Genome Biol. 2003;4 :Article R69. doi: /gb r Dang CV. c-myc Target Genes Involved in Cell Growth, Apoptosis, and Metabolism. Molecular And Cellular Bıology 1999;19: Köse O, Özdoğan S. Epidermal Kök Hücreler ve Klinik Kullanımları, Turkiye Klinikleri J Dermatol 2010;20: Zhao W, Hisamuddin IF, Nandan MO, et al. Identification of Kruppellike factor 4 as a potential tumor suppressorgene in colorectal cancer: Oncogene 2004;23: doi: /sj.onc Chambers I, Colby D, Robertson M, et al. Functional expression cloning of Nanog, a pluripotency sustaining factor in embryonic stem cells. Cell 2003;113: doi: /s (03) Nakagawa M, Koyanagi M, Tanabe K, et al. Generation of induced pluripotent stem cells without Myc from mouse and human fibroblasts. Nat Biotechnol 2008;26: doi: /nbt Asgari S, Pournasr B, Salekdeh GH, et al. Induced pluripotent stem cells: a new era for hepatology. J Hepatol 2010;53: doi: /j.jhep Zhou H, Wu S, Joo JY, et al. Generation of induced pluripotent stem cells using recombinant proteins. Cell Stem Cell. 2000;4: doi: /j.stem Maherali N, Sridharan R, Xie W, et al. Directly reprogrammed fibroblasts show global epigenetic remodeling and widespread tissue contribution. Cell Stem Cell. 2007;1: doi: /j.stem Sullivan GJ, Hay DC, Park IH, et al. Generation of functional human hepatic endoderm from human induced pluripotent stem cells. Hepatology 2010; 51: doi: /hep Gallicano IG, Mishra L. Hepatocytes from induced pluripotent stem cells: a giant leap forward for hepatology. Hepatology 2010;51:20-2. doi: /hep Dimos JT, Rodolfa KT, Niakan KK, et al. Induced pluripotent stem cells generated from patients with ALS can be differentiated into motor neurons. Science 2008;321: doi: /science Wernig M, Zha JP, Pruszak J, et al. Neurons derived from reprogrammed fibroblasts functionally integrate into the fetal brain and improve symptoms of rats with Parkinson s disease. Proc Natl Acad Sci 2008;105: doi: /pnas Tokumoto Y, Ogawa S, Nagamune T, Miyake J. Comparison of efficiency of terminal differentiation of oligodendrocytes from induced pluripotent stem cells versus embryonic stem cells in vitro. J Biosci Bioeng 2010;109: doi: /j.jbiosc Sasaki N, Hirano T, Kobayashi K, et al. Chemical inhibition of sulfation accelerates neural differentiation of mouse embryonic stem cells and human induced pluripotent stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2010;401: doi: /j.bbrc Onorati M, Camnasio S, Binetti M, Jung CB, Moretti A, Cattaneo E. Neuropotent self-renewing neural stem (NS) cells derived from mouse induced pluripotent stem (ips) cells. Mol Cell Neurosci 2010;43: doi: /j.mcn Mizuno Y, Chang H, Umeda K, et al. Generation of skeletal muscle stem/progenitor cells from murine induced pluripotent stem cells. FASEB J 2010; 24: doi: /fj Mauritz C, Schwanke K, Reppel M, et al. Generation of functional murine cardiac myocytes from induced pluripotent stem cells. Circulation 2008;118: doi: /circulationaha Zhang J, Wilson GF, Soerens AG, et al. Functional cardiomyocytes derived from human induced pluripotent stem cells. Circ Res. 2009;104:e doi: /circresaha Lei F, Haque R, Weiler L, Vrana KE, Song J. T lineage differentiation from induced pluripotent stem cells:, Cell Immunol. 2009;260:1 5. doi: /j.cellimm Raya A, Rodriguez-Piza I, Guenechea G, et al. Disease-corrected haematopoietic progenitors from Fanconi anaemia induced pluripotent stem cells. Nature 2009;460:53 9. doi: /nature Soldner F, Hockemeyer D, Beard C, et al. Parkinson s disease patientderived induced pluripotent stem cells free of viral reprogramming factors, Cell 2009;136: doi: /j.cell Park IH, Zhao R, West JA, et al. Reprogramming of human somatic cells to pluripotency with defined factors: Nature 2008;451: doi: /nature06534.

16 10 Ori gi nal Ar tic le / Özgün Araştırma DO I: /MMJ The Persistence and Clearance Rate of Human Papilloma Virus Genotypes in Urban Turkish Women after One Year Bir Yıl Sonunda Şehirde Yaşayan Türk Kadınındaki Human Papilloma Virus Persistans ve Klereansı Tevfik YOLDEMİR 1, Funda EREN 2, Mithat ERENUS 1 1 Department of Obstetrics and Gynecology, School of Medicine,Marmara Univesity, İstanbul, Turkey 2 Department of Pathology, School of Medicine, Marmara University, İstanbul, Turkey Abstract Objective: To evaluate the persistence of the different human papillomavirus (HPV) genotypes in women detected positive for HPV at Marmara University Hospital gynecologic outpatient clinics. Patients and Methods: Forty out of 79 women who had been tested positive for HPV DNA in our initial prevalance study were re-assessed after one year. HPV types were identified by polymerase chain reaction (PCR) and hybridization using a microarray. Results: One year after the initial assessment, 52.5% of the women had their initial HPV infection resolved and 35% of the women had acquired another HPV infection. The HPV DNA persistence was detected in 17.5% of the 40 women. Nine women had acquisition of HPV genotype by the same phylogenetic clade % of high risk (HR) HPV type and 80% of the low risk (LR) HPV type infection had resolved. Conclusions: The persistence rate was increased in women with HR HPV types. Multiple and mixed HPV infections have an important impact on the persistence of HPV genotype. (Marmara Medical Journal 2012;25:10-5) Key Words: Cervical cytology, HPV genotype, HPV persistence, HPV clearance Özet Amaç: Marmara Üniversitesi Hastanesi kadın hastalıkları polikliniğinde human papilloma virüs (HPV) pozitif saptanan kadınlarda değişik HPV genotiplerinin persistansını değerlendirmek. Hastalar ve Yöntem: İlk prevalans çalışmasında HPV DNA testi pozitif saptanan 79 kadından 40 ı bir yıl sonra tekrar değerlendirildi. HPV tipleri polymerase chain reaction (PCR) ve mikroarray hibridizasyon teknikleri ile tanımlandı. Bulgular: İlk değerlendirmenin bir yıl sonrasında kadınların %52,5 nin HPV enfeksiyonunun ortadan kalktığı; %35 inin yeni bir HPV enfeksiyonu edindiği saptandı. 40 kadının %17,5 inde HPV DNA persistansı saptandı. Dokuz kadın aynı filogenetik ağaçtan HPV genotipi edinmişti. Yüksek riskli (YR) HPV tipi enfeksiyonun %43,33 ü ve düşük riskli (DR) HPV tipi enfeksiyonun %80 i ortadan kalkmıştı. Sonuç: Yüksek riskli HPV tipleri saptanan kadınlarda persistans oranı artmıştı. Çok sayıda ve karışık tipte HPV enfeksiyonları HPV genotipinin persistansında önemli etkiye sahiptir. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:10-5) Anahtar Kelimeler: Servikal sitoloji, HPV genotipi, HPV persistansı, HPV kliransı Introduction Human papillomavirus (HPV) is the most common sexually transmitted infection in the United States 1. Nearly 76% of new infections occur in individuals aged 15 to 25 years 2. By age 50, an estimated 80% of unvaccinated women are infected. The virus causes cervical and other cancers and diseases, as well as genital warts. A cross sectional evaluation of the HPV DNA prevalence in 13 countries estimated that 6.6% of women in the age range years with normal cytology are carriers of HPV DNA, with marked variation within and between world regions (range %) 3. The prevalance of HPV DNA in our population was recently found as 13.68% 4. Most HPV infections are transient: approximately 70% are no longer evident within a year, and up to 91% are cleared within 2 years 5,6. Low-risk (LR) HPV infections are cleared equally well and probably faster than high-risk (HR) types 5,7. Studies in 22 countries identified HPV DNA in almost all (99.7%) cases of cervical cancer 8. Approximately 40 distinct HPV types are known to infect the genital Correspondence to/iletişim: Tevfik Yoldemir, M.D., Department of Obstetrics and Gynecology, School of Medicine, Marmara University Hospital, Pendik, İstanbul, Turkey [email protected] Submitted/Başvuru Tarihi: Ac cep ted/kabul Tarihi: Marmara Medical Journal, Pub lis hed by Ga le nos Pub lis hing. / Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Der gi si, Ga le nos Ya yı ne vi ta ra fın dan ba sıl mış tır.

17 Marmara Medical Journal 2012;25:10-5 Yoldemir et al. The Increased Persistence rate with High Risk HPV types 11 tract and epidemiological studies to date suggest that at least 14 of these, called oncogenic or HR types, are significantly associated with progression to invasive cervical cancer 9. Persistent cervical infection with HR HPV significantly increases the risk of a women developing atypical cervical cytology 6,10. More importantly persistent infection with the same genotype strongly increases the risk of developing high grade pre-invasive disease 11 and the progression to invasive disease 12. Specific genotyping data is particularly important because clinical progression only occurs in the presence of a persistent infection with HR HPV A few cohort studies indicate that HPV infection is mostly a transient or intermittent phenomenon; only a small proportion of those positive for a given HPV type tend to harbor the same type in subsequent specimens 16. In addition, prospective epidemiologic studies show that the risk of subsequent cervical intraepithelial neoplasia seems to be proportional to the number of specimens testing positive for HPV 17, which suggests that only persistent infections may trigger carcinogenic development. In an attempt to investigate the persistence of HPV genotype after one year, we have re-assessed women who had previously been detected positive for HPV DNA in a prevalance study in our center 4. Patients and Methods After approval by the Scientific Ethical Committee of Marmara University Medical School, 79 women seen at the outpatient gynecologic clinics of the Marmara University and Academic Hospitals, an affiliated private institution, were included for the follow-up phase of the cohort study. Women who had high grade cytology or treatment for CIN at the time of the prevalence study were not included in this study. Two patients who had had hysterectomies were excluded. Seventy nine women who had been tested positive for HPV DNA in our initial prevelance study, were called by phone and invited for reassessment of HPV in our center. All recruited women received detailed information regarding the objective of this follow-up study, consented to participate, and were invited to give their samples which were obtained using a cytobrush between September 1, 2009 and April 30, The BD SurePath Pap test kit (BD Diagnostics TriPath, Burlington, NC, USA) was used for liquid-based cytology testing and the Clinical Arrays Papillomavirus kit (Genomica, Madrid, Spain) was used for HPV genotype identification, as previously described 4. The phylogenetic grouping was based on the L1 sequences of HPV, the region that encodes the major capsid protein and associates with humoral immune responses to HPV infection 18. Accordingly, types 16, 31, 33, 35, 52, and 58 (all belonging to clade A9); 18, 39, 45, 59, 68, and 70 (clade A7); 26, 51, and 82 (clade A5); and 53, 56, and 66 (clade A6) were phylogenetically classified as HR HPV types. In contrast, types 6, 11, and 44 (clade A10); 34 and 73 (clade A11); 40 and 43 (clade A8); 42 (clade A1); 61, 72, 81, 83, 84, and CP6108 (clade A3); 57 (clade A4) and were classified as LR HPV types. Women were defined as having: a resolved infection if HPV DNA was detected in the first but not in the second sample(clearence); a persistent infection if the same HPV DNA was detected in both samples; acquired infection if HPV DNA was detected at the first visit (e.g. HPV18) which has resolved and another HPV detected at the second visit (e.g. HPV52); and acquisition if HPV DNA detected at the second visit was a member of the same phylogenetic clade of the HPV DNA detected in the first visit. The χ 2 and Fischer exact tests were used to compare variables and P<0.05 was considered significant. Results Since our institute is a tertiary center we receive many patients from different cities of the country. Thirtynine (49%) women unfortunately refused to come for re-assessment mostly because of living far from our center. A total of 40 women (50.63%) agreed to participate. Specific HPV typing was done in 40 women after one year of the initial HPV positivity. Twenty-one women (52.5%) had their initial HPV infection cleared. Twelve women (30%) had lost their initial HPV genotypes and acquired another HPV infection. Seven women (17.5%) had the same HR genotype detected in both the initial and control samples. Among women with HPV genotype persistence, two women had HPV16, one had HPV58, one had HPV51, two had HPV53 and one had HPV66 persistence. HPV16 and HPV58 belong to the same phylogenetic group A9. HPV53 and HPV66 are in the group A6. Nine women out of the 40 women had acquisition of HPV genotype by the same phylogenetic clade in the follow-up tests. When HPV genotype persistent women (n:7) were compared with those without, except the marital status all demographic parameters were alike (Table I). All HPV persistent women after one year were single. When the drop out women were compared Table I. Patient demographics of positive HPV tested patients who came for follow-up control HPV clearance (n=21) HPV acquired (n=12) HPV genotype persistence (n=7) P value Age 34.81± ± ± Married University graduate Normal cytology in High risk HPV infection Mono-infection in Normal cytology in High risk HPV infection Mono-infection in

18 12 Yoldemir et al. The Increased Persistence rate with High Risk HPV types Marmara Medical Journal 2012;25:10-5 Table II. Participant characteristics between study group and drop-out or no show-up group Study group (n=40) Drop-out + No show-up group (n=39) P value Age 33.65± ± High school graduate University graduate Single Normal cytology in HPV 6 in HPV 16 in HPV 35 in HPV 53 in HPV 56 in HPV 66 in High risk HPV in with the follow-up group in terms of demographic characteristics, all of the parameters were similar between the groups (Table II). Since 40 patients of the initial 79 women attended the follow-up examinations, the drop-out rate was 49%. Thirty subjects (75%) from the initial analysis were women with HR HPV types. Thirteen out of these HR HPV types had cleared (43.33%). Seven of the initial HR HPV types persisted. Twelve women acquired new infections, nine had HR and three had LR HPV infections. Eight (80%) out of ten of the LR HPV type infection had resolved. One had a new HR and the other a LR HPV infection (Table III). Of the 40 samples that were HPV DNA positive at baseline, 30 (75%) were mono-infections and 10 were multiple infections. Three (30%) of the initially multiple HPV infections had cleared; whereas, eighteen (60%) of the initial mono-hpv infections had cleared in the follow-up tests. Nine of the 12 mono-infections which persisted were all HR HPV types both initially and in the follow-up test. Two had acquired LR HPV infections after being cleared from HR HPV types. One case was initially a LR HPV type and acquired another LR during the followup period. Seven of the multiple HPV infected cases were all HR types both in enrollment and at the follow-up tests (Table II). The cervical cytology was normal in 35 women (87.5%) at the initial assesment. Twentysix of these women (74.28%) had HR HPV genotyes. Thirtyseven women (92.5%) had normal cervical cytology at the follow up visit and 13 (35.13%) of those had HR HPV genotypes. Five of these 12 women had HPV genotype persistence with normal initial and follow-up smears. Seven of these 12 patients had another HPV type from the same phylogenetic clade of the HPV DNA detected in the first visit. Five patients with initial abnormal pap smear result (2 atypical squamus cells of undetermined significance (ASC-US), 1 atypical squamous cells, cannot exclude high-grade intrepithelial lesion (ASC-H), 2 low-grade squamous intrepithelial lesion (LGSIL)) had normal cytologic findings in the follow-up. Of these five women, four had HR HPV type in the first test and two of these persisted in the follow-up period. Three patients with previous normal pap smear results but later had abnormal findings (2 LGSIL and 1 ASC- US) had HR HPV type at the initial assesment. Two of these 3 women had HPV genotype persistence. Thirty-two patients had normal smear results both in the first and the follow-up visits (80%). Discussion In our study 52.5% of the women resolved their HPV infection within one year. This indicated that those HR HPV infections were of a transient nature. The duration of a transient HPV infection was previously stated as 8 13 months 6,19. Molano M et al. (20) reported the clearance rate as highest in the first 6 months of follow-up. In their study, 23% of HPV infections were still present at 1 year and 7 % at 5 years. Clearance rates were lower for HPV 16 than for low-risk HPV types. HPV types related phylogenetically to HPV 16 (types 31, 33, 35, 52, 58) had intermediate clearance rates and other HR types did not show evidence of slower clearance compared with LR types. They also showed that clearance of HPV infection occurred in the 2 years after HPV was first detected. Franco (21) showed that 12-month clearance was higher for lowrisk HPV types (12.2%) than for high-risk HPV types (9.5 %). HR- HPV infections tend to last longer than those of LR-HPV types 19,22. In the cohort study of Brisson et al. HPV 16, 18, 31/33/35 appeared more persistent than other types 23. In our study 43.33% of HR HPV types and 80% of LR HPV types cleared after one year. Thomas et al. found that the risk of acquiring a specific HPV type was not substantially decreased among those with prior infection with a phylogenetically related type (HPV: 16 and 31; 18 and 45; 6 and 11) 24. An association between persistent HPV infection and the presence of multiple types has been documented 3,25. Nevertheless Liaw KL et al 26 and Molano M et al. 20 demonstrated that the clearance of a type-specific HPV infection seems to be independent of the presence of a coinfection with other types. Fourteen different HPV genotypes were detected in the follow-up women in our study. Thirty (75%) of the 40 women had mono HPV infections at the first visit; whereas, thirteen (68.4%) of the 19 women had mono HPV infection at the second visit. In our study 60% of the initially mono-infected and 30% of the multiple-infected women had HPV clearance during the follow-up. Ho et al. 6 and Perrons et al. 25

19 Marmara Medical Journal 2012;25:10-5 Yoldemir et al. The Increased Persistence rate with High Risk HPV types 13 Table III. Longitudinal detection of HPV by DNA genotyping in a cohort of individuals tested at enrolment and during follow-up Case no HPV DNA at Cytology at HPV DNA Cytology HPV DNA HPV enrolment enrolment at follow-up at follow-up persistence acquisition 1 70 normal negative normal ,16,18,31,33,83 normal 58 normal normal 6,61 normal normal 58 normal normal negative normal normal 51 LGSIL normal negative normal normal negative normal , 66, 85 normal negative normal normal negative normal ADAS 51 normal normal negative normal normal negative normal , 59 normal negative normal normal negative normal normal 61 normal normal 53 ASCUS normal 53 normal normal 6 normal , 53, 59 normal 51 normal normal negative normal normal 53 normal ,62 ASC-H negative normal , 84 ASCUS 16,53 normal normal negative normal normal 18,53,66 normal normal negative normal normal negative normal normal negative normal LGSIL 66 normal normal 33 normal normal negative normal ,35 normal 16,35,66 normal , 56, 59, 66,85 normal 6,16,31,51,58 LGSIL , 53 normal 52,58,61,82 normal normal negative normal normal negative normal normal negative normal LGSIL negative normal ,58 normal 53 normal + +

20 14 Yoldemir et al. The Increased Persistence rate with High Risk HPV types Marmara Medical Journal 2012;25:10-5 found that infection with multiple types of HPV was associated with persistent HPV infection. Rousseau et al. observed that persistence of HPV infection was independent of coinfection with other HPV types 27. Liaw et al. found that the presence of HPV16 was associated with an excess risk for acquisition of other types without affecting the persistence of the episodes with the additional types 26. We have detected that three women (30%) with multiple infections and four women (13.3%) with monoinfections at the initial visit had persistent genotype infection at reassesment after one year. Zielinski et al. 28 demonstrated the presence of the same HPV type in undisputable normal and subsequent abnormal smears until diagnosis of cervical cancer, and thus showed that high-risk HPV detection precedes the development of abnormal cytology. It was suggested that high HPV DNA copy number was associated with cytologic abnormalities and that HPV-positive women with normal cytology were at minimal risk of subsequent progression to cancer while having very low viral loads 29,30. Many crosssectional studies reported an increase in viral load with increasing disease severity, others found either no association, or a higher viral load in women with low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL) than in those with high-grade squamous intraepithelial lesion high-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) Longitudinal studies have also failed to find a consistent association between a baseline measurement of viral load and duration of infection, clearance of disease, and subsequent risk of acquisition or progression of disease In our study, five patients with initial abnormal pap smear results ( 2 ASC- US, 1 ASC-H, 2 LGSIL) had normal cytologic findings in the followup. Four out of these five women had high risk HPV type at enrollment. Two of these women had HPV genotype persistence while two had clearance. Conversely three patients with previous normal pap smear and HR HPV at the initial assessment had abnormal cytologic findings (1 ASCUS, 2 LGSIL) during the follow up visit. Two of these 3 women had HPV genotype persistence. Hence genotypic persistence after one year per se may not predict cytologic abnormality. Longer duration follow-up might be necessary. Nevertheless viral load and HPV persistence may have a complimentary impact on the consequent cytologic changes. Koshiol J et al 38 stated that the strength of the association between HPV persistence and cervical neoplasia increased with increasing grade of cervical disease. The magnitude of effect for HPV persistence in predicting CIN2-3/HSILs varied widely and was partially dependent on the HPV referent group. Persistent HPV infection resulted in an approximately one extra CIN2-3/HSILs case in every 60 women followed for about 5 years as compared with HPV-negative women. In the present study 35% of the subjects acquired another HPV genotype infection during followup. 27.5% of these patients had HR HPV. The acquired HR new infections could be misinterpreted as persistence of HPV when the assessment is dependent only on the presence of HR HPV instead of genotyping. Kovacic et al. 39 showed that the proportions of mono-infected women exhibiting cytologic abnormalities were analogous to women in the <35 and 35- to 54-year-old age groups but significantly lower in the >54-year-old age group. Viral load was not consistently related to age for all women or stratified by level of cytologic abnormality. However, Molano 20 did not confirm any unfavorable effect of age on clearance. Similarly we did not find any impact of age either on persistency of HPV or cytological abnormalities. Nielssen et al. 40 observed a strong association between marital status and infection with high-risk HPV types among women aged 20 to 29 years. In our study, HPV genotype persistence was significantly less prevalent among married women. The limitation of our study is the high drop out rate (49%). Despite the invitation of all 79 women with positive HPV at the initial assesment only 40 women were available for reassesment of HPV after one year. Nevertheless when the similar demographic characteristics of the women who drop out and who came for follow up were analysed, we could speculate that our results could be representative of the whole group of 79 women who were HPV positive at the initial assesment. In conclusion the persistence of HPV genotype was 17.5% after one year in our population. The persistence rate was increased in women with HR HPV types. Multiple and mixed HPV infections have an important impact on persistence of HPV genotype. Future studies with larger groups will shed more light on the influence of viral load and the persistence of HPV infections on developing preinvasive and cervical lesions. Acknowledgement The authors declare that they have no conflict of interest References 1. CDC. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. Atkinson W, Wolfe S, Hambrosky J, et al, eds. 11th ed. Washington, DC: Public Health Foundation; Baseman J, Koutsky L. The epidomiology of human papillomavirus infections. J Clin Virol 2005;32(Suppl 1):S doi /j.jcv Clifford GM, Gallus S, Herrero R, et al. Worldwide distribution of human papillomavirus types in cytologically normal women in the International Agency for Research on Cancer HPV prevalence surveys: a pooled analysis. Lancet 2005; 366: doi /S (05) Eren F, Erenus M, Bas E, et al. Prevalence of HPV infection by cytologic diagnosis and HPV DNA extraction and prevalence of the HPV genotypes detected in urban Turkish women, Int J Gynecol Obstet 2010;109: doi /j.ijgo Hildesheim A, Schiffman MH,Gravitt PE, et al. Persistence of typespecific human papillomavirus infection among cytologically normal women. J Infect Dis 1994;169: Ho GY, Bierman R, Beardsley L, et al. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 1998;338: doi /NEJM Elfgren K, Kalantari M, Moberger B, et al. A population based five-year follow-up study of cervical human papillomavirus infection. Am J Obstet Gynecol 2000;183: doi /mob Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999; 189: doi /(SICI) (199909)189:1<12::AID- PATH431>3.0.CO;2-F 9. Bosch FX, Manos MM, Munoz N, et al. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC study group). J Natl Cancer Inst 1995; 87:

21 Marmara Medical Journal 2012;25:10-5 Yoldemir et al. The Increased Persistence rate with High Risk HPV types Rozendaal L, Walboomers JM, van der Linden JC, et al. PCR-based high-risk HPV test in cervical cancer screening gives objective risk assessment of women with cytomorphologically normal cervical smears. Int J Cancer 1996;68: doi /(SICI) ( )68:6<766::AID-IJC13>3.0.CO;2-Z 11. Kjaer SK, van den Brule AJ, Paull G, et al. Type specific persistence of high risk human papillomavirus (HPV) as indicator of high grade cervical squamous intraepithelial lesions in young women: population based prospective follow up study. BMJ 2002;325: Wallin KL, Wiklund F, Angström T, et al. Type-specific persistence of human papillomavirus DNA before the development of invasive cervical cancer. N Engl J Med 1999;341: doi /NEJM Remmink AJ, Walboomers JM, Helmerhorst TJ, et al. The presence of persistent high-risk HPV genotypes in dysplastic cervical lesions is associated with progressive disease: natural history up to 36 months. Int J Cancer 1995;61: Schlecht NF, Kulaga S, Robitaille J, et al. Persistent human papillomavirus infection as a predictor of cervical intraepithelial neoplasia. JAMA 2001;286: Einstein MH, Burk RD. Persistent human papillomavirus infection: definitions and clinical implications. Papillomavirus Report 2001;12: Hinchliffe SA, VanVclzen D, Korporaal H, et al. Transience of cervical HPV infection in sexually active young women with normal cervicovaginal cylology. Br J Cancer 1995:72: Ho GY, Burk RD, Klein S, et al. Persistent genital human papillomavirus infection as a risk factor for persistent cervical dysplasia. J Natl Cancer lnst 1995:87: Kirnbauer R, Booy F, Cheng N, et al. Papillomavirus L1 major capsid protein self-assembles into virus like particles that are highly immunogenic. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89: Woodman CB, Collins S, Winter H, et al. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study. Lancet 2001;357: doi /S (00) Molano M, Van den Brule A, Plummer M, et al. Determinants of clearance of human papillomavirus infections in Colombian women with normal cytology: a population-based, 5-year follow-up study. Am J Epidemiol 2003;158: Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP, et al. Epidemiology of acquisition and clearance of cervical human papillomavirus infection in women from a high-risk area for cervical cancer. J Infect Dis 1999;180: doi / Richardson H, Kelsall G, Tellier P, et al. The natural history of typespecific human papillomavirus infections in female university students. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003;12: Brisson J, Bairati I, Morin C, et al. Determinants of persistent detection of human papillomavirus DNA in the uterine cervix. J Infect Dis 1996; 173: Thomas KK, Hughes JP, Kuypers JM, et al. Concurrent and sequential acquisition of different genital human papillomavirus types. J Infect Dis 2000;182: doi / Perrons C, Jelley R, Kleter B, et al. Detection of persistent high risk human papillomavirus infections with hybrid capture II and SPF10/LiPA. J Clin Virol 2005;32: doi /j.jcv Liaw KL, Hildesheim A, Burk RD, et al. A prospective study of human papillomavirus (HPV) type 16 DNA detection by polymerase chain reaction and its association with acquisition and persistence of other HPV types. J Infect Dis 2001;183:8 15. doi / Rousseau MC, Abrahamowicz M, Villa LL, et al. Predictors of cervical coinfection with multiple human papillomavirus types. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003;12: Zielinski GD, Snijders PJF, Rozendaal L, et al. HPV presence precedes abnormal cytology in women developing cervical cancer and signals false negative smears Br J Cancer 2001; 85: doi /bjoc Lorincz AT, Castle PE, Sherman ME, et al. Viral load of human papillomavirus and risk of CIN3 or cervical cancer. Lancet 2002;360: doi /S (02) Herrero R, Hildesheim A, Bratti C, et al. Population based study of human papillomavirus infection and cervical neoplasia in rural Costa Rica. J Natl Cancer Inst 2000;92: Hall S, Lorincz A, Shah F, et al. Human papillomavirus DNA detection in cervical specimens by hybrid capture: correlation with cytologic and histologic diagnoses of squamous intraepithelial lesions of the cervix. Gynecol Oncol 1996;62: doi /gyno Nindl I, Greinke C, Zahm DM, et al. Human papillomavirus distribution in cervical tissues of different morphology as determined by hybrid capture assay and PCR. Int J Gynecol Pathol 1997; 16: Swan DC, Tucker RA, Tortolero-Luna G, et al. Human papillomavirus (HPV) DNA copy number is dependent on grade of cervical disease and HPV type. J Clin Microbiol 1999:37; Heard I, Tassie JM, Schmitz V, et al. Increased risk of cervical disease among human immunodeficiency virus-infected women with severe immunosuppression and high human papillomavirus load(1). Obstet Gynecol 2000;96: Clavel C, Masure M, Levert M, et al. Human papillomavirus detection by the hybrid capture II assay: a reliable test to select women with normal cervical smears at risk for developing cervical lesions. Diagn Mol Pathol 2000;9: van Duin M, Snijders PJ, Schrijnemakers HF, et al. Human papillomavirus 16 load in normal and abnormal cervical scrapes: an indicator of CIN II/III and viral clearance. Int J Cancer 2002;98: Crum CP, Beach KJ, Hedley ML, et al. Dynamics of human papillomavirus infection between biopsy and excision of cervical intraepithelial neoplasia: results from the ZYC101a protocol. J Infect Dis 2004;189: doi / Koshiol J, Lindsay L, Pimenta J M, et al. Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia: A systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol 2008;168: doi /aje/kwn Kovacic MB, Castle PE., Herrero R, et al. Relationships of human papillomavirus type, qualitative viral load, and age with cytologic abnormality. Cancer Res 2006; 66: doi / CAN Nielsen A, Kjaer SK, Munk C, Iftner T. Type-specific HPV infection and multiple HPV types: prevalence and risk factor profile in nearly younger and older Danish women. Sex Transm Dis 2008;35: doi /OLQ.0b013e31815ac5c7

22 16 Ori gi nal Ar tic le / Özgün Araştırma DO I: /MMJ A Comparison of Preprandial Mixed Insulin Given Three Times Daily and Basal-Bolus Insulin Therapy Started Postoperatively on Patients Having Coronary Artery Bypass Graft Surgery Koroner Arter Bypass Cerrahisi Geçiren Hastalarda 3 lü Karışım ve 4 lü Yoğun İnsülin Tedavilerinin Karşılaştırılması Dilek YAZICI 1, Serpil TAŞ 2, Hicran EMİR 3, Hasan SUNAR 2 1 Sub-department of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, School of Medicine, Marmara University,İstanbul, Turkey 2 Cardiac and Vascular Surgery Clinic, Kartal Koşuyolu Education and Research Hospital, İstanbul, Turkey 3 Diabetes Education Nurse, Kartal Education and Research Hospital, İstanbul Turkey Abstract Özet Objective: Insulin therapy initiated after coronary artery bypass graft (CABG) surgery has decreased long-term mortality. The aim was to compare the effectiveness of prandial premixed therapy (PPT) using insulin thrice daily and basal-bolus therapy (BBT) on patients having CABG surgery. Patients and Methods: Thirty-four patients having CABG surgery were included. Fasting blood glucose (FBG), postprandial blood glucose (PPBG), hemoglobin A1c (HbA1c) and hemoglobin levels were determined preoperatively and at the first week postoperatively when the patients were randomized to either PPT or BBT. Initial measurements were repeated at the end of three months. Results: Seventeen patients (F/M:9/8; 61.5±8.5 years) were assigned on a random basis to the mixed insulin arm and 17 patients (F/M:10/7; 57.4±9.2 years) to the basal-bolus arm. FBG, PPBG and HbA1c levels of both groups (7.6±0.8 % vs 6.7±0.5 % in the BBT and 7.3±0.7 % vs 7.3±1.0 % in the PPT group) at the end of the 3 months were not different than at the time of randomization. The percentage of patients reaching HbA1c levels below 6.0%, 6.5% and 7.0% were higher in the BBT group compared to the PPT group. Conclusion: For patients who had undergone CABG surgery, BBT provided more patients with HbA1c levels below the target than did PPT. (Marmara Medical Journal 2012;25:16-9 Key Words: Premeal mixed insulin therapy, Basal-bolus insulin therapy, Coronary artery bypass graft surgery Amaç: Kalp cerrahisi sonrasında insülin tedavisi verilmesinin uzun dönemde mortalite üzerinde olumlu etkileri gösterilmiştir. Bu çalışmanın amacı kardiyak cerrahi geçirecek diyabetik hastalarda taburculuk sırasında düzenlenen 3 lü karışım insülin ve 4 lü bazal-bolus insülin tedavilerinin etkinliklerinin karşılaştırılmasıdır. Hastalar ve Yöntem: Çalışmaya Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi nde koroner arter bypass cerrahisi geçiren 34 diyabetik hasta dahil edilmiştir. Bu hastaların preoperatif dönemde açlık kan şekeri (AKŞ), tokluk kan şekeri (TKŞ), hemoglobin A1c (HbA1c) değerleri ve hemogramları belirlenmiştir. Postoperative1. haftada (taburculukta) aynı kan tetkikleri tekrarlanmış ve hastalara randomize olarak 3 lü veya 4 lü yoğun insülin tedavisi başlanmıştır. Üç aylık takip süresinin sonunda başlangıçta yapılan ölçümler tekrarlanmıştır. Bulgular: Çalışmaya alınan 17 kişi (61,5±8,5 yıl; K/E:9/8) 3 lü kola (1. Grup), 17 kişi (57,4±9,2; K/E:10/7) ise 4 lü kola (2. Grup) randomize olmuştur. İki grupta da 3. ayın sonundaki AKŞ, TKŞ ve HbA1c değerleri (%7,6±0,8 ile %6,7±0,5 1. grupta ve %7,3±0,7 ile %7,3±1,0 2. grupta) randomizasyon sırasındaki değerlerden farklı değildir. Üçüncü ayın sonunda hedef %6,0, %6,5 ve %7,0 HbA1c değerlerine ulaşan hasta sayısı BBT grubunda PPT grubuna göre daha fazladır. Sonuç: Koroner arter cerrahisi geçiren hastalarda BBT 3. ayın sonunda hedef HbA1c değerlerine ulaşan hasta yüzdesi açısından PPT tedavisinden daha etkilidir. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:16-9) Anah tar Ke li me ler: Karışım insülin tedavisi, Bazal-bolus insülin tedavisi, Koroner arter bypass cerrahisi Correspondence to/iletişim: Dilek Yazıcı, M.D., Sub-department of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, School of Medicine, Marmara University, Pendik, İstanbul 34988, Turkey [email protected] Submitted/Başvuru Tarihi: Ac cep ted/ka bul Ta ri hi: Marmara Medical Journal, Pub lis hed by Ga le nos Pub lis hing. / Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Der gi si, Ga le nos Ya yı ne vi ta ra fın dan ba sıl mış tır.

23 Marmara Medical Journal 2012;25:16-9 Yazıcı et al. Insulin Therapy in Post-CABG Surgery Patients 17 Introduction Hyperglycemia has been shown to be an independent predictor of perioperative morbidity and mortality both in diabetic and non-diabetic patients. Preoperative high HbA1c levels have been related to increased risk of perioperative myocardial infarction 1. Insulin therapy initiated after cardiac surgery has decreased long term mortality 2. Good glycemic control in patients having coronary artery bypass graft (CABG) surgery has increased survival and decreased ischemic events and surgical wound infection postoperatively 3,4. Insulin infusion therapy is the accepted modality of therapy at the perioperative period and in the intensive care unit (ICU) following surgery. However, there is also data implicating that intravenous insulin sliding scale may not provide effective glucose control postoperatively 5. At the time of clinical stabilization, either in the ICU or at discharge to the ward, intensive subcutaneous insulin therapy is recommended 6. Basal-bolus therapy (BBT) is the usual recommended regimen for insulin intensification 7. Prandial premixed therapy (PPT) is another option of intensification of insulin therapy. It may be a more convenient regimen, and has the potential to be as effective as BBT The head-to-head comparison of analog BBT and three times daily PPT has failed to show noninferiority of PPT in type 2 diabetic patients treated previously with insulin glargine plus oral agents 12. The aim of our study was to compare the efficiacy of BBT and PPT three times daily initiated in patients having CABG surgery at a follow-up period of 3 months. Patients and Methods Patients were consequetively selected among diabetic patients hospitalized for coronary artey bypass graft (CABG) surgery. A medical history was obtained from all patients and controls, followed by a physical examination. The duration of diabetes and the presence of complications were noted. Blood was withdrawn Table I. Demographic and biochemical characteristics of the study groups PPT ARM BBT ARM p (n:17) (n:17) Sex (F/M) 9/8 10/7 NS Age (years) 61.5± ±9.2 NS Disease duration (years) 11.7± ± Systolic BP (mmhg) 122±12 118±11 NS Diastolic BP (mmhg) 76±8 75±7 NS FBG (mg/dl) 231±90 251±75 NS PPBG (mg/dl) 213±86 208±12 NS HbA1C (%) 8.1± ±1.8 NS Hb 12.5± ±1.4 NS *Values are expressed as means ± SD or means ± SEM according to the distribution of variables. PPT= preprandial mixed insulin therapy, BBT= basal-bolus insulin therapy, F/M=Female/Male, NS=not significant, BP=blood pressure, BMI=body mass index, WHR=waist-hip-ratio, FBG=fasting blood glucose, PPBG=postprandial blood glucose, Hb= hemoglobin preoperatively for determination of fasting blood glucose (FBG), post-prandial blood glucose (PPBG), hemoglobin A1c and hemoglobin. Inclusion criteria were type 2 diabetic patients who were on oral anti-diabetic therapy. Exclusion criteria were patients who were already on insulin therapy, patients with chronic renal failure, congestive heart failure with New York Heart Association (NYHA) classification of class III, IV, any other chronic disease and patients taking steroids. The patients were on intensive insulin therapy before the operation. Insulin infusions were given perioperatively and at the ICU following CABG. Then patients were consequetively assigned to either BBT with insulin glargine and lispro or to PPT with insulin lispro-lispro protamine mix 50 combination, three times daily. This was done one week after the surgery, which is the usual time of discharge from the hospital. Blood was then withdrawn to determine FBG, PPBG, HbA1c and hemoglobin. In the BBT group, 50% of the insulin requirements of the patients were given as bolus therapy and the other 50% were divided equally three times daily as the bolus therapy. In the PPT group, the total insulin requirements were divided equally at each main meal. The patients were followed by the results of capillary 6 point FBG and PPBG measurements taken at home (6 point meaning a FBG before and a PPBG two hours after breakfast, a FBG before and a PPBG two hours after lunch and a FBG before and a PPBG two hours after dinner). Insulin doses were adjusted by the same physician according to these measurements every 15 days. The follow-up period was 3 months and FBG, PPBG, HbA1c and hemoglobin levels were determined at the end of the 3 month interval. The study protocol was approved by the local research ethics committee and was carried out in accordance with the declaration of Helsinki. All subjects gave written informed consent. FBG and PPBG levels were determined by the enzymatic calorimetry method. HbA1c was determined by the highperformance liquid chromatography (HPLC) method. Statistical Analysis The statistical analysis was performed with a SPSS 15.0 software package. Comparisons of continous variables were done using Student s unpaired t test or Wann-Whitney U test according to the distribution of values. The Chi-square test was used for the comparison of categorical variables. The changes in FBG, PPBG and HbA1c levels between the preoperative period and the first week and the first week and postoperative 3 months were evaluated by paired t test. Levels of statistical significance were set at a p value <0.05. The results were expressed as mean±sd. Results Seventeen patients (F/M:9/8; 61.5±8.5 years) were randomized to the PPT arm and 17 patients (F/M:10/7; 57.4±9.2 years) were randomized to the BBT arm. The ages and F/M ratios of both groups were comparable. The duration of diabetes in the basalbolus group was longer than in the mixed insulin group (11.7±9.7 years vs 5.6±5.0 years) (Table I). The first-week FBG levels and the levels at randomization, were lower than the preoperative levels in both groups (146.6±64.5mg/dL vs 250.7±75.4mg/dL, p=0.005 in the BBT group and 125.9±47.9mg/dL vs 230.9±90.6mg/dL,

24 18 Yazıcı et al. Insulin Therapy in Post-CABG Surgery Patients Marmara Medical Journal 2012;25:16-9 HbA1c (%) FBG (mg/dl) PPBG (mg/dl) preop randomization 3 months PPT BBT p=0.004 in the PPT group). There was no difference in terms of the PPBG levels at the time of randomization compared to the preoperative levels (194.8±55.3 mg/dl vs 208.0±12.1mg/dL in the BBT group and 167.8±36.5mg/dL vs 213.8±26.2mg/dL in the PPT group). The HbA1c in the BBT group was significantly lower at the time of randomization compared to the preoperative levels (7.6±0.8% vs 9.7±1.8%,p=0.04 ). Although the HbA1c levels in the PPT group were also decreased at the time of randomization compared to the preoperative levels, the decrease was not significant (7.6±0.8% vs 9.7±1.8%). The FBG (125.5±16.4mg/dL in the BBT and 143.8±37.4 mg/dl in the PPT group), PPBG (189.2±40.0mg/dL in the BBT and ± 80.4 mg/dl in the PPT group) and HbA1c levels (6.7±0.5% in the BBT and 7.3±1.0% in the PPT group) of both groups at the end of the 3 months followup period were not different than at the time of randomization, although there was a tendency for the HbA1c in BBT group to be lower (Figure 1). Hemoglobin levels were not different at any of the time points (data not shown). The data were evaluated as the percentage of patients reaching target HbA1c levels in both groups. There was an increase in the percentage of patients with HbA1c<6.0 in the PPT group at the end of 3 months in comparison to the postoperative 1 st week. However, no difference was evident in patients with HbA1c <6.5% and <7.0%. In the BBT group, the percentage of patients having HbA1c below 6.0%, 6.5% and 7.0% were all increased at the end of 3 months in comparison to the postoperative 1 st week. Concerning the levels at the end of 3 months, the percentage of patients reaching HbA1c levels below 6.0%, 6.5% and 7.0% were higher in the BBT group compared to the PPT group (Figure 2). Figure 1. The change in FBG (upper graph), PPBG (middle graph) and HbA1c (lower graph) at baseline, at randomization and month 3. Percentage of patients (%) <6.0% <6.5% <7.0% HbA1c (%) PPT BBT Figure 2. The percentage of patients reaching a target HbA1c of below 6.0%, 6.5% and 7.0%. The percentage of patients reaching a target HbA1c of below 6.0% were higher in the BBT group with *p= The percentage of patients reaching a target HbA1c of below 6.5% and 7.0% were higher in the BBT group with # p< Discussion The study showed that the insulin therapy initiated at discharge as BBT or PPT in patients having CABG surgery did not cause any significant change in FBG, PPBG and HbA1c levels at the end of follow-up of three months. On the other hand, significant increases were observed in the number of patients reaching target HbA1c levels in both groups, only in <6.0 in the PPT and for all values of <6.0%, 6.5% and <7.0% in the BBT group. When the 3 month endpoint values are concerned, BBT seeems to be more effective in providing higher number of patients reaching all target HbA1c levels. When we look at the data closely, we find out that there was a tendency for the HbA1c levels to be decreased in the BBT group, but the difference did not reach statistical significance. This was strenghtened by the higher number of patients having HbA1c below <6.0%, 6.5% and <7.0%. in this group. This finding is compatible with the previous findings by Rosenstock et al, who also did a head-to-head comparison of 187 patients randomized to BBT and 187 patients randomized to PPT, in patients that were inadequately controlled with basal glargine therapy plus oral antidiabetic agents 12. They observed an HbA1c decline of 2.09% in the BBT group and a decline of 1.87% in the PPT group. A higher percentage of patients in the BBT group reached HbA1c targets of <6.5% and 7.0% compared to the PPT group. FBG and PPBG levels were decreased at all the 8 point measuring times, the values of fasting and morning 2-hr PPBG being lower in the BBT group 12.

25 Marmara Medical Journal 2012;25:16-9 Yazıcı et al. Insulin Therapy in Post-CABG Surgery Patients 19 Our findings of a higher number of patients reaching target HbA1c levels are compatible with Rosenstock s findings. However, no significant decline of HbA1c, FBG or PPBG was evident in either group. This may be explained by the fact that a significant improvement of HbA1c and decrease in FBG and PPBG levels was evident at the time of randomization, compared to the preoperative HbA1c, FBG and PPBG levels. This is due to the vigorous control of diabetes with insulin infusion at the ICU and intensive insulin treatment at the ward. Moreover, the patients were on a strict diabetic diet. The fact that FBG and PPBG levels were decreased is evident due to the insulin given. Moreover, the significantly decreased HbA1c levels cannot be explained by the blood loss during surgery, since we determined hemoglobin levels before and after surgery and found them to be stable. Thus the decline in HbA1c seems to be a direct result of the strict glucose control perioperatively. On the other hand, the transfusions from nondiabetic people given during the operations might have affected the percentage of glycosylated hemoglobin in these patients. The FBG, PPBG and HbA1c levels were close to normal levels at the time of randomization. However, significant increases were observed in reaching target levels in both groups, but only for the <6.0 target in the PPT group and for all values of the target <6.0%, 6.5% and <7.0%. in the BBT group. This is the second head-to head comparison of PPT and BBT. There have been other studies of PPT. Jacober et al compared the efficacy of PPT and basal glargine therapy in poorly controlled type 2 diabetic patients and determined that PPT was more effective in decreasing HbA1c and PPBG levels 9. Similar results were reported by a similarly designed study by Robbins et al. 11. In another study, prandial lispro therapy and lispro-lispro protamine mix therapy three times daily achieved lower HbA1c due to lowered PPBG levels 10. Although statistically not significant, HbA1c levels in the BBT group at the time of randomization was higher than the PPT group. This might have affected the response rate in the BBT group since it is more probable to achieve higher amount of decrease of HbA1c levels compared to lower ones. Moreover, the patients in the BBT group were younger and their disease duration was lower than the patients in the PPT group. These are other factors that are in favor of the HbA1c decrease rate in the BBT group. Thus performing the comparisons of BBT and PPT in a more homogenous population may correct for these confounding factors. The major limitation of the study is the low number of patients in the study groups. Besides, the fact that the groups were not matched for age and disease duration are the other drawbacks of the study as mentioned above. In conclusion, both BBT and PPT were able to increase the number of patients having HbA1c levels below 6.0%. BBT was more effective in increasing the number of patients having an HbA1c of below <6.0%, 6.5% and <7.0% at the end of a follow-up of 3 months. Moreover, BBT was more effective in increasing the percentage of patients below the final target HbA1c levels of <6.0%, 6.5% and <7.0%. in comparison to the PPT. Larger populations with a longer period of follow-up may give more information about which intensive insulin therapy to apply in post-cabg surgery patients. References 1. Knapik P, Cieśla D, Filipiak K, Knapik M, Zembala M. Prevalence and clinical significance of elevated preoperative glycosylated hemoglobin in diabetic patients scheduled for coronary artery surgery. Eur J Cardiothorac Surg 2011;39: doi: /j.ejcts Doenst T, Wijeysundera D, Karkouti K, et al. Hyperglycemia during cardiopulmonary bypass is an independent risk factor for mortality in patients undergoing cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2005;130:1144e1-1144e8. doi: /j.jtcvs Furnary AP, Gao G, Grunkemeier GL, et al. Continuous insulin infusion reduces mortality in patients with diabetes undergoing coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;125: doi: /mtc Ingels C, Debaveye Y, Milants I, et al. Strict blood glucose control with insulin during intensive care after cardiac surgery: impact on 4-years survival, dependency on medical care, and quality-of-life. Eur Heart J 2006;27: doi: /eurheartj/ehi Bhullar J, Chung K, Trebble TM. Hyperglycaemia in post-surgical patients receiving oral, enteral and parenteral nutrition: is insulin sliding scale therapy sufficient? Proc Nutr Soc 2010;69:E226. doi: /S van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 2001;345: Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2006;29: doi: /dc Garber AJ, Wahlen J, Wahl T, et al. Attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once-, twice-, or thrice-daily dosing with biphasic insulin aspart 70/30 (The study). Diabetes Obes Metab 2006;8: doi: /j x 9. Jacober SJ, Scism-Bacon JL, Zagar AJ. A comparison of intensive mixture therapy with basal insulin therapy in insulin-naïve patients with type 2 diabetes receiving oral antidiabetes agents. Diabetes Obes Metab 2006;8: doi: /j x 10. Kazda C, Hülstrunk H, Helsberg K, Langer F, Forst T, Hanefeld M. Prandial insulin substitution with insulin lispro or insulin lispro mid mixture vs. basal therapy with insulin glargine: a randomized controlled trial in patients with type 2 diabetes beginning insulin therapy. J Diabetes Complications 2006;20: doi: /j.jdiacomp Robbins DC, Beisswenger PJ, Ceriello A, et al. Mealtime 50/50 basal + prandial insulin analogue mixture with a basal insulin analogue, both plus metformin, in the achievement of target HbA1c and pre- and postprandial blood glucose levels inpatients with type 2 diabetes: a multinational, 24-week, randomized, open-label, parallel-group comparison. Clin Ther 2007;29: Rosenstock J, Ahmann AJ, Colon G, Scism-Bacon J, Jiang H, Martin S. Advancing insulin therapy in type 2 diabetes previously treated with glargine plus oralagents: prandial premixed (insulin lispro protamine suspension/lispro) versus basal/bolus (glargine/lispro) therapy. Diabetes Care 2008;31:20-5. doi: /dc

26 20 Özgün Araştırma / Ori gi nal Ar tic le DO I: /MMJ Asistan Hekimlerin Tıpta Uzmanlık Eğitimi Kapsamında Mesleki Memnuniyetleri ve Yaşam Koşulları ile İlişkisi Resident Doctors Professional Satisfaction and Its Effect on Their Lives Makbule Neslişah TAN, Nilgün ÖZÇAKAR, Mehtap KARTAL Aile Hekimliği Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Dokuz Eylül Üniversitesi, İzmir, Türkiye Özet Amaç: Çalışmada, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde ihtisas yapan asistan hekimlerin uzmanlık tercihleriyle ilgili memnuniyetlerinin, yaşam ve eğitim koşullarının değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Bu kesitsel çalışmada; demografik bilgiler ile Minnesota İş Doyum Ölçeği nden oluşan 51 soruluk anket yüz yüze görüşme yöntemiyle çalışmaya katılmayı kabul eden 252 asistan hekime uygulanmıştır. Bulgular: Katılımcıların %92,1 i çalışmakta oldukları bölüme isteyerek başlamıştı. Uzmanlık eğitimi tercihinde sırasıyla uzmanlaşma isteği (%52,0), mesleki ideali olması (%51,2), uzmanlık dalının geleceğinin parlak olması (%50,4) dikkate alınmıştı. Maddi getiri %25,8 inin tercihini etkilemekle birlikte %72,2 si elde edilen geliri yetersiz buluyordu. İş doyumu puan ortalaması 3,39±0,59 bulundu. İsteyerek gelenlerde, nöbet sayısı az olanlarda, bölümdeki eğitim hedefinin öncelikli olduğunu, hekimlik dışı işlerde kullanılmadığını düşünenlerde, çalışma ortamının fiziki şartlarını ve maaşını yeterli bulanlarda, eğitimi genel olarak yeterli görenlerde, anlamlı olarak iş doyumu puanları yüksekti (p<0,05). Sonuç: Asistan hekimlerin memnuniyetlerini etkileyen faktörleri belirlemek iş doyumunu arttırarak daha iyi bir çalışma ortamı oluşturulmasına olanak sağlar. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:20-5) Anah tar Ke li me ler: Asistan hekimler, Tıpta uzmanlık eğitimi, İş doyumu Abstract Objective: The aim of this study was to evaluate the satisfaction of residents, concerning their residency preferences, living conditions, medical residency training and working conditions in the Medical Faculty of Dokuz Eylul University. Materials and Methods: In this cross-sectional study; the questionnaire, consisting of 51 questions including demographic data and a Minnesota Job Satisfaction Questionnaire, was carried out face-to-face with 252 resident doctors who accepted to participate. Results: Of the participants, 92.1% were enthusiastic while choosing their specialization. In the choice of residency, desire to specialize (52.0%), to find the ideal career (51.2%), promising specialties (50.4%) were considered respectively. Although the income affected the choice of 25.8%, most of them (72.2%) considered that the income was not enough. The mean job satisfaction score was determined as 3.39±0.59. Job satisfaction scores were higher in residents who were enthusiastic about their specialization, had less hours on duty, had priority for training within their departments, thought that they were not used for drudgery, found the physical conditions and salary adequate, assessed their training as sufficient (p<0.05). Conclusion: Residency is an important period of professional life, and it is important to be aware of the factors affecting resident doctors satisfaction so that better training and working environment can be achieved. (Marmara Medical Journal 2012;25:20-5) Key Words: Resident doctors, Medical residency training, Job satisfaction Giriş Memnuniyet, bireyler arası farklılıklar gösteren karmaşık bir kavramdır çünkü hem kişisel deneyimleri ve beklentileri, bireysel ve toplumsal değerleri hem de motivasyon, bağlılık, iş doyumu gibi işle ilgili tutumları içinde barındırır. Bu çok yönlü ve karmaşık yapıya karşılık, yoğun emeğin ve insan ilişkilerinin ön planda yer aldığı sağlık sektöründe; çalışan memnuniyetinin sağlanması İletişim/Correspondence to: Dr. Makbule Neslişah Tan, Aile Hekimliği Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Dokuz Eylül Üniversitesi, İnciraltı, İzmir, Türkiye E-posta: [email protected] Başvuru Tarihi/Submitted: Ka bul Ta ri hi/ac cep ted: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Der gi si, Ga le nos Ya yı ne vi ta ra fın dan ba sıl mış tır. / Marmara Medical Journal, Pub lis hed by Ga le nos Pub lis hing.

27 Marmara Medical Journal 2012;25:20-5 Tan ve ark. Uzmanlık Eğitiminde Mesleki Memnuniyet 21 büyük önem taşımaktadır. Ayrıca sağlık hizmetlerinin insanı konu alması, yapılan işlerin dikkat ve hassasiyet gerektirmesi ile hataların telafisinin mümkün olmaması, özellikle sağlık alanındaki çalışanların mesleki memnuniyetlerinin arttırılması gerektiği görüşünün giderek artmasına neden olmaktadır 1. Türkiye de; tüm dünyada olduğu gibi, sağlık alanında son yıllarda hızlı bir değişim yaşanmaktadır. Sağlık sisteminde artan mali kısıtlamalar, tıbbi yeni gelişmeler ve hizmet sunumuna ait değişen beklentiler bu değişimin arkasındaki itici gücü oluşturmaktadır 2. Bu değişim sürecinde çalışma ortamı, çalışma koşulları ve iş ilişkilerinde değişiklikler olmakta ve bu durum çalışanların sağlıklarını ve güvenliklerini etkilemektedir. Özellikle de çalışma koşulları ve iş ilişkileri açısından belirgin bir etkilenimden söz edilebilir. Çalışanlar arasında iş doyumu düzeyleri giderek daha fazla önem kazanmaktadır 3. Hekimlerin iş doyumu düzeyinin düşüklüğü hasta-hekim ilişkisini ve hasta bakım kalitesini etkiliyebilir 4. Öte yandan yüksek iş doyumuna sahip hekimler daha az stres ve tükenmişlik yaşamakta, daha az tıbbi hata yapıp, daha iyi hasta bakım hizmeti sunmaktadır 5. İş doyumu, çalışanların yaptıkları işten ve bu işi yaptıkları fiziksel ortamdan ve çalışma atmosferinden duydukları tatmini ifade eder. Duygusal bir kavram olduğundan, algılanması da kişiden kişiye farklılık göstermektedir 6. İş doyumunun iç ve dış faktörlere bağlı olduğu bilinir. Hackman and Oldham ın iş doyumunun nedenlerini açıklayan İşin Özellikleri Kuramı, araştırmacıların işin beş temel özelliği olarak nitelendirdikleri beceri çeşitliliği, görev bütünlüğü, görevin önemi, özerklik ve geri bildirim boyutları üzerine kurulmuştur. Kurama göre, bu özellikler bireylerde üç psikolojik duruma yol açmakta, bu durumlar ise bireylerin iş doyumu ve güdülenmesinde önemli sonuçlar yaratmaktadır. İşin beceri çeşitliliği gerektirmesi, görevlerin bir bütünlük içermesi ve önemliliği oranında bireyde işinin anlamlı olduğu duygusu oluşmakta, işin bireye özerklik tanıması bireyde sorumluluk duygusu yaratmakta, geri bildirim ise bireyin işin sonucu hakkında bilgi sahibi olmasını sağlamaktadır. Çalışma ortamına göre de değişen; maaş, çalışma saatleri, eğitim v.b dışsal faktörler vardır 7,8. Türkiye de lise sonrası 6 yıllık bir tıp eğitiminin ardından pratisyen hekim olmaya hak kazanılır. Daha sonra pratisyen hekimler, istediklerinde başvurdukları Tıpta Uzmanlık Sınavı nda başarılı oldukları takdirde, tercihleri doğrultusunda açık olan kontenjanlara yerleştirilirler ve farklı uzmanlık alanlarından birinde eğitim alırlar. Böylelikle Sağlık Bakanlığı Araştırma Hastaneleri veya Tıp Fakültesi Hastanelerinde araştırma görevlisi olarak çalışmaya başlarlar 9. Ülkemizde son yıllarda uzmanlık eğitim programlarını yeniden yapılandırmaya yönelik planlamalar ve çalışmalar önemli bir ivme kazanmıştır. Uzmanlık Eğitimi Çerçeve Programı dahilinde her uzmanlık derneği ülkedeki tüm eğitim kurumlarındaki ilgili uzmanlık eğitimi için veya bir eğitim kurumu bünyesindeki tüm uzmanlık eğitimleri için ortak bir program hazırlamaktadır. Uzmanlık eğitimi veren kurumlar, hazırlanan çerçeve programı temel alarak asistan hekimleri yetiştirmektedir 10. Uzmanlık eğitimi tercihleri, asistan hekimlerin hem eğitim ve yaşam koşullarını etkiler hem de bunlardan etkilenir. Çalışmada, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi (DEÜTF) Hastanesinde ihtisas yapan asistan hekimlerin uzmanlık tercihleriyle ilgili memnuniyetlerinin ve iş doyumu düzeylerinin belirlenmesi, eğitim ve çalışma koşulları ile iş doyum düzeylerinin karşılaştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem Bu kesitsel çalışma; Şubat-Mayıs 2010 tarihleri arasında yürütülmüştür. Araştırmanın yürütülmesi için Dokuz Eylül Üniversitesi Etik Kurulu ndan gerekli izin alınmıştır. Demografik bilgiler ile Minnesota İş Doyum Ölçeği (MİDÖ)'nden oluşan 51 soruluk anket, yüz yüze görüşme yöntemiyle, DEÜTF de görev yapan 566 asistan hekimden, çalışmaya katılmayı kabul eden 252 sine (%44,5) uygulanmıştır. İş doyumu değerlendirmesi MİDÖ ile yapıldı. Çalışanların iş doyumlarını ölçmek için en fazla tercih edilen ölçeklerden biri olan MİDÖ nün özgün versiyonu 1967 yılında Weiss ve arkadaşları tarafından geliştirilmiş olup, ölçeğin Türkçeye uyarlama ve güvenilirlik çalışması 1985 yılında Baycan tarafından yapılmıştır (Cronbach alfa=0,77) 11. Bizim çalışmamızda Cronbach alfa=0,89 olarak saptanmıştır. MİDÖ, yirmi sorudan oluşan 5 li Likert sisteminde arasında puan alınabilen ve puan arttıkça iş doyumunun arttığını gösteren bir ölçektir. İçsel (kişisel faktörlere bağlı iş doyumu), dışsal (çevresel faktörlere bağlı iş doyumu) ve genel iş doyum düzeyini belirleyici özelliklere sahip 20 maddeden oluşur. Genel iş doyumu puanı 20 parametreden elde edilen toplam puanların 20 ye bölünmesi ile içsel doyum puanı içsel faktörleri oluşturan parametrelerden elde edilen toplam puanların 12 ye bölünmesi ile dışsal doyum puanı ise dışsal faktörleri oluşturan parametrelerden elde edilen toplam puanların 8 e bölünmesi ile elde edilmektedir. Yüzdelik değer olarak; %25 ve altı düşük iş doyumunu, %26-74 arası orta iş doyumunu, %75 ve üzeri ise yüksek iş doyumunu ifade eder 12. Elde edilen veriler bilgisayar ortamında SPSS (versiyon 15.0) istatistik paket programıyla değerlendirildi. Sıklık dağılımları hesaplanmış, karşılaştırmalı analizlerde kategorik değişkenler için ki-kare ve Fisher exact testleri, sürekli değişkenler için t-testi ve ANOVA varyans analizi kullanılmıştır. p<0,05 değerleri istatistiksel olarak anlamlı olarak kabul edilmiştir. Bulgular Asistan Hekimlerin Tanımlayıcı Özellikleri Araştırmaya katılan asistan hekimlerin yaş ortalaması 29,13±3,67 yıldı. Dahili bilimlerde çalışan asistan hekimlerin 66 sı (%53,2) kadın, cerrahi bilimlerde çalışan asistan hekimlerin 62 si (%57,9) erkek, temel bilimlerde çalışan asistan hekimlerin 13 ü (%61,9) erkekti. Bilim dallarının cinsiyete göre dağılımları açısından fark yoktu (p=0,162). Çalışmaya katılanların %23,4 ü Ege Üniversitesi, %21,4 ü Dokuz Eylül Üniversitesi, %7,1 i ise Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi mezunuydu. Asistan hekimlerin bazı tanımlayıcı özellikleri Tablo I de verilmiştir. Çalışma grubunu oluşturan hekimlerin genel, içsel ve dışsal iş doyum puan ortalamaları sırasıyla 3,39±0,59, 3,51±0,58 ve

28 22 Tan ve ark. Uzmanlık Eğitiminde Mesleki Memnuniyet Marmara Medical Journal 2012;25:20-5 3,20±0,71 olarak bulundu. İş doyumu ölçeğinden alınan puanlara göre; hekimlerin iş doyumu %28,2 sinde yüksek, %71,8 inde orta düzeydedir. Çalışma grubunu oluşturan hekimlerin çalıştıkları bilim dallarına göre genel, içsel ve dışsal iş doyum puan ortalamaları Tablo II de verilmiştir. Bölüm Tercihleri, Tercih Nedenleri ve Memnuniyet Düzeyleri Asistan hekimlerin %92,1 i çalışmakta olduğu bölüme isteyerek başlamıştı. Uzmanlık eğitimi tercihinde sırasıyla uzmanlaşma isteği (%52,0), mesleki ideali olması (%51,2), uzmanlık dalının Tablo I. Katılımcıların özellikleri (n=252) Özellikler Sayı % Yaş 25 ve altı 25 9, ,3 31 ve üstü 55 21,8 Cinsiyet Erkek ,8 Kadın ,2 Medeni durum Evli ,4 Bekar ,2 Boşanmış-dul 1 0,4 Görev Yaptığı Bilim Dalı Temel Bilimler 21 8,3 Dahili Bilimler ,2 Cerrahi Bilimler ,5 Kıdem 1. kıdem (A1) ,2 2. kıdem (A2) 71 28,2 3. kıdem (A3) 67 26,6 Tablo II. Asistan hekimlerin çalıştıkları bilim dallarına göre genel, içsel ve dışsal iş doyum puan ortalamaları Asistan Hekimlerin İş Doyum Puan Ortalamaları Çalıştıkları Genel İçsel Dışsal Bilim Dalları Ortalama ± SD Ortalama ± SD Ortalama ± SD Temel Bilimler 3,81±0,56 3,79±0,57 3,84±0,61 Dahili Bilimler 3,41±0,57 3,51±0,55 3,26±0,70 Cerrahi Bilimler 3,27±0,57 3,46±0,60 3,00±0,66 P=0,001 P=0,054 P=0,000 geleceğinin parlak olması (%50,4) dikkate alınmıştı. Akademik kariyer yapma olanaklarının yüksek olması (%15,1) ve bölümün saygınlığı (%28,2) çoğu asistan hekim için tercih nedeni değildi. A3, ilk yıl; A2, sonraki 2 yıl olarak tanımlanan kıdemleri değerlendirildiğinde; asistan hekimlerin iş doyumu kıdemlerinden etkilenmezken (p=0,60), çalıştıkları bölümlere isteyerek gelenlerin iş doyumu anlamlı olarak yüksekti (p=0,016). Yaşam ve Çalışma Koşulları ve Memnuniyet Düzeyleri Nöbet sayısının, mesleki eğitim ve hizmetin gerektirdiği sayının üstünde olmadığını (%46,0), bölümdeki eğitim hedefinin öncelikli olduğunu (%47,6), hekimlik dışı işlerde kullanılmadığını (%42,5), bölümündeki yardımcı sağlık personelinde sayı ve nitelik açısından eksiklik olmadığını (%39,7) düşünenlerde ve çalışma ortamının fiziki şartlarını yeterli (%46,4) bulanlarda anlamlı olarak iş doyumu puanları yüksekti (p<0,05). Asistan hekimlerin genel iş doyum puan ortalamaları ile uzmanlık eğitimi ve çalışma ortamına yönelik değerlendirmeler Tablo III de verilmiştir. Maddi getiri, çalışmaya katılan asistan hekimlerin %25,8 inin uzmanlık dalı tercihini etkilemekle birlikte %72,2 si elde edilen geliri yetersiz buluyordu. Yaptıkları iş karşılığında aldıkları maaşı yeterli bulanlarda anlamlı olarak iş doyumu puanları yüksekti (p=0,000). Asistan hekimler çalışmaları sırasında karşılaştıkları kişilerle olan ilişkilerini değerlendirirken, %79,0 u bölümündeki asistan hekimler arası ilişkiden, %69,4 ü ise eğiticileri ile ilişkilerinden memnun olduğunu belirtmiştir. Meslektaşlarıyla ilişkilerinden memnun olanlarda iş doyumu anlamlı olarak yüksekti (p<0,05). Dahili ve temel tıp bilim dallarında, çalışanlar arası ilişkilerden memnuniyet, cerrahi bilim dallarında çalışanlara oranla anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,05). Çalışmaya katılan asistan hekimlerin 66 sı (%26,2) sigara içtiğini ifade etmiştir. Sigara içme sıklığı bakımından bölümler arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p=0,351). Sağlıklı beslenme ve dinlenme olanaklarının olmadığını belirten asistan hekimlerin (%65,9), sosyal hayat ve ilişkilerinin de anlamlı düzeyde olumsuz etkilendiği görülmüştür (p=0,000). Şiddete maruz kaldığını ifade edenlerin oranı %29,8 di ve cerrahi birimlerde anlamlı olarak daha yüksek orandaydı (p=0,000). Asistan hekimlerin mesleki geleceğe ait kaygı durumları değerlendirildiğinde; 151 (%59,9) asistan hekim gelecekteki iş güvencesi, gelir vb. açısından kaygıları olduğunu belirtti ancak bilim dalları arasında istatiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p>0,05). Asistan hekimlerin çalıştıkları bilim dallarına göre uzmanlık eğitimi ve çalışma ortamına yönelik değerlendirmeleri Tablo IV de verilmiştir. Tablo III. Asistan hekimlerin genel iş doyum puan ortalamaları ile uzmanlık eğitimi ve çalışma ortamına yönelik değerlendirmeler Uzmanlık eğitimi ve çalışma Genel İş Doyum Puan Ortalamaları ortamına yönelik değerlendirmeler Evet Hayır p Bölümünüzde eğitim ve araştırma hedefi hizmet sunumundan öncelikli mi? 3,64±0,57 3,16±0,51 0,000 Çalışma ortamının fiziki şartları (yatak sayısı, asistan odası v.b.) yeterli mi? 3,57±0,59 3,23±0,54 0,000 Bölümünüzdeki yardımcı sağlık personeli sayı ve nitelik açısından eksiklik var mı? 3,30±0,53 3,51±0,64 0,008 Hekimlik dışı angarya/özel işlerde kullanıldığınızı düşünüyor musunuz? 3,18±0,52 3,66±0,57 0,000 Nöbet sayınız mesleki eğitimin ve hizmetin gerektirdiği sayının üstünde mi? 3,21±0,56 3,60±0,55 0,000

29 Marmara Medical Journal 2012;25:20-5 Tan ve ark. Uzmanlık Eğitiminde Mesleki Memnuniyet 23 Alınan Uzmanlık Eğitiminin Niteliği ve Asistanların Memnuniyetleri Çalışmaya katılanların %73,4 ü genel olarak değerlendirdiğinde bilim dalındaki uzmanlık eğitimini ve eğitmenleri yeterli buluyordu. Çalışmaya katılan araştırma görevlilerinden, alınan uzmanlık eğitiminin niteliğine yönelik değerlendirmelere olumlu yanıt verenlerde genel iş doyumu puan ortalamalarının anlamlı olarak yüksek olduğu, bakılan hasta/örnek sayısının yeterli olmasının ise iş doyumunu etkilemediği bulundu. Asistan hekimlerin genel iş doyum puan ortalamaları ile alınan uzmanlık eğitiminin niteliğine yönelik değerlendirmeler Tablo V de verilmiştir. Temel tıp bilimlerinde çalışanların standart bir eğitim müfredatı vardı (%100) ve %95,2 si sürekli tıp eğitimi için ayrılan süreyi yeterli görüyordu. Asistan hekimlerin çalıştıkları bilim dallarına göre alınan uzmanlık eğitiminin niteliğine yönelik değerlendirmeleri Tablo VI de verilmiştir. Tartışma DEÜTF Hastanesinde uzmanlık eğitimi alan 252 asistan hekimle yapılan bu çalışmada; araştırmaya katılan asistan hekimlerin büyük kısmı yaş arasında idi. Benzer şekilde, Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi (ERÜTF) Hastanesinde çalışmakta olan asistan hekimlerle yapılan çalışmada da, asistan hekimlerin %63,1 i yaş arasında idi 13. Uzmanlık eğitiminin, 6 yıllık tıp eğitiminin ardından yapılabiliyor olması ve bu süreçte mecburi hizmet yükümlülüğünün varlığı bu yaş aralığında yoğunlaşmaya neden olmaktadır. Çalışmamızda yaş grupları arasında iş memnuniyeti açısından anlamlı fark bulunmamıştır. Ülkemizde yaş ile iş memnuniyeti arasında ilişki saptamayan çalışmalar bulunmakla birlikte yaşla birlikte iş doyumunda artma olduğunu gösteren çalışmalar da mevcuttur 4, İlerliyen yaşlarda mesleki deneyimin artmasına bağlı olarak iş doyumunda artma beklememize karşılık katılımcılarımızın asistan hekimler olması yaş aralığımızı sınırlı tutmaktadır. DEÜTF inde ihtisas yapmakta olan araştırma görevlilerinin yaklaşık yarısının İzmir deki üniversitelerden mezun olmaları, hekimlerin ihtisas için mezun oldukları ili daha çok tercih ettiklerini düşündürmektedir. Çalışmamızda farklı bilim dallarında çalışan hekimlerin içsel iş doyum puan ortalamaları arasında anlamlı bir fark bulunamadı. Oysa temel bilimlerde çalışan hekimlerin genel ve dışsal iş doyum puan ortalamaları dahili ve cerrahi bilim dallarında çalışan hekimlere göre anlamlı bir şekilde daha yüksek bulundu. İş doyumunun yüksekliğine paralel olarak Tıpta Uzmanlık Sınavı nda da temel bilim dallarının puanı giderek yükselmektedir. Eskişehir il merkezinde birinci basamak sağlık kurumlarında yapılan Tablo IV. Asistan hekimlerin çalıştıkları bilim dallarına göre uzmanlık eğitimi ve çalışma ortamına yönelik değerlendirmeleri Uzmanlık eğitimi ve çalışma ortamına yönelik değerlendirmeler Çalıştıkları Bilim Dalları Temel Bilimler Dahili Bilimler Cerrahi Bilimler p Bölümünüzde eğitim ve araştırma Evet 12(57,1) 67(54,0) 41(38,3) hedefi hizmet sunumundan öncelikli mi? Hayır 9(42,9) 57(46,0) 66(61,7) Çalışma ortamının fiziki şartları Evet 15(71,4) 59(47,6) 43(40,2) (yatak sayısı, asistan odası v.b.) yeterli mi? Hayır 6(28,6) 65(52,4) 64(59,8) Bölümünüzdeki yardımcı sağlık personeli Evet 5(23,8) 71(57,3) 76(71,0) sayı ve nitelik açısından eksiklik var mı? Hayır 16(76,2) 53(42,7) 31(29,0) Hekimlik dışı angarya/özel işlerde Evet 3(14,3) 67(54,0) 75(70,1) kullanıldığınızı düşünüyor musunuz? Hayır 18(85,7) 57(46,0) 32(29,9) Nöbet sayınız mesleki eğitimin ve Evet 5(23,8) 47(37,9) 84(78,5) hizmetin gerektirdiği sayının üstünde mi? Hayır 16(76,2) 77(62,1) 23(21,5) 0,038 0,030 0,000 0,000 0,000 Tablo V. Asistan hekimlerin genel iş doyum puan ortalamaları ile alınan uzmanlık eğitiminin niteliğine yönelik değerlendirmeler Genel İş Doyum Puan Ortalamaları Alınan uzmanlık eğitiminin niteliğine yönelik değerlendirmeler Evet Hayır p Standart asistan eğitim müfredatı var mı? 3,53±0,58 3,11±0,50 0,000 Bakılan vaka/hasta/örnek sayısının yeterli olduğunu düşünüyor musunuz? 3,41±0,59 3,31±0,58 0,233 Bölümünüzde sürekli tıp eğitimi için ayrılan süre yeterli mi? 3,48±0,59 3,18±0,54 0,000 Bölümünüzde rotasyonlar uygulanıyor mu? 3,45±0,55 3,08±3,65 0,000 Rotasyonlarda gereken bilgiyi elde ettiğinizi düşünüyor musunuz? 3,49±0,57 3,26±0,58 0,002 Bilimsel toplantılara yeterli katılım olanağınız oluyor mu? 3,53±0,58 3,27±0,56 0,000 Tez çalışmalarınızın bilimsel araştırmalar olduğunu düşünüyor musunuz? 3,49±0,59 3,14±0,50 0,000 Eğiticilerinizden geribildirim alıyor musunuz? 3,50±0,61 3,16±0,48 0,000 Eğiticilerinize geribildirim veriyor musunuz? 3,58±0,61 3,22±0,52 0,000

30 24 Tan ve ark. Uzmanlık Eğitiminde Mesleki Memnuniyet Marmara Medical Journal 2012;25:20-5 Tablo VI. Asistan hekimlerin çalıştıkları bilim dallarına göre alınan uzmanlık eğitiminin niteliğine yönelik değerlendirmeleri Çalıştıkları Bilim Dalları Alınan uzmanlık eğitiminin niteliğine yönelik değerlendirmeler Temel Bilimler Dahili Bilimler Cerrahi Bilimler Standart asistan eğitim müfredatı var mı? Evet 21(100) 81(65,3) 62(57,9) Hayır 0(0) 43(34,7) 45(42,1) Bakılan vaka/hasta/örnek sayısının yeterli Evet 19(90,5) 87(70,2) 81(75,7) olduğunu düşünüyor musunuz? Hayır 2(9,5) 37(29,8) 26(24,3) Bölümünüzde sürekli tıp eğitimi Evet 20(95,2) 86(69,4) 68(63,6) için ayrılan süre yeterli mi? Hayır 1(4,8) 38(30,6) 39(36,4) Bölümünüzde rotasyonlar uygulanıyor mu? Evet 18(85,7) 106(85,5) 86(80,4) Hayır 3(14,3) 18(14,5) 21(19,6) Rotasyonlarda gereken bilgiyi Evet 16(76,2) 77(62,1) 42(39,3) elde ettiğinizi düşünüyor musunuz? Hayır 5(23,8) 47(37,9) 65(60,7) Bilimsel toplantılara yeterli katılım Evet 10(47,6) 68(54,8) 38(35,5) olanağınız oluyor mu? Hayır 11(52,4) 56(45,2) 69(64,5) Tez çalışmalarınızın bilimsel araştırmalar Evet 18(85,7) 90(72,6) 70(65,4) olduğunu düşünüyor musunuz? Hayır 3(14,3) 34(27,4) 37(34,6) Eğiticilerinizden geribildirim alıyor musunuz? Evet 17(81,0) 91(73,4) 58(54,2) Hayır 4(19,0) 33(26,6) 49(45,8) Eğiticilerinize geribildirim veriyor musunuz? Evet 14(66,7) 66(53,2) 37(34,6) Hayır 7(33,3) 58(46,8) 70(65,4) p 0,001 0,129 0,016 0,556 0,000 0,013 0,140 0,003 0,003 çalışmada da tüm sağlık merkezleri (TSM) ve aile sağlığı merkezlerinde (ASM) çalışan hekimlerin içsel iş doyum puan ortalamaları arasında anlamlı bir fark bulunamazken; hekimlerin genel, içsel ve dışsal iş doyumlarının orta düzeyde olduğu saptanmıştır 12. Türkiye çapında yapılan; Sağlık Personeli Memnuniyet Araştırması nda ise iş doyumu ve motivasyon aile hekimleri ve idarecilerde en yüksek; buna karşın, asistan hekimlerde ve hemşire/ebelerde en düşüktür 1. Asistan hekimlerin büyük kısmı ihtisas yaptıkları branşlara isteyerek başlamıştır ve çalıştığı dalı isteyerek seçenlerde iş doyumu anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. ERÜTF Hastanesinde görev yapan asistan hekimlerin yaşam biçimleri ile ilgili bir çalışmada benzer şekilde; hekimlerin büyük kısmının ihtisas yaptıkları branşlara isteyerek geldikleri ve görevlerinden memnun oldukları bildirilmiştir 13. Asistan hekimlerin zorunluluklardan çok yetenek ve ilgi alanlarına uygun uzmanlık dallarını seçmeleri, yaptıkları işi benimsemelerini sağlıyor ve böylelikle iş memnuniyetlerini arttırıyor olabilirler. Çalışmamızda, uzmanlık eğitimi tercihinde en çok uzmanlaşma isteği dikkate alınmıştır. Bu tercihin, sınırlı bir tıp alanına odaklanmak ve kişinin yaptığı iş üzerinde kontrolünün bulunduğunu düşünmek istemesine veya sadece pratisyen hekim olarak çalışmak istemediği için uzmanlık eğitimi almalarına bağlı ortaya çıktığı düşünülebilir. İş doyumunun temel faktörlerinin birisi de ücrettir. Çalışanın işe karşı tutumunu; aldığı ücretin yeterliliği, diğer kişilere göre dengeli olması ve ihtiyaçlarını karşılama derecesi belirlemektedir 17. Çalışmaya katılan asiatan hekimlerin çoğu elde edilen geliri yetersiz bulmuştur. Erciyes ve İnönü Üniversitesi hastanesinde çalışan asistan hekimlerin de benzer şekilde, bildirdikleri sorunların ilk sırasında elde edilen gelir azlığı yer almaktaydı 18. Eskişehir de aile hekimliği sisteminde birinci basamak sağlık kurumlarında çalışan hekimlerle yapılan bir çalışmada ise ASM de çalışan hekimlerin büyük kısmı yaptıkları iş ve karşılığında aldıkları ücretten memnun olduklarını bildirmiştir 12. Bu sonuçlara göre, Sağlıkta Dönüşüm Programı çerçevesinde uygulamaya geçen aile hekimliği sisteminde çalışan aile hekimlerinin, elde edilen gelirden memnuniyet düzeyi daha yüksektir. Çalışma ortamı, iş doyumunu etkileyen etmenlerden biridir 17. Çalışma arkadaşları da bu ortamın öğelerindendir. Bizim çalışmamızda araştırma görevlilerinin meslektaşlarıyla olan ilişkileri memnun olunan konulardan biriydi. Malatya da ki çalışmada da asistan hekimlerin en az yakındığı alanlar iş arkadaşlarıyla olan mesleki ve sosyal ilişkileriydi. Cerrahi hekimleri ile yapılan çalışmada da, iyi bir çalışma ortamının iş doyumunu arttırdığı bildirilmiştir 8. Adnan Menderes (ADÜ) ve Ege Üniversitesi (EÜ) Tıp Fakültelerinde yapılan çalışmada katılımcıların dörtte biri sosyal aktivitelere zaman ayıramadığını belirtmiştir 19. Bizim çalışmamızda, katılımcıların yarısından çoğunun asistanlık sürecinde sosyal hayat ve ilişkileri olumsuz etkilenmişti. Hekimlerin yarıdan çoğunun bu alanda sorun olduğunu bildirmesinin nedeni, yoğun iş yükü ve fazla çalışma saati olabilir. Çalışmaya katılanlar genel olarak değerlendirdiğinde DEÜTF bünyesinde verilen uzmanlık eğitimi kalitesini yeterli bulmaktaydı. EÜ ve ADÜ Tıp Fakültelerinin uzmanlık eğitimlerinin karşılaştırıldığı bir çalışmada, ADÜ Tıp Fakültesi uzmanlık öğrencileri gördükleri eğitimi ve olanakları EÜ Tıp Fakültesi uzmanlık eğitimi öğrencilerine göre daha olumsuz olarak değerlendirmişlerdir 19. Malatya daki çalışmada ise asistan hekimlerin çoğu mesleki eğitime ayrılan süreyi yeterli bulmaktaydı. Bizim çalışmamızda ise asistan hekimlerin büyük kısmı sürekli tıp eğitimi için ayrılan süreyi yeterli buluyordu ve bu grupta genel iş doyumu puanları anlamlı olarak yüksekti. Cerrahi asistan hekimleri ile yapılan çalışmada da sürekli tıp eğitimi uygulamalarının iş doyumunu arttırdığı saptanmıştır 8. Tıbbi bilimlerdeki bilgilerin hızlı bir şekilde değiştiği

31 Marmara Medical Journal 2012;25:20-5 Tan ve ark. Uzmanlık Eğitiminde Mesleki Memnuniyet 25 günümüzde, asistan hekimler sürekli tıp eğitimi saatleri sayesinde bilgilerini güncelleştirme olanağı bulabilmektedir. Asistan hekimlerin uzmanlık eğitimi ile ilgili görüşleri incelendiğinde; temel tıp bilimlerindeki asistan hekimlerin tamamı bölümünde standart bir asistan eğitim müfredatı uygulandığını, tamamına yakını ise sürekli tıp eğitimi için ayrılan sürenin yeterli olduğunu belirtmiştir. Öte yandan cerrahi bilimlerde ihtisas yapanların, dahili ve temel bilimlerde ihtisas yapanlara göre rotasyonlar açısından daha kaygılı oldukları, rotasyonlarda gereken bilgi, beceri ve tutumu elde edemediklerini düşündükleri ortaya çıkmıştır. Cerrahi bilim dallarındaki geribildirim alma ve verme oranları da diğer bilim dallarına oranla oldukça düşük düzeydedir. Cerrahi asistanları ile yapılan geniş kesitsel bir çalışmada katılımcıların çoğu eğitimden ve akran ilişkilerinden memnun olduklarını bildirmelerine karşılık, eğitim ve kariyer ile ilgili endişeleri ve karşılanmamış ihtiyaçları olduğunu eklemişlerdir 20. Cerrahi branşların eski cazibesini yeniden kazanması için, cerrahi uzmanlık eğitimini yıpratan öğeleri belirlemek ve asistan hekimlerin eğitime ait beklentilerini saptamak uygun olacaktır. Yapılan kesitsel bir çalışmada asistan hekimlerin bilimsel faaliyetlere katılımı yüksek iş doyumu ile ilişkili bulunmuştur. Bilimsel aktiviteler zihni uyararak olumlu bir öğrenme deneyimi sağlar 21. Çalışmamızda asistan hekimlerin bilimsel kongre ve sempozyumlara katılma durumları incelendiğinde, asistan hekimlerin yarısından az bir kısmı toplantılara katılımı yeterli görüyordu ve dahili bilim dallarında toplantılara katılım olanağı daha fazlaydı. Erciyes te yapılan çalışmada da asistan hekimlerin dörtte birinin hiç bilimsel toplantı katılımının olmaması, üniversitelerde dengelerin hizmet yönüne kaydığını, akademik çalışmalara katılımın zayıfladığını düşündürmektedir. Oysa eğitimcilerin yeni bilimsel aktiviteler yürütebilmek için müfredat geliştirme gayreti içinde olması gerekir. Yaşan ve ark larının yaptığı çalışmada; anlamlı fark bulunmamakla birlikte, en fazla iş memnuniyeti temel bilimlerde çalısanlarda, en az iş memnuniyeti ise cerrahi dallarda çalışanlardaydı 14. İş doyumunun değerlendirilmesinde eğitime ayrılan sürenin iş doyumuna olumlu etkisi unutulmamalıdır. Websky ve ark larının yaptığı çalışmada da cerrahi dallarda çalışan asistan hekimlerin iş doyumunu etkiliyen faktörlerin çoğunlukla eğitim konuları ile ilgili olduğu saptanmıştır. Bu konular kurslar, pratik uygulamalar, yapılandırılmış eğitim müfredatı, sürekli tıp eğitimi ve hastabaşı öğretimi içeriyordu 8. Bizim çalışmamızda da genel, içsel ve dışsal iş doyum puan ortalamalarına bakıldığında, cerrahi bilim dallarında, diğer bilim dallarına oranla her alanda saptanan düşük ortalamalar, klinikteki iş yükünün fazlalığına, klinik yönetimiyle ya da akademik çalışma sistemiyle ilgili aksaklıklara bağlı olabilir. Araştırmanın sonucu olarak; bir üniversite hastanesinde çalışan araştırma görevlilerinin iş doyumlarının seviyesini ölçmek ve çeşitli sosyo-demografik, yaşam ve eğitim değerlendirme verilerine göre asistan hekimlerin mesleki doyumlarını etkiliyen faktörleri ortaya çıkarmak amacıyla 252 asistan hekim üzerinde gerçekleştirdiğimiz çalışmada hekimlerin mesleklerinden genel olarak memnun olduğu saptanmıştır. Çalışma grubunu oluşturan hekimler hem sağlık hizmeti sunmakta hemde uzmanlık eğitimi kapsamında akademik çalışmalara katılmaktadır. Asistan hekimlerin yoğun emek gerektiren çalışma tempoları içinde mesleki alanla ilgili yakınmaları ortaya çıkmaktadır ve en çok sıkıntı yaşadıkları alanlardan biri elde edilen gelir azlığı, bir diğeride mesleki geleceğe ait kaygıdır. Uzmanlık Eğitimi Çerçeve Programı hazırlarken, çalışma ve yaşam koşullarında yapılacak düzenlemeler, yalnız araştırma görevlisi hekimlerin iş doyumu düzeyini değil hastalara sunulan hizmetin kalitesini de artıracaktır. Kaynaklar 1. Akdağ R (editör). Sağlık personeli memnuniyet araştırması. Hıfzıssıhha Mektebi Müdürlüğü, Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı, Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı. Ankara: Opus Yayıncılık, 2010:Vİİİ, Gothe H, Köster A, Storz P, Nolting H, Häussler B. Job satisfaction among doctors. Dtsch Arztebl 2007;104:A Demiral Y, Akvardar Y, Ergör A. Üniversite hastanesinde çalışan hekimlerde iş doyumunun anksiyete ve depresyon düzeylerine etkisi. DEÜ Tıp Fakültesi Dergisi 2006;20: Freeborn DK. Satisfaction, commitment and physiological well-being among HMO physicians. West J Med 2001;174: Cedfeldt AS, Bower EA, English C, Grady-Weliky TA, Girard DE, Choi D. Personal time off and residents career satisfaction, attitudes and emotions. Med Educ 2010;44: doi: /j x 6. Çetinkanat C. Örgütlerde güdülenme ve iş doyumu. Ankara: Anı Yayıncılık, Grant AM, Shin J. Work motivation: Directing, energizing, and maintaining effort (and research). In: Ryan MN, editor. Oxford Handbook of Motivation. Oxford: Oxford University Press, 2011:13. Available at: onhandbook2011.pdf. Accessed August 12, von Websky MW, Oberkofler CE, Rufibach K, et al. Trainee satisfaction in surgery residency programs: modern management tools ensure trainee motivation and success. Article in press. Surgery 2011 Oct 5. doi: /j.surg Gün İ, Öztürk A, Öztürk Y. Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi intern doktorlarının tıp eğitimine ve tıpta uzmanlık sınavına bakışlarının değerlendirilmesi. Toplum ve Hekim 2004;19: Gülpınar MA. Uzmanlık eğitimi dönemi ve çerçeve eğitim programı geliştirme rehberi. Tıp Eğitimi Dünyası 2011;30: Baycan A. An analysis of several aspects of job satisfaction between different occupational groups. Yayımlanmamış Yüksek Lisans Tezi. İstanbul: Boğaziçi Üniversitesi Sosyal Bilimler Enstitüsü, Tözün M, Çulhacı A, Ünsal A. Aile hekimliği sisteminde birinci basamak sağlık kurumlarında çalışan hekimlerin iş doyumu (Eskişehir). TAF Prev Med Bull 2008;7: Akpınar F, Borlu A, Şarlı M, ve ark. Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi nde ihtisas yapan asistanların yaşam biçimleri ve karşılaştıkları sorunlar. TAF Prev Med Bull 2008;7: Yaşan A, Eşsizoğlu A, Yalçın M, Özkan M. Bir üniversite hastanesinde çalışan araştırma görevlilerinde iş memnuniyeti, anksiyete düzeyi ve ilişkili etmenler. Dicle Univ Tip Fakul Derg 2008;35: Yıldız N, Yolsan N, Ay P, Kıyan A. İstanbul Tıp Fakültesi nde çalışan hekimlerde iş doyumu. İstanbul Tıp Fakültesi Dergisi 2003;66: Özyurt A, Hayran O, Sur H. Predictors of burnout and job satisfaction among Turkish physicians. Q J Med 2006;99: doi: / qjmed/hc Sevimli F, İşcan ÖF. Bireysel ve iş ortamına ait etkenler açısından iş doyumu. Ege Academic Review 2005;5: Karaoğlu L, Şahin T, Eğri M, ve ark. İnönü Üniversitesi Turgut Özal Tıp Merkezi nde araştırma görevlisi olarak çalışan hekimlerin mesleki memnuniyet düzeyi. Toplum Hekimliği Bülteni 2006;25: Gültekin K, Söylemez A, Dereboy F, ve ark. Ege ve Adnan Menderes tıp fakültelerinde uzmanlık eğitimi: tıpta uzmanlık öğrencisi bakış açısı ile. ADÜ Tıp Fakültesi Dergisi 2006;7: Yeo H, Viola K, Berg D, et al. Attitudes, training experiences, and professional expectations of US general surgery residents. JAMA 2009;302: Takahash O, Ohde S, Jacobs JL, Tokuda Y, Omata F, Fukui T. Residents experience of scholarly activities is associated with higher satisfaction with residency training. J Gen Intern Med 2009;24: doi: /s

32 26 Özgün Araştırma / Ori gi nal Ar tic le DO I: /MMJ Bipolar Bozukluğu Olan ve Olmayan Obsesif Kompulsif Bozukluk Hastalarının Klinik ve Afektif Mizaç Özelliklerinin Karşılaştırılması Comparison of Clinical Features and Affective Temperaments between Obsessive Compulsive Disorder with and without Comorbid Bipolar Disorder Nurhan FISTIKCI 1, Münevver HACIOĞLU 1, Şakire EREK 1, Abdulkadir TABO 2, Ömer SAATÇİOĞLU Psikiyatri Kliniği, Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Hastanesi, İstanbul, Türkiye 2 Nevroz Kliniği, Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Hastanesi İstanbul, Türkiye Özet Amaç: Bu çalışmada bipolar bozukluk ek tanısı bulunan obsesif kompulsif bozukluk (OKB) hastalarının, bipolar bozukluk ek tanısı bulunmayan OKB hastalarına göre klinik ve afektif mizaç farklılıkları araştırılmıştır. Hastalar ve Yöntem: Sekiz aylık dönem içerisinde Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesinde DSM IV ölçütlerine göre OKB tanısı almış 44 OKB hastası çalışmaya alındı. Hastalara sosyodemografik form yanında, SCID I incelemesi, Hamilton depresyon Ölçeği (HAM-D), Yale Brown OKB ölçeği (Y-BOCS), TEMPS-A mizaç değerlendirme ölçeği uygulandı. Bulgular: OKB hastalarında çoğunluğu bipolar II olmak üzere, %38,6 oranında bipolar bozukluk ek tanısı mevcuttu. Bipolar bozukluk ek tanısı bulunan hastaların OKB belirtilerinin mevsimsel seyir izlediği (%70,6) belirlendi. Bipolar bozukluk ek tanılı hastalarda majör depresif atak sayıları daha yüksekti ve hastaneye yatış sayıları daha fazla idi. Bipolar bozukluk ek tanılı hastalar arasında depresif mizaç (%23,4), siklotimik (%11,8) ve endişeli mizaç (%17,6) en baskın afektif mizaç tipleri idi. Bipolar bozukluğu olan ve olmayan OKB hastalarının afektif mizaç puanları arasında anlamlı farklılık saptanmadı. Sonuç: Bipolar bozukluğu OKB hastalarında klinik farklılıklara sebep olmaktadır. Afektif mizaç tipleri açısından her iki grup arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır. Bipolar bozukluğu olan ve olmayan OKB hastalarının afektif mizaç özellikleri geniş örneklemlerle araştırılmalıdır. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:26-31) Anah tar Ke li me ler: Obsesif kompulsif bozukluk, Mizaç, Bipolar bozukluk Abstract Objective: In this study, we investigated the differences and similarities between bipolar disorder (BD) positive and BD negative obsessivecompulsive disorder (OCD) groups in terms of clinical characteristics and the affective temperaments. Patients and Method: Forty-four patients admitted to Bakırköy Prof Dr. Mazhar Osman Hospital of Psychiatry and Neurology with the diagnosis of OCD were enrolled to the study. Patients were assessed by interview with patients (SCID I), applying sociodemographic form, Hamilton depression scale (HAM-D), Yale Brown OCD scale(y-bocs), and TEMPS- A affective temperament questionnaire. Results: The results showed significantly high rates of BD comorbidity (38.6), especially bipolar II, in patients with OCD. Seasonal course of OCD was prominent in patients with BD comorbidity (70%). The number of lifetime major depressive episodes and hospitalization rate was also higher in BD comorbid patients. Depressive (23.4%), anxious (17.6%) and cyclothymic (11.8%) temperament was predominant among bipolar OCD patients. There were no significant differences in scores of the affective temperaments between bipolar and non-bipolar OCD groups. Conclusion: We conclude that there are obvious clinical influences of bipolar disorder on OCD patients. Affective temperamental differences should be investigated on large samples in the bipolar and non-bipolar OCD patients. (Marmara Medical Journal 2012;25:26-31) Key Words: Obsessive Compulsive Disorder, Temperament, Bipolar disorder İletişim/Correspondence to: Dr. Nurhan Fıstıkcı, 3. Psikiyatri Kliniği, Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Hastanesi, İstanbul, Türkiye E-pos ta: [email protected] Başvuru Tarihi/Submitted: Ka bul Ta ri hi/ac cep ted: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Der gi si, Ga le nos Ya yı ne vi ta ra fın dan ba sıl mış tır. / Marmara Medical Journal, Pub lis hed by Ga le nos Pub lis hing.

33 Marmara Medical Journal 2012;25:26-31 Fıstıkcı ve ark. Obsesif-Kompulsif Bozukluk ile Bipolar Bozukluk Birlikteliği 27 Giriş Obsesif-kompulsif bozukluk (OKB) ile bipolar bozukluk birlikteliğine yönelik yapılan çalışmalar son dönemlerde artmaktadır. OKB de ömür boyu bipolar bozukluk ek tanısı değişik çalışmalarda %5 ile %35,1 arasında değişmektedir 1-5. OKB hastaları bipolar bozukluk açısından, depresyon hastalarına göre 1,7 kat artmış riske sahiptir 6. OKB ve bipolar bozukluk ek tanısı olan hastalarda bipolar bozukluk ek tanısı olmayanlara kıyasla daha çok dini ve cinsel obsesyonların olduğu belirtilmiştir 7,8. Bipolar bozukluk ek tanısı olan OKB hastalarında hastalığın daha erken yaşta başladığı, epizodik bir seyir izlediği, alkol ve madde kullanımının daha sık olduğu saptanmıştır 5,9. Akiskal afektif mizaçların, duygudurum bozukluklarının premorbid seyrinde davranışsal fenotip özellikleri olduğunu ileri sürmüştür 10. Depresif, hipertimik, siklotimik, iritabl (sinirli) ve anksiyöz (endişeli) mizaç tanımlanmış afektif mizaç türleridir ve duygudurum bozukluklarının sürecini belirleyen temel unsurlardan oldukları düşünülmektedir 11,12. Günümüzde bipolar bozukluk yelpazesinin bir ucunda afektif mizacın yer aldığı düşünülmektedir 13. Afektif mizaç özelliklerinin, anksiyete bozukluklarındaki bipolar bozukluk ek tanısında belirleyici rol oynayabileceği üzerinde durulmakta ve bu konunun daha ileri çalışmalar ile değerlendirilmesinin uygun olacağı vurgulanmaktadır 1. Diğer anksiyete bozukluklarına oranla özellikle OKB ile bipolar bozukluğun daha sık birlikte görülmesinden dolayı OKB si olan hastalarda afektif mizaç özellikleri ve özellikle siklotimik mizaç özellikleri konusunda yapılan çalışmalar dikkati çekmektedir 9,14. D ambrosso ve arkadaşlarının komorbid bipolar bozukluğu olmayan OKB hastaları ile yürüttükleri bir araştırmada OKB hastalarında %53,9 oranında baskın afektif mizaç saptamışlardır. Aynı çalışmadaki hasta grubunda %13,8 hipertimik, %19,2 siklotimik, %16,8 depresif, %4,8 sinirli mizaç tespit edilmiştir 14. Bir başka araştırmada siklotimik karakter özelliği olan OKB hastalarının daha şiddetli OKB belirtilerinin olduğu, OKB belirtilerinin daha epizodik seyrettiği, hipomanik ve majör depresif atak geçirme olasılıklarının ve intihar risklerinin daha yüksek olduğu belirtilmiştir 9. OKB hastaları arasında bipolar bozukluk ek tanısının sık olması 5, OKB de baskın afektif mizaç özelliklerinin dikkati çekiyor olması 14 nedeni ile bu araştırmada, bipolar bozukluğu olan ve olmayan OKB hastalarının klinik ve afektif mizaç özelliklerinin karşılaştırılması amaçlanmıştır. Hastalar ve Yöntem Örneklem Grubu Sekiz aylık dönem içerisinde Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi ayaktan tedavi ünitesine OKB yakınmaları ile başvuran, tedavisi süren, DSM IV ölçütlerine göre OKB tanısı almış, yaş arasında olan, çalışmaya katılmayı kabul eden 44 OKB hastası araştırmaya alındı. Hastalar çalışmaya alınmadan önce, çalışma hakkında bilgilendirildi ve yazılı onayları alındı. Çalışmanın etik kurul onayı Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Hastanesi etik kurulundan alındı. Anlamlı iletişim kuramayacak düzeyde zekâ geriliği olanlar, testleri yapabilecek düzeyde eğitimi olmayanlar, demans ve deliryum vakaları, organik nedenlere bağlı OKB vakaları, ömür boyu şizofreni veya benzeri psikotik bozukluğu bulunan hastalar, kontrol edilemeyen veya ciddi tıbbi durumları olan hastalar çalışmaya dâhil edilmemiştir. Ayrıca, klinik görüşmede DSM IV tanı ölçütlerine göre majör depresif, hipomanik veya manik atak tanı ölçütlerini karşılayan vakalar TEMPS A mizaç ölçeği sonuçlarının bu durumdan etkilenmemesi için çalışma dışı tutulmuşlardır. Yöntem Çalışmaya alınan hastalara, SCID I görüşme kılavuzundaki sosyodemografik veri formu esas alınıp OKB klinik özellikleri ve gidişi acısından etkili olabileceği düşünülen faktörleri eklemek suretiyle araştırmacı tarafından geliştirilmiş sosyodemografik veri formu doldurularak görüşme yapıldı. Hastaların izlem ve yatış dosyaları gözden geçirildi. Hastaların akrabalarının özellikleri izlem veya yatış dosyalarının incelenmesiyle saptandı. DSM-IV uyumlu SCID-I Psikiyatrik görüşme formu kullanılarak OKB tanısı doğrulandı ve bipolar bozukluk ek tanısı belirlendi. Bu çalışmada, antidepresan kullanımına bağlı hipomanik kayma öyküsü olan hastalar da bipolar bozukluk olarak sınıflandırıldı Çalışmamızda, antidepresan ilaçlara hipomanik yanıtlardan, ilaç tedavisinden sonraki 4-12 hafta içinde gelenler farmakolojik kökenli olarak kabul edildi 19. Depresif belirtilerin şiddetinin derecelendirilmesi için Hamilton depresyon ölçeği uygulandı (HAM-D). Yale Brown obsesif kompulsif bozukluk ölçeği (Y-BOCS) ile OKB semptomlarının şiddeti ve içerikleri değerlendirildi. Baskın afektif mizaç değerlendirmesi için TEMPS A mizaç ölçeği uygulandı. OKB hastalarından oluşan grup sosyodemografik özellikleri, klinik özellikleri, afektif mizaç özellikleri, bipolar bozukluk ek tanı sıklığı yönünden incelendi. Daha sonra, bipolar bozukluk ek tanısı bulunan hastalar bipolar bozukluk ek tanısı bulunmayan hastalar ile yine benzer parametreler kullanılarak karşılaştırıldı. Bipolar bozukluk ek tanısına sahip olan OKB hastalarının diğerlerine göre farklılıkları ve benzerlikleri incelendi. Gereçler SCID-I Klinik Versiyon: 1997 yılında DSM III-R tanı ölçütlerine uyarlanan testin DSM IV tanı ölçütlerine göre yeniden gözden geçirilmesi ile Amerikan Psikiyatri Birliğince oluşturulmuştur. Klinik çalışmalarda tanıyı doğrulamak için standart görüşme olarak kullanılmaktadır. Türkçe uyarlama ve güvenirlik çalışması yapılmıştır 20. Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği (HAM-D): Hastalardaki depresyon şiddetini ölçmek için kullanılır. Ülkemiz için geçerlilik ve güvenirliği yapılmıştır 21. Yale-Brown Obsesif Kompulsif Bozukluk ölçeği (Y-BOCS): 1989 yılında Goodman ve arkadaşları tarafından geliştirilmiştir 22. Karamustafalıoğlu ve arkadaşları tarafından 1993 yılında geçerlik ve güvenilirliği yapılmıştır 23. TEMPS-A (Temperament Evaluation of Memphis, Pisa, Paris, San Diego Autoquestionnaire) Mizaç Ölçeği: Baskın duygulanım mizacını değerlendirmek için düzenlenmiştir. Orijinal ölçekler erkekler için 109, kadınlar için 110 maddedir. Türkçeye uyarlanmış şekli depresif, hipertimik, sinirli, siklotimik ve endişeli mizaçları belirlemek için 99 maddeden oluşur. Her alt tipten alınan puan, o alt tip için hesaplanmış olan kesme noktasının üzerinde ise, kişinin o mizacı baskın olarak taşıdığı varsayılır. Birden fazla mizaç kesme puanı geçildiğinde, birden fazla baskın mizaç varlığından bahsedilir. Türkçe çevirinin test tekrar test güvenilirliği yapılmıştır 24. İstatistiksel Analiz İstatistik hesaplamaları için, SPSS Windows sürüm 13,0 kullanıldı. Nicel tipteki veriler ortalama ve standart sapma olarak belirtildi. Normal dağılım göstermeyen değişkenlerde ve sıralı tipteki

34 28 Fıstıkcı ve ark. Obsesif-Kompulsif Bozukluk ile Bipolar Bozukluk Birlikteliği Marmara Medical Journal 2012;25:26-31 değişkenlerde Mann Whitney U testi, Kategorik değişkenlerde ki kare testi ve Fisher in Kesin testi kullanıldı. Anlamlılık düzeyi p<0,05 ve iki yönlü olarak kabul edildi. Bulgular Sosyodemografik ve Klinik Bulgular OKB tanısı almış hastaların (n=44) 31 i kadın 13 ü erkekti. Yaşları 20 ile 60 arasında (ortalama 35,7±10,7) değişmekteydi. Hastaların diğer sosyodemografik özellikleri Tablo I de özetlenmiştir. OKB hastalarının birinci dereceden akrabalarında %36,4 bipolar bozukluk (n=16), % 56,8 majör depresif bozukluk (n=25) öyküsü tespit edildi. DSM IV tanı kriterlerine göre vakaların birinde bipolar bozukluk tip 1 (%2,3), yedisinde bipolar bozukluk tip 2 (%15,9), ikisinde başka türlü adlandırılamayan bipolar bozukluk (%4,5) yedi hastada ise antidepresan ile tetiklenen hipomani öyküsü bulunmaktaydı (%15,9). Toplam 17 (%38,6) hastada bipolar bozukluk ek tanısı saptandı. Bipolar bozukluk ek tanısı bulunan OKB hastalarının ortalama yaşları (34,12±10,44), bipolar bozukluk ek tanısı olmayan hastaların yaş ortalamalarından (36,78±10,89) daha düşük olmakla birlikte bu fark istatistiksel açıdan anlamlı değildi (z=-0,70; p=0,48). OKB başlangıç yaşı açısından da bipolar bozukluk olan(22,0±8,95) ve olmayan (23,22±8,90) gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (z=-0,48; p=0,62). Bipolar bozukluk ek tanısı bulunan OKB hastaları arasında cinsiyet farklılığı istatistiksel açıdan anlamlı değil idi (χ²=0,44; p=0,50) Bipolar bozukluk ek tanısı bulunan OKB hastalarının klinik özellikleri incelendiğinde, bu hastaların OKB semptomlarının, bipolar bozukluk olmayan hastalara göre daha fazla oranda mevsimsel seyir izlediği görüldü (χ²=11,93; p=0,001). Geçirilmiş majör depresif epizot sayıları bipolar bozukluk ek tanılı hastalarda anlamlı ölçüde daha fazla idi (z=-4,48; p<0,001). Bipolar bozukluğu olan OKB hastalarının hastaneye yatış varlığı, bipolar bozukluğu olmayan OKB vakalarından anlamlı derecede daha fazla idi (χ²=4,76; p=0,029) Diğer klinik veriler arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu. Bipolar bozukluk ek tanısı olan ve olmayan hastaların klinik özelliklerinin karşılaştırılması Tablo II de özetlenmiştir. Tablo I. OKB hastalarının sosyodemografik özellikleri OKB (n) % Cinsiyet Erkek 13 29,5 Kadın 31 70,5 Eğitim durumu Okuryazar 2 4,5 İlköğretim 22 50,0 Lise 13 29,5 Yükseköğrenim 7 15,9 Meslek Çalışmıyor 6 13,6 Ev hanımı 21 47,7 İşçi 3 6,8 Memur 5 11,4 Esnaf 1 2,3 Serbest Meslek 2 4,5 Emekli 2 4,5 Öğrenci 4 9,1 Medeni durum Bekâr 14 31,8 Evli 28 63,6 Dul 2 4,5 OKB: Obsesif Kompulsif Bozukluk Tablo II. Bipolar bozukluk ek tanısı olan ve olmayan hastaların klinik özelliklerinin karşılaştırılması Klinik Özellikler Bipolar Bozukluk Bipolar Bozukluk z χ² p Olan Okb n (%) Olmayan Okb n (%) OKB Başlangıç şekli Akut 3 (17,60) 6 (22,20) 0,134 0,710 Subakut 14 (82,40 21(77,80) Mevsimsel gidiş Var 12 (70,60) 5(18,55) 11,93 0,001* Yok 5 (29,4) 22 (81,50) İntihar girişimi Var 7 (41,20) 7 (25,90) 1,11 0,290 Yok 10 (58,80) 20 (74,10) Hastaneye yatış Var 10 (58,80) 7 (25,906) 4,76 0,029* Yok 7 (41,20) 20 (74,10) Mevcut tedavi Tekli 1 (5,9) 6 (22,2) 2,08 F=0,220 Çoklu 16 (94,10) 21 (77,80) Majör depresif epizot sayısı (Ort±ss) 2,65±2,95 0,00±0,00-4,68 <0,001* Ort ± ss; Ortalama± Standart Sapma, OKB: Obsesif Kompulsif Bozukluk, Bipolar Bozukluk: Bipolar bozukluk *İstatistiksel olarak anlamlı

35 Marmara Medical Journal 2012;25:26-31 Fıstıkcı ve ark. Obsesif-Kompulsif Bozukluk ile Bipolar Bozukluk Birlikteliği 29 Tablo III: Bipolar bozukluk olan ve olmayan OKB hastalarının Y-BOCS ölçeğine göre değerlendirilmesi ve obsesif kompülsif semptomların dağılımı Bipolar Bozukluk Olan Bipolar Bozukluk Olmayan χ² p Okb (n=17) Okb (n=27) (n) % (n) % Obsesyonlar; Biriktirme/ saklama 0 0,0 1 3,7 0,64 0,42 Somatik 2 11,8 2 7,4 0,24 0,62 Cinsel 4 23,5 6 22,2 0,10 0,92 Simetri 4 23,5 8 29,6 1,96 0,65 Saldırganlık 5 29, ,7 0,579 0,44 Dini 5 29, ,1 1,51 0,21 Diğer 5 29,4 3 11,1 2,34 0,12 Kirlenme 12 70, ,0 0,27 0,60 Şüphe 15 88, ,1 1,52 0,46 Kompülsiyonlar; Yok 0 0,0 1 3,7 0,64 0,42 Sayma 3 17,6 6 22,2 0,13 0,71 Biriktirme, saklama 3 17, ,1 4,19 0,41 Diğer 3 17, ,1 0,67 0,20 Tekrarlayıcı/ törensel davranışlar 4 23,5 7 25,9 0,32 0,85 Temizleme 9 52, ,9 0,05 0,94 Kontrol etme 13 76, ,3 1,37 0,24 OKB: Obsesif Kompulsif Bozukluk Tablo IV. OKB hastalarının TEMPS-A ölçeğine göre baskın mizaçlarının değerlendirilmesi Baskın Mizaç Tipi OKB (n) % Hipertimik 0 0 Sinirli 1 2,3 Depresif ve siklotimik 2 4,6 Siklotimik 3 9,1 Depresif ve endişeli 5 11,4 Endişeli 10 22,7 Depresif 15 34,1 Herhangi bir baskın mizaç varlığı 23 52,3 OKB:Obsesif Kompulsif Bozukluk Tablo V: OKB hastalarında DSM IV e göre bipolar bozukluk ek tanısı olan ve olmayan hastaların baskın mizaç özellikleri Bipolar Bozukluk Bipolar Bozukluk Olan Okb (n) % Olmayan Okb (n) % TEMPS-A Hipertimik Sinirli 1 5,9 0 0 Siklotimik 2 11,8 1 3,7 Endişeli 3 17,6 7 25,9 Depresif 4 23, ,7 OKB: Obsesif Kompulsif Bozukluk Tüm hastaların ortalama Y-BOCS ölçeği puanı 23,36±10,27, Hamilton depresyon ölçeği puanı 8,02±7,01 idi. Bipolar bozukluk ek tanılı OKB hastalarında Hamilton depresyon ölçeği ve Y-BOCS Ölçeği puanları değerlendirildiğinde, bu hastaların çalışma esnasındaki depresyon şiddetlerinin (z=-1,28; p=0,20) ve OKB belirtilerinin şiddetlerinin (z=-1,24; p=0,21) bipolar bozukluk ek tanılı olmayan OKB hastalarından anlamlı farklılık göstermediği saptanmıştır. Bipolar bozukluk ek tanılı olan ve olmayan OKB hastalarında obsesyon ve kompulsiyon puanları arasındaki farklar istatistiksel olarak anlamlı değildi. Bipolar bozukluk olan ve olmayan OKB hastalarının Y-BOCS a göre belirti şiddetlerinin değerlendirilmesi ve obsesif kompulsif semptomların dağılımı Tablo III de verilmiştir. Afektif Mizaç ile İlgili Bulgular OKB hastalarının %52 sinde baskın bir veya birden fazla mizaç bulunduğu tespit edildi. En sık depresif mizaç %34,1 (n=15), ikinci sıklıkta ise endişeli mizaç %22,7 (n=10) saptandı. Hastaların TEMPS- A ya göre baskın mizaçlarının değerlendirilmesi Tablo IV de özetlenmiştir. TEMPS-A baskın mizaç değerlendirmesinde, bipolar bozukluk ek tanılı OKB hastalarının 10 unda (%58,8) baskın bir mizaç tespit edildi. Bipolar bozukluk ek tanılı hastalarda depresif mizaç (n=4) ve endişeli mizaç (n=3) en sık rastlanan baskın mizaç tipleri idi. Bipolar bozukluk olmayan hastalarda ise, depresif mizaç (n=11) ve endişeli mizaç (n=7) sıktı. OKB hastalarında bipolar bozukluk ek tanısı olan ve olmayan hastaların baskın mizaç özellikleri Tablo V de özetlenmiştir. TEMPS-A mizaç puanları değerlendirildiğinde ise bipolar bozukluğu olmayan OKB hastalarının, bipolar bozukluğu olan OKB hastalarına göre mizaç puanlarının istatistiksel açıdan anlamlı

36 30 Fıstıkcı ve ark. Obsesif-Kompulsif Bozukluk ile Bipolar Bozukluk Birlikteliği Marmara Medical Journal 2012;25:26-31 Tablo VI: OKB hastalarında DSM IV e göre bipolar bozukluk ek tanısı olan ve olmayan hastaların mizaç puanlarının karşılaştırılması Mizaç tipi Bipolar Bozukluk Bipolar Bozukluk z p Olan Okb Olmayan Okb Ort ±ss Ort ±ss Sinirli 6,06±4,02 7,04±4,22 0,76 0,45 Hipertimik 6,18±5,05 6,41±3,65 0,17 0,86 Depresif 10,53±4,20 11,26±4,74 0,51 0,60 Siklotimik 11,12±5,74 11,81±3,75 0,48 0,62 Endişeli 11,65±6,75 12,81±6,59 0,56 0,57 Ort±ss:Ortalama±Standart Sapma, OKB:Obsesif Kompulsif Bozukluk, *İstatistiksel olarak anlamlı derecede farklılık göstermediği görüldü. OKB hastalarında bipolar bozukluk ek tanısı olan ve olmayan hastaların mizaç puanları Tablo IV da özetlenmiştir. Tartışma Araştırmamızda OKB li hastalarda çoğunluğu bipolar bozukluk tip II olmak üzere yüksek oranda (%38,6) bipolar bozukluk ek tanısı mevcuttu. OKB de bipolar bozukluk ek tanı oranına ilişkin sonuçlar %2,7 33,3 arasında değişmektedir 7, Bulgularımıza benzer şekilde Kruger ve arkadaşları 149 hastayı içeren serilerinde ünipolar depresyon (%35,2) ve bipolar bozukluk (%35,1) ek tanı oranları tespit etmişlerdir 4. Tabo, tez çalışmasında 30 OKB hastasında yaşam boyu bipolar bozukluk ek tanısını %33,3 (%3,3 bipolar I, %30 bipolar II) olarak tespit etmiştir 28. Aynı çalışma bipolar bozukluk saptanan 10 OKB li hastanın 5 inde (%16,5) hipomanik atak öncesinde ve esnasında antidepresan kullanımının olduğu belirlenmiştir. Bulgularımızdan farklı olarak Perugi ve arkadaşlarının çalışmasında, 345 OKB li hastada ömür boyu bipolar bozukluk ek tanısı %16, majör depresyon ek tanısı ise %34,8 olarak bulunmuştur 7. Araştırmamızda 7 hasta antidepresan ile hipomanik kayma gösterdiği için bipolar bozukluk grubunda değerlendirilmiştir. Bu bulgu ile paralel olarak Perugi ve arkadaşları OKB ve bipolar bozukluk ek tanısına ilişkin olarak, antidepresan tedavinin hastaların mani ya da hipomaniye kayma olasılığını artırdığına dikkat çekmişlerdir 30. Antidepresif ilaç kullanırken hipomanik/manik bir kayma yaşayan ve o zamana kadar iki uçlu bozukluk tanısı konmamış hastalar yaygın olarak kullanılan tanı sınıflandırma sistemlerine göre henüz iki uçlu olarak kabul edilmemekle birlikte (Amerikan Psikiyatri Birliği 1994), giderek artan sayıda araştırmacı bu hastaları iki uçlu olarak tanımlamaktadır Bulgularımızda OKB hastalarının birinci dereceden akrabalarında %36,4 bipolar bozukluk (n=16) saptanmıştır. Bu bulgumuza paralel olarak ailede bipolar bozukluk öyküsü olan OKB hastalarının daha sık bipolar bozukluk ek tanısı aldığı bildirilmiştir 29. Çalışmamızdaki OKB li hastalarda Bipolar II ek tanısı da yüksek oranda ortaya çıkmıştır (%15,9). bulgumuza paralel olarak klinik çalışmalar da bipolar II bozukluğun OKB de sık gözüken bir ek tanı olduğunu ve klinik görünümünü değiştirebileceğini öne sürmektedirler 4,7,29. Araştırmamızda OKB başlangıç şekli açısından bipolar bozukluk olan ve olmayan OKB hastalarında istatistiksel olarak anlamlı fark saptamadık. Bipolar bozukluk ek tanılı OKB hastalarında bipolar bozukluk olmayanlara kıyasla, mevsimsel seyir daha sık, hastane yatış sayısı daha fazla ve geçirilmiş majör depresif epizot sayıları anlamlı derecede daha fazla idi. Bulgularımızla paralel olarak Perugi ve arkadaşları da çalışmalarında, bipolar bozukluk ek tanısı olan OKB lerin ek tanılı olmayanlara göre OKB belirtilerinin daha epizodik bir gidiş gösterdiğini ve depresif epizotların daha sık olduğunu bildirmişlerdir. Aynı araştırmada bipolar bozukluğu olan OKB hastalarında cinsel ve dini obsesyonların daha fazla olduğu, kontrol ritüellerinin daha az olduğu bildirilmiştir 7. Bu bulgularla farklı olarak araştırmamızda OKB semptomatolojisi açısından, bipolar bozukluk ek tanısı gösteren ve göstermeyen hastalar arasında istatistiksel farklılık oluşturan bir semptom saptanmamıştır. Düşük örneklem sayısı ve kadın-erkek sayındaki dengesizlik sonuçları etkilemiş olabilir. Araştırma sonuçlarımıza göre, sık majör depresyon epizotları yaşayan, OKB belirtileri mevsimsel seyreden ve yatış sayısı fazla olan vakalarda bipolar bozukluk ek tanısının sorgulanması uygun olabilir. Çalışmamızın mizaç değerlendirmesinde OKB de depresif mizacın en yüksek oranda (%34,1) görüldüğü saptandı. Bu bulgumuzdan farklı olarak D Ambrosio ve arkadaşları ise 167 OKB hastasıyla yaptıkları, afektif mizacın araştırmacılar tarafından değerlendirildiği çalışmada en sık siklotimik mizaç tespit etmişlerdir (%19,2). Bu çalışmada saptanan depresif mizaç sıklığı ise %16,8 olmuştur 14. Araştırmamızda baskın hipertimik mizaca sahip hasta olmamıştır ve hipertimik mizaç puanları bipolar bozukluğu olan hastalarda bipolar bozukluğu olmayanlara oranla yüksek değildi. Bu bulgumuzdan farklı olarak, Akdeniz ve arkadaşları 68 yineleyici tip depresyon, 50 tek dönemli depresyon ve 84 ötimik bipolar bozukluk hastası üzerinde afektif mizaç tiplerinin sıklığını araştırmışlardır. Yineleyen depresyon hastalarında herhangi bir afektif mizaç daha sık, tek dönemli depresif hastaların depresif mizaç sıklığı ve puanları daha yüksek olarak bulunmuştur. Siklotimik mizaç hasta gruplarında kontrollere göre daha sık gözlenmiş, hipertimik mizaç ise sadece bipolar bozukluk hastalarında gözlemlenmiştir. Bu bulguların psikiyatride uzun yıllardır kabul edilen depresyon ve maniye ait özgül mizaç özellikleri olduğu varsayımını destekler nitelikte olduğunu söylemişlerdir. Maninin birincil olarak hipertimik mizaç, depresyonun ise depresif mizaç ile bağlantılı olduğunu bildirmişlerdir 30. Akiskal ise siklotimik mizacın bipolar bozukluk ile en bağlantılı mizaç tipi olduğunu söylemiştir 31. Hantouche ve arkadaşları 574 OKB hastasında %53 oranında siklotimi saptamıştır 9. Bulgularımızda bipolar komorbiditesi olan ve olmayan OKB hastalarında depresif mizaç en fazla oranda baskın mizaç olarak saptanmıştır. Bu bulgumuzdan farklı olarak D Ambrosio ve arkadaşları bipolar bozukluk komorbiditesi olmayan OKB hastalarında %19,2 oranında siklotimik mizaç tespit etmişlerdir 14. Bizim çalışmamızda tüm OKB hastalarının %9,1 de siklotimik mizaç tespit edildi. Baskın mizaç tespit edilen 10 bipolar bozukluk ek tanılı OKB hastasından 2 sinde siklotimik mizaç vardı. Hipertimik mizaca kıyasla siklotimik mizaç örneklemimizde çok daha belirgindir. Bipolar bozukluğu olan hastalarda depresif ve endişeli mizaç oranları bipolar olmayan hastalardan daha düşüktü. Hasta sayısındaki kısıtlılık karşılaştırma yapmamızı engellemiştir ve bu fark ileri çalışmalarda değerlendirilebilir.

37 Marmara Medical Journal 2012;25:26-31 Fıstıkcı ve ark. Obsesif-Kompulsif Bozukluk ile Bipolar Bozukluk Birlikteliği 31 Araştırmamızdaki kadın sayısındaki fazlalık siklotimik mizaç puanlarını yükseltmiş olabilir. Sık majör depresif atak oranının bipolar bozukluğu olan OKB hastalarında siklotimik mizaçla ilişkisi olabilir. Siklotimik mizacın bipolar bozuklukta depresif epizot sayısında artış ve kadın cinsiyet ile ilişkili olduğu belirtilmektedir 32. Ancak bizim çalışmamız bu konuda genelleme yapabilecek sayıya sahip değildir. Çalışmamızın alan çalışması olmaması, kısıtlı hasta sayısı, hastanemizin en son basamak hastane olması ve göreceli olarak tedaviye daha dirençli hastalara hitap etmesi, kadın erkek hastaların sayısındaki eşitsizlik sonuçları etkilemiş olabilir. Aile öyküleri sadece hastalardan alınan bilgilere ve dosya kayıtlarına dayandığı ve tanı koyucu görüşmelerle doğrulanmadığı için, bu sonuçların metodolojik olarak sağlıklı olmadığı açıktır. Hastanın ömür boyu komorbid durumlarının sorgulanması diğer tüm geriye dönük çalışmalarda olduğu gibi, hastanın eski hikâyesini hatırlaması temelinde şüpheli durumlara yol açabilir. Çalışmamızda kullandığımız TEMPS-A mizaç ölçeğinde, anketi dolduran kişilerin tüm yaşamlarını göz önüne almaları hatırlatıldığı halde, hastalık öncesi kişilik özelliklerinin değerlendirilmesinde zorluklar yaşanabilir. Sonuç olarak, bipolar bozukluk ek tanısının OKB hastaları arasında yüksek oranda olabileceğini, bu kişilerde OKB semptomlarının mevsimsel seyir gösterebileceğini, daha sık hastane yatışı gösterdiklerini ve majör depresif epizot sayısının daha fazla olduğunu söyleyebiliriz. Bipolar bozukluk ek tanısı olan OKB hastalarında baskın hipertimik mizaca rastlanmazken depresif, endişeli ve siklotimik mizaç ön plana çıkmıştır. Bipolar bozukluğu olan hastalarda baskın depresif ve endişeli mizaç oranları bipolar olmayan hastalardan daha düşüktü ve siklotimik mizaç puanları bipolar bozukluğu olan hastalar içinde üst sıralardaydı. Kaynaklar 1. Perugi G, Akiskal HS, Ramacciotti S ve ark. Depressive comorbidity of panic, social phobic, and obsessive-compulsive disorders reexamined: Is there a bipolar II connection? J Psychiatr Res 1999;33: doi: /s (98) Freeman MP, Freeman SA, McElroy SL. The comorbidity of bipolar and anxiety disorders: prevalence, psychobiology, and treatment issues. J Affect Disord 2002;68:1-23. doi: /s (00) Hollander E, Greenwald S, Neville D ve ark. Uncomplicated and comorbid obsessive-compulsive disorder in an epidemiologic sample. Depress Anxiety 1996;4: doi: /(sici) (1996)4:3<111: AID-DA3>3.0.CO;2-J 4. Kruger S, Braunig P, Cooke RG. Comorbidity of obsessive-compulsive disorder in recovered inpatients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2000;2:71-4. doi: /j x 5. Angst J, Gamma A, Endrass J ve ark. Obsessive-compulsive syndromes and disorders: significance of comorbidity with bipolar and anxiety syndromes. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2005;255: Chen YW, Dilsaver SC. Comorbidity for obsessive-compulsive disorder in bipolar and unipolar disorders. Psychiatry Res 1995;59: doi: / (95) Perugi G, Akiskal HS, Pfanner C ve ark. The clinical impact of bipolar and unipolar affective comorbidity on obsessive-compulsive disorder. J Affect Disord 1997;46: doi: /s (97)00075-x 8. Tukel R, Meteris H, Koyuncu A ve ark. The clinical impact of mood disorder comorbidity on obsessive-compulsive disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2006;256: doi: /s z 9. Hantouche EG, Angst J, Demonfaucon C ve ark. Cyclothymic OCD: a distinct form? J Affect Disord 2003;75:1-10. doi: /s (02) Kesebir S, Vahip S, Akdeniz F ve ark.the relationship of affective temperament and clinical features in bipolar disorder. Turk Psikiyatri Derg 2005;16: Akiskal HS, Mallya G. Criteria for the "soft" bipolar spectrum: treatment implications. Psychopharmacol Bull 1987;23: Eory A, Gonda X, Torzsa P ve ark. Affective temperaments: from neurobiological roots to clinical application]. Orv Hetil 2011;152: doi; /OH Kelsoe JR. Arguments for the genetic basis of the bipolar spectrum. J Affect Disord 2003;73: doi: /s (02) D'Ambrosio V, Albert U, Bogetto F ve ark. Obsessive-compulsive disorder and cyclothymic temperament: an exploration of clinical features. J Affect Disord 2010;127: doi: /j.jad Akiskal HS, Hantouche EG, Allilaire JF ve ark. Validating antidepressant-associated hypomania (bipolar III): a systematic comparison with spontaneous hypomania (bipolar II). J Affect Disord 2003;73: Ghaemi SN, Ko JY, Goodwin FK. The bipolar spectrum and the antidepressant view of the world. J Psychiatr Pract. 2001;7: Chun BJ, Dunner DL. A review of antidepressant-induced hypomania in major depression: suggestions for DSM-V. Bipolar Disord 2004;6: Berk M, Dodd S. Are treatment emergent suicidality and decreased response to antidepressants in younger patients due to bipolar disorder being misdiagnosed as unipolar depression? Med Hypotheses 2005; 65: doi; /j.mehy Akiskal HS, Walker P, Puzantian VR ve ark. Bipolar outcome in the course of depressive illness. Phenomenologic, familial, and pharmacologic predictors. J Affect Disord 1983;5: Çorapçıoğlu A, Aydemir Ö, Yıldız M ve ark. DSM IV Eksen I Bozuklukları (SCID I) için Yapılandırılmış Klinik Görüşme-Klinik Versiyon. Hekimler Birliği Yayınevi, Ankara: Hekimler Birliği Yayınevi, Akdemir A, Örsel S, Dağ İ ve ark. Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeğinin geçerliliği, güvenilirliği ve klinik kullanımı. Psikiyatri Psikoloji Psikofarmakoloji Dergisi1996;4: Goodman WK, Price LH. The Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale. II. Validity. Arch Gen Psychiatry1989; 46: Karamustafalıoğlu KO, Üçılık AM, Ulusoy M ve ark. Yale Brown obsesif kompülsif bozukluk ölçeğinin geçerlilik güvenilirlik çalışması. Bursa: Ulusal Psikiyatri Kngresi Özet Bildiri Kitabı, Vahip S, Kesebir S, Alkan M ve ark. Affective temperaments in clinicallywell subjects in Turkey: initial psychometric data on the TEMPS-A. J Affect Disord 2005;85: doi: /j.jad Lensi P, Cassano GB, Correddu G ve ark. Obsessive-compulsive disorder. Familial-developmental history, symptomatology, comorbidity and course with special reference to gender-related differences. Br J Psychiatry 1996;169: (doi: /bjp ) 26. Rasmussen SA, Tsuang TM. Clinical characteristics and family history in DSM III obsessive compulsive disorder. Am J Psychiatry 1986;143: Kolada JL, Bland RC, Newman SC. Obsessive compulsive disorder. Acta Psychiatr Scand 1994; (suppl 376): doi: /j tb05788.x 28. Tabo A. Obsesif kompulsif bozukluk ve diğer psikiyatrik bozukluklar ile ek tanısı. Uzmanlık Tezi, Bakırköy, Perugi G, Toni C, Frare F ve ark. Obsessive-compulsive-bipolar comorbidity: a systematic exploration of clinical features and treatment outcome. J Clin Psychiatry 2002;63: Akdeniz F, Kesebir S, Vahip S ve ark. Is there a relationship between mood disorders and affective temperaments? Turk Psikiyatri Derg 2004;15: Akiskal HS. Cyclotimic, hypertimic and depressive temperaments as subaffective variants of mood disorders. In: Tasman A, Riba MB, editors. APA Review. Washington DC: American Psychiartic Pres, 1992; Perugi G, Toni C, Maremmani I ve ark. The influence of affective temperaments and psychopathological traits on the definition of bipolar disorder subtypes: A study on Bipolar I Italian National sample. J Affect Disord 2012;136:e41-9. doi: /j.jad

38 32 Özgün Araştırma / Ori gi nal Ar tic le DO I: /MMJ Kanser Hastalarında Kemoradyoterapi Sırasında Beslenme Yönetiminde Disiplinler Arası İşbirliğinin Yeri: Bir Pilot Çalışma Interdisciplinary Collaboration in Management of Nutrition during Chemoradiotherapy in Cancer Patients: A Pilot Study Beste M. ATASOY 1, Zerrin ÖZGEN 2, Özlem YÜKSEK KANTAŞ 3, Birsen DEMİREL 4, Atınç AKSU 5, Faysal DANE 6, M. Kemal KUŞÇU 7, İlknur ALSAN ÇETİN 1, Roman İBRAHİMOV 1, Ufuk ABACIOGLU 1 1 Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Marmara Üniversitesi, İstanbul, Türkiye 2 Radyasyon Onkolojisi Kliniği, Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Marmara Üniversitesi, İstanbul, Türkiye 3 Enteral Nütrisyon Evde Bakım ve Eğitim Hemşiresi, İstanbul, Türkiye 4 Beslenme ve Diyet Bölümü, Tıp Fakültesi, Marmara Üniversitesi, İstanbul, Türkiye 5 Radyasyon Onkolojisi Kliniği, Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye 6 Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Marmara Üniversitesi, İstanbul, Türkiye 7 Psikiyatri Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Marmara Üniversitesi, İstanbul, Türkiye Özet Amaç: Bu çalışmada kemoradyoterapi (KRT) sırasında diyetisyen ve eğitim hemşiresiyle birlikte uygulanan yakın ve sürekli beslenme takibinin hastanın beslenme durumuna etkisi araştırıldı. Hastalar ve Yöntem: Prospektif planlanan çalışmaya küratif KRT endikasyonu konan, primer tümör bölgesi baş boyun (n=10), gastrointestinal sistem (n=3) ve akciğer (n=1) olan 14 gönüllü alındı. Beslenme durumu her hafta subjektif global değerlendirme (SGA) ile belirlenerek yeniden düzenlendi. Önerilen beslenme desteğine uyum ve beslenme parametrelerin takibi haftalık diyetisyen değerlendirmesi ve beslenme eğitim hemşiresinin ev ziyaretleriyle yapıldı. Ziyaretler sırasında beslenme parametreleri ile hasta ve bakım vericisinin önerilen beslenmeye uyumları ve beslenme desteğine bakışları değerlendirildi. Bulgular: KRT başında 3 hastada hafif malnütrisyon (SGA-B) saptandı. KRT sonunda sekizi hafif (SGA-B) biri şiddetli (SGA-C) 9 malnütrisyonlu hasta vardı. Bakım vericilerin beslenme önerilerine uyumu "tatminkar" ile "bundan iyisi olamaz" arasında değişirken yeni gelişen malnütrisyonlu hastaların hepsi baş boyun tümörlü olup bunlar beslenme desteğini reddeden (n=2), 80 yaş üzeri (n=2) ya da performansı baştan düşük (n=1) olan hastalardı. Sonuç: Kemoradyoterapi alan özellikle baş boyun tümörlü hastalarda ileri yaş ve düşük performans varlığında iyi bakım ve takip altında bile beslenme parametrelerinin bozulduğu görülmektedir. Risk faktörlerinin baştan tanımlanması beslenme desteğin çerçevesini çizmek adına yararlı olabilir. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:32-6) Anahtar kelimeler: Beslenme desteği, Hemşire, Kanser, Kemoradyoterapi Abstract Objective: To assess the effectiveness of close and intense monitoring on nutritional status of cancer patients involving a dietitian and a nutrition education nurse during chemoradiotherapy (CRT). Patients and Methods: Fourteen curative CRT patients diagnosed with head and neck (n=10), gastrointestinal system (n=3) or lung (n=1) cancer were recruited into this prospective study. A subjective global assessment (SGA) scale was used for nutritional assessment at the beginning and in every week of CRT. Weekly follow-ups were done in hospital by the dietitian and at home by the nutrition nurse. Beside the nutritional parameters home visits included care givers assessment for their response to recommendations. Results: Three patients had mild malnutrition (SGA-B) at the beginning of CRT. However, 8 patients had SGA-B and one SGA-C (severe malnutrition) at the end of CRT. The response of the care givers to nutritional recommendations was "adequate" to "excellent". All newly diagnosed malnourished patients had head and neck tumors and either refused supportive care (n=2) or were older than 80 years (n=2) or had a low performance status (n=1). Conclusion: Despite an adequate support and follow-up, nutritional parameters may deteriorate in older age, and in low performance head and neck cancer patients during CRT. Defining the risk factors initially may help to determine the level of nutritional support. (Marmara Medical Journal 2012;25:32-6) Key Words: Cancer, Chemoradiotherapy, Nursing, Nutritional support İletişim/Correspondence to: Dr. Beste M Atasoy, Sağlık Bakanlığı Marmara Üniversitesi, Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Radyasyon Onkolojisi Kliniği, Fevzi Çakmak Mah, Mimar Sinan Cad, No:41 Üst Kaynarca, Pendik, İstanbul Türkiye. E-posta: [email protected] Başvuru Tarihi/Submitted: Kabul Tarihi/Ac cep ted: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Der gi si, Ga le nos Ya yı ne vi ta ra fın dan ba sıl mış tır. / Marmara Medical Journal, Pub lis hed by Ga le nos Pub lis hing.

39 Marmara Medical Journal 2012;25:32-6 Atasoy ve ark. Kemoradyoterapi Alan Hastalarda Beslenme Durumunun Değerlendirilmesi 33 Gi riş Hastalar ve Yöntem Günümüzde kanserin tedavi ve takibinde disiplinler arası işbirliği öne çıkmakta, farklı dallardaki uzman hekimlerin yanında destek tedavi adına diyetisyen, bakım ve eğitim hemşiresi gibi diğer üyelerin de işin içinde olduğu multidisipliner yaklaşım önerilmektedir 1. Bununla birlikte profesyonel kişilerin yanında kanser hastasının bakımından sorumlu çoğu birinci derece yakını olan bakım vericilerin de katkısının olabileceği vurgulanmaktadır 2. Farklı disiplinlerin işbirliğinin gerçekleştirilebileceği alanlardan biri son dönemde önemi giderek artan beslenmedir. Kanser hastalarında tanı anında malnütrisyon oranı %40-80 arasında değişirken yaklaşık %30 hastada ölümlerinin ilk sıradaki nedenlerinden biri olarak malnütrisyon sorumlu tutulmaktadır 3. Ayrıca hastaların beslenme durumlarının sağkalım ve lokal kontrolle ilişkisinin olabileceği bildirilmektedir 4. Bununla birlikte belli tümör gruplarında radyoterapinin ara verilmeksizin tamamlanması durumunda hastalığın lokal kontrolünde anlamlı artış sağlanabilmektedir 5. Öte yandan radyoterapinin planlandığı sürede ve dozda tamamlanmasına engel yan etkilerden biri beslenme bozukluğu ve kilo kaybının eşlik ettiği konstitüsyonel bulgulardır 6. Radyoterapi alan hastalarda beslenme bakım ve desteğinin sağlanması gerektiği uzun süredir vurgulanmakta, kişiselleştirilmiş beslenme programları daha iyi bir hayat kalitesi için önerilmektedir 7,8. Özellikle baş boyun kanserli olup oral yolla beslenemeyen hastalarda nütrisyonel destek için enteral bir erişim yolu sağlanarak kilo kaybı engellenmekte ve tedavinin tamamlanabilirliği artmaktadır 9,10. Bu hastalarda radyoterapi ile eş zamanlı uygulanan kemoterapinin verilme oranı %50-60 ı geçemezken hastanın yeterli ve düzgün beslenebilmesini sağlayan profilaktik perkütan endoskopik gastrostomi tüpü (PEG) yerleştirilmesi ile bu oran %70 i bulabilmektedir Bu pilot çalışmada, doktor, diyetisyen ve beslenme eğitim hemşiresinden oluşmuş bir ekibin, tedavi başında beslenme parametreleri bozulmadan uygulamaya başladığı ve tüm tedavi boyunca devam ettirdiği yakın ve sürekli takibin, hastada kemoradyoterapi (KRT) sırasında malnütrisyon lehine ortaya çıkabilecek değişikliklerin düzeltilmesine etkisi araştırıldı. Beraberinde bakım vericilerin beslenmeye bakışı ve önerilere uyumu da değerlendirmelere alındı. Tablo I. Çalışmanın akış şeması Bu çalışma Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu nun onayı ile Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı nda gerçekleştirilmiş ve tüm gönüllülerin çalışma öncesi yazılı onayları alınmıştır. 1. Çalışma Protokolü Çalışmanın akış şeması Tablo I de özetlenmiştir. Prospektif tek kollu planlanan bu çalışmaya baş boyun, akciğer ya da gastrointestinal sistem tümörü olan ve evreleme işlemleri sonucu eş zamanlı küratif KRT endikasyonu konmuş 18 yaş üzeri erişkin hastaların alınması planlandı. Çalışmanın başında hastalara ait demografik ve hastalığa ait klinik veri ve bulgular toplandı. Hastanın performansı (Karnofsky Performans Skalası-KPS) tedavi başında, sonunda ve tedavi sırasında haftalık olarak değerlendirildi. I. Beslenme Durumunun Değerlendirilmesi Beslenme durumunun değerlendirilmesi tedavi başında ve tedavi sırasında haftada bir kez uzman diyetisyen (BD) tarafından yapıldı. Buna göre her değerlendirmede 24 saatlik beslenme hikâyesi, vücut kitle indeksi (VKI=kilo/boy 2 ), tedavi başında son 3 aya ve tedavi sırasında bir önceki haftaya göre ağırlık (kg) değişikliği not edildi. Sübjektif global değerlendirme (SGA) 14 ile malnutrisyon durumu belirlendi. Buna göre SGA-A iyi beslenmeyi, SGA-B hafif malnütrisyonu ve SGA-C şiddetli malnütrisyonu göstermekteydi. Hastanın kalori ihtiyacı 30 kcal/kg/gün ve protein ihtiyacı g/kg/gün hesabı ile yapıldı. VKI<20 kg/m 2 ya da son altı ayda ağırlık kaybı >%10 olan hastalara KRT nin başında günlük diyetinin yanında kanser hastaları için hazırlanmış arginin, omega-3-yağ asiti ve RNA bileşeni içeren enteral beslenme destek ürünü (Oral Impact, Nestlé S.A., Vevey, İsviçre) başlandı. Aynı destek ürün KRT başında ağızdan ve yeterli beslenebilen hastaların diyetine tedavinin yan etkilerine bağlı oral alımlarının azaldığı ve kilo kaybının başladığı zamanda yukarıda belirtilen hesaba uygun şekilde eklendi. Hastalar önerilen beslenme programının düzenli izlenmesi açısından evde beslenme desteği ve takibi yapan hemşire (ÖYK) tarafından tedavi başında ve tedavi sırasında haftada bir kez ziyaret edildi. Her ziyaret sırasında daha önce hastanede diyetisyen değerlendirmesi sonrası düzenlenen programa uyum hastanın VERİ TOPLAMA KRT başı KRT sırasında (haftalık) KRT sonu H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7 Hastanın psikososyal durumu HAD, ÇBASDÖ + + Bakım verici değerlendirmesi Beslenme değerlendirmesi Ağırlık (kg) Vücut kitle indeksi saatlik diyet hikâyesi Hemşire ziyaretleri KRT yan etkisi (CTC v3.0) (KRT: Kemoradyoterapi, H: Hafta, HAD: Hastane Anksiyete Depresyon Ölçeği, ÇBASDÖ: Çok Boyutlu Algılanan Sosyal Destek Ölçeği)

40 34 Atasoy ve ark. Kemoradyoterapi Alan Hastalarda Beslenme Durumunun Değerlendirilmesi Marmara Medical Journal 2012;25:32-6 doğal ortamında sorgulandı ve SGA ile malnütrisyon durumu tekrar değerlendirildi. Hasta önerilere uymuyorsa nedensel ve semptomatik sorgulama (bulantı, kusma, iştahsızlık, ağrı vb) yapıldı. Bulgular uzman hekimler ve diyetisyen ile paylaşıldı. II. Bakım Verici Değerlendirmesi Her ziyarette hastanın bakım vericisi ziyareti gerçekleştiren hemşire tarafından hastaya olan ilgisi ve özeni, hekimin tavsiyelerine uyumu, beslenme desteğine karşı tutumu ve beslenme konusundaki yaratıcılığı ve hasta üzerindeki ikna gücü açısından değerlendirildi (Tablo II). Toplam 9 değerlendirme sorusu eğitim hemşiresi tarafından Çok Yetersiz den Bundan daha iyi olamaz a kadar değişen şekilde ve 1 ile 5 arası puanlandı. Buna göre bir bakım vericinin alacağı en düşük puan 9 en yüksek puan 45 idi. III. Hastanın Sosyal Destek Algısı ve Depresyon Düzeylerinin Değerlendirilmesi Beslenme desteğine uyumunun KRT nin yan etkileri dışında bağlı olabileceği diğer nedenler konusunda fikir vermek üzere KRT başında ve sonunda Türkiye de geçerliliği ve güvenilirliği gösterilmiş uluslararası Çok Boyutlu Algılanan Sosyal Destek Ölçeği (ÇBASDÖ) ve Hastane Anksiyete Depresyon (HAD) Ölçeği kullanıldı 15,16. ÇBASDÖ ile hastaların sosyal destek algısının düzeyi gösterildi. Likert tipi bir ölçek olan ÇBASDÖ toplam 12 maddeden oluşan kesinlikle hayır ile kesinlikle evet arasında değişen 7 dereceli (1-7 puan) bir ölçektir. Aile, arkadaş, özel kişi desteğini belirlemek üzere dört maddeden oluşan üç alt ölçeği vardır. Bu ölçeğin tamamından elde edilecek en düşük puan 12, en yüksek puan 84 tür. Alt ölçeklerden alınabilecek en düşük puan 4, en yüksek puan 28 dir. Elde edilen puanın yüksek olması, algılanan sosyal desteğin yüksek olduğunu göstermektedir. Hastadaki anksiyete ve depresyonun düzeyini ve şiddet değişimini ölçmek amacıyla HAD ölçeği kullanıldı. Dörtlü likert tipi olan bu ölçekte toplam 14 soru bulunmaktaydı. Tek sayılar anksiyeteyi (HAD-A), çift sayılar depresyonu (HAD-D) ölçmektedir. Türkiye de yapılan çalışma sonucunda anksiyete alt ölçeği için kesme puanı 10/11, depresyon alt ölçeği için ise 7/8 bulunmuştu 17. Hastaların her iki alt ölçekten alabilecekleri en düşük puan 0, en yüksek puan 21 idi. Yüksek puanlar yoğun anksiyete veya şiddetli depresyonu göstermektedir. Tablo II. Bakım verici değerlendirme soruları 1- Bakım verici hastaya karşı ilgili mi? 2- Bakım verici hastanın bakımına (temizlik, giyim vb) yeterince özen gösteriyor mu? 3- Bakım vericinin tavsiyelere uyumu nasıl? 4- Bakım vericinin ziyaretlere bakışı nasıl? 5- Bakım vericinin beslenme desteğine ilgi ve isteğini nasıl değerlendiriyorsunuz? 6- Bakım verici beslenmenin önemini kavramış mı? 7- Bakım verici ziyaretin önemini kavramış mı? 8- Bakım verici beslenmede yeterince oyuncu mu?/yaratıcı çözümler buluyor mu? 9- Bakım vericinin hasta üzerinde ikna gücü var mı? ÇBASDÖ ve HAD sonuçları, çalışmanın diğer sonuçlarıyla birlikte uzman psikiyatrist (KK) ile birlikte yorumlandı. 2. Kemoradyoterapi Protokolü Radyoterapi haftada 2 Gy/gün, 5/fraksiyon/hafta olarak planlandı. Eş zamanlı kemoterapi (KT) baş boyun tümörlü hastalarda sisplatin mg/m 2 /21 gün akciğer tümörlü hastada sisplatin mg/m2/1.gün ve etoposid 100 mg/m gün ve gastrointestinal sistem tümörlü hastada 5-FU 425 mg/m 2 /1-4 günler, folinik asit 20 mg/m 2 /1-4.günler şeklinde düzenlendi. Her tedavi öncesi rutin hemogram, karaciğer ve böbrek fonksiyon değerlendirmesi ile fizik muayene ile eş zamanlı KT nin alınıp alınamayacağı değerlendirildi. Grad 3 toksisite görülmesi durumunda eş zamanlı KT durduruldu ya da %20 doz azaltılarak uygulandı. Yan etkilerin şiddet ve sıklığının değerlendirmesi uzman hekimlerce tedavi başında ve KRT süresince haftada bir kez Genel Toksisite Kriterleri (CTC) 3,0 a göre yapıldı 18. Bulgular Çalışmaya 14 (11E/3K) gönüllü katıldı. Hastaların ortanca yaşı 60 (19-82 yaş), primer tümör bölgesi baş boyun (n=10), gastrointestinal sistem (n=3) ve akciğer (n=1) idi. Tüm hastalar radyoterapiyi ara vermeksizin planlandığı şekilde tamamlarken eş zamanlı KT ye baş boyun tümörlü 6 hastada grad 3 mukozit nedeniyle ara verildi ya da durduruldu. Hastaların başlangıç KPS ortanca 90 (aralık: ) iken tedavi bitiminde ortanca 80 (aralık: 60-90) oldu. Hastaların cinsiyet yaş, primer tümör bölgeleri, KRT öncesi KT durumu ve bakım vericilerinin değerlendirme puanları ile hastaların KRT başı ve sonu KPS, SGA değerlendirmeleri, ağırlık değişimleri Tablo III de izlenmektedir. Buna göre KRT başında 3 hastada hafif malnütrisyon (SGA-B) izlenirken KRT sonunda sekizi hafif (SGA-B) biri şiddetli (SGA-C) malnütrisyonlu 9 hasta vardı. Yeni gelişen malnütrisyonlu hastaların tümü baş boyun tümörlü olup beslenme desteğini reddeden (n=2), 80 yaş üzeri (n=2) ya da performansı baştan düşük (n=1) olan hastalardı. Kilo kaybı 6 hastada grad 0, 5 hastada grad 1 ve 3 hastada grad 2 oldu. Haftalık diyetisyen değerlendirmesi tüm hastalarda planlandığı şekilde yapılırken, KRT sırasında ev ziyaretlerini kabul etmeyen bir hasta dışında 13 hastanın haftalık eğitim hemşiresi değerlendirmeleri gerçekleşti. Ev ziyaretini istemeyen (n=1, Tablo III, hasta no:4) ve ek destek ürününü kullanmayı reddeden (n=1, Tablo III, hasta no:5) 2 hastada beslenme önerilerine uyumsuzluk izlendi. Her iki hastada da kilo kaybı grad 2 idi. Profilaktik PEG yerleştirilmemiş 80 yaş üzeri bir hastada da (Tablo III, hasta no:7) grad 2 kilo kaybı izlendi ve hasta destek tedavi için hastaneye yatırıldı. Tedavi alanı ve toksisite tahmini ile profilaktik PEG yerleştirilmesi önerilen hastaların hepsi grad 0-1 arası kilo kaybı ile tedaviyi tamamladı. Gastrointestinal (mide, rektum) sistem ve akciğer tümörü olan hastaların (Tablo III, hasta no: 11-14) uyumu tam olup, bu hastalar grad 0-1 kilo kaybı ile tedaviyi tamamladılar. Tüm grup için bakım vericilerin değerlendirmesi tatminkâr anlamına gelen ortanca 36 (26-45 puan) puan idi. Grad 2 yan etki gelişen hastaların bakım vericilerinin puanı ortancanın altındaydı (26 puan).

41 Marmara Medical Journal 2012;25:32-6 Atasoy ve ark. Kemoradyoterapi Alan Hastalarda Beslenme Durumunun Değerlendirilmesi 35 Tablo III. Hastaların tanı ve takip özellikleri, bakım verici değerlendirmesi HASTA YAŞ KRT PRİMER TM KPS KPS SGA SGA KİLO KAYBI PEG BAKIM NO ÖNCESİ KT YERLEŞİMİ KRT başı KRT sonu KRT başı KRT sonu (Grad) VERİCİ (Puan) 1 60 YOK Nazofarenks A B 1 YOK VAR Nazofarenks A A 1 VAR VAR Nazofarenks B B 0 VAR VAR Nazofarenks A B 2 YOK YOK Orofarenks B C 2 YOK YOK Orofarenks A B 1 VAR YOK Orofarenks A B 2 YOK YOK Hipofarenks B B 1 VAR YOK Oral kavite A B 0 YOK YOK Larenks A A 0 YOK VAR Akciğer A B VAR Mide A A VAR Rektum A A VAR Rektum A A 0-36 (KRT: Kemoradyoterapi, KT: Kemoterapi, TM: tümör, KPS: Karnofsky Performans Skoru, SGA: Sübjektif Global Değerlendirme, PEG: Perkütan endoskopik gastrostomi tüpü) ÇBASDÖ ile grup ortalamaları 28 puan üzerinden aile için 27,2; özel kişi için 26,4; arkadaş için 19 puan idi. Tedavi sonunda aile 27,3; özel kişi için 28 ve arkadaş için 20,2 idi. HAD-A ortalaması 4,1 ve HAD-D ortalaması 4,2 idi. KRT bitimi HAD-A 2,8 ve HAD-D 4,9 olmuştu. Tartışma Kanser hastalarında beslenme desteği tanıdan itibaren tedavi ve takipler süresince önerilmektedir 19,20. Literatürde beslenme konusunda erken başlatılan sürekli değerlendirme ve beslenme rehberliği ile pahalı ve riskli tedavi seçeneklerine gerek kalmadan başarı sağlanabileceği vurgulanmaktadır 21. Kişiselleştirilmiş bir beslenme programı hayat kalitesini arttırabilmektedir 7,8. Beslenme destek ekibinin içinde yer alan eğitim hemşirelerinin görevleri arasında hasta için oluşturulan beslenme bakım ve destek planının takibi ve ekibe geri bildirimin yapılmasının yanında hastanın sürekli şekilde bilgilendirilmesidir 20. Literatürde hastaların hekimle yaptıkları görüşmenin yanında bilgilendirme ve eğitim adına her türlü desteğe olumlu baktıkları ve diğer hastalar için de aynı uygulamanın yapılmasını önerdikleri görülmektedir 21. Beslenme destek ekibi ülkemiz için yeni bir kavramdır. Eğitim hemşiresi hizmeti de ülkemizde hâlen enteral beslenme ürünü firmaları tarafından verilmektedir. Çalışmamızdaki hastalar KRT sırasında haftalık olarak hemşire tarafından ziyaret edilerek takip edilmişlerdir. KRT başında malnütrisyon oranı %20 iken KRT sonunda bu oran %64 e çıkmıştır. Oral kavite, orofarenks ve özefagus gibi beslenme yolunun tedavi alanının içinde kaldığı baş boyun bölgesi tümörlü hastalar risk altındadır. Bu grup hastalara tedavi alanı, uygulanacak doz dikkate alınarak profilaktik PEG yerleştirilmesi kliniğimizde önerilmektedir. Ancak uygulama standart değildir ve kimi hastalar tarafından kabul görmemektedir. Öte yandan baştan PEG yerleştirilenlerde kilo kaybı grad 0-1 düzeyindeyken PEG i olmayan ve definitif dozda tedavi gören benzer tanılı, performansı düşük ve yaşlı hastalarda iyi bir destek, bakım verici ve yakın takibe rağmen kilo kaybı grad 2 dir (hasta no:7). Buna göre indüksiyon KT nin varlığı, düşük performans, ileri yaş ve alternatif bir enteral yolun olmaması gibi durumlar KRT sırasında malnütrisyonun şiddetlenmesi açısından yüksek riske işaret etmektedir. Bu hastalarda düzenli beslenme eğitimi desteği yeterli değildir (Tablo III). Profilaktik PEG i olmayan hastaların katıldığı önceki çalışmamızda grad 2 kilo kaybı %32,4 ve grad 3 kilo kaybı da %11,8 olarak izlenmiştir 13. Ev ziyaretlerinde ayrıca bakım vericiler uyum açısından değerlendirilmiştir. Buna göre çalışmamıza katılan hastaların bakım vericileri hastanede hekim ve diyetisyen tarafından yapılan önerilere büyük oranda uymaktadır. Bu bakım vericilerin tamamı hastaların birinci derece yakınları ya da eşleridir ve hastalarla aynı ortamı paylaşmaktadır. Bu nedenle çalışmamızdaki hastaların sosyal destek algıları özellikle testlerin aile ve özel kişi alt ölçeklerinde yüksektir. Benzer şekilde anksiyete ve depresyon düzeyleri de kanser gibi bir hastalığın varlığına rağmen KRT sonunda artmış da olsa hâlâ Türkiye ortalamasının altındadır. Sonuç olarak, kanser hastasında beslenme yönetiminin disiplinler arası işbirliğiyle kurulmuş bir ekiple yapılmalısı önerilmektedir. Hastanın bakım vericisinin de profesyonellerle aktif iletişimde olacak şekilde ekibin içinde yer alması uygun olabilir. Bununla birlikte kemoradyoterapi alan hastalarda bu ekibin çalışmalarıyla gerçekleşecek beslenme desteğinin boyutu hasta, hastalık ve tedaviye bağlı faktörler dikkate alınarak belirlenebilir. Pilot çalışmamız hasta sayısı geniş prospektif çalışmalarla desteklenmelidir. Kaynaklar 1. Houldin AD, Naylor MD, Haller DG. Physician-Nurse collaboration in research in the 21st Century. J Clin Oncol 2004;22: doi: /JCO _ _ _20-001,00.html. American Society of Clinical Oncology:Strategic Plan, Erişim:

42 36 Atasoy ve ark. Kemoradyoterapi Alan Hastalarda Beslenme Durumunun Değerlendirilmesi Marmara Medical Journal 2012;25: van Bokhorst -de van der Schueren MA. Nutritional support strategies for malnourished cancer patients. Eur J Oncol Nurs 2005;9: doi: /j.ejon Ravasco P, Monteiro G, Marques V, et al. Colorectal cancer nutritional&quality of life parameters predict patients outcomes after radiotherapy: long term follow-up from a prospective randomised controlled trial. ESPEN 2006 Abstract book PO Saunders MI. Head and neck cancer: Altered fractionation schedules. The Oncologist 1999;4: Trotti A, Bellm LA, Epstein JB, et al. Mucositis incidence, severity and associated outcomes in patients with head and neck cancer receiving radiotherapy with or without chemotherapy: a systemic literature review. Radiat Oncol 2003;66: Pezner R, Archambeau JO. Critical evaluation of the role of nutritional support for radiation therapy patients. Cancer 1985;1: doi: / ( ) 8. Ravasco P, Monteiro-Grillo I, Camilo ME. Does nutrition influence quality of life in cancer patients undergoing radiotherapy? Radiother Oncol 2003; 67: doi: /s (03) Bahl M, Siu LL, Pond GR, et al. Tolerability of the Intergroup 0099 (INT 0099) regimen in locally advanced nasopharyngeal cancer with a focus on patients' nutritional status. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60: Atasoy BM, Yonal O, Demirel B, et al. The impact of early percutaneous endoscopic gastrostomy placement on treatment completeness and nutritional status in locally advanced head and neck cancer patients receiving chemoradiotherapy. Eur Arch Otorhinolaryngol doi: /s [basımda]. 11. Munshi A, Pandey MB, Durga T, et al. Weight loss during radiotherapy for head and neck malignancies: what factors impact it? Nutr Cancer 2003;47: doi: /s Online First 12. Atasoy BM, Dane F, Yumuk PF, et al. Toxicity and feasibility analysis for cisplatin-based concomitant chemoradiotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma.j BUON 2008;13: Atasoy BM, Dane F, Sarı M, ve ark. Lokal ileri evre skuamöz hücreli baş ve boyun kanserinde sisplatinle eş zamanlı kemoradyoterapi: Yan etki ve uygulanabilirlik analizi. Türk Onkoloji Dergisi 2008;23: Detsky AS, McLaughin JR, Baker JP, et al. What is subjective global assessment of nutritional status? J Parenter Enteral Nutr 1987;11: Eker D, Arkar H. Çok Boyutlu Algılanan Sosyal Destek Ölçeğinin faktör yapısı, geçerlik ve güvenirliği. Türk Psikoloji Dergisi 1995;10: Aydemir, Ö. Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği Türkçe Formunun geçerlilik ve güvenilirlik çalışması. Türk Psikiyatri Dergisi 1997;8: Aydemir Ö, Köroğlu E. Psikiyatride kullanılan klinik ölçekler. Hekimler Yayın Birliği 2000; Common Toxicity Criteria v Erişim: Arends J, Bodoky G, Bozzetti F, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Non-surgical oncology. Clinical Nutrition 2006;25: Mercadante S. Parenteral vs enteral nutrition in cancer patients: indications and practice. Support Care Cancer 1998;6: doi: /s Dunn J,Steginga KS, Rose P, et al. Evaluating patient education materials about radiation therapy. Patient Education and Counsilling 2004;52: Aydıntuğ S. Klinik Nütrisyon Kitabı. 2006:

43 Case Report / Olgu Sunumu 37 DO I: /MMJ Cerebellar Extraventricular Neurocytoma with Spinal Seeding Serebellar Ekstraventriküler Nörositom: Olgu Sunumu Aşkın ŞEKER, Bahattin TANRIKULU, Ulaş YENER, Zafer TOKTAŞ, Türker KILIÇ Department of Neurosurgery, School of Medicine, Marmara University, İstanbul, Turkey Abstract Central neurocytomas are typically located in lateral or third ventricles. Here, we report a case of neurocytoma located in the middle cerebellar peduncle. A 36-year-old male patient presented with symptoms of ataxic gait and urinary incontinence for one month. Magnetic resonance imaging (MRI) of the brain revealed a slightly enhanced lesion on the left middle cerebellar peduncle with obstructive hydrocephalus. The preoperative diagnosis was a glial tumor and a subtotal surgical removal was performed. Following pathological studies, the final definitive diagnosis was made as central neurocytoma. Six months after surgery, the patient presented with low back pain and bilateral lower extremity weakness. Lumbar MRI studies revealed multiple intradural-extramedulary lesions. The patient was not operated for spinal lesions. He was treated with palliative radiotherapy in the metastatic spinal area. Cerebellar peduncle is an atypical location for a neurocytoma. Neurocytomas in atypical locations may behave more aggressively and make spinal seeding. According to neuroradiological and clinical presentation, these tumors may have been confused with other common cerebellar lesions. Pathological examination is needed for definitive diagnosis. Favorable prognosis is related to total tumor excision. (Marmara Medical Journal 2012;25:37-40) Key Words: Extraventricular neurocytoma, Spinal bleeding, Cerebellum Özet Nörositomlar tipik olarak lateral ya da 3. ventrikül yerleşimli tümörlerdir. Bu yazıda serebellar pedinkül yerleşimli extraventriküler nörositom olgusu sunulmaktadır. 36 yaşında erkek hasta bir aydır olan idrar inkontinansı ve ataksik yürüyüş ile kliniğe başvurdu. Yapılan magnetik rezonans (MR) görüntülemelerinde sol orta serebellar pedinkül yerleşimli minimal kontrast tutulumu olan lezyon ve obstrüktif hidrosefali saptandı. Hasta opere edildi. Lezyon subtotal rezeke edildi. Lezyonun patoloji sonucu santral nörositom ile uyumlu idi. Operasyondan 6 ay sonra hasta kliniğe bel ve her iki bacak ağrısı ile başvurdu. Yapılan lomber MR görüntülemelerinde çok sayıda intradural ekstramedüller lezyonlar saptandı. Hasta bu lezyonlarına yönelik opere edilmedi. Radyasyon Onkolojisi nin görüşü üzerine metastatik spinal bögeye palyatif radyoterapi aldı. Serebellar pedinkül santral nörositom için alışılmış bir lokalizasyon değildir. Ventrikül dışında yerleşen nörositomlar daha agresif davranabilir ve spinal metastazlar yapabilirler. Nöroradyolojik görünümleri diğer serebellar lezyonlarla karıştırılabilir. Kesin tanı için patolojik inceleme hayati önem taşımaktadır. Total rezeksiyon prognoza olumlu yönde katkı sağlamaktadır. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:37-40) Anah tar Ke li me ler: Ekstraventriculer nörositom, Spinal metastaz, Cerebellum Introduction Neurocytoma is described as a well-differentiated tumor of neuronal origin and it is distinct from ganglion cell tumors and neuroblastoma 1. The cells remain rare neoplasms of the central nervous system, accounting for only % of all brain tumors 2. The incidence of neurocytoma is higher in young adults with an average age of 30 years, and both sexes are equally affected 3. They are usually located in the lateral, third and less often, in the fourth ventricles 2. Case reports have documented the involvement of cerebral hemispheres (commonly frontal followed by parietal) 4, thalamus 5, cerebellum 6, pons 7, pineal gland 8, retina 9, and spinal cord 10,11. Neurocytomas arising outside of ventricles have been recently named as extraventricular neurocytomas. These may behave more aggressively. They may cause seeding to other central nervous system Correspondence to/iletişim: Aşkın Şeker, M.D, Department of Neurosurgery, School of Medicine, Marmara University, Pendik, İstanbul, 34899, Turkey [email protected] Submitted/Başvuru Tarihi: Ac cep ted/ka bul Ta ri hi: Marmara Medical Journal, Pub lis hed by Ga le nos Pub lis hing. / Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Der gi si, Ga le nos Ya yı ne vi ta ra fın dan ba sıl mış tır.

44 38 Şeker et al. Extraventricular Neurocytoma of Cerebellum Marmara Medical Journal 2012;25:37-40 A B regions. In histopathologic specimens, atypia, necrosis and mitosis may be seen. In neuroradiologic studies, they do not have any distinct features in comparison with neurocytomas 12,13. In this study, we presented a case of extraventricular neurocytoma arising in the cerebellar peduncle that also caused seeding to the spinal canal at the level of T12 to S2. Case Report C Figure 1. Slightly enhanced tumor after contrast medium injection with multiple cystic components on T1 weighted images (1A). A strong signal was observed on T2 weighted images (1B). A slightly hyperintense signal was observed on FLAIR weighted images (1C). Obstructive hydrocephalus was observed with enlarged lateral, third and fourth ventricles (1D). A Figure 2. Monotonous round small tumor cells(arrow) were seen adjacent to the molecular layer of the cerebellum(arrowhead showing the granular layer of the cerebellum) (Hematoxylin and Eosin, x200) (2A). Tumoral cells showing cytoplasmic immunoreactivity for synaptophysin immunostaining(x 400) (2B). A B C Figure 3. Lesions are located between T12-S2 vertebra segments. They are hypointense on T1 (3A) and T2 weighted images (3B) and homogeneously enhancing after intravenous contrast medium injection (3C). D B A 36-year-old male patient was admitted to the hospital with symptoms of ataxia and urinary incontinence for one month. On neurological examination, the patient had gait ataxia, dismetria and disdiadokokinesia on the left side. He had blurred vision and fundoscopic examination revealed papilledema on admission. MRI revealed a heterogeneous, slightly enhanced tumor after contrast medium injection with cystic components, located in the left middle cerebellar peduncle and extending to the pons. A weak signal was observed with T1-weighted sequences (Figure 1A), and a strong signal was observed with T2-weighted sequences (Figure 1B). It is typically iso- to somewhat hyperintense compared to a brain with cystic area (bubbly appearance), which completely attenuates on FLAIR (Figure 1C). Obstructive hydrocephalus was also noted (Figure 1D). On the basis of these findings, the tumor was prediagnosed as a cerebellar peduncle glioma. The patient underwent a suboccipital paramedian craniotomy. The tumor was reached through the roof of the fourth ventricle. A grayish and soft mass originating from the left cerebellar peduncle and expanding into the fourth ventricle, was subtotally removed. Microscopic evaluation for pathological diagnosis revealed the homogeneous, small uniform neoplastic cells in the cerebellum. The tumor cells had a round nucleus with finely granular chromatin with occasional nucleolus. There was a fibrillary background with capillarysized blood vessels surrounding these cells. There was no mitosis or necrosis in the tumor (Figure 2A). Immunohistochemical stains showed that the tumor cells were positive for synaptophysin, neuronspecific enolase (NSE) and negative for gliofibrillary acidic protein(gfap), leucocyte common antigen (LCA), CD20, CD3,epithelial membrane antigene (EMA).The Ki-67 proliferation index was very low (<1%) (Figure 2B). The differential diagnosis for this tumor was cerebellar liponeurocytoma, oligodendroglioma, epenymoma and medulloblastoma. The absence of lipidized neoplastic cells resembling adipose cells exluded the diagnosis of cerebellar liponeurocytoma. Therefore, according to pathological and immunohistochemical studies, the pathological diagnosis was made as extraventricular neurocytoma Postoperative radiotherapy (RT) was recommended, but the patient refused to have it. Six months after surgery the patient came to the clinic because of low back pain and bilateral lower extremity weakness. On physical examination, the patient had moderate bilateral lower extremity weakness and hypoactive lower extremity deep tendon reflexes (DTR). On cranial MRI there was no progression of the residual tumor site. However, lumbar MRI studies revealed multiple intradural extramedullary lesions between the T12 to S2 vertebra segments. The lesions were hypointense on T1 and T2 weighted images (Figure 3A, 3B) and they were homogeneously enhanced after intravenous

45 Marmara Medical Journal 2012;25:37-40 Şeker et al. Extraventricular Neurocytoma of Cerebellum 39 contrast medium injection (Figure 3C). Surgery for the spinal lesions was not performed. The patient was refered to the Radiation Oncology Department and he received palliative radiotherapy for the T11-S3 metastatic spinal area. The patiet is under follow-up for every 6 months. There is neither regression nor progression in cranial and spinal lesions. Discussion Neurocytoma was first described by Hassoun et al, in 1982 as a well-differentiated neuronal tumor 1. He described a neuronal tumor with pathological features distinct from cerebral neuroblastomas, occurring in lateral and third ventricles, and histologically mimicking oligodendrogliomas. Subsequently, tumors mimicking neurocytomas but occurring within the cerebral hemispheres (cerebral neurocytomas) 14, or the spinal cord 10,11,15-17 were documented. The term extraventricular neurocytoma is now applied to neoplasms that share histological features with the neurocytomas but arise outside the ventricular system 18. The main features of neurocytomas conventionally include: 1. Lateral ventricular location 2,19,20 ; 2. Occurrence in young adults at an average age of 30 2,3 ; 3. Characteristic radiological findings such as iso to hyperintense and bubbly appearance on T1 and T2 weighted MR images 21,22, 4. Resemblance to oligodendroglioma or ependymoma on light microscopy 2,23 ; 5. Neuronal origin seen on immunohistochemical (synaptophysin) 2 or electron microscopic 24 examination; and 6. Favorable prognosis with benign biological behavior 2,21. In our case, the last five conditions were fulfilled with the exception of the tumor location. It is hypothesized that the usual location of neurocytoma may be anywhere within the ventricular confines (called central neurocytoma), possibly because the tumor derives from remnants of the subependimal matrix that retains prenatal proliferative capacity This may be because of the embryological development of the cerebellum, which originates from the dorsolateral part of the alar lamina of the metencephalon. The developing cerebellum can be divided into an intraventricular part and an extraventricular part. During the later stage of embryonic development, the extra ventricular part becomes much larger then the intraventricular part 29 and thus subependimal remnants being retained in the cerebellum is a possibility. This theory may explain the unusual location of the neurocytoma in our case. Central neurocytomas which are located in extraventricular regions may behave more aggressively, may cause spinal seeding, and histopathologically may show mitosis or necrosis, and it is MIB-1 labeling index (Ki-67) may be more than 2% 12,13. In our case the neurocytoma was in an unusual location and caused spinal seeding (although we do not have pathological confirmation for the spinal lesions), but histopathologically, no mitosis or necrosis was seen and also the MIB-1 labeling index was less than 1. Histologically, the positivity for synaptophysin and neuron specific enolase, the negativity for neurofilament protein and glial fibrillary acid protein and the finding of elements of neuronal differentiation on electron microscopy, are the main pathological features of these tumors 30. Positive synaptophysin and neuronspecific enolase staining results reveal a neuroepithelial cell origin, and negative glial fibrillary acidic protein staining results argue against glial differentiation. These findings confirmed our diagnosis of extraventricular neurocytoma for this patient. In neuroradiology images, extraventricular neurocytomas, choroid plexus papillomas, meningiomas and ependimomas resemble each other. Extraventricular neurocytomas normally present with a heterogeneous signal on T1- weighted magnetic resonance images; the signal on T2-weighted images is variable. Magnetic resonance imaging findings for this case corresponded to those in previous reports 12,27. In pathological studies, oligodendrogliomas have morphological findings similar to central neurocytomas 14. For most patients with central neurocytoma, the first choice of treatment is surgery. The goals of surgery are to re-establish CSF pathways, to maximize a safe resection, and to provide tissue for accurate diagnosis. Since extraventricular neurocytomas are usually benign with low proliferative potential, radiotherapy is not theoretically necessary. However, there are several reports claiming that postoperative radiotherapy for neurocytoma leads to the disappearance or shrinkage of residual tumors 31,33. Reports on chemotherapy for central neurocytoma have been limited 32. Conclusion Neurocytomas are neuronal tumors which are more frequently seen in young adults and located in lateral ventricles. They are exceptionally located in extraventricular regions and called as extraventricular neurocytomas. Extraventricular neurocytomas may behave more aggressively and cause spinal seedings. The first choice of treatment is surgery. References 1. Hassoun J, Gambarelli D, Grisoli F, et al. Central neurocytoma. An electron-microscopic study of two cases. Acta Neuropathol 1982;56: doi: /BF Hassoun J, Soylemezoglu F, Gambarelli D, Figarella-Branger D, von Ammon K, Kleihues P. Central neurocytoma: a synopsis of clinical and histological features. Brain Pathol 1993;3: doi: /j tb00756.x 3. Agranovich AL, Ang LC, Fryer CJ. Central neurocytoma: report of 2 cases and literature review. J Neurooncol 1993;16: doi: /BF Brat D, Scheithauer B, Eberhart C, Burger P. Extraventricular neurocytomas. Pathologic features and clinical outcome. Am J Surg Pathol 2002;25: Sgouros S, Walsh AR, Barber P. Central neurocytoma of thalamic origin. Br J Neurosurg 1994;8: doi: / (94) Pal L, Santosh V, Gayathri N, et al. Neurocytoma/rhabdomyoma (myoneurocytoma) of the cerebellum. Acta Neuropathol (Berl)1998;95: doi: /s Soontornniyokkij V, Schelper R. Pontine neurocytoma. J Clin Pathol 1996;49: Gomes FL, Franca LR, Zymberg ST, Cavalheiro S. Central neurocytomas of uncommon locations: report of two cases. Arq Neuropsiquiatr 2006;64: dx.doi.org/ /s x Metcalf C, Mele E, McAllister I. Neurocytoma of th retina. Br J Ophthalmol 1993;77: Martin AJ, Sharr MM, Teddy PJ, Gardner BP, Robinson SF. Neurocytoma of the thoracic spinal cord. Acta Neurochir (Wien) 2002;144: doi: /s z 11. Sharma S, Sarkar C, Gaikwad S, Suri A, Sharma MC. Primary neurocytoma of the spinal cord: a case report and review of literature. J Neurooncol 2005;74: doi: /s

46 40 Şeker et al. Extraventricular Neurocytoma of Cerebellum Marmara Medical Journal 2012;25: Chou YY, Lee CC, Chen TJ, Wei CP. Atypical central neurocytoma: report of a case. J Formos Med Assoc 1999;98: Soylemezoglu F, Scheithauer BW, Esteve J, Kleihues P. Atypical central neurocytoma. J Neuropathol Exp Neurol 1997;56: Nishio S, Takeshita I, Kaneko Y, Fukui M. Cerebral neurocytoma. A new subset of benign neuronal tumors of the cerebrum. Cancer 1992; 70: doi: / ( )70:2<529: :AID-CNCR >3.0.CO; Coca S, Moreno M, Martos J, Rodriguez J, Barecena A, Vaquero J. Neurocytoma of spinal cord. Acta Neuropathol (Berl) 1994;87: doi: /BF Stapleton SR, David KM, Harkness WF, Harding BN. Central neurocytoma of the cervical spinal cord. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;63: Tatter SB, Borges LF, Louis DN. Central neurocytomas of the cervical spinal cord. Report of two cases. J Neurosurg 1994;81: Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, (editors) World Health Organization Classification of Tumours of the Central Nervous System. 4 ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer Press, Eng DY, DeMonte F, Ginsberg L, Fuller GN, Jaeckle K. Craniospinal dissemination of central neurocytoma. Report of two cases. J Neurosurg 1997;86: Figarella-Branger D, Pellissier J, Daumas-Duport C, al. E. Central neurocytomas: critical evaluation of a small cell neuronal tumor. Am J Surg Pathol 1992;16: Kim DG, Paek SH, Kim IH, et al. Central neurocytoma: the role of radiation therapy and long term outcome. Cancer 1997;79: doi: /(SICI) ( )79:10<1995::AID- CNCR22>3.0.CO;2-P 22. Sgouros S, Carey M, Aluwihare N, Barber P, Jackowski A. Central neurocytoma: a correlative clinicopathologic and radiologic analysis. Surg Neurol 1998;49: doi : 16065, Schweitzer JB, Davies KG. Differentiating central neurocytoma. Case report. J Neurosurg 1997;86: Horoupian DS, Shuster DL, Kaarsoo-Herrick M, Shuer LM. Central neurocytoma: one associated with a fourth ventricular PNET/medulloblastoma and the second mixed with adipose tissue. Hum Pathol 1997;28: doi: /s (97) Ishiuchi S, Tamura M. Central neurocytoma: an immunohistochemical, ultrastructural and cell culture study. Acta Neuropathol 1997;94: doi: /s Mackenzie IR. Central neurocytoma: histologic atypia, proliferation potential, and clinical outcome. Cancer 1999;85: doi: /(SICI) ( )85:7<1606::AID- CNCR24>3.0.CO;2-B 27. Warmuth-Metz M, Klein R, Sorensen N, Solymosi L. Central neurocytoma of the fourth ventricle. Case report. J Neurosurg 1999;91: Sharma MC, Sarkar C, Karak AK, Gaikwad S, Mahapatra AK, Mehta VS. Intraventricular neurocytoma: a clinicopathological study of 20 cases with review of the literature. J Clin Neurosci 1999;6: doi: /s (99) Singh I, Pal G, (editors). Human embryology. 8 ed. India: MacMillan, Katati MJ, Vilchez R, Ros B, Horcajadas A, Arraez MA, Arjona V. Central neurocytoma: analysis of three cases and review of the literature. Rev Neurol 1999;28: Muragaki Y, Chernov M, Tajika Y, et al. Coincidence of central neurocytoma and multiple glioblastomas: a rare case report. J Neurooncol 2009;93: doi: /s Leenstra JL, Rodriguez FJ, Frechette CM, et al. Central neurocytoma: management recommendations based on a 35-year experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67: doi: /j.ijrobp Rades D, Schild SE. Is 50 Gy sufficient to achieve long-term local control after incomplete resection of typical neurocytomas? Strahlenther Onkol 2006;182: doi: /s z

47 Case Report / Olgu Sunumu 41 DO I: /MMJ Increased Creatinine Kinase Levels due to MDMA use without Myoglobinuria and Renal Failure MDMA Kullanımı Sonrası Miyoglobinüri ve Böbrek Yetmezliği Olmadan Kreatin Kinaz Yüksekliği Olan Bir Olgu Sunumu Nilüfer ELDEŞ 1, Hamzah AMEER 1, Hilal HOROZOĞLU 2, Yüksel YILMAZ 1 1 Sub-department of Pediatric Neurology, Department of Child Health and Pediatrics, School of Medicine, Marmara University, İstanbul, Turkey 2 Department of Neurology, School of Medicine, Marmara University, İstanbul, Turkey Abstract We report a 15-year-old boy admitted to the pediatric emergency unit with acute encephalopathy associated with an elevated serum creatine kinase (CK) level without myoglobinuria and renal failure, which was due to 3,4- Methylenedioxymethamphetamine (MDMA) toxicity and we emphasize that especially in adolescents with acute encephalopathy and an increased serum CK level, ecstasy abuse should be kept in mind as a differential diagnosis. (Marmara Medical Journal 2012;25:41-4) Key Words: Increased CK level, Delirium, Ecstasy, Rhabdomyolysis, Adolescent Özet Akut ensefalopati ve serum kreatin kinaz yüksekliği ile başvuran adolesan hastalarda ekstazi kullanımın ayırcı tanıda akla gelmesi gerektiğini vurgulamak amacı ile çocuk acil polkliniğine 3,4- Methylenedioxymethamphetamine (MDMA) ekstazi toksisitesine bağlı akut ensefalopati ile başvuran tetkiklerinde böbrek yetmezliği ve miyoglobinüri olmadan serumda kreatin kinaz yüksekliği tespit edilen 15 yaşında erkek olgu sunulmuştur. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:41-4) Anah tar Ke li me ler: Artmış serum kreatin düzeyi, Deliryum, Ekstazi, Rabdomiyoliz, Adolesan Introduction The use of 3,4 methylenedioxymethamphetamine (MDMA), also known as 'ecstasy', and other stimulant drugs with similar effects is becoming widespread all around the world 1. With the wide use of MDMA its harmful, even life threatening effects have been reported increasingly 2,3. MDMA is structurally related to metamphetamine and has sympathomimetic effects including tachycardia, sweating, hypertension, dilated pupils, hyperthermia and increased muscle activity, as well as euphoria, which is commonly seen within the first hour of ingestion 4. MDMA-induced hyperthermia is commonly associated with skeletal muscle breakdown, rhabdomyolysis and renal failure 2,5-7. Increased levels of serum creatine kinase (CK) as a consequence of rhabdomyolysis due to MDMA use have been reported, however, increased serum CK levels without myoglobinuria and renal failure is very unusual 7. A 15-year-old boy was referred to our pediatric emergency unit with acute encephalopathy due to ecstasy use, associated with a high serum CK level but without myoglobinuria and renal failure. Particularly in adolescents with acute encephalopathy and an increased serum CK level, ecstasy could be the underlying cause, so the possibility should be explored carefully. Case Report A 15-year-old was admitted to the pediatric emergency room with purposeless movements, meaningless speech and Correspondence to/iletişim: Nilüfer Eldeş, M.D, Sub-department of Pediatric Neurology, Department of Child Health and Pediatrics, School of Medicine, Marmara University, Pendik, İstanbul, Turkey [email protected] Submitted/Başvuru Tarihi: Ac cep ted/ka bul Ta ri hi: Marmara Medical Journal, Pub lis hed by Ga le nos Pub lis hing. / Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Der gi si, Ga le nos Ya yı ne vi ta ra fın dan ba sıl mış tır.

48 42 Eldeş et al. Increased Creatinine Kinase Levels due to MDMA Use Marmara Medical Journal 2012;25:41-4 Table I. Published case reports about proven MDMA intoxication Reference Patient Gender, Signs and Myoglobinuria Renal CK level Treatment Serum Complications Outcome number age Symptoms functions (IU/l) modalities MDMA level Coore 1 F, 18 Sweating, no Urea: Dantrolene, mg/l Renal failure, Died JR, 1995 agitation, 9.7mmol/L diazepam, DIC, hyperthermia, Creatinine: dopamine, hepatic and hypotension, 204 mmol/l dobutamine, pancreatic tachycardia, mechanical necrosis convulsions ventilation, hemofiltration Mallick A. 1 M, 19 Sweating, >100mg/dl normal Sedation No Survived 1997 hyperthermia, with propofol, obtundation, adrenalin cyanosis, infusion tachypnea, seizures Walubo A, 1 M,53 Tachycardia, BUN: Naloxone, 3050ng/ml Acidosis, Died 1999 diaphoresis, mg/dl diphemydramine, (3.05 mg/l) DIC; hyperthermia, methylprednisolone, (NMDA) renal failure, hypertension, Creatinine: furosamide, ARDS tachypnea 8.3 mg/dl nitroprusside, hemodialysis, mechanical ventilation Lehhmann 1 M,36 Convulsion, yes normal Hydration, Nontoxic hyponatremia Survived 1995 hyponatremia, mannitol level tachypnea, bicarbonate hyperthermia, dopamin mg/l with alkaline (MDMA) diuresis Connoly 1 M,29 Seizures, yes Urea: Hydration, Oliguria Survived 1999 hyperthermia, surface tachycardia, Creatinine: cooling, coma, 0.61mg/dl hemodialysis, metabolic mechanical acidosis, ventilation Eifinger 1 M,8mo Tachycardia, no 1681 Rehydration, 785 ng/ml no Survived 2008 hypertension, benzodiazepine (MDMA) sweating, seizures, hyperactivity, hyperthermia M: male, F: female, mo: month, MDMA:3,4-methylenedioximethylamphetamine, DIC:disseminated intravascular coagulation, ARDS: acute respiratory distress syndrome, NMDA: n-methyl D-aspartate agitation. His parents explained that these complaints occurred two days ago, he suddenly started shouting - expressions like: they are going to stab me, they are also going to kill you and assaulting those nearby. When he was admitted to a local hospital, intravenous Diazepam was administrated, however, fever, fatigue, vomiting were observed as well as signs of acute encephalopathy. The next day, the patient was unconscious and was taken to a private psychiatry hospital. Risperidon was given intravenously with the diagnosis of acute psychotic attack, but clinical improvement was not seen and he was admitted to our hospital s emergency unit on the third day of his complaints. His previous medical history was uneventful except for a history of acute rheumatic fever at 8 years of age. During the last year, his attendance at school had been irregular and his academic performance had gradually deteriorated. Physical examination was normal and the patient was afebrile. Neurological examination revealed no focal sign; he could open his eyes spontaneously and with verbal stimuli. He was disorientated, he could obey simple commands partially, and he was agitated and spoke senseless and inappropriate words. Laboratory investigations including a complete blood count, serum glucose, urea, creatinine, liver function tests, electrolytes

49 Marmara Medical Journal 2012;25:41-4 Eldeş et al. Increased Creatinine Kinase Levels due to MDMA Use 43 were within normal limits. A lumbar puncture was performed and the opening pressure was normal, no cells were detected. Cerebrospinal fluid glucose and protein levels were normal. Cranial magnetic resonance imaging (MRI) (with and without contrast) examination revealed no abnormality. Background activity on the EEG was a 4-5 Hz Theta rhythm without any abnormal discharge. The serum CK level was 1005 U/l and urine examination demonstrated no sign of myoglobinuria. In the differential diagnosis, use of any drug or substance was considered and the patient was questioned insistently. His close friend confessed that he took 3 tablets of ecstasy 5 hours before the symptoms occurred. He was treated with forced alkaline diuresis induced by intravenous fluids and bicarbonate. After the third day of follow-up, signs of delirium were disappearing gradually and the serum CK level began to decrease dramatically (600 U/l on the fourth day, 200U/l on the fifth day). Discussion 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA; ecstasy) is a hallucinogenic, psycho-stimulant methamphetamine derivative drug. It is commonly abused among adolescents and young adults in night-clubs, parties, concerts, even in daily life where its euphoric and stimulant-like effects can enhance social interactions and endurance. For many years, it had been accepted as a safe drug, increasing self-trust and its addictive effects were not taken into consideration 1,8. However, harmful, even life-threatening effects of ecstasy have been demonstrated. Nowadays, ecstasy is cheap, widely used and easy to attain so it presents a serious medical and social problem, particularly for adolescents 9. Studies carried out in developed countries showed that the use of this drug has been increasing each year 10,11. It was reported that 11% of high school students in the United States had taken ecstasy 10. Studies about illegal drug use in developing countries like Turkey have been fewer and did not cover the whole population. In a study carried out in 2001 among high school students from 15 Turkish cities, it was reported that 1.6% used ecstasy in the last year and 1.2% had used it in the last one month 5. In another study, carried out among 11,991 adolescents and young adults from different cities of Turkey, the rate of ecstasy use was found to be 2.5%. Male to female ratio was 5 and the mean age of the first trial was 13years 7. MDMA is structurally related to metamphetamine and has sympathomimetic and euphoric properties. It affects the serotonergic (and to a lesser extent dopaminergic) neurons in the brain. The compound seems to cause a calcium-independent flood of serotonergic neuron release into synaptic cleft while inhibiting serotonin reuptake and this response results in euphoria and stimulus effect. The most common clinical findings of MDMA toxicity are altered mental status, tachycardia, tachypnea, profuse sweating, and hyperthermia. In addition, rhabdomyolysis, acute renal failure, cardiac collapse, malignant hyperthermia, disseminated intravascular coagulation, cerebral infarct, and cerebral hemorrhage have been reported 8, Muscular hyperactivity and severe hyperthermia result from release of calcium from the sarcoplasmic reticulum and increased metabolic demands 12. Cerebral hemorrhage, hyponatremia, liver dysfunction and cardiac arrhythmias are other reported effects 8,10,11,13. On the other hand, cases of profound psychosis and depression (once thought to be seen only in chronic users of MDMA) have been reported after minimal use 2,8,14. Severe rhabdomyolysis has mostly been reported as an early phenomenon in patients admitted with hyperprexia following ecstasy ingestion 13,15,16. The presented case had myoglobinuria without a history of hyperthermia or increased exercise. Our patient had signs of acute encephalopathy on admission. He was agitated and an elevated serum CK level was the only biochemical abnormality. Blood urea nitrogen (BUN) and creatinine levels were within normal limits and he did not have myoglobinuria. Degradation of approximately 200 g of muscle can cause an increase in serum CK and the serum CK level is a sensitive biochemical indicator of rhabdomyolysis. It is an expected finding of MDMA toxicity, however most of the reported patients with rhabdomyolysis and elevated serum CK levels due to MDMA use had myoglobinuria and/or renal failure 2,6,10,13,15,17 (Table I). The difference of this presented case from previously reported cases in the literature was the high level serum CK level without myoglobinuria and renal failure. However, cases with renal failure reported in the literature had serum CK levels higher than our case 6,18. As a conclusion, in adolescents with acute encephalopathy, ecstasy use should be investigated carefully and it should be considered that these patients might have an elevated CK level due to acute rhabdomyolysis without renal failure or myoglobinuria. References 1. Kessel, B. Hyponatraemia after ingestion of ecstasy. [Letter].BMJ 1994; 308: Walubo A, Seger D. Fatal multi-organ failure after suicidal overdose with MDMA, Ecstasy : case report and review of literature. Hum Exp Toxicol 1999;18: doi: / Dowling GP, McDonough E, Bost RO, 'Eve' and 'Ecstasy'.A report of five deaths associated with the use of MDEA and MDMA. JAMA 1987; 257: doi: /jama Parrot AC, Lasky J. Ecstasy (MDMA) effects upon mood and cognition before and after a Saturday night dance. Psychopharm 1988; 139: doi: /s Ogel K, Tamar, D. Lise gençleri arasında sigara, alkol ve madde kullanım yaygınlığı. Türk Psikiyatri Derg 2001; 12: Coore JR. A fatal trip with Ecstasy: a case of 3,4- methylenedioxymethamphet amine/3,4-methylenedioxyamphetamine toxicity. J Br Soc Med 1996;89: Ogel K, Corapcıoglu A, Tot S, et al. Ecstasy use in secondary school students in Turkey. J Dependence 2003; 4: Creighto FJ, Black DL, Hyde CE. "Ecstasy" psychosis and flashbacks. Br J Psychiatry 1991;159: McGuire P. Long term psychiatric and cognitive effects of MDMA use. Tox Letters 2000; : doi: /s (99) Eifinger F, Roth B, Kröner L, Rothschild MA. Severe ectasy poisoning in an 8-month-old infant. Eur J Pediatr 2008;167: doi: /s Johnston LD, O Malley PM, Bachman JG. Secondary school students. In: In: Johnston LD, O'Malley PM, Bachman JG, Schulenberg JE, editors. Monitoring the Future National Results on Adolescent Drug Use. Washington: Institute for Social Research,

50 44 Eldeş et al. Increased Creatinine Kinase Levels due to MDMA Use Marmara Medical Journal 2012;25: Strote J, Lee JE, Wechsler H. Increasing MDMA use among college students: results of a national survey. J Adolesc Health 2002;30: doi: /s x(01) Lehmann ED, Thom CH, Croft T. Delayed severe rhabdomyolisis after taking ecstasy. Post Grad Med J 1995;71: doi: /pgmj a 14. McCann LTD, Ricaurte GA. MDMA ("ecstasy") and panic disorder: induction by a single dose. Biol Psychiatry 1992; 32: doi: / (92) Connolly E, Callaghan GO. MDMA toxicity presenting with severe hyperprexia:a case report. Crit Care Resusc 1999;1: Williams H, Meagher D, Galligan P. M.D.M.A.("Ecstasy"); a case of possible drug-induced psychosis. Ir J Med Sci 1993; 162: Mallick A, Bodenhamn AR. MDMA induced hyperthermia: a survivor with an initial body temperature of 42.9ºC. J Accid Emerg Med 1997; 14: Vastag B. Ecstasy experts want realistic messages. JAMA 2001; 286:777doi: /jama

51 Photo Quiz 45 DO I: /MMJ Massive Unilateral Lower Limb Lymphedema in a 42 Year Old Brazilian Man Vitorino Modesto dos SANTOS 1, Lister Arruda Modesto dos SANTOS 2, Antônio Augusto Dall Agnol MODESTO 3, Milena de Oliveira AMUI 4 1 Catholic University (UCB) and Armed Forces Hospital (HFA), Internal Medicine, Brasília-DF, Brazil 2 State Workers Hospital (HSE), Surgery, São Paulo-SP, Brazil 3 Community Medicine, Family and Community Medicine, São Paulo-SP, Brazil 4 Uniube, Internal Medicine, Uberaba-MG, Brazil This 42-year-old Brazilian man of low socioeconomic status came for a clinical evaluation because of malaise, fever (39 o C) and shivering associated with pain in the left lower limb. He stated that Fifteen years ago he underwent surgical procedures on the left thigh and leg, which supposedly gave origin to repeated episodes of dermatolymphangioadenitis (DLA) for about ten years. Benzathine penicillin ( units at 5-week intervals) contributed to control the frequency of DLA. Relevant epidemiological data included a previous period living with bare feet in Brazilian forest areas, and in other South American regions. His father worked as a collector of latex from the Hevea brasiliensis tree and suffered chronic edema of the legs, allegedly due to tropical filariasis. The patient had no previous cancer or venous thrombosis, nor cardiac, hepatic, renal, or thyroidal disorders. Physical examination revealed an accentuated lymphedema with circumferential measures many times greater in the left lower limb as compared with the uninvolved right extremity (Figure 1A). Testicles and scrotum were normal, and mildly enlarged elastic lymph nodes were palpated in the left groin. The skin was thickened and with a peau d orange appearance on the calf (Figure 1B). An extensive surgical scar, as well as two very deep skin folds were evident on the affected extremity. It was worthy of note that cobblestone papules, hyperkeratosis, lichenification, mossy and warty changes were absent. The patient was not obese, and the results of laboratory routine tests were unremarkable. Investigation concerning the differential A diagnoses of unilateral elephantiasis affecting his lower extremity included thrombophilic tendency, microbiology, histopathology, and serologic studies. What is your diagnosis? Figure 1 A. Elephantiasis nostras verrucosa B. Lymphatic filariasis C. Podoconiosis D. Primary lymphedema E. Secondary lymphedema B Correspondence to/iletişim: Vitorio Modesto dos Santos M.D., SMPW Quadra 14 Conjunto 2 Lote 7 Casa A, , Brasília-DF, Brazil Fax: [email protected] Submitted/Başvuru Tarihi: Ac cep ted/ka bul Ta ri hi: Marmara Medical Journal, Pub lis hed by Ga le nos Pub lis hing. / Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Der gi si, Ga le nos Ya yı ne vi ta ra fın dan ba sıl mış tır.

52 46 Santos et al. Photo-Quiz Marmara Medical Journal 2012;25:45-6 ANSWER to PHOTO QUIZ Secondary lymphedema (post trauma and post surgery) Discussion The patient developed a progressive fibrolymphedema in his lower left extremity within 6 months of the surgical and orthopedic procedures undertaken to correct multiples fractures secondary to a severe motorcycle accident that involved his femur, patella, and the proximal end of the tibia. He reported that, the lymphedema presented a moderate grade approximately 5 years after surgery, and the left lower limb gradually increased in volume following repeated episodes of infections. In this patient, chronic secondary lymphedema was associated with cellulitis, erysipelas, and recurrent DLA, and these played a role in the development of elephantiasis in the affected extremity 1. Microfilaraemia was evaluated by microscopic examination of night blood films, while the Elisa method was utilized for determination of anti-filarial antibodies, and both results were negative. In samples of tissue biopsies, neither microorganisms nor micro particles of silica were found. Although dilated lymphatics were seen, pseudoepitheliomatous hyperplasia and accentuated fibrosis were absent, contributing to the exclusion of rule out the hypothesis of elephantiasis nostra verrucosa 2,3. Pathogenesis of this lymphedema secondary to trauma and soft tissue surgery includes changes in the lymphatics of the lower extremity due to an inflammatory response related to local cytokines, the action of microorganisms, and self-antigens 4. The longstanding inflammatory reaction elicited dilatations and obstructions of the lymphatic spaces, and enlargement of the lymph nodes in the left groin 4. Elephantiasis nostras verrucosa is an uncommon chronically progressive sequel of lymphedema, which includes cobblestoned papules, plaques, verrucous changes, accentuated fibrosis and hyperkeratosis, and conspicuous deformities 2,3. This condition more often affects the lower limbs. Associated factors are: obesity, chronic venous insufficiency, congestive heart failure, radiation, surgery, trauma, malignancy, scleroderma, lymphangioma, and recurrent infections (cellulites, erysipelas, and DLA) in the lower extremity 2,3. This condition may develop in patients with filarial lymphedema and primary or secondary lymphedema. Surgical treatment has limited utility in more advanced cases, but shaving and debridement may be useful. Conservative management includes compressive stockings, mechanical massages, and diuretics. Early prevention of local infections contributes to better quality of life and a more favorable outcome 3. Lymphatic filariasis (tropical elephantiasis) is an endemic parasitic disease affecting around 120 million people in 81 countries, with 30% of individuals showing severe disabling consequences 5. Filarial parasites that most commonly cause this condition are Wuchereria bancrofti, W. malayi, W. pacifica, Brugia malayi, and B. timori. Recurrent infections are common, as are cellulitis, erysipelas and DLA. Manifestations of bancroftian filariasis include lymphedema, hydrocele and scrotal elephantiasis. Microfilaraemia has been evaluated by microscopic examination of night blood films (between 22:00 and 02:00 hours), and anti-filarial antibodies can be determined by the specific ELISA test. Doppler ultrasonography, lymphoscintigraphy, and digital tonometry of the affected extremity are useful tools for an accurate evaluation of the lymphedema that is caused by filariasis 5. Preventive measures can be based on health education of the population at risk, and administration of single doses of albendazole associated with ivermectin or diethylcarbamazine, for the interruption of transmission in endemic regions. Podoconiosis (non-filarial geochemical elephantiasis) is a chronic entity characterized by lymphedema on the lower extremities of individuals who have had contact of bare feet with red clay soil of volcanic origin. The majority of cases are from Africa, Central America and India 6. Typical features include bilateral lymphedema in the lower extremities and recurrent DLA, changes that are due to an inflammatory response, followed by fibrosis and occlusion of the lymphatic vessels of the lower limbs. This is secondary to the absorption of microparticles of silica and aluminium silicate derived from alkalic volcanic rocks through the skin of the bare feet 6. Preventive measures involve footwear and good daily foot hygiene in zones with risk of the disease. Treatment includes leg elevation, compression therapy, and surgical management of late lesions. Primary lymphedema is a sporadic or familial condition associated with congenital defects in the lymphatic circulation, mainly affecting the lower extremities. There are three modalities of this condition: 1) congenital or Milroy disease (appearing within the first year of life); 2) praecox or Meige disease (appearing from puberty to the age of 35); and 3) tarda (after the age of 35) 7. Genetic characteristics and lymphoscintigraphy imaging can establish these diagnoses. Primary lymphedemas, differing from the secondary types of lymphedema, present with no previous trauma or infection. However, the occurrences of repeated episodes of cellulites, erysipelas and DLA are very similar. Treatment includes leg elevation, compression therapy, use of diuretics, and surgical procedures. References 1. Cohen MD. Complete decongestive physical therapy in a patient with secondary lymphedema due to orthopedic trauma and surgery of the lower extremity. Phys Ther 2011 Aug 25. [Epub ahead of print] 2. Dean SM, Zirwas MJ, Horst AV. Elephantiasis nostras verrucosa: an institutional analysis of 21 cases. J Am Acad Dermatol 2011;64: doi: /j.jaad Yang YS, Ahn JJ, Haw S, Shin MK, Haw CR. A case of elephantiasis nostras verrucosa. Ann Dermatol 2009;21: doi: /ad Szczesny G, Olszewski WL. The pathomechanism of posttraumatic edema of the lower limbs: II - Changes in the lymphatic system. J Trauma 2003;55: doi: /01.ta d 5. Gordon S, Melrose W, Warner J, Buttner P, Ward L. Lymphatic filariasis: a method to identify subclinical lower limb change in PNG adolescents. PLoS Negl Trop Dis 2011;5:e1242. doi: /journal.pntd Alemu G, Tekola Ayele F, Daniel T, Ahrens C, Davey G. Burden of podoconiosis in poor rural communities in Gulliso woreda, West Ethiopia. PLoS Negl Trop Dis 2011;5:e1184. doi: /journal.pntd Symvoulakis EK, Anyfantakis DI, Lionis C. Primary lower limb lymphedema: a focus on its functional, social and emotional impact. Int J Med Sci 2010;7:353-7.