Diyabet ve Hipoglisemi Klinik Çalışmalardan Öğrendiklerimiz Doç.Dr. Şevki Çetinkalp

Transkript

1 Diyabet ve Hipoglisemi Klinik Çalışmalardan Öğrendiklerimiz Doç.Dr. Şevki Çetinkalp Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı- İZMİR

2 % risk azalması 20 DCCT (Yeni Tanı Tip 1) glisemik kontrol ile risk azalması çetinkalp NJEM 1993;329:

3 100 hasta-yılında hipoglisemi hızı DCCT : A1c ve hipoglisemi ilişkisi İntensif tedavi grubu A 1c (%) DCCT Research Group. Diabetes 1996;45:

4 % RİSK UKPDS (Yeni Tanı Tip 2) A1c de %0.9 luk düşüş ve risk azalması çetinkalp UKPDS Study Group Lancet 1998;352:837

5 Hasta Yüzdesi (%) UKPDS: Hipoglisemik Olay Sıklığı 50 Herhangi bir hipoglisemik olay 5 Major hipoglisemik olay 40 İntensif 4 İntensif Konvansiyonel Randomizayon sonrası Yıllar 1 Konvansiyonel UKPDS Group. Lancet. 1998;352:

6 % RİSK AZALMASI KUMAMOTO ÇALIŞMASI (Yeni Tanı Tip 2) Tip 2 dm glisemik kontrol ile risk azalması çetinkalp Ohkubo et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995: 28;103-17

7 Mortalite Oranı DIGAMI Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction Standart Tedavi IV İnsülin ( 24 saat), sonra intensif insülin Tüm Hastalar (N=620) %28 risk azalması Düşük-Riskli ve İnsülin-Kullanmamış Hastalar (n=272) %51 risk azalması İzlem (yıl) İzlem (yıl) çetinkalp Malmberg K. DIGAMI Study. J Am Coll Cardiol 1995; BMJ 1997

8 Glisemik kontrol (iyi)

9 çetinkalp Metabolik Hafıza

10 DCCT-EDIC: Makrovasküler Komplikasyon N Engl J Med 2005;353: çetinkalp

11 UKPDS: Orijinal ve Son Dönem Relatif Risk Azalımı (sulfonilüre/insülin) Son Nokta 10 yıllık İzlem Sonrası 1997: Relatif risk Azalımı (%) p 2007: Relative risk Azalımı (%) p Herhangi diyabete-bağlı son nokta Mikrovasküler Hastalık MI Bütün sebeplere bağlı mortalite çetinkalp Holman RR et al. N Engl J Med 2008

12 12 Glisemik Girişimin Tip 2 Diyabet Sonuçları Üzerindeki Etkisi ADVANCE 2 ACCORD 3 Glisemik kontrol UKPDS 4 Çalışma sonrası 10-yıl VADT 5 RECORD 6 BARI 2D* 7 NAVIGATOR 8 ORIGIN çetinkalp 1 Dormandy JA, et al. Lancet 2005;366: ADVANCE Management Committee. Diabetologia 2001;44: ACCORD Study Group. Am J Cardiol 2007;99(Suppl.):21i 33i. 4 Holman R, et al. N Engl J Med 2008;359: Abraira C, et al. J Diabetes Complications 2003;17: Home PD, et al. Lancet 2009;373: The BARI 2D Study Group. N Engl J Med 2009;360: Califf RM, et al. Am Heart J 2008;156: ORIGIN Trial Investigators. Am Heart J 2008;155:26 32.

13 2008

14 Soru: A1c <6-6.5 düşürsek KVO riski azalır mı? ADVANCE çetinkalp

15 Tip 2 Diyabetli Yüksek Riskli Hastalarda KVH Azaltımı : ACCORD Study Group. N Eng J Med 2008; 358: ACCORD, ADVANCE, VADT ACCORD ADVANCE VADT Ülke USA, Kanada Avrupa, Asya, Kuzey Amerika USA Olgu Sayısı Hasta Yaşı % erkek Diyabet Süresi A1c % (bazal) KVO (önceden) İzlem süresi(yıl) ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008; 358: The VA Diabetes Trial. In ADA, 68th annual meeting çetinkalp

16 ACCORD, ADVANCE, VADT Tip 2 Diyabetli Yüksek Riskli Hastalarda KVH Azaltımı ACCORD ADVANCE VADT A1c bazal A1c hedefi A1c ulaşılan (İntensif vs Standart ) 6.4 vs vs vs 8.4 A1c ulaşım Süresi 4 ay 12 ay 6 ay ACCORD Study Group. N Eng J Med 2008; 358: ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008; 358: The VA Diabetes Trial. In ADA, 68th annual meeting çetinkalp

17 ACCORD, ADVANCE, VADT Sıkı Glisemik Kontrol ve Makrovasküler Komplikasyon İntensif/Standart ACCORD ADVANCE VADT Total KV Olay % 10 Azalma (NS) % 6 Azalma (NS) %13 Azalma (NS) Total Mortalite %22 Artış (HR 1.22) %7 Azalma (NS) %13 Azalma (NS) KV Ölüm % 35 Artış (HR 1.35) %12 Azalma (NS) %26 Azalma (NS) Non-Fatal MI % 24 Azalma (HR 0.76) % 2 Azalma (NS) %3.2 Azalma (NS) Non-Fatal Stroke % 6 Azalma (NS) % 2 Azalma (NS) %35 Azalma (NS)

18 Mortalite Neden Arttı? Belli değil A1c hızlı düşüş İlaç kombinasyonu Habersiz hipoglisemi Kardiyak Otonom nöropati Kilo alımı Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials Diabetes Care January 2009 vol. 32 no

19 ACCORD: Glukoz düşürücü Tedavi Stratejisi Hastalar (%) İntensif Tedavi (n = 5128) Standart Tedavi (n = 5123) Metformin Sekretegog Thiazolidinedione α-glukozidaz inhibitorü Inkretin İnsülin çetinkalp ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

20 ACCORD: Tedavinin A1c Üzerine Olan Etkisi Standart Tedavi A1C (%) İntensif tedavi Zaman (yıl) çetinkalp ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

21 ACCORD, ADVANCE, VADT Hipoglisemi ACCORD ADVANCE VADT Hipoglisemi % 10.5 vs 3.5* 2.7 vs 1.5* 21.2 vs 9.9* Hedef A1c ulaşım süresi 4 ay 12 ay 6 ay ACCORD Study Group. N Eng J Med 2008; 358: ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008; 358: The VA Diabetes Trial. In ADA, 68th annual meeting. 2008

22 Mortalite Neden Arttı? Kardiyak otonom nöropati Hipoglisemi Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials Diabetes Care January 2009 vol. 32 no

23 DCCT : A1c, komplikasyon ve hipoglisemi ilişkisi Komplikasyonlar Hipoglisemi A 1c (%) 10.5 DCCT Research Group. N.Eng.J.Med. 1993;329:

24 Hipoglisemi (iyi mi? kötü mü?)

25 ACCORD: İntensif tedavi ile gelişen hipoglisemi de Mortalite ve Miyokard infarktüsünde Artış 1 şiddetli hipoglisemi (n = 705) Hipoglisemisi olmayan (n = 9,546) Mortalite (% her yıl) Medikal veya paramedikal önlem veya müdahale gerektiren, kan şekeri < 50 mg/dl saptanan, parenteral glukoz veya glukagon ile düzeltilen 1 Bloomgarden ZT. Diabetes Care. 2008;31(9): Dluhy RG, McMahon GT. N Engl J Med. 2008;358:

26 VADT : Kardiyovasküler Mortalite Göstergeleri Gösterge HR p Hipoglisemi Önceden KV Hastalık 3.1 < 0.01 Yaş 2.09 < 0.01 Bazal A1c Bazal HDL-kol çetinkalp N Engl J Med 2009;360:

27 ADVANCE: Şiddetli hipoglisemi sonuçları Klinik Sonuç HR p-value Makrovasküler olaylar 4.0 <0.001 Mikrovasküler olaylar 2.4 <0.001 Herhangi bir sebepten ölüm 4.9 <0.001 Kardiyovasküler ölüm 4.9 <0.001 Kardiyovasküler olmayan ölüm 4.8 <0.001 çetinkalp Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410 8, for the ADVANCE Collaborative Group

28 ORIGIN: Şiddetli Hipoglisemi n= yüksek kardiyovasküler risk taşıyan, disglisemik olgu Şiddetli Hipoglisemi de Olay Riski Kardiyovasküler Ölüm, MI, Stroke HR (95 % CI) 1.58 ( ) Mortalite 1.74 ( ) Aritmik Ölüm 1.77 ( ) Kardiyovasküler Ölüm 1.71 ( ) Şiddetli hipoglisemi- 3 kriter a) Hipoglisemi semptom ve bulguları b) Bir başkasının yardımına ihtiyaç duymak c) KH ya da glukagon ile düzelmek ve ölçülen glukoz < 36 mg/dl The ORIGIN Trial Investigators. Eur Heart J Sep 2.

29 Anlamlı ACCORD : Hipoglisemi ve Mortalite Kardiovasküler Ölüm % 35 Total Mortalite % 22 ACCORD Study Group. N Eng J Med 2008; 358: çetinkalp

30 Mortalite Neden Arttı? Rosiglitazon SÜ İnsülin sorumlu değil Diğer tedaviler Statin, Aspirin sorumlu değil Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials Diabetes Care January 2009 vol. 32 no

31 Mortalite % ACCORD: Standart grupta hipoglisemi ve mortalite Hipoglisemi 1 epizod Hipoglisemi yok Tıbbi yardım gerektiren hipoglisemi 5 HR, 1.41 HR, 2.3 HR, 1.28 HR, % 3.7 % 2.8 % 2.8 % 1.2 % 1.0 % 1.2 % 1.0 % İntensif Standart İntensif Standart n=53 n=201 n=21 n=176 Bonds DE et al. BMJ 2010;340

32 Standart Tedavi Grubu Yoğun Tedavi Grubu Hipoglisemi

33 Hipoglisemi Riskli Gruplar Belirlenmeli ve Risk Azaltılmalı

34 1.8 ACCORD: Şiddetli Hipoglisemi Riski (Post Hoc Epidemiyolojik Analiz) p< p=0.03 p=0.01 p< p<0.03 p< Nöropati Yaş (her 1 yıl için) Diyabet Süresi BMI Serum kreatinin (µmol/l) Miller ME et al. BMJ 2010;340

35 En az 1 Şiddetli Hipoglisemik Olay Geçiren Hasta(%) Diyabet Yaşı Fazla Olanlarda (>10 yıl) Yoğun Glisemik Kontrol ve Şiddetli Hipoglisemi Riski p< p<0.001 İntensif kontrol Standart kontrol kat VADT ACCORD ADVANCE Duckworth W et al. N Eng J Med 2009; 360(2):129, Bonds DE et al. BMJ 2010;340 ADVANCE study Group N.Eng J Med 2008; 358(24):2560

36 Anlamlı değil VADT Yaşlı hasta grubu > 60 yıl İntensif Glukoz Kontrolü KVO % yıllık diyabet yaşı olanlarda KVO %40 Hipoglisemi 2 kat artış çetinkalp Duckworth W et al.n Engl J Med 2009;360:

37 DCCT: Ağır hipoglisemi riski A1c düşüşü % 9 % 8 % 8 % 7.2 % 7 % 6.3 Risk Artışı %40 %30 %20 DCCT Research Group. Diabetes 1996;45:

38 ACCORD: Mortalite ile ilişkili A1c Standart Tedavi Grubu Yoğun Tedavi Grubu A1c > 8 ve < 7 A1c > 9 6 Mortalite Artışı Riddle MC et al. Diabetes Care 2010;33:

39 ACCORD: Mortalite ile ilişkili A1c Standart Tedavi Grubu Yoğun Tedavi Grubu A1c 7-8 A1c > yıl içinde hızlı düşüş Mortalite en AZ Mortalite en FAZLA Riddle MC et al. Diabetes Care 2010;33:

40 ACCORD: Mortalite ve A1c ilişkisi Kardiyovasküler Ölüm, MI, Stroke HR p değeri A1c bazal Hasta Sayısı Olay Sayısı % > 8 % İntensif tedavi daha iyi Standart tedavi daha iyi ACCORD Study Group et al. N Eng J Med 2008;358:

41 ACCORD: Hipoglisemi Riskli Hasta Grubu Hipo Hipo Hipo Yaş > 65 Yüksek A1c (> 8) İnsülin kullanımı İnsülin kullanım süresi Renal bozukluk Mental bozukluk

42 ADVANCE: Şiddetli Hipoglisemi Riski Yaratan Durumlar İleri yaş Böbrek bozukluğu İleri diyabet yaşı Albüminüri Düşük BMI Düşük kognitif fonksiyon Çok sayıda glukoz düşürücü ilaç kullanmak Sigara öyküsü Zoungas et al. N Eng J Med 2010; 363 (15):

43 Yıllık Olay Oranı (%) Başlangıç A1c ve Şiddetli Hipoglisemi Oranı A1c, % Başlangıç: Aktif 8.3; Kontrol 8.3 Tedaviden Sonra: Aktif 6.4; Kontrol A1c, % Başlangıç: Aktif 7.5; Kontrol 7.5 Tedaviden Sonra: Aktif 6.3; Kontrol A1c, % Başlangıç: Aktif 7.1; Kontrol 7.1 Tedaviden Sonra: Aktif 7.0; Kontrol A1c, % Başlangıç: Aktif 9.4; Kontrol 9.4 Tedaviden Sonra: Aktif 6.9; Kontrol 8.4 ACCORD ADVANCE UKPDS VADT ORIGIN Kontrol Girişim A1c, % Başlangıç: Aktif 6.4; Kontrol 6.4 Tedaviden Sonra: Aktif 6.2; Kontrol Mutlak Risk Farkı (%)

44 Bu çalışmalardan çıkan Hipoglisemi sonuçlarının yansımaları nelere yol açtı?

45 Etkin Antihiperglisemik Ajanlar

46 Antihiperglisemik Ajanlar: Hipoglisemi Yüksek Risk Düşük Risk İnsülin tedavisi Sülfonilürealar Glinidler İlaç-ilaç etkileşimi Metformin Alfa-glukozidaz inh. Glitazonlar DPP4 inh. GLP-1 RA Inzucchi SE et al. Diabetologia 2012;55(6):

47 Rekabet

48 Şiddetli Hipoglisemik Olay İntensif İnsülin tedavisi: Şiddetli hipoglisemi de artış ADVANCE Her 100 hasta/yılı ACCORD Her 100 hasta/yılı VADT Her 100 hasta/yılı Standard Intensive p< Standard Intensive Standard Intensive p<0.001 p< kat daha fazla ADVANCE. N Engl J Med 2008;358: ; ACCORD. N Engl J Med 2008;358: ; 3.VADT. N Engl J Med 2009;360:129 39

49 Rapor edilen en az 1 hipoglisemik epizod oranı Diyabet Süresi ve İnsüline Bağlı Hipoglisemi 0.8 Şiddetli Hipoglisemi 1.0 Hafif Hipoglisemi SU <2 yr >5 yr <5 yr >15 yr 0.0 SU <2 yr >5 yr <5 yr >15 yr T2DM T1DM T2DM T1DM çetinkalp UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia 2007;50:1140 7

50 DAWN İnsülin kullanmayan T2DM ta: İnsülin korkusu: %52.6 Tedavimi başarılı sürdüremem: %43.4 İnsüline bağlı hipoglisemi korkusu: %49 İnsülin kullanan T2DM ta: Diabetes Attitudes Wishes and Needs Tedaviye uyum yorgunluğu: %28 Tedavinin çok komplike olduğunu düşünme %12 Tedaviye uyumda başarısız olduğunu hissetme % 25 İnsüline bağlı hipoglisemi korkusu: %51 çetinkalp Alberti et al. Practical Diabetes International 2002

51 Diyabet Süresi ve İnsüline Bağlı Hipoglisemi Geç İnsülin Hipo başlangıcı Erken çetinkalp UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia 2007;50:1140 7

52 Bütün Sebeplerden Mortalite (Risk Oranı) Referans Oral Antidiyabetik Tedaviden İnsüline Geçiş n= A1c % çetinkalp Currie CJ et al. Lancet 2010; 375:

53 Tüm Sebeplere Bağlı Ölüm % Kombine OAD İnsülin Temelli Tedavi 27 Ocak 2010 çetinkalp

54 Tip 2 DM li de İnsülin başlandığında komplikasyon durumu: A1chieve Çalışması çetinkalp Zilov AV et al. Diabetes 2011; 60(suppl 1): 2485

55 Pazarlama Stratejileri (çirkin)

56 DPP4 inh/glp1 RA SÜ/İnsülin Hipoglisemi riski düşük fazla Kilo değişikliği kayıp alım Majör yan etki GİS hipoglisemi Günlük titrasyon hayır evet Kan glukoz takibi hayır evet Maliyet yüksek değişken Inzucchi SE et al. Diabetologia 2012;56(6):

57 PİO, SAVOR-TIMI 53, EXAMINE Diabetes Care May 2014 Neumann et al. Diabetologia. February 2012 Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med DOI: /NEJMoa Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med DOI: /NEJMoa

58 Standart Kişisel çetinkalp

59 Standart hedef, standart tedavi Standart hedef, kişisel tedavi Kişisel hedef, standart tedavi Kişisel hedef, kişisel tedavi çetinkalp

60 KİM için HANGİ Hedef?

61 Hipoglisemi Riski Fazla Olan Hasta Grubuna Yaklaşım Kişiye özel A1c hedefi A1c hedefine tedrici ulaşım Hipoglisemi riski daha az olan ajanların seçimi Düzenli yaşam tarzı, düzenli beslenme S. Del Prato; J. LaSalle; S. Matthaei; C. J. Bailey Tailoring Treatment to the Individual in Type 2 Diabetes Practical Guidance from the Global Partnership for Effective Diabetes Management Int J Clin Pract. 2010;64(3):

62 Diyabetik Olguların Kategorize Edilmesi Yeni tanılı diyabetik Obez Zayıf Kontrolsüz diyabetik Ko-morbiditesi yok KVH olan diyabetik Hipoglisemi riski olan diyabetik S. Del Prato; J. LaSalle; S. Matthaei; C. J. Bailey Tailoring Treatment to the Individual in Type 2 Diabetes Practical Guidance from the Global Partnership for Effective Diabetes Management Int J Clin Pract. 2010;64(3):

63 A1c VADT: Gecikmiş Müdahalenin Sonuçları VADT: İntensif tedavi kolu tedavi öncesi Kötü Glisemik Miras VADT: İntensif tedavi kolu tedavi sonrası Komplikasyon riskinin sürmesi Zaman (tanıdan beri geçen yıllar) çetinkalp Del Prato S. Diabetologia 2009; 52:

64 Metabolik Hafıza Yeni Tanı KAH YOK Eski Tanı KAH VAR EVET HAYIR çetinkalp

65 Yeni Tanılı Diyabetli Olgu UKPDS Miras Etkisi Agresif glisemik kontrol Hipoglisemi riski minimum olan ajanları seç A1c hedefi <6.5-7 Beta hücresini koruyan tedavileri seç Kardiyovasküler risk faktörlerini hedefle A1c>9 ise, insülin tedavisi düşün S. Del Prato; J. LaSalle; S. Matthaei; C. J. Bailey Tailoring Treatment to the Individual in Type 2 Diabetes Practical Guidance from the Global Partnership for Effective Diabetes Management Int J Clin Pract. 2010;64(3):

66 Kontrolsüz Diyabetli Olgu, ko-morbiditesi yok UKPDS Kötü glisemik miras Bir ya da birkaç mikrovasküler komplikasyonu mevcut. Miras Etkisi Agresif glisemik kontrol Kademeli A1c düşüşü Diyabet eğitimi Hipoglisemi riskini değerlendir S. Del Prato; J. LaSalle; S. Matthaei; C. J. Bailey Tailoring Treatment to the Individual in Type 2 Diabetes Practical Guidance from the Global Partnership for Effective Diabetes Management Int J Clin Pract. 2010;64(3):

67 Kardiyovasküler Hastalığı olan Diyabetli Olgu ACCORD VADT ADVANCE Hipoglisemi etkisi Diyabet yaşı fazla olan Kötü glisemik kontrollü Çoklu ilaç tedavisi alan İyi glisemik kontrol ile hipoglisemi riski arasında yarar/zarar oranına karar ver. Kademeli A1c düşüşü Kontrendike ilaçlara dikkat et. Hipoglisemi riskini belirle S. Del Prato; J. LaSalle; S. Matthaei; C. J. Bailey Tailoring Treatment to the Individual in Type 2 Diabetes Practical Guidance from the Global Partnership for Effective Diabetes Management Int J Clin Pract. 2010;64(3):

68 Hiperglisemi tedavisine yaklaşım Sıkı kontrol Gevşek kontrol Hipogliseminin ile ilişkili potansiyel riskler düşük yüksek Hastalık süresi Yaşam beklentisi Önemli komorbidite Vasküler komplikasyon Destek sistemi yeni tanı uzun var var var uzun kısa yok yok sınırlı Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014

69 A1c <6.5 <7 <7.5 Kişiye Özel A1c 2011 çetinkalp

70 ADA ve EASD Tip 2 Diyabet Tedavi Algoritmi 2006 Yeni tanı Tip 2 diyabet Yaşam tarzı değişikliği+ Metformin Hayır A1C >%7 Evet Bazal insülin ekle (en etkili yöntem) Sulfonilüre ekle (en ucuz yöntem) Glitazon ekle (hipoglisemi riski az) Hayır A1C >%7 Evet Hayır A1C >%7 Evet Hayır A1C >%7 Evet İntensif insüline geç Glitazon ekle Bazal insülin ekle Sulfonilüre ekle Hayır A1C >%7 Evet Hayır A1C >%7 Evet Bazal insülin ekle/intensif insüline geç İntensif insülin + Metformin ± Glitazon çetinkalp Diabetes Care 29:8, 2006

71 A1c hedefi < 7 Çoğu olguda Sıkı hedef Gevşek hedef Gençlerde, daha sağlıklı hastalarda Yaşlı hastalar, Komorbiditeleri olan, hipoglisemiye yatkın Inzucchi SE, et al. Diabetologia 2012;55(6): , Diabetes Care January 2014

72 T2DM Antihiperglisemik Tedavi BetaLove yüksek yok azalma yok düşük Gelecekte : Diabetes Care January?

73 Gelecekte Klavuz A1c < 7 A1c < 7 A1c < 7 A1c < 7 Metformin +Pioglitazon + DPPIV inhi. veya GLP1 Analoğu + Sekretegog, alfa glukozidaz inh., SGLT2 inh. A1c 7 A1c 7 A1c 7 A1c 7 İNSÜLİN çetinkalp