Sulfonilüre- glinidler (İnsülin sekretogogları)

Transkript

1 Tip 2 diyabet tedavisinde güncelleme 2013 Farmakolojik ajanların pankreatik ve ekstrapankreatik etkileri Sulfonilüre- glinidler (İnsülin sekretogogları) Prof. Dr. Nevin Dinççağ İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

2 Yaşam tarzı değişikliği+ Medikal tedavi Tıbbi Beslenme Tedavisi Egzersiz İnsülin OAD Oral antidiyabetikler 1. AGI 2.İnkretin 3.Sekretogog 4.Sensitezer bazlı tedaviler ilaçlar ilaçlar akarboz GLP-1 analogu DPP-4 inhibitörü Sülfonilüre(SU) Glinid(MGA) TZD METFORMİN Tip 2 diyabet tedavisi

3 Sekretogogların (SU/ MGA) etki mekanizması, beta hücresinin besinle indüklendiğinde oluşan fizyolojik insülin salgınmasına benzer

4 Erken(1.faz) ve geç-(2.faz) insulin salınımı Diyabetlide 1.faz kaybolmuş; 2. faz geç ve baskılıdır

5 Sekretogoglar (SU*/ MGA**) ß-hücresinde; 1.faz insülini (hazır olan) salgılatır Sülfonilüreler/MGA SUR 1 e bağlanırlar. SUR(Sulfonilüre reseptörü) SUR 1 : pankreas SUR 2A : kalp ve iskelet kası SUR 2B: düz kas K ATP kanalları kapalı K + Ca 2 + Depolarizasyon Egzositoz ile İnsülin salınımı Ca 2+ akışı * Sulfonilüre ** Meglitinid analogu = Glinid Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42:

6 İdeal İnsülin sekretogogu nasıl olmalı? Defektif olan 1.faz insülin sekresyonunu normale dönüştüren, İnsülin direncini yeterince aşabilmek için geç ve baskılı olan, 2. faz insülin sekresyonunu artıran, İnsülin sekresyonunu sadece yükselmiş ya da yükselen glukoz düzeylerine yanıt olarak uyarabilen, Hızlı değişen glukoz düzeylerine verilen sekretuvar yanıtı gecikmeden gerçekleştiren Özelliklerde olmalı

7 A1C düzeyini düşürme etkinlikleri farklı Nateglinid Acarbose Repaglinid Rosiglitazon Pioglitazon Glimepirid Glipizid GITS Metformin HbA1c de azalma (%) Diabetes Care. 2000;23: ; Precose (acarbose) package insert; Drugs. 1995;50: ; J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: ; Diabetes Care. 2000;23: ; Diabetes Care. 1996; 19: ; Diabetes Care. 1997;20: ; Am J Med. 1997;102:

8 Sekretogogların klinik etkinliğini belirleyen faktörler Biyoyararlanım süresi Maksimum konsantrasyonuna ulaşmak için gereken zaman Pankreas ß hücresindeki K ATP kanalı ve reseptör ve diğer bölgelerdeki K ATP kanalları ile kinetik etkileşme Plazma yarı ömrü Metabolizma mekanizması, atılım yolu Yan etkiler

9 SU ler, HbA 1c ye Maksimum Terapötik Etkilidir Tüm algoritmalarda önerilmektedir Nateglinid Acarbose Repaglinid Rosiglitazon Pioglitazon Glimepirid Glipizid GITS Metformin HbA1c de azalma (%) Diabetes Care. 2000;23: ; Precose (acarbose) package insert; Drugs. 1995;50: ; J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: ; Diabetes Care. 2000;23: ; Diabetes Care. 1996; 19: ; Diabetes Care. 1997;20: ; Am J Med. 1997;102:

10 1942 de tifonun sulfonamid tedavisinde farkedilmiş Molekül yapıları geliştirilmiş En sık kullanılan - USA da % 66 - Ülkemizde: TURDEP I (1998) % 47 TURDEP II(2010) % 83 Sulfonilüreler

11 1. Kuşak SU ler Bir uçta Alifatik zincir; diğer uçta fenil halka mevcut 2. Kuşak SU ler Alifatik bölüm yerine siklohexyl yerleşmiş

12 İnsülin salgılatıcı ilaçlar(sekretogoglar) Jenerik adı Ticari adı Günlük doz Alınma zamanı a. Sulfonilüreler (II. Kuşak SU) Glipizid Minidiab 5 mg tb mg Günde 2 kez, kahvaltı ve akşam yem. Glipizid kontrollü salınımlı formu Gliklazid Gliklazid modifiye salınımlı formu Glibenklamid (Gliburid) Glimepirid Glucotrol XL 2.5, 5, 10 mg tb 5-20 mg Günde 1 kez, kahvaltıda veya önce Diamicron, Betanorm, Oramikron, Glumikron, Glikron 80 mg tb Diamicron MR 30, 60 mg tb, Betanorm MR, Efikas MR, Hipoglis 30 mg tb Gliben, Dianorm 5 mg; Diyaben 3.5 mg tb Amaryl, Diaglin, Diameprid, Glimax, Glirid, Sanprid 1, 2, 3, 4 mg; Mepiriks 1, 2, 3 mg; mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) mg Günde 1 kez, kahvaltıdan önce veya kahvaltıda mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) 1-8 mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) Glibornurid Glutril 25 mg tb mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) Glikuidon Glurenorm 30 mg tb mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda b. Glinid grubu (GLN):Meglitinid analogları(mga), kısa etkili sekretogoglar Repaglinid Diafree, Novonorm, Novade 0.5, 1, 2 mg tb Nateglinid Dialix, Teglix 120 mg; İncuria, Starlix, 120, 180; Naglid 60, 120 mg mg Günde 3 kez, yemeklerden hemen önce mg Günde 3 kez, yemeklerden hemen önce

13 Sulfonilürelerin Etkileri 1. Pankreatik - Akut - Kronik 2. Ekstrapankreatik Anlamlı bir etki oluşturduğuna dair klinik kanıt çok azdır.

14 Sulfonilürelerin pankreatik etkileri ß- hücrelerinde stimülasyon, insülin sekresyonu artar Tedavi dozlarında ɑ- hücresine: direkt ya da indirekt hiçbir etki saptanmamıştır. D hücresinde: somatostatin salgılatabildiği gösterilmiş

15 Tolbutamid, Gliclazid SUR 1 e spesifiktir; kardiyak hücredeki SUR 2 ye bağlanmaz ; Glibenclamid ve Glinidler, SUR 2 ye kısmen bağlanır

16 Sulfonilürelerin, vasküler düz kaslardaki K ATP kanallarına afinitesi farklı

17 Sulfonilürelerin Akut etkileri İnvitro perifüze pankreas, izole adacık ve beta hücre kültürlerinde direkt stimülasyonla insülini artırır. Normal ya da diyabetik insan ya da hayvanlarda IV ya da oral verildiğinde portal ve periferik dolaşımda plazma insülin ve C-peptid düzeyi artar Kısmi klemp teknikleriyle farklı SU preparatların K ATP kanalları inhibe etme potansiyelinin farklı olduğu gösterilmiştir. Yaloww RS, Diabetes 1960; 9:

18 Kronik SU tedavisinin etkileri İnsülin prekürsörlerini artırmaz; tedavi süresince proinsülin/insülin oranı değişmez

19 Kronik SU tedavisinin etkinliği şu faktörlere bağlı olarak değişir SU lerin intrensek etkileri Sekresyon için gereken stimulus süresince varolan glukoz düzeyi Açlıkta glukoz düzeyi Beta hücrelerin fonksiyon kapasitesi Taşiflaksi H.E Lebowitz, Int Textbook of diabetes mellitus, ed R.A De Fronzo, 2004

20 Klorpropamid: İlk kuşak Yarıömrü en uzun(36st) Tek doz mg/g Etkinlik en fazla KC de metabolize olur; böbrekten atılır Aktif metaboliti var Yan etkileri fazla: - Hipoglisemi - Uygunsuz ADH - Flushing

21 Gliburid (Glibenclamid) En yaygın kullanılan Pankreas K ATP kanallarına bağlanma spesifitesi az (vasküler K ATP kanalına eşdeğer bağlanır.) Yarı ömrü 10 st, KC de metabolize, %50 safra ve %50 böbrekten atılır Zayıf aktif metaboliti var SU lere sekonder yetersizlik gelişmesi fazla (%0.7 daha fazla) Kilo artışı ve hipoglisemi riski yüksek

22 Glipizide Kısa etkili formu ve uzun salınımlı formu(gits) mevcut Hızlı emilim, tam biyoyaralanım Yarı ömrü 2-4 st Oksidatif hidroksilasyon ile hızla metabolize olur, % 80 böbrek, % 20 safra yolu ile atılır İnaktif metaboliti var Etkinlik gliburid gibi ; daha az hipoglisemi

23 Glimepiride Bağlanması, ß- hücresi SUR-1e spesifik kat fazla hızlı bağlanma; 8-9 kat hızlı ayrılma Tek doz uygulama Hızlı emilim, max etki 2-3 st Yarı ömrü 9 st KC de metabolize olur, % 60 böbrek, % 40 safra yolu ile atılır Zayıf aktif metaboliti var Hipoglisemi riski glipizide eşdeğer, gliburide göre daha az,

24 Gliclazide Kısa etkili formu ve uzun salınımlı formu(mr) mevcut Bağlanması, ß- hücresi SUR-1e spesifik(ins. egzositozunu etkilemez) Hızlı emilim, tam biyoyaralanım Yarı ömrü st KC de metabolize olur, % 5 değişmeden böbrekten atılır Etkinlik yüksek, hipo riski en az

25 Glinid ya da Meglitinid analogu Hızlı başlangıç Kısa süreli etkinlik (Repaglinid, Nateglinid) 1. faz insülin sekresyonunu iyileştirerek, Özellikle karaciğerde efektif olarak KC glukoz çıkışını da baskılar SU ler ile kıyaslamalı çalışmalarda: SU lerden daha fizyolojik ve daha az hipoglisemi riski

26 Repaglinid Açil amino benzoik asid Glibenclamide benzer; ama SUR 1 e hızlı ve kısa bağlanma spesifiktir (insülin egzositozunu artırmaz) kardiyak SUR 2 ye bağlanma? Hızlı emilir(15 dk), C max dk, yarı ömrü 60 dk Plazma proteinine bağlanır Etkinliği glibenclamide eşdeğer, glipizidden daha etkin %98 KC de metabolize olur, safra yolu ile atılır CYP3A4 enzim etkileşimine dikkat! rifampisin, carbamazepin, barbiturat etkinliğini azaltabilir Hipo ve kilo artışı daha az - Glukoz yoksa etkin değil - İnsülin egzositozunu artırmaz - lipofilik yapısına rağmen beta-sitotropik değil - sekretuvar etkisi 5 kez daha güçlü

27 Nateglinid Açil amino D-fenilalanin Etki mekanizması repaglinide benzer; farkı daha hızlı bağlanma-ayrılma SUR-1 farklı bağlanma noktası mevcut Hızlı emilir, plazma proteinlerine bağlanır, yarı ömrü 1.25 st KC de oksidatif sistemle (CYP3A4 ve CYP2C9) elimine edilirse de klinikte warfarin,diclofenac,digoxin ile etkileşmez

28 Sekretogoglara ilişkin mitler Etkinlikleri yüksek, beta hücrede duyarsızlık geliştirerek yetersizliğine sürükler!!

29 Sekretogoglara sekonder yanıtsızlık Diyabete ilişkin nedenler Beta hücre ve fonksiyonlarında azalma İnsülin direncinde artma Hasta ile ilgili nedenler Düzensiz ve/veya aşırı beslenme ve kilo alma Fizik aktivite yokluğu İlaç kullanımında uyumsuzluk Ek hastalıklar ( miyokard infarktüsü, cerrahi, enfeksiyon..) Tedavi ile ilgili nedenler Hiperglisemi nedeni ile gastro intestinal emilimin yetersizliği Doz yetersizliği, Diyabetojenik ajanların kullanımı (kortikosteroid, tiazidler, v.d)

30 Sekonder yanıtsızlık sebepleri Hastalığın progresyonu Apoptozis Neogenez-replikasyon kaybı Amylin depolanmaları Beta hücre lipo- ve glukotoksisitesi Oksidatif stres İnflamasyon Beta hücre kronik stimülasyonu ve desensitizasyon

31 UKPDS Tanı anında beta hücresinde % 53 kayıp; Tedavi süresince 6 yılda % 28 daha azalmış Ancak intensif/ konvansiyonel tedavide beta hücresindeki kayıp hızı aynı Lancet 1998; 353:

32 İnsulinsiz olgu oranı Sulfonilüre kullanan olgularda sekonder cevapsızlık gelişimi farklıdır İlaç başlandıktan sonra geçen süre (yıl) Satoh J et al. Diab Res Clin Pract 2005; 70:

33 Gliklazidin insan ß- hücre apoptozisine etkileri olumlu İnsan adacıklarında Beta hücre apoptozisi (%) Düşük glukoz Yüksek glukoz Yüksek glukoz +glibenklamid Yüksek glukoz +gliklazid Grupillo M et al. Diabetologia; EASD 2005: OP 114

34 Gliklazid beta hücre rejenerasyonunda yer alan genleri aktive eder Ki67 Beta hücre rejenerasyonu ile ilişkilendirilmiştir PDX-1 bir Beta hücre diferansiyasyon faktörüdür Del Guerra S et al. Diabetes Metab 2009, 35:

35 2 haftalık washout periyodundan sonra Glimeprid ile: 11 obez,t2dm de öglisemik ve hipoglisemik klemp tekniği ile 1. ve faz insülin sekresyonunun iyileştiği fakat insülin duyarlılığının etkilenmediği gösterilmiştir. Diabetes Care 25; , 2002

36 Diyabet progressif; Sulfonilürelerin ß- hücresine direkt sitotropik olduğuna ve tükenmeyi kolaylaştırdığına dair kanıtlar yeterli değildir. UKPDS, Diabetes 1995; 44; 1249 International Textbook of Diabetes Albeti KGMM, Paul Zimmet. 2nd ed. 1997: 817

37 Sulfonilürelere ilişkin mitler Etkinlikleri yüksek, beta hücrede duyarsızlık geliştirerek yetersizliğine sürükler! Kardiyovasküler riski arttırır!! (Beta hücresi selektivitesi tartışmalıdır.)

38 Kardiyovasküler risk ve mortaliteye ilişkin klinik çalışmalar UGPD : Tolbutamidin olumsuz etkisi var Meinart, Diabetes 1970; 19: UKPDS : Klorpropamid ve glibenclamidin makrovasküler komplikasyonları ve mortaliteyi etkilemediğini göstermiştir Lancet 1998; 353: ADOPT: Glibenclamidin riskinin olmadığını ortaya koydu Kahn, N. Engl J Med. 2006, 355;

39 Kardiyovasküler risk ve mortaliteye ilişkin klinik çalışmalar Danish Regional Study: glibenclamid, glipizid, tolbutamid mortalite ile ilişkili; glimepirid ve gliclazid ile risk daha düşük Johansen, Am Ther 2006; 13: Repaglinid v.s glipizid : CIMT azalır Circulation 2004; 110: Sulfonilüreler farklı; farklılıklar nerede? - K ATP kanallarına bağlanma kapasitesi - Diğer KV risklere etkinlikleri? Khalangat, D. Res Clinic Prac. 2009; 86: Monami, Diabet Metab Res Rev 2007; 23:

40 SU lerin iskemik ön şartlanma(preconditioning) üzerindeki etkileri SUR-1 ve SUR-2 etkilemesi eşit oranda olan SU ler özel durumlarda KV yanıtı etkileyebilir. K ATP kanalını kapatan bir ilacın KV yanıta zarar vereceği durum, geçici ya da uzamış iskemidir. Etkiler daha büyük infarktüs alanı olarak ortaya çıkar Glibenclamidin(gliburid) max dozunda bu etki belirgin Yeni geliştirilen sekretogoglarda(glimeprid ve gliclazid) bu etki az ya da hiç oluşmamaktadır

41 SU kullanan olgularda hastane-içi mortalite N=459 N=263 Zeller M et al. J Clin Endocrinol Metab, 2010.

42 Kümülatif sağkalım MF + insulin sekretagogu kullanan olgularda (n=696) sağkalım Süre (ay) Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev 2006; 22:

43 Tip 2 diyabette MF/farklı insülin sekretagoglarının mortalite ve KV riske etkisi (n= Takip: 9 yıl) Schramm T K et al. Eur Heart J 2011;32:

44 GLİKLAZİD, beta hücresinde SUR1 e spesifiktir. Ekzositozu artıran epac2a/rap1 sinyal yolunu etkilemeden, KATP kanalını kapatarak insülin salgılatır. İnkretinler (GIP,GLP1) camp Kir 6.2 SUR1 Epac2A Diğer SU ler Ca 2+ PKA Rap1 Ca 2+ Zhang et al. Science 2009 Seino et al. JDI 2010 Diabetes Obes Metab Jan;14 Suppl 1:9-13..

45 MI geçirmiş olan(6448)ya da olmayan(75354)hastalarda Total ölüm, KV ölüm ya da sonuç riski gliclazid tedavisinde MF den farklı değil

46 UKPDS, ACCORD,ADVANCE,VADT metaanalizi: KV nedenli ölümde azalma CONTROL Meta-analysis-Turnbull FM. Diabetologia 2009;52:

47 Sulfonilürelerin lipid profiline etkileri İndirekt yoldan - Kolesterolü azaltır - Trigliseridlere etkisi nötral Monami, Adu Ther 2012; 29(9):

48 Sulfonilürelere ilişkin mitler Etkinlikleri yüksek, beta hücrede duyarsızlık geliştirerek yetersizliğine sürükler! Kardiyovasküler riski arttırır! (Beta hücresi selektivitesi tartışmalıdır) Ekstrapankreatik etkileri yoktur!!!

49 Oksidatif Stres ve Diyabet Hiperglisemi polyol yolağı protein glikozillenmesi glukoz oto-oksidasyonu glutathion protein kinaz C aktivasyonu Oksidatif stres makrofaj aktivasyonu O 2 /NO oranı LDL oksidasyonu Bozulmuş NO-tabanlı vazodilatasyon/ vazokonstriksiyon koagulasyonun aktivasyonu artmış lökosit adezyonu artmış endotelyal geçirgenlik

50 Gliklazidin LDL oksidasyonununa etkisi O Brien RC. J Diabetes Complications. 2000;14:

51 Gliklazidin serbest radikal bağlayıcı etkileri -NADPH oksidaz p47 izoform-süperoksid düzeyleri- (Sprague Dawley sıçanları-insülinsiz) Onozato et al. Kidney Int 2004; 65:

52 Glimepride ekstra pankreatik etkileri İnvivo Sıçan diyaframında glimeprid tedavisi ile : - Lipogenez ve glukogenez stimüle edilir - Yağ ve kas dokusunda GLUT 4 translokasyonu artar - Öglisemik klemp tekniği ile insülin duyarlılığını artar - Hepatositlerde insülin bağımlı glukoz ütilizasyonunu artırır - Araşidonik asid metabolizması üzerinden antitrombotik etkileri olduğu gösterilmiştir. Drugs Today 1998; 34:

53 Glimepride ekstra pankreatik etkileri Deneysel Farklı glukoz düzeylerinde Glimeprid tedavisinin Sıçan adipositlerinde PI3K/Akt fosforillenmesini artırdığı Mandibula osteoblast kültüründe: - hiperglisemi ile baskılanan osteoblast proliferasyonunun, ALP aktivitesinin, osteocalcin mrna sı ve GLUT 3 ekspresyonunun düzeldiği gösterilmiştir. Ma P, Arch Oral Biol 2011; 56:

54 µh 2 O 2 /ml/min U/l Repaglinide tedavisinden önce Repaglinide tedavisinden sonra 200 Repaglinide tedavisinden önce Repaglinide tedavisinden sonra Repaglinide tedavisi ile total serum antioksidan kapasitesindeki değişim Serum süperoksit dismutaz aktivitesindeki değişim Repaglinidin oksidatif strese etkisi

55 Sulfonilürelerin ekstrapankreatik etkileri-1 Muhtemelen antidiyabetik etkiye bağlananlar: - Kas ve yağ dokusunda KH transportunu sağlayan insülin sekresyonunu artırmak - GLUT translokasyonunu sağlayan insülini artırmak - Hepatik glikojen sentazı aktive eden insülini artırarak glikojen sentezini artırmak - Kaslarda insülin aracılı glikojen sentezini artırmak Lebowitz HE, In Rıfkin s Diabetes mellitusteory and Practise. 4th ed. 1990,

56 Sulfonilürelerin ekstrapankreatik etkileri-2 Antidiyabetik etki nedeniyle mümkün olduğu düşünülen etkiler: - Karaciğer üzerinde direkt etkiler - Früktoz 2,6 bifosfatın artışı - Glikoliz artışı - Glukoneogenezin azalması - Uzun zincirli YA oksidasyonunun azalması - Kas üzerine direkt etkiler - Aminoasid transportu artışı - Früktoz1,6 bifosfat artışı - İnsülinazların inhibisyonu Lebowitz HE, In Rıfkin s Diabetes mellitusteory and Practise. 4th ed. 1990,

57 Sulfonilürelerin ekstrapankreatik etkileri-3 Antidiyabetik etkiden bağımsız olan etkileri - Adipoz dokuya direkt etki: - Glikojen sentezin artışı - Adenosin 3,5monofosfatdiesteraz aktivasyonu ve lipolizin inhibisyonu - Miyokard dokusunda direkt etki - kontraktilite, oksijen tüketimi, glukojenoliz artar, sarkolemme Ca ATPase azalır, - Glukoz transportu, glikoliz, fosfofrüktokinaz aktivitesi ve pürivat oksidasyonu artar - Endotel hücrelerde plazminojen aktivatör sentez ve sekresyonu artar Lebowitz HE, In Rıfkin s Diabetes mellitusteory and Practise. 4th ed. 1990,

58 14 T2DM lide, 12 haftalık gliclazid tedavisinin metabolik kontrolden bağımsız trombosit agregasyonunu ve PAI-1 düzeylerini azalttığı gösterilmiştir.

59 Yeni tanı T2DM(n:33) 12 haftalık gliclazid tedavisi ile Vazodilatasyon, EPC s (endotel progenitor hücre), malonyl dialdehyde, NO iyileştiği gösterilmiş

60 Sonuç olarak: Sekretogoglar İnsülin biyosentezini artırmaz İnsülin sekresyonu geç fazını taklitte uyuşmazlık(geç postprandiyal ve açlık hipoglisemisi? ß-sitotropik olduğu ya da ß-hücre tükenmesini kolaylaştırdığına dair kanıt yok (UKPDS konvansiyone/intensif gruplarda kayıp beta hücre hızı aynı) Yüksek dozları, K ATP kanalları desensitize edip, etkinliğini azaltır

61 Sonuç olarak: Sekretogoglar İnsanlarda ekstrapankreatik etki olarak yorumlanabilecek önemli iki etki: - Diğer dokulardaki K ATP kanalları ile etkileşim - Kalsiyum iyonu aracılıklı ekzositoz üzerine olan direkt etki RCT olmamakla birlikte kohort ya da olgu verileri ilacın güvenirliğine (??) getirmekte. Doğan şüpheleri gidermek, moleküle yönelmeyi ve ilaçların kilo artışı ve hipoglisemi üzerindeki yan etkilerine yoğunlaşmayı gerektirir. RCT: Randomize kontrollü çalışma

62 Büyük işler, mühim teşebbüsler ancak müşterek mesai ile kabil-i temindir. M. Kemal ATATÜRK