Behçet Hastalığında Nörolojik Tutulum: Klinik Özellikler, Tanı ve Tedaviye Yaklaşım

Transkript

1 Journal of Neurological Sciences [Turkish] 23:(1)# 2;3-7, Davetli Derleme Behçet Hastalığında Nörolojik Tutulum: Klinik Özellikler, Tanı ve Tedaviye Yaklaşım Gülşen Akman-DEMİR, Nilüfer YEŞİLOT, Piraye SERDAROĞLU İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı, Çapa İstanbul Behçet hastalığı ilk kez 1937 yılında İstanbul Üniversitesi Dermatoloji Anabilim Dalı öğretim üyesi Prof. Dr.Hulusi Behçet tarafından 3 olguda gözlenen rekürran ağız aftları, genital ülserasyonlar ve üveit triadı olarak tanımlamış ve o dönemde üçlü semptom kompleksi olarak adlandırılmıştır (1). Etyolojisi billinmeyen rekürran sistemik bir inflamasyondur. Başlangıç yaşı genellikle yirmili yaşlardır ve erkeklerde kadınlara oranla daha sık görülür. Uluslararası Behçet Çalışma Grubu nun 1990 yılında önerdiği tanı kriterlerine göre, Behçet hastalığı tanısı için hastada yılda en az üç kez tekrarlayan oral aftların yanı sıra, aşağıdaki dört bulgudan ikisinin bulunması gereklidir; bunlar arasında genital ülserler veya skarlar, cilt lezyonları (psödofolikülit, akne benzeri lezyonlar, eritema nodozum, cilt ülserleri), bir göz doktorunun tanı koyacağı ön veya arka üveit veya retinal vaskülit, ve paterji testi pozitifliği yer alır (2). Paterji testi, ciltte damarsız bir bölgede numara steril bir iğnenin oblik olarak 5 mm kadar batırılmasından 48 saat sonra ortaya çıkan eritemli bir papül ile karakterizedir (3), Behçet hastalığının tanısında çok duyarlı olmamakla beraber, özgüllüğü yüksek bir tanı testidir (4). Behçet hastalığı ilk tanımlandığı triad dışında damar (özellikle venler ve pulmoner arterler), eklem, gastointestinal sistem ve merkezi sinir sistemi tutulumuna yol açabilir. Buna karşın, karaciğer, böbrekler, kalp ve periferik sinirler ise Behçet hastalığı sırasında görece seyrek etkilenen organlardır. NÖROLOJİK TUTULUM Behçet hastalığında nörolojik tutulum görülme oranları farklı serilerde çok farklı oranlarda bildirilmişse de, kliniğimizde yürütülen bir çalışmada bir yıl içinde görülen bütün Behçet hastaları arasında nörolojik tutulum %5.3 oranında saptanmıştır (5). Behçet hastalığında nörolojik tutulum sistemik bulguların ortaya çıkışından ortalama 5 yıl sonra ortaya çıkar, erkeklerde kadınlara oranla 3-4 kat daha sık görülür ve başlıca merkezi sinir sistemi (MSS) tutulumu şeklinde karşımıza çıkar; periferik sinir veya kas tutulumu çok nadirdir. Bu makalede de başlıca MSS tutulumunun üzerinde durulacaktır. Behçet hastalığında MSS tutulumunu parenkimal MSS tutulumu ve parenkim dışı MSS tutulumu olarak iki ana grupta incelemek mümkündür. Parenkimal MSS Tutulumu En sık karşımıza gelen tablo, günler içinde yerleşen bir beyin sapı sendromu şeklindedir. Beraberinde baş ağrısı ve ateş bulunabilir. Muayenede sıklıkla ataksi, dizartri, hemiparezi ve iki yanlı piramidal bulgular saptanır. Genellikle nörolojik tutulumun öncesinde veya beraberinde sfinkter kusuru ve davranış değişikliği veya kognitif bozukluklar görülür; bu tip tutulumu beyin sapı+ tipi olarak adlandırabiliriz. Beyin sapı tutulumuna rağmen, kranyal sinir tutulumları ve duysal belirtiler görece seyrek görülür. Daha az sıklıkla sınırlı bir beyin sapı lezyonu sonucunda izole hemiparezi veya kranyal sinir tutulumu ve çapraz hemiparezi görülebilir. Bu durumda kognitif tutulum ve sfinkter kusuru eşlik etmez. Beyin sapı dışında omurilik tutulumu da tek başına veya daha sık olarak beyin sapı tutulumuyla veya kognitif bozuklukla birlikte görülebilir ( spinal + tipi) ve bu durumda başlangıçtan itibaren daha ağır seyirli bir klinik tablo vardır 3

2 (6). Olguların yine az bir kısmında hemisferik tutulum ön planda olabilir, yaklaşık %10 olgu ise multipl skleroz (MS) benzeri bir klinik tabloyla karşımıza gelebilir (7). Bunların dışında, baş ağrısı gibi yakınmalarla yapılan nörolojik muayene sırasında tesadüfen bazı kırıntı nörolojik bulguların (örneğin, refleks asimetrisi, piramidal bulgular, vibrasyon süresinde kısalma gibi) saptandığı hastalar mevcuttur. Bu hastalarda sessiz nörolojik tutulum bulunduğunu düşünüyoruz. Bu tür nörolojik tutulumun klinik önemi tam olarak bilinmemekle birlikte, kliniğimizde en az 8 yıl takipli sessiz nörolojik tutulumlu olgularda bu süre sonunda ciddi bir nörolojik özürlülük gelişmediği gözlenmiştir (8). MSS tutulumunu araştırmak için seçilecek inceleme yöntemi, kranyal manyetik rezonans görüntülemedir (MRG). Karakteristik olarak beyin sapı veya bazal ganglionlardan diensefalik yapılara uzanan T2 ağırlıklı kesitlerde hiperintens görülen ve çoğunlukla merkezi küçük bir kontrast tutulumu gösteren, tek veya iki yanlı olabilen, hafif kitle etkisi gösterebilen, büyükçe bir lezyon görülür (Şekil 1). Tedaviyle lezyonun küçüldüğü ve dağınık milimetrik T2 hiperintensiteleri olarak kaldığı görülür. Geç dönemde özellikle tekrarlayan ataklardan sonra belirgin beyinsapı atrofisi gelişebilir. Spinal tutulumlu hastalarda ise spinal MRG incelemesinde tek veya birden fazla düzeyde T2 hiperintensitesi veya omurilikte atrofi görülebilir. Hastaların yaklaşık %10 unda MRG de başlıca ak madde lezyonları mevcuttur ve bu lezyonların MS lezyonlarından ayırdedilmesi çok güç olabilir (9). Sekil 1: Akut bir nöro-behçet atağı sırasında kranyal MRG. Solda koronal T2 ağırlıklı kesit, sağda ise gadolinium injeksiyonu sonrası koronal T1ağırlıklı kesit görülmektedir. Sağda putamenden başlayarak kapsula interna ve talamus üzerinden beyin sapına uzanan geniş lezyon görülmektedir. Bu geniş lezyonun sadece mezensefalonda yer alan küçük bir kısmı kontrast tutmaktadır. Parenkimal nöro-behçet hastalığında beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemesi tanıda yardımcıdır. Bazen normal bulunabilirse de, genellikle hafif orta düzeyde lenfosit ve polimorfonükleer hücre artışı protein düzeyinde ılımlı bir artış gözlenir. Genellikle BOS ta oligoklonal IgG bantları saptanmaz, ancak IgG indeksi artmış olabilir. İnflamatuar nörolojik tutulumu desteklemesi dışında, anormal BOS bulguları daha kötü prognoza işaret eder ve daha agresif tedavi verilmesini gerektirir (10). Klinik gidiş genellikle ataklar ve remisyonlar şeklinde olur ve atak sayısı arttıkça prognoz kötüleşir; bazı olgularda ikincil ilerleyici seyir ortaya çıkabilir. (10,11). Daha seyrek olarak, özellikle omurilik tutulumlu hastalarda başlangıçtan itibaren sinsi ilerleyici bir gidiş görülebilir. Nöro- Behçet hastalarında kötü prognostik 4

3 göstergeler arasında parenkimal MSS tutulumu, BOS ta protein ve hücre artışı, yaygın lezyonlu tutulum (örn. beyin sapı+ ), spinal tutulum, başlangıçtan itibaren progresif seyir ve 2 atak sayısının iki veya üzerinde olmasıdır (10). Parenkim dışı MSS tutulumu Parenkim dışı MSS tutulumu ile primer sorunun MSS parenkiminde olmadığı, nörolojik bulguların beynin venöz veya arteriyel yapılarının tutulumuna sekonder olarak geliştiği durumlar anlaşılmaktadır. Ayrıca, beyin parenkimi etkilenmeksizin sadece meninks tutulumu ile giden olgular da bu grupta ele alınabilir. Bu grupta başlıca dural sinüs trombozuna bağlı intrakranyal hipertansiyon görülür. Bu hastalarda derin venöz tromboz veya pulmoner arter anevrizması gibi diğer damarsal tutulumlara eğilim olabilir (12). Behçet hastalığına bağlı dural sinüs trombozu, genellikle diğer nedenlere bağlı dural sinüs trombozuna benzer bir klinik tablo gösterir (13). Subakut başlangıçlı sıklıkla bulantı ve kusmanın eşlik ettiği, yatar pozisyonda artan şiddetli baş ağrısı vardır. Papilla ödeminin yanı sıra tek veya iki yanlı altıncı sinir felçleri görülebilir, ancak bunun dışında nörolojik muayene ve nöropiskolojik değerlendirme normaldir. Ancak, diğer nedenlere bağlı dural sinüs trombozlarının aksine, epileptik nöbet ve venöz kortikal enfarkt gelişmesi nadirdir (13). Kranyal MRG de tıkalı dural sinüste akım fenomeni kaybı görülebilir, bunun dışında MRG genellikle normaldir (14). MR venografi veya serebral anjiyografi tanıda yardımcıdır. BOS ise basınç yüksekliği dışında hemen daima normaldir. Bu hastlarda parenkimal MSS tutulumu hemen hiç görülmez (10,11). Parenkimal olmayan MSS tutulumunun prognozu parenkimal tutuluma göre çok iyidir (10,11). Nadiren MSS nin arteryel tutulumu görülebilir ve ya inme benzeri bir sendrom ya da intrakranyal anevrizmaya neden olabilir. AYIRICI TANI Ayırıcı tanıda iki ana grup üzerinde durulmalıdır. İlk durumda Behçet hastalığı tanısı olmayan bir hastanın nörolojik bir sorun için başvurması sözkonusudur; ikincisindeyse hastanın Behçet hastalığı bilinmektedir ve nörolojik semptomlarla gelir. Bu ikinci durumda, Behçet hastalarının başka nedenlere bağlı nörolojik semptomlarının da olabileceği ve her nörolojik bulgunun nöro-behçet hastalığına bağlanmaması gerektiği akılda tutulmalıdır. İlk durum söz konusu ise, yani önceden Behçet hastalığı bilinmeyen bir olguda şu durumlarda tablonun altında nöro- Behçet yatabileceği akla gelmelidir: Hasta genç bir erkekse, nörolojik tabloda motorkognitif tutulum ağırlılıysa, MRG de beyin sapından ve/veya bazal gangliyonlardan diensefalik yapılara uzanan T2 hiperintens lezyon saptanmışsa, BOS da protein artışı ile lenfosit ve/veya polimorflardan zengin pleositoz varsa. Bu durumda oral aftlar, genital ülserler ve deri lezyonları açısından sorgulama ve muayene ile uveit açısından göz muayenesi gerekir, ayrıca paterji testi yapılmalıdır. Nöro-Behçet hastalığı kuşkusu ile incelenen her hastada beyin MRG, BOS incelemesi, nöropsikolojik testler yapılmalı, gereken durumlarda uyandırılmış potansiyel incelemeleri, MR venografi, spinal MRG, veya serebral anjiyografi yapılmalıdır. Nöro- Behçet hastalığının tanısında aşagıdakiler akılda tutulmalıdır: MSS infeksiyonları, multipl skleroz, genç inme olguları ve nadiren MSS tümörleri. Bunların dışında, vestibüler nöronitten şizofreniye kadar her tür nörolojik veya psikiyatrik hastalık Behçet hastalarında rastlantısal olarak ortaya çıkabilir. Nörolojik muayene, MRG, BOS, uyandırılmış potansiyeller, nöro-behçet hastalığını dışlamaya yardımcı olur. Behçet hastalığında baş ağrısının ayrıca üzerinde durulmasında yarar vardır. Parenkimal MSS atağı bazen şiddetli baş ağrısıyla başlayabilir. Ancak her zaman eşlik eden nörolojik bulgular vardır. Genç bir erkekte dural sinüs trombozuna bağlı intrakranyal basınç artışı her zaman Behçet hastalığı olasılığının akla getirmelidir. Bununla beraber, klinik pratiğimizde nöro- Behçet polikliniğimize yönlendirilen hastaların büyük çoğunluğunda gerilim tipi baş ağrısı veya migren gibi sık görülen baş ağrısı sendromları vardır. Bunlar genel baş ağrısı polikliniğimize başvuran migren ve gerilim tipi baş ağrılı hastalardan büyük 5

4 farklılık göstermemektedir. Ancak, bazı hastalarda sistemik Behçet hastalığı alevlenmelerinin, örneğin oral aftların, genital ülserlerin veya üveitin bu primer baş ağrılarını tetiklemesi söz konusu olabilir. İlginçtir ki, hastaların yaklaşık %5 i sadece sistemik Behçet hastalığı alevlenmeleri sırasında migrenöz baş ağrısı yaşamakta ve baş ağrıları analjeziklerden çok bu sistemik Behçet alevlenmelerinin tedavisi ile düzelmektedir (15). TEDAVİ Nöro-Behçet hastalığının tedavisi konusunda yürütülmüş randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma yoktur (16). Bu nedenle tedavi yaklaşımları anektodal bildirilere ve kişisel deneyime dayanmaktadır. Ancak nörolojik tutulumu olmayan Behçet hastalarında kör, plasebo kontrollü çalışmalar yapılmıştır (17,18). Bu çalışmaların çoğunda mukokutanöz semptomların üzerinde durulmuştur ve talidomid ve kolşisin plasebodan üstün bulunmuştur. Ancak mukakutanöz tutulum genellikle hafif seyirli olgularda görülmektedir. Bu nedenle oküler tutulumu olan hastalarla yapılan çalışmalar nörolojik komplikasyonların tedavisinde daha yol göstericidir. Kısa süreli bir çalışmada azatioprin Behçet üveitinde etkili bulunmuş ve geç dönem takibinde uzun süreli etkinliği kanıtlannıştır (17). Siklosporin A ile yüksek doz intravenöz siklofosfamid tedavisinin karşılaştırıldığı bir başka çalışmada 1. yılda iki tedavi yaklaşık olarak eşit derecede etkili bulunmuştur (19). Ancak siklosporin A nın nöro-toksisitesinin MSS tutulumu olan hastalarda kullanımını sınırlayabileceği düşünülmektedir (20). Oküler hastalıkta interferon alfanın yararlı olduğunu ileri süren çalışmalar da vardır ancak ileri çalışmalar gerekmektedir (17). Nörolojik tutulumu olan hastalarda bizim kişisel deneyimlerimize ve bu konudaki diğer makalelere dayanan tedavi yaklaşımı aşağıda özetlenmiştir. Parenkimal MSS Tutulumu Akut atakta genel olarak 5 gün 1000mg/gün intravenöz (İV) metilprednizolon, ardından 4 hafta haftada bir kez 1000mg İV metilprednizolon verilir. Ayrıca haftalık dozlar arasına 32mg/gün oral metilprednizolon da eklenir. Hasta birkaç ay 32mg/gün dozunda izlendikten sonra, çok yavaş olarak 4-8mg/gün dozuna inerek hasta bu bazal dozda tutulur. Diğer bazı merkezler 5-7 gün daha yüksek doz İV metilprednizolon verip yavaş oral azaltmayı önermektedirler (17). Önemli olan steroidleri ani kesmemektir, çünkü steroid dozu hızla azaltıldığında büyük oranda relaps görülür. Ve bu relapsların tedavisi ilkine göre daha güç olabilir. Eğer hastanın kötü prognoz göstergeleri varsa veya bu ikinci nörolojik ataksa, immünsüpresan bir ajan eklenmelidir. Oküler tutulumdaki kanıta dayanarak (17) ilk seçenek olarak azatioprin verilebilir (2.5mg/kg/gün). Ancak hasta azatioprin kullanmaktayken atak geçirdiyse veya toksisite görülmüşse aylık veya 3 haftada bir 1000mg/gün İV siklofosfamid veya 2 gr/g mikofenolat mofetil kullanılabilir. Parenkim dışı MSS tutulumu Dural sinüs trombozunda, oral antikoagülanların rolü halen tartışmalıdır ve aynı tartışma Behçet hastalığında görülen derin venöz tromboz için de söz konusudur (17). Birimimizde oral veya intravenöz yüksek doz metilprednizolon ile aspirin kombinasyonu kullanılmaktadır. Ancak bazı yazarlar, kısa süreli subkutan düşük molekül ağrılıklı heparin kullanımını önermektedirler (16). Bu durumda antikoagülan tedavi başlanmadan önce toraks BT incelemesiyle pulmoner anevrizma olasılığı dışlanmalıdır çünkü kanamalar ölümcül olabilir (21). Uzun süreli antikoagülan kullanımı ve BOS şant uygulaması genellikle gerekmez. Tıkanmanın tekrarladığı veya tek başına steroidlere cevap vermediği durumlar dışında uzun süreli immünsüpresif tedavi gerekli değildir. MSS nin arteryel tutulumunun görüldüğü nadir durumlarda yüksek doz İV metilprednizolon ve yukarda tarif edildiği gibi İV siklofosfamid verilebilir. KAYNAKLAR 1) Behcet H. Über residivierende, aphtöse durch ein Virüs verursachte Geschwüre am Mund, am Auge und an den Genitalien. Derm Wschr 1937; 105: ) International Study Group for Behcet s Diesease. Criteria for diagnosis of Behcet s Disease. Lancet 1990; 335:

5 3) Tüzün Y, Yazıcı H, Pazarli H ve ark. Acta Derm Venereol 1979; 59, ) Altaç M, Tüzün Y, Yurdakul S, Binyıldız P, Yazıcı H. The validity of the pathergy test (non-specific skin hyperreactivity) in Behcet's disease: a double-blind study by independent observers. Acta Derm Venereol. 1982; 62: ) Serdaroglu P, Yazici H, Ozdemir C, Yurdakul S, Bahar S, Aktin E. Neurologic involvement in Behcet s Syndrome. A prospective study. Arch Neurol 1989; 46: ) Yesilot N, Gungor O, Baykan B, Eraksoy M, Serdaroglu P, Akman-Demir G. Spinal cord involvement in neuro- Behcet s disease. J Neurol 2002; 249 (Suppl 1): I/161. 7) Kıyat A, Akman-Demir G, Serdaroğlu P, Eraksoy M. Behcet s disease: MS like manifestation. J Neurol 2002; 249 (Suppl 34): I/165. 8) Yeşilot N, Shehu M, Akman-Demir G, Serdaroğlu P:Silent (subclinical) neurologic involvement in Behçet s Disease. Clin Exp Rheumatol 2004; (Suppl 22): ) Coban O, Bahar S, Akman-Demir G, Taşçı B, Yazıcı H, Serdaroğlu P: Masked assessment of MRI findings: is it possible to differentiate neuro-behcet's disease from other central nervous system diseases? Neuroradiology 1999; 41: ) Akman-Demir G, Serdaroglu P, Tasci B, ve ark. Clinical patterns of neurogical involvement in Behcet s disease: evaluation of 200 patients. Brain 1999; 122: ) Siva A, Kantarcı O, Saip S ve ark. Behcet's disease: diagnostic and prognostic aspects of neurological involvement. J Neurol. 2001; 248: ) Al Fahad ve Al-Araji. Neuro-Behçet s disease in Iraq: a study of 40 patients. L Neurol Sci 1999; 170: ) Akman-Demir G, Bahar S, Baykan-Kurt B, Gurvit H, Serdaroglu P. Intracranial hypertension in Behcet's disease. Eur J Neurol 1996; 3: ) Akman-Demir G, Bahar S, Coban O, Tasci B, Parman Y, Serdaroglu P. Cranial MRI findings in neuro- Behcet s disease: a study of 134 MRI s of 98 cases. J Neurol 1998; 245 (suppl): ) Aykutlu E, Baykan B, Topçular B, Akman-Demir G, Ertaş M. Headache in Behçet s disease. Clin Exp Rheumatol 2004; (Suppl 22): ) Siva A, Fresko I. Behcet s Disease. Curr Treat Options Neurol. 2000; 2: ) Yazici H, Yurdakul S, Hamuryudan V. The management of Behcet s syndrome: How are we doing? Clin Exp Rheumatol 1999; 17: ) Yazici H, Yurdakul S, Hamuryudan V. Behcet s syndrome Curr Opin Rheumatol 1999; 11: ) Ozyazgan Y, Yurdakul S, Yazici H. Low dose cyclosporin A versus pulsed cyclophosphamide in Behcet s syndrome: A single masked trial. Br J Ophtalmol 1992; 76: ) Kato Y, Numaga J, Kato S, Kaburaki T, Kawashima H, Fujino Y.Central nervous system symptoms in a population of Behcet's disease patients with refractory uveitis treated with cyclosporine A. Clin Experiment Ophthalmol 2001; 29: ) Hamuryudan V, Yurdakul S, Moral F, Numan F, Tuzun H, Tuzuner N, Mat C, Tuzun Y, Ozyazgan Y, Yazici H. Pulmonary arterial aneurysms in Behcet's syndrome: a report of 24 cases. Br J Rheumatol 1994; 33: İletişim: Doç. Dr. Gülşen Akman-Demir İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı, Çapa İstanbul Tel: /32580 Faks: akmandem@istanbul.edu.tr Geliş tarihi: 23-Şubat Kabul tarihi : 28-Şubat-2006 The Online Journal of Neurological Sciences (Turkish) This e-journal is run by Ege University Faculty of Medicine, Dept. of Neurological Surgery, Bornova, Izmir-35100TR as part of the Ege Neurological Surgery World Wide Web service. Comments and feedback: editor@jns.dergisi.org URL: Journal of Neurological Sciences (Turkish) ISSNe