Osteoporoz İlaçlarında Güvenlik ve İlaç Uyumu

Transkript

1 Osteoporoz İlaçlarında Güvenlik ve İlaç Uyumu Dr. Nuran Türkçapar Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları-Romatoloji Bilim Dalı Mayıs-2011

2 FDA Onaylı OP İlaçları İlaç Çalışma Hasta sayısı Süre (yıl) Vertebra kırık riskinde azalma Kalça kırık riskinde azalma Kullanım yolu Kullanım şekli Evet Oral G/hf Oral G/hf/ay Alendronat FIT Evet Risendronat VERT 2458 / Evet HIP İbondronat BONE Zolendronat HORIZON 7736 Raloksifen MORE Kalsitonin POOF Teriparatid Denosumab FREEDOM Evet Oral Evet Hayır Oral/iv Ay/3 ay 3 Evet Evet iv Yıl Evet Hayır Oral G Evet Hayır İntranazal G Evet Hayır sc G (2y max) Evet Evet sc 6 ay SMJ 2010;103:

3 I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri: Gastrointestinal Üst GİS yan etkileri OÖzafajit (eroziv, ülseratif) -Alendronat % N Engl J Med 1996;335: J Managed Care Pharm 1998;4: Alendronat PMK da (US) 1.6 kat üst GİS y.e artış %13.5 (uyumsuz) Am J Man Care 1998;4: Risendronat (UK) %21..%26 (uyumsuz) Osteoporos Int 2003;14:259-62

4 I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri Üst GİS yan etkileri -PRCT; haftalık oral alendronat ile risendronat arasında fark yok.. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: PACE (Pharmaceutical Assistance Contract for the Elderly) (10420);hf risendronat < hf alendronat Osetoporos Int 2009;20: PRC-geçiş çalışmalarında; oral haftalık veya aylık kullanılanlar ile günlük bifosfonatlar arasında fark yok Aging Clin Exp Res 2000;12:1-12 Curr Med Res Opin 2004;20: J Bone Miner Res 2005; 20: Bone 2008;42:36-42

5 I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri Üst GİS yan etkileri OOral bifosfonatlara gastrointestinal intolerans gösteren birçok olgu; aynı veya farklı bifosfonatı kullanabildiği (challenge çalışmaları) Osteoporos 2003;14: Clin Therapeutics 2000;22: Aging 2001;13: OGİS yan etkiler, lokal etki ile oluşur OİV bifosfonatlar (ibandronik asit / zolendronik asit) N Engl J Med 2007;356: Arthritis Rheum 2006;54:

6 I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri O Özafagus kanseri -FDA; alendronat kullanan 31 (US) ve 23 (Avrupa ve Japonya) N Engl J Med 2009;360: Eroziv özafajiti olan hastaların bx lerinde alendronat tb benzer kristaller bulunması Gastrointest Endosc 1998;47:525-8 Mod Pathol 1999;12: Barret özafaguslu hastalara bifosfonat verilmesi önerilmemektedir

7 I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri O Özafagus kanseri -Avrupa ulusal kayıtlarında hasta yılında 37 özafagus Ca ve 48 mide Ca; bifosfonat kullanımıyla ilişkili değil N Engl J Med 2009;360: UK General Practice Research Database (UKGPRD); ; ort 4.5 yıl bifosfonat kullanan hastanın 314 ünde özafagus ve mide kanseri; ancak kullanmayanlarla fark yok JAMA 2010;304:657-63

8 I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri O Özafagus kanseri -(UKGPRD) iç-içe vaka-kontrol çalışmasında uzun takip (7.7 yıl); 2945 özafagus Ca, 2018 mide Ca ve kolorektal Ca hastasında bifosfonat kullanan ve kullanmayan olarak karşılaştırıldığında; 5 yıl bifosfonat kullananlarda özafagus Ca riskin 10 kat fazla iken, diğer Ca riskinde fark yok BMJ 2010;341:c4444 -Daha fazla veriye gereksinim var

9 I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri O Atriyal fibrilasyon (AF) -HORIZON - Pivotal Fracture Trial (7765-PMK) Yatış gerektiren AF; Zolendronik asit %1.3, plasebo %0.5 (p<0.001); ancak tüm AF sıklığı, stroke ve MI farklı değil N Engl J Med 2007;356: HORIZON-Recurrent Fracture Trial; AF sıklığında artış yok N Engl J Med 2007; Onkolojik amaçlı zolendronik asit kullanımında da AF sıklığında artış yok

10 I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri O Atriyal fibrilasyon (AF) -İbandronat iv; AF sıklığı plaseboyla benzer Arthritis Rheum 2006;54: Oral alendronat veya risendronat kullananlarda AF riskinde artış yok (UKGPRD, Danimarka ve US) -FDA; AF riski endişesiyle reçete değitirilmemeli

11 I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri: Renal Toksisite: -Yüksek doz-hızlı inf; hayvan ve insan çalışmalarında iv pamidronatla FSGS ve iv zolendronik asitle ATN bildirilmiştir -iv ibandronik asitle sadece hayvan çalışmalarında -Onkoloji dozunda zolendronik asit (4mg iv/3-4hf), onkoloji ilaçlarının ko-morbiditesi -HORIZON ve DIVA çalışmalarında renal ye yok -Oral bifosfonatlar hafif ve orta BY de iyi tolere edilir -Kreatin klirensi 15 ve diyaliz; etkinlik ve güvenirlik çalışması yok -Kreatin klirensi 35 oral/iv bifosfonat kullanılmamalı

12 I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri O Akut Faz Reaksiyonları: iv>oral -HORIZON-Pivotal Fracture Trial: Grip benzeri semp, ateşlenme,miyalji, baş ağrısı, artralji: bunlardan en az birinin görülmesi: 1. inf %31.6 iken plasebo %6.2; 2. Inf % 6.6 iken plaseboda % Inf %2.8 iken plaseboda %1.1 -Parasetamol ve vit D replasmanı ile azalır - DIVA çalışmasında %4.9 N Engl J Med 2007;356: Arthritis Rheum 2006;54:

13 I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri O Hipokalsemi: oral/iv -HORIZON-Pivotal Fracture study; Ca <7.5 mg/dl %0.2 (asempt) -Paget hastalığı, renal yetm, paratiroid fonk boz, vit D eks dikkatli -Subklinik hipoparatiroidi araştırılmalı -Vit D düzeyi düşükse replase edilmeli N Engl J Med 2007;356: Bone Miner 1986;1:69-78 Am J Med 1995;99:142-52

14 I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri O Hepatotoksisite: -Alendronat, klodrenat ve risendronatla nadir vaka bildirimleri Kronik karaciğer hastalığında etidronat etkili ve güvenilir O Okular İnflamasyon: konjonktivit, uveit, episklerit, keratit gibi.vaka takdimleri -HORIZON-Pivotal Fracture study %0.6; plasebo %0.1 (p<0.001); konjonktivit -US,da iki ulusal veride uveit/episklerit sıklığında artış yok

15 I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri O Dermatolojik Reaksiyonlar: -UK de ilaca bağlı en yaygın döküntü sıralamasında alendronat 14. sırada; ürtiker, eritema multiforme, anjiyoödem, eritematöz veya makülopapüler döküntü nadiren Stevens-Jhonson sendr. (<1/10 000) - Oral alendronat ve risendronat; benzer oranda - iv bifosfonatlar; enj yerinde kızarıklık-şişlik/self-limited O Gebelik: Plasentaya geçer, anne sütüne geçmez, -Fertiliteyi etkilemez -51 gebede konjenital anomali yok; 1 infantta geçiçi hipokalsemi

16 II. Bifosfanatların İskelete Ait Yan Etkiler O Çene osteonekrozu -36 vaka; yüksek doz iv bifosfonat alan kanser hastalarında J Oral Maxillofac Surg 2003;61: iv+7 si oral=63 J Oral Maxillofac Surg 2004;62: Bifosfonatlarla ilgili osteoporoz çalışmalarının hiçbirinde çene osteonekrozu görülmemiştir -Osteoporoz tedavisinde oran<1/ Bildirilen vakaların çoğu onkolojik dozda ( % 95) -osteomiyelit, metastaz, periodontal hastalık, sinüzit vs

17 II. Bifosfanatların İskelete Ait Yan Etkiler O Bifosfonatlarla ilişkili çene osteonekrozunda risk faktörleri -Alkol kullanımı -Kanser -Dental eks -Kortikosterid tedavi -intraoral travma -İnvaziv oral cerrahi -Uzun sureli bifosfonat maruziyeti -Kötü oral hijyen -Kötü diş aletleri -Sigara

18 II. Bifosfanatların İskelete Ait Yan Etkileri O Atipik femur kırığı; vaka takdimi -Uzun süre alendronat alan 9 hasta, 3 ü femoral şaft kırığı olmak üzere düşük travmalı ve kemik turnoverı baskılı non-vertebral kırık J Clin Endocrinol Metab 2005;90: Baskılanmış kemik turnoverı; iliak bx; tetrasiklin ile boyanma olmaması -3 RCT (alendronat ve zolendronik asitle), kadın ve kişi-yıllık gözlemde; 10 yıl< bifosfonat kullananlarda supratorakanterik ve diafizal kemik kırığı çok nadir -FDA; bifosfonat kullanımı ile atipik kırıklar arasında yeterli kanıt yok

19

20 II. Bifosfanatların İskelete Ait Yan Etkileri O Kronik kas-iskelet ağrısı: vaka takdimi alendronat ile 112 vaka; 83 hastanın bilgisi var: 55 i ilacın kesilmesiyle geçmiş, 9 u ilacın yeniden başlamasıyla tekrarlamış; Risendronat ile 6 olgu -RCT ve ulusal verilerde bildirilmemiş O Bozulmuş kırık iyileşmesi -10y< alendronat; etkilenmemiş -HORIZON-Recurrent Fracture Trial; etkilenmemiş

21 II. Bifosfanatların İskelete Ait Yan Etkileri O Kemik turnoverının aşırı baskılanması; vaka takdimi -Yüksek doz iv bifosfonat alanlarda -Kemik turverinin aşırı baskılandığı kırık tedavisinde: Ca+D vit ile teriparatide; olgu sunumlarında başarılı

22 SERM (raloxifen, bazedoxifen ve lasofoxifen) O Raloxifen; (CORE) stroke ve MI riski; plasebo ile O O O O benzer Sıcak basması, gece terlemesi, bacak krampları ve venöz trombo-embolik olaylar DVT/pulmoner emboli (MORE) gelişen hastaların %69 unda eşlik eden risk faktörü Over veya endometrial kanser riski artmamış Kardiyovaskler ve serobrovasküler olaylarda artış yok (RUTH) -N Engl J Med 2006;355: Curr Med Res Opin 2005;21: Am J Cardiol 2006;97:520-7

23 Strontium ranelate O SOTI ve TROPOS; ciddi yan etki açısından plasebo ile benzer N Engl J Med 2004;350: Arthritis Rheum 2008;58: O Diyare, baş ağrısı, egzema en sık yan etki O DRESS<20/ (postmarketing)

24 Teriparatide O Baş ağrısı, kusma, kramp O Hiperkalsemi (%11); devamlı (%3) O FDA, serum Ca düzeyi takibi önermemektedir; -Diyette ve destek olarak alınan Ca ve D vit bakılmalı -infüzyondan önce Ca düzeyi kontrol edilmeli -Hiperkalsemi gelişmişse Ca ve teriparatide kesilir O Teriparatide bağlı 2 osteosarkom (risk faktörleri olan) O Hiperkalsemi ve hiperparatiroidizm; kontredike N Engl J Med 2001; 344:

25 Calcitonin O 30y< kullanılan güvenli O Çok nadiren hipersensitivite O Yüksek dozlarda bulantı ve diyare O Nazal irritasyon Yararları: -vertebra kompresyon kırığında analjezik etki -osteoartrit (kartilaj hasarının önlenmesi/oral) -IDDM da amylin benzeri etki (oral) Expert Opin Biol Ther 2010;10:

26 Denosumab O FREEDOM(7868)... N Engl J Med 2009;361: yan etki ve ciddi yan etki açısından plasebo ile benzer; ancak sellülit ve egzema denasumabda daha fazla O DEFEND (332)...J Clin Endocrinol Metab 2008;93: yan etki ve ciddi yan etki açısından plasebo ile benzer; ancak enfeksiyon denasumabda daha fazla O DECIDE (1189)...J Bone Miner Res : yan etki ve ciddi yan etki açısından plasebo ile benzer O STAND (504)...J Bone Miner Res 2010;25: yan etki ve ciddi yan etki açısından plasebo ile benzer

27 O İstatistiki anlamlılığa ulaşmasa da kanser ve şiddetli enfeksiyon riskini artırdığı saptanmıştır O RANK ligandının immün sistem, yardımcı T hücreleri ve dendritik hücre fonksiyonları üzerindeki etkileri nedeni ile bu yan etkiler ile ilgili endişeler henüz tam olarak ortadan kalkmamıştır

28 İlaç Uyumu O Morbidite, mortalite ve ekonomik O Tedavi uyumu; ilaca bağlılık ve direnç O İlaca bağlılık; ilaç kullanım oranı (İKO) İKO= ilaç aldığı tüm günler/365 Direnç= ilaç almadığı günler/365 Uyumlu >%80

29 İlaç Uyumu Bifosfonatlar O Günlük veya haftalık; sadece İKO=%53 O PACE (Pharmaceutical Assistance Contract for the Elderly) katılan kişinin %67 sinin 60 günden fazla ilaç devamsızlığı -ancak %30 unun 6 ay içinde, %50 sinin 2 yıl içinde tekrar ilaca başlamıştır

30 İlaç Uyumu-Bifosfonatlar O Daha seyrek alınan ilaçlar, daha çok tercih ediliyor O Haftalık ilaçlara uyum günlük ilaçlara göre daha iyi ancak hala yetersiz O Haftalık risendronata uyum aylık ibandronata göre daha iyi (İKO %72.7 karşılık %52.8) O PREFER-US ve PREFER-international -Haftalık alendronat / aylık ibandronat karşılaştırılmış -Haftalık rejimde uyum (%96 ve %78) ve non-vertebral kırıklarda daha iyi

31 İlaç Uyumu-Bifosfonatlar O Bonviva-Alendronat çalışması (BALTO I ve II) -%70 olgu aylık ibandronat kullanımını haftalık alendronat kullanımına tercih edilmiştir -Aylık ibandronatta GİS yan etkileri daha az -iv zolendronik asit haftalık alendronata tercih edilmiş (%79 a karşılık %66)

32 Hasta Tercihi Anketi Lancet 2009;373: Hasta % si 80 %81 %78 %84 %84 Yıllık IV. Günde bir kez ilaç Her ikisi de eşit %9 %8 %14 0 Daha uygun Daha tatmin edici %9 %10 %7 %6 Uzun Süre Kullanma Konusunda Daha İstekli Genel Tercih 32

33 İlaç Uyumu-Bifosfonatlar O Rejim türlerini karılaştıran çalışmaların çoğu belli bir kuruluşun desteğiyle yürütüldüğünden tarafsız olmayabilir O Kalça kırığı nedeniyle yatan 2191 hastanın %53 ü daha önce hiç anti-rezorbtif tedavi almadığı, %20 si ise kısa süreli almış Osteoporos Int 2006;17: O Yaş 85 ; 25/62 kırık; 25, %52 BP/hf ve %58 Ca+D vit Aging Clin Exp Res 2010;22:231-7

34 İlaç Uyumu-Diğer O HRT, ¼ den fazlası ve SERM ise 1/5 i tedavilerine 6-7 ay içinde kesiyor Am J Med 2003;115: O Vit D + Ca; %23 ü tedavinin ilk yılı içinde bırakıyor; %60 ı düşük uyum Osteoporos Int 2006;17: O Teriparatide uyum %79-87 Curr Med Res 2010;26: Osteoporos Int 2006;17: O Denosumab la bir ankette 6 ayda sc uygulanan densumab, haftalık bifosfonattan daha çok tercih edilmiş Osteoporos Int 2010;21: O Strontium renalate (SOTI ve TROPOS); %80 uyum

35 İlaç Uyumu O Bifosfonata düşük uyum, kırık riskini artırıyor -İKO %80 ise kırk riski %46-60 oranında artar (non-vertebral %16, kalça %28 ve vertebral %43) -Belçika verisinde uyumdaki her %1 lik azalmada %0.4 kalça kırığı riski artıyor

36 İlaç Uyumsuzluğunun Nedenleri O Oral bifosfonatların alım ritüeli O Oral bifosfonatın GİS yan etkisi O Tedavi ücreti O İleri yaş, sağlık kuruluşlarının hastayı yeterince takip edememesi, çok sayıda ilaç kullanımı vs

37 Vitamin D Eksikliği

38 Türkiye de vitamin D eksikliği Adolesan (kış-yaz) % 59 - %25 Yaşlı popülasyon % Postmenopozal kadınlarda % 51 Acta Pediatr 2006; 95: Arch Gerontol Geriatr 2005; 40: 53-60, Qual Life Res 2007; 16:

39 O D vitamini IU/gün dozunda kırıkları azaltırken 400 IU/gün dozunda azaltmıyor JAMA 2005;293:

40 Son Sayımda Türkiye Nüfusu Yaş grubu Nüfus Yaş grubu Nüfus

41 20 Yıl Sonraki Türkiye Nüfusu Yaş grubu Nüfus Yaş grubu Nüfus

42 Gelecekte Neler Görünüyor? Oral bifosfonatların özofajit, Barret özofagusu ve özofagus kanseri gibi yan etkileri konusundaki endişeler, emilim sorunları ve uzun dönemdeki hasta uyum oranları nedeni ile oral bifosfonatların yerini, zoledronik asit gibi çok daha seyrek aralıklarla verilen parenteral bifosfonatlar alacaktır. D vitamininin önemi daha da iyi anlaşılacak ve D vitamini tedavisi yaygınlaşacaktır Osteoporoz tedavisinde denosumab gibi bifosfonat dışı ilaçların da kullanımı artacaktır.