Diabetik Retinopati ve Hipertansiyon

Transkript

1 Özlem Yalçın Tök ANATOMİ Retina, görmenin oluşması için, görünür ışığın beyin tarafından algılanan nöronal sinyallere dönüştürüldüğü özelleşmiş bir dokudur. Retinanın benzersiz bir vasküler sistemi vardır. Retinal kan dolaşımı 2 ayrı sistemden oluşur. Retinanın 2/3 iç kısmı retinal kan damarları tarafından, 1/3 dış kısmı ise diffüzyon yolu ile koryokapiller dolaşım tarafından beslenir. Santral retinal arter (SRA); oftalmik arterin ilk dalıdır ve end- arterdir. Optik sinire globun yaklaşık 1 cm arkasından girer. Optik sinir başında alt ve üst dala, bu dallarda her biri bir retinal kadranı besleyecek şekilde nazal ve temporal dallara ayrılır. SRA anatomik olarak intima, internal elastik lamina, media ve adventisya tabakalarından oluşur. Retinal arteriyoller SRA den ayrılırlar. Düzgün bir internal elastik laminaları olmadığı için arter değil arteriyol olarak adlandırılırlar. Periferik retinada üçüncü ve dördüncü dallanmadan sonra terminal (prekapiller) arteriyol adını alır ve adet kapiller pleksus ile sonlanır. Retina da kapiller pleksus temel olarak gangliyon hücre tabakasında iç kapiller pleksusu, iç nükleer tabakada dış kapiller pleksusu oluşturacak şekilde yer alır. Kapiller pleksus katmanlarının sayısı ve derinliği retina bölgelerine göre değişiklik gösterebilir. Arteriyoller çevresinde, ora serratanın 1.5 mm yakınındaki retina alanında ve foveada kapiller free zonlar vardır. Retinal kapillerlerin endotel hücreleri arasındaki sıkı bağlar iç kan retina bariyerini oluşturur. Retinal kapillerlerde düz kas ve elastik doku bulunmaz. Endotel hücreleri perisit ve astrositlerin ayaksı çıkıntıları (proses) tarafından çevrelenmiştir. Astrosit ve perisitler iç kan retina bariyerinin yapısının fonksiyonelliği için hayatidir. Retinal damarlarda perisit oranı vücudun diğer damarlarına göre fazladır. Perisitler, kontraktil özellik içermeleri ve vazoaktif maddeler için reseptör bulundurmaları sayesinde mikrovasküler dolaşımın otoregülasyonunu sağlarlar. Kapiller yataktan kan post-kapiller venüller tarafından drene edilir. Venüller daha büyük çaplı venlere DOI: /DERMAN.4267 Received: Accepted: Published Online: Corresponding Author: Özlem Yalçın Tök, Göz Hastalıkları ABD, Süleyman Demirel Üniversitesi, Tıp Fakültesi Hastanesi, 32260, Isparta, Türkiye. T.: esattok@yahoo.com DERMAN MEDICAL PUBLISHING 119

2 en son santral retinal vene drene olurlar. DİABETİK RETİNOPATİ Diabet kan ve dokulardaki glukoz seviyesini düzenleyen peptit yapıda bir hormon olan insülinin vücutta yeterince üretilememesi ya da kullanılamamasından kaynaklanan bir metabolik hastalıktır. Bu hastalığın tedavisindeki aksamalar oküler dokuların da içinde bulunduğu neredeyse tüm organ sistemlerini etkileyen, zamanla bu ekilenimin sayı ve şiddetinin arttığı komplikasyonlara neden olur. Oküler dokularda glokom ve katarakt için artmış risk ile birlikte görmeyi en çok tehdit eden diabetik retinopati (DR) gelişimine neden olur. Dünya sağlık örgütünün verilerine göre DR prevalansının artacağı öngörülmektedir ve 2030 yılında görme kaybı riski taşıyan insanların sayısının iki katına çıkacağı tahmin edilmektedir. Yetişkinlerdeki diyabet sıklığı dünyada 1995 yılında yaklaşık ortalama %4 iken, 2025 yılında %5.5 olarak tahmin edilmektedir de diabetten etkilenen 371 milyon insanın 4.7 milyonunun diabete bağlı nedenlerle öldüğü tespit edilmiştir. DR ise diabetin en önde gelen kronik komplikasyonudur. Amerika Birleşik Devletlerinde tip 2 diabeti olan hastaların %40.3 ünde DR, %8.2 sinde görmeyi tehdit eden retinopati saptanırken bu oranlar tip 1 diabeti olan hastalarda sırasıyla %86 ve %42 dir. Patofizyoloji DR, retinanın birçok farklı hücre, molekül ve faktörünün rol aldığı oldukça kompleks, multifaktöriyel ilerleyici hastalığıdır. Literatürde diabet gibi kompleks hastalıkların patogenezinden glukoz, insülin, ilerlemiş glikasyon son ürünleri (AGE), lipitler, lipoproteinler, lökositler ve onların regülatörleri, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), tümör nekroz faktör, insülin benzeri büyüme faktörü (IGF) ve konnektif doku büyüme faktörü gibi büyüme faktörleri ve sitokinler, mitojen aktive protein kinaz, nükleer faktör kappa B, poliadp riboz polimeraz, fosfotidilinozitol 3 kinaz, protein C kinaz ve aldoz redüktaz gibi intrasellüler mediatörler, nitrik oksit ve endotelin gibi vazoaktif maddeler, süperoksit anyonu gibi serbest oksijen radikalleri ve süperoksit dismutaz, katalaz gibi çeşitli antioksidan enzimler gibi pek çok ajan sorumlu tutulmuştur. Son dekatlarda hipergliseminin polyol sentezi, AGE, protein kinaz C, hekzosamin yolunu aşırı aktive ederek metabolik stres oluşturduğu ve reaktif oksijen radikallerinin üretimini arttırarak diabetin patofizyolojisinden sorumlu olduğu bilgisi hakimdir. Ayrıca inflamasyon cevabının hızlanması, renin anjiotensin sisteminin up-regülasyonu ve büyüme faktörlerinin regülasyon bozukluğu da DR ile ilişkilendirilmektedir. Bahsi geçen bu yolaklardaki aşırılıklar ya da normalden sapmalar muhtemel apoptozisi, inflamasyonu ve anjiogenezisi tetikleyen başka kaskadları aktive ederek retinal harabiyete neden olmaktadır. Diabet, vasküler hücreler (endotel, perisit), nöronlar (fotoreseptör, bipolar, horizontal, amakrin ve gangliyon hücreleri), glia (Müller hücreleri ve astrositler), mikroglia ve pigment epitel hücreleri (RPE) gibi retinanın tüm majör hücrelerinde etkilenmeye neden olur. Bu nedenle de DR nörovasküler bir hastalık olarak kabul görmektedir. Belirgin harabiyet gelişmeden önce bu hücreler büyüme faktörleri, vazoaktif ajanlar, koagulasyon faktörleri ve adezyon molekülleri ile aktive edilerek, kan akımı artışı, kapiller permeabilite artışı, ekstraselüler matriks proliferasyonu ve bazal membran kalınlaşması, hücre turnover değişiklikleri (apoptozis, proliferasyon, hipertrofi), prokoagülan ve proagregan patern gelişimi 120 DERMAN MEDICAL PUBLISHING 2

3 ve nihayetinde anjiogenezis, doku yeniden yapılanması (remodeling) ile sonuçlanır. Dibabetik Retinopatide Sistemik Risk Faktörleri Glisemik Kontrol Kan glukozunun kontrolünün faydasına dair pek çok randomize klinik çalışma vardır. The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) verilerine göre sıkı glukoz kontrolü ( glikolize hemoglobin düzeyleri (HbA1c) <%6 ya da 42.1 mmol/mol) tip1 diabette DR gelişimini %76, varolan DR nin progresyonunu %54 oranında azaltmaktadır. The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) verilerine göre tip 2 diabette sıkı kan glukozu kontrolü (ortalama HbA1c %7.0 ya da 53 mmol/mol karşılık konvansiyonel grupta HbA1c %7.9 ya da 62.8 mmol/mol) retinopatiyi de içeren mikrovasküler hastalık oranını %25 azaltmaktadır. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) çalışmanın göz grubunun 4 yılın üzerindeki takipleri sonucunda, tip 2 diabette glukoz kontrolünün (ortalama HbA1c %6.4 ya da 46.4 mmol/mol karşılık konvansiyonel grupta HbA1c %7.5 ya da 58.5 mmol/mol) DR ye progresyonu %35 oranında azalttığı gösterilmiştir. Son yıllarda yayınlanmış bir meta-analizde ise tip 2 diabette yoğun kan glukozu kontrolünün ne fotokoagulasyon ihtiyacını ne de ciddi görme kaybı gelişimini önlemediği bildirilmiştir. Hem tip 1 hem de tip 2 diabette hastalığın süresi ile DR prevalansı artışı arasında da ilişki vardır. 15 yıldan fazla süredir diabet sonrası çeşitli derecelerde retinopati varlığı tip 1 diabeti olanlarda %95, tip 2 diabeti olanlarda %58 iken, 2 yıldan daha az diabeti olanlarda bu oran tip 1 de %2, tip 2 de %10 olarak rapor edilmektedir. Kan Basıncı Kontrolü UKPDS verilerine göre kan basıncı kontrolünün görme kaybını azaltıcı etkisi anlamlı bulunurken, ACCORD göz grubunun çalışmasında sıkı hipertansiyon kontrolünün DR yi azaltıcı etkisi anlamlı bulunmamıştır. Hipertansiyon, endotel zedelenmesi ve damar duvarının gerilmesine sekonder VEGF salgısını artırarak DR progresyonunu arttırmaktadır. Hypertension Intervention Nurse Telemedicine çalışmasında 18 ayda ortalama sistolik kan basıncında 8 mmhg lik düşüşün DR progresyonunu azaltıcı etkisinin anlamlı olduğu bildirilmişitir. Ayrıca hipertansiyon tedavisinde kullanılan spesifik ajanlardan candesartan ın (anjiotensin II reseptör inhibitörü) tip 1 diabette DR insidansını %25 düşürürken, hafif DR li tip 2 diabetli hastalarda plaseboya göre %34 oranında regresyon sağladığı tespit edilmiştir. Hiperlipidemi Kontrolü LDL kolesterol ve trigliserid seviyesi ile DR insidansı ve ciddiyeti arasında direk ilişki olduğu gösterilmiştir. Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes çalışmasına göre fenofibrat (200mg/gün) tip 2 diabetli hastalarda lazer ihtiyacını azaltmaktadır. ACCORD göz çalışmasında tip 2 diabetli hastalarda fenofibrata ek olarak simvastatin verilmiş ve 4 yıllık takipte DR progresyonunun yavaşladığı gösterilmiştir. Gebelik DR progresyonu gebelik döneminde hızlanmaktadır. Burada önemli olan risk faktörleri diabetin süresi, gebelikle ilişkili hipertansiyon ve preeklampsi varlığı, gebelik öncesi kan glukoz regülasyonunun kötü olması, gebeliğin erken dönemlerinde kan glukozunun hızlı bir şekilde normal sınırlara getirilmesidir. Bu durum çeşitli proinflama, vazoaktif mediatörler ve anjiopoetik faktörlerle açıklanmaya çalışılsa da tam nede- DERMAN MEDICAL PUBLISHING 3121

4 ni bilinmemektedir. DR nin ilerleme gösterdiği gebe kadınlarda C-reaktif protein düzeylerinin yüksek olduğu gösterilmiştir. Diğer Faktörler; Anemi ile DR progresyonu arasında bir korelasyon vardır. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) verilerine göre yüksek riskli proliferatif DR insidansındaki artış ile hemotokritteki düşüklük arasında ilişki vardır. Obstrüktif uyku apne sendromu ile diabetik retinopati arasında güçlü korelasyon tespit edilmiştir. Nefropati, sigara, obezite (vücut kitle indeksinin 35 kg/m2 den fazla olması) diğer risk faktörleri arasındadır. DR nin Klinik Bulguları Mikroanevrizmalar DR nin görünür ilk lezyonu mikroanevrizmalardır. Kapiller damarlardaki perisit kaybı sonucunda damar duvarının zayıflaması ve dışa doğru genişlemesi ile oluşur. Bunu endotel hücre proliferasyonu izler. Mikroanevrizmalar sıklıkla kapiller non-perfüze retina alanlarına komşuluk gösterir. Genellikle retinada iç kapiller pleksustan gelişir. Sıklıkla fovea temporalinde kırmızı noktalar şeklinde görülürler. Mikroanevrizmaların noktasal kanama odaklarından ayrılması direk bakı da her zaman mümkün olmaz. Ayrıca 10 mikron daha küçük mikroanevrizmalar da muayenede görülemez. Fluoresein anjiografi (FA) ile tromboze olmamış tüm mikroanevrizmalar fluoresein ile boyanarak görülebilir (Resim 1). Resim 1. Mikroanevrizmalar (A); Fluoresein anjiografide hiperflöresan noktalar ve sızıntı alanları (B). Mikroanevrizmalar zamanla değişiklik gösterebilir. Daha büyük hale gelip lipit ve sıvı sızıntısına neden olabilecekleri gibi duvarları yırtılarak kanamaya da neden olabilirler. Lümenleri tıkanabilir bu durumda fluoreseinle boyanmazlar. Mikroanevrizmaların sayısı değişkenlik gösterebilir. DR nin progresyonu ile anevrizma sayısı artar. Anevrizmaların sayısının zamanla azalması iyileşme yönünde bir işaret olabileceği gibi iskemik retinal alanın genişlemesinin de göstergesi olabilir, ancak bu durumda iskemik retina komşuluğunda yeni mikroanevrizmalar oluşur. Kanamalar DR de kanamalar retina içi (intraretinal), retina önü (preretinal), vitre içi şeklinde olabilir. Endotel hücrelerinin damar içi proliferasyonu ilaveten trombosit fonksiyonun- 122 DERMAN MEDICAL PUBLISHING 4

5 daki değişiklikler, eritrosit agregasyonu ve yüksek plazma fibrinojeni, damarlarda tıkanıklık ve rüptür ile sonuçlanır. DR nin erken evrelerinde retinanın yüzeyel tabakalarını etkileyen yuvarlak veya noktasal ve alev ya da kıymık şeklindeki kanamalar daha sık görülür. Yuvarlak kanamalar retinanın yüzeyel (iç) kapiller pleksusu seviyesinde mikroanevrizma komşuluğunda oluşur. Alev ya da kıymık şeklindeki kanamalar ise retina sinir lifi tabakasının seyrini takip eden, prekapiller arteriyollerdeki yüksek damar içi basınçtan kaynaklanan kanamalardır (Resim 2). Resim 2. Alev şeklinde hemorajiler. Hastalığın ilerleyen safhalarında kanamalar retinanın orta katlarında gelişir. Bu kanamalar pençe ya da mürekkep lekesi kanamalar olarak adlandırılır. Kümeler halinde bulunma eğilimindedirler ve yaygın kapiller tıkanıklığın, DR nin progresyon göstereceğinin habercisidirler. Preretinal ve vitre içi kanamalar genellikle neovaskülarizasyonlardan ya da traksiyona uğramış retinal damarların parçalanmasından oluşur. Eksudalar Sert Eksudalar Retinal damarların permeabilite bozukluğuna bağlı gelişirler. Sızdıran kapiller damar ya da mikroanevrizma komşuluğunda normal ve ödemli retina arasında yerleşirler. Vasküler yapıdan dışarı sızan sıvı komponent rezorbe olduktan sonra geride kalan lipoproteinden oluşurlar. Özellikle arka kutupta dış pleksiform tabakada, makulada Henle tabakasında halka ya da plak şeklinde sarı-beyaz renkli kümeler oluşturma eğilimindedirler (Resim 3). DERMAN MEDICAL PUBLISHING 5123

6 Resim 3. Makulada plak şeklinde sert eksuda. Hiperlipidemi ve hipertansiyon eşlik ediyorsa sert eksudaların sayısı artar. Sert eksudaların şekli ve büyüklüğü zamanla değişkenlik gösterir. Sert eksudalar sızdıran mikroanevrizmaların etrafını çevreleyerek bir halka oluşturabilir buna sirsine eksuda denir. Bu sızdıran mikroanevrizmalar lazer ile kapatılırsa eksudalar zamanla makrofajlar tarafından fagosite edilerek retinadan uzaklaştırılırlar. Yumuşak Eksudalar Atılmış pamuk görünümünde kirli beyaz renkli lezyonlardır. Kapiller ve arteriyoler tıkanıklığa bağlı sinir lifi tabakasında infarkt alanlarıdır. Non-perfüze alan komşuluğunda gangliyon hücrelerinde aksoplazmik akım kesintiye uğrar. Gangliyon hücrelerinde variköz ödem gelişir. Histolojik olarak aksoplazmik artıklar ile dolu makrofajlardan ibaret olan kistoid cisimler oluşur. Sinir lifi tabakasının kalın olduğu arka kutupta en sık izlenir. FA de yumuşak eksuda komşuluğundaki iskemi kolayca saptanabilir hatta kapillerde boyanma ve sızıntı görülebilir. Venöz Değişiklikler Venöz dilatasyon DR de tanımlanmış en erken bulgudur. Ancak klinik olarak değerlendirmek oldukça güçtür. Venöz boncuklanma ise venlerde sosis benzeri fokal daralma ve genişleme alanlarının olmasıdır. Retina venlerinde endotel proliferasyonu venlerin kalibrasyonunda değişiklik ile tortüyöz venöz halka gelişimine yol açar. Hem venöz boncuklanma hem de halka oluşumu yaygın iskemi bulgusudur ve proliferatif evreye geçişin yakın olduğunu göstermesi açısından önemlidir. 124 DERMAN MEDICAL PUBLISHING 6

7 İntraretinal Mikrovasküler Anomaliler (IRMA) İskemik retina yakınlarında retina damarlarının son arter özelliğini kaybederek arter ve venler arasında anormal vasküler bağlantılar geliştirmesidir (Resim 4). Neovaskülarizasyondan farklıdır. Fluoresein anjiografide neovasküler damarlar gibi sızıntı göstermezler. Resim 4. Hemoraji ve az sayıda sert eksuda (A); Fluoresein anjiografide yoğun intraretinal mikrovasküler anomaliler (B). Neovaskülarizasyon Başlangıçtaki hücre ölümleri ve artmış vasküler geçirgenlik, iskemik retina alanında mikrovasküler tıkanıklığın progresyonu ve iskemik retinadan salınan vazoproliferatif faktörler (VEGF, IGF, eritropoietin) daha fazla hücre ölümünü ve yeniden yapılanmayı tetikler. Diffüze olabilen bu faktörler hastalıklı dokunun revaskülarizasyonu için başarısız yeni damar oluşumu girişimine neden olur. Aslında bu durum hipoksik dokunun kurtarılma çabasıdır. Neovaskülarizasyon optik disk üzerinde veya optik diske bir disk çapı mesafede yerleşik ise disk neovaskülarizasyonu (NVD) (Resim 5), retinada herhangi bir yerde yerleşmişse retina neovaskülarizasyonu (NVE) (Resim 6), iridokorneal açıda neovaskülarizasyon (NVA), iris üzerinde ya da pupilla kenarında ise iris neovaskülarizasyonu (NVİ) olarak adlandırılır. Resim 5. Optik disk neovaskülarizasyonu (A); Fluoresein anjiografide disk neovaskülarizasyonundan geç sızıntı (B). DERMAN MEDICAL PUBLISHING 7125

8 Resim 6. Retina neovaskülarizasyonu (A); Fluoresein anjiografide retina neovaskülarizasyonlarından geç sızıntı (B). Retinal neovasküler yumak erken dönemde retina yüzeyine paralel ve internal limitan membranın altında iken ilerleyen zamanda internal limitan membranı delerek arka hyaloidin ya da vitreus cisminin en dış tabakasına doğru büyür. Disk üzerinde internal limitan membran olmaması nedeniyle daha kısa zamanda vitreus içerisine ilerler. Neovaskülarizasyonun sonuçları oldukça ciddidir. Kırılgan olan neovasküler damarlar rüptüre olarak preretinal ya da vitreus hemorajilerine neden olabilecekleri gibi neovaskülarizasyona eşlik eden fibröz büyüme ve fibröz dokunun kontraksiyonu retinal distorsiyona ve retina dekolmanına (RD) neden olabilir. Retinal Kalınlaşma ve Ödem Diabette kan retina bariyerinin bozulması kapiller sızıntı, retinal kalınlaşma ve ödeme neden olur. Makula çevresindeki ödem diabete bağlı görme kaybınının en sık nedenidir. Makula ödemi (MÖ) retinopatinin her evresinde ortaya çıkabilir. Makulanın anatomik olarak özellikli olması bu bölgede ödem gelişimini kolaylaştırmaktadır. Normalde retinal arterlerden pasif diffüzyon ile doku içine fizyolojik sıvı aktarımı meydana gelir. Sıvının dokudan uzaklaştırılması ise venüller ve RPE aracılığı ile olur. Makula bölgesindeki avasküler zon bölgesinin kıyısında arterler vardır, fakat venüller daha uzakta sona ererler ve bu alana sızan sıvının diğer retina bölgelerine göre daha büyük olan RPE ve sayıca diğer retinal alanlardan 5 kat fazla olan Müller hücreleri tarafından rezorbe ediliyor olması bu alanı özellikli kılar. Diabette kapiller sızıntının 12 kat artarken RPE nin fonksiyonunu ancak 2 kat arttırabilmesi ve DR nedeniyle Müller hücrelerindeki harabiyet etkin sıvı rezorbsiyonunun olmasını engeller. Retina dokusunda, pasif difüzyonun ulaşım mesafesi yani beslenme mesafesi 45 mikron kadardır. İki kapiller arası mesafe 90 mikron dolayında olmalıdır. Makulada iki kapiller arası mesafe µm dir. İki kapiller arasında böyle mesafeler olması, oksijenlenmenin son derece hassas dengelerde devamını öngörmektedir. Bu nedenle en küçük denge bozulmasında, hipoksi ortaya çıkabilmekte, makula bölgesi ve çevresinde, özellikle de iç nükleer katmandan VEGF üretimi başta olmak üzere iskemiye bağlı inflamatuar mediatör üretimi başlamaktadır. Ayrıca süre giden inflamatuar süreç nedeniyle arka hyaloid kalınlaşması, hyaloidin makulaya yapışık kalması ve arka vitreus dekolmanının daha az olması gibi lokal vitreoretinal ara yüzey problemleri de makulada ödemin daha fazla görülmesine neden olmaktadır. Wisconsin Epidemiology Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) çalışmasının verilerine göre 10 yıllık kümü- 126 DERMAN MEDICAL PUBLISHING 8

9 latif MÖ insidansı tip 1 diabeti olanlarda %20.1, insülin alan tip 2 diabetli olanlarda %25.4 tür. Diabetik MÖ sıklığı, ılımlı nonproliferatif olgularda %3, orta ve ileri nonproliferatif olgularda %38 ve proliferatif olgularda %71 olarak bildirilmektedir. MÖ klinik olarak fokal, diffüz ve mikst ödem olarak sınıflandırılır. Diffüz MÖ, iç kan retina bariyerinin yıkılmasına bağlı olarak mikroanevrizmalardan, retinal kapillerlerden hatta arteriyollerden diffüz sızıntı neticesinde olur. Diffüz sızıntıda RPE hücrelerinde de disfonksiyon olabilir. Diffüz ödemde optik koherens tomografi (OKT) ve FA da kistoid makular kavitelere rastlanabilir. Genellikle sert eksuda izlenmez. Fokal MÖ i mikroanevrizmalar ve sert eksudalar ya da sızdıran mikroanevrizmalar çevresinde sirsine eksularla karakterizedir. ETDRS de mikroanevrizmal fluoresein kaçağının oranına göre fokal ya da diffüz MÖ tanımlaması yapılmıştır. Sızıntının %67 si mikroanevrizmalardan kaynaklanıyorsa fokal, %33 ünden azı mikroanevrizmalardan kaynaklanıyorsa diffüz, %33-67 arasındakiler ise mikst ödem olarak tanımlanmıştır. OKT nin kullanıma girmesiyle hem fonksiyonel hem de prognostik anlamda daha anlamlı sınıflamalar yapılmıştır. OKT temelli bu sınıflamalardan birinde MÖ 4 kategoriye ayrılmıştır. 1. Diffüz retinal kalınlaşma ile karakterize diffüz MÖ 2. Kistoid makular ödem 3. Seröz RD 4. Vitreomakular traksiyon MÖ nin zamansal klinik seyrine göre de sınıflamalar yapılmakta ve takipli hastada kısa sürede gelişen erken-akut, takipli hastada uzun zamandır varolan kronik, en az 1 tedaviye (lazer ya da intravitreal enjeksiyon) rağmen gerilemeyen refrakter, en az 1 kez tedaviyle gerilediği OKT ve FA ile teyit edilmiş gerilemiş, tedaviye cevap veren ama periyodik olarak tekrarlayan nüks ödem gibi terimler kullanılmaktadır. ETDRS tarafından tanımlanmış diğer bir sınıflama ise biyomikroskobik olarak fundus fotoğraflarından yola çıkılarak yapılmış klinik anlamlı MÖ tanımlamasıdır. Klinik olarak anlamlı MÖ; 1. Makula santralinden 500 mikron ve daha az uzaklıkta makulanın kalınlaşması, 2. Makula santralinden 500 mikron mesafede sert eksuda bulunması (bitişik retinal kalınlaşma alanı ile ilişkili), 3. Makulanın bir disk kadarlık mesafesi içine ulaşmış olan ve kendisi de bir disk genişlikteki retina kalınlaşmasına yol açan ödem olarak tanımlamaktadır. Buna tam uymayan ve daha sınırlı olan ödemler ise subklinik olarak tanımlanır. Klinik anlamlı MÖ nin mutlaka tedavi edilmesi gerekir Klinik uygulamalarda en sık fokal ve diffüz ödem tanımlaması kullanılmaktadır. İskemik Makulopati Foveal kapiller free zon (FAZ) sağlıklı kişilerde genişliği değişmekle beraber yaklaşık mikron kadardır. Perifoveal kapiller ağın kapanmasından dolayı FAZ genişlemesi DR li gözlerde sıklıkla izlenir. FAZ daki genişlemenin nedeni tam açık olmasa da FAZ bölgesindeki kapillerlerin tıkanıklığa daha duyarlı olması muhtemeldir. Diabetik iskemik makulopatinin patogenezi ve fizyopatolojisi tam olarak henüz anlaşılamamış olsa da, mikrovasküler yapıda tıkanıklık ve nöroretinal dokuda kayıp ile sonuçlanan bir dizi hücresel ve ekstrasellüler anomaliler sonucu ortaya çıkmaktadır. Endotel hücreleri, makulopatide merkezi bir rol oynar. Hem çevredeki dokulardan ve yapılardan etkilendiği hem de etkilediği için, endotelde meydana gelen hasar, damarın kapanmasına ve sonuçta iskemiye yol açar. Trombosit kümelenmesi ve yapış- DERMAN MEDICAL PUBLISHING 9127

10 ması, lökostaz (artmış aktivite, adezyon ve azalmış deformabilite nedeniyle), eritrosit kümelenmesi ve azalmış eritrosit deformabilite endotelde hasarı daha da arttırır ve tıkanıklığa yol açar. Diabetik iskemik makülopati tanısı esas olarak FA ile konur (Resim 7). Resim 7. Makulada kapiller non-perfüzyona bağlı foveal avasküler zonda genişleme. Görme seviyesinde azalma çoğu zaman, hastanın fundoskopik bulguları ile uyumsuzdur. Belirgin retinopati ve/veya makulopati görünümü olmayan gözde açıklanamayan vizyon kaybı iskemik makulopatinin işaretçisi olabilir. Fundus muayenesi veya fundus fotoğrafında, makuladaki tıkanıklık alanlarının çevresinde mikroanevrizma ve kanamalar bulunabilir. İskemik alanın etrafında ektatik kapillerler görülebilir. Diabetik Retinopati Sınıflaması Klinik pratikte en sık ETDRS verilerine dayanan bir grup araştırmacının bir araya gelerek oluşturdukları sınıflama kullanılmaktadır. Bu sınıflama, kullanımı ve hatırlaması kolay, bilimsel kanıtlara dayalıdır. Bu sınıflamaya göre diabetik retinopati nonproliferatif DR (NPDR) ve proliferatif DR (PDR) olarak 2 ye ayrılır (Tablo 1). 128 DERMAN MEDICAL PUBLISHING 10

11 Tablo 1. Diabetik retinopati sınıflaması. Nonproliferatif Diabetik Retinopati (NPDR) Hafif NPDR: Mikroanevrizma Diğer DR kriterlerinin olmaması Orta NPDR: Kanama/mikroanevrizma standart fotoğrafta #2A veya Yumuşak eksudalar (atılmış pamuk görünümü), venöz boncuklanma ve intraretinal mikrovasküler anomaliler Ciddi NPDR, Çok ciddi NPDR ya da PDR bulgularının olmaması Ciddi NPDR: Kanama/mikroanevrizma standart fotoğrafta #2A da tüm 4 kadranda olması veya Venöz boncuklanmanın 2 kadranda olması veya Intraretinal mikrovasküler anomaliler standart fotoğrafta #8A en az 1 kadranda olması Çok ciddi NPDR: Ciddi NPDR bulgularından 2 veya daha fazlasının olması PDR bulgularının olmaması Proliferatif Diabetik Retinopati (PDR) Erken PDR: Yeni damarlar Yüksek riskli PDR bulgularının olmaması Yüksek riskli PDR: Optik disk neovaskülarizasyonu 1/3-1/2 disk alanı veya Optik disk neovaskülarizasyonu ve vitreus ya da preretinal kanama veya Retinanın herhangi bir yerinde neovaskülarizasyon 1/2 disk alanı ve vitreus ya da preretinal kanama Ciddi PDR Posterior fundusun görülemediği preretinal ya da vitreus kanaması veya Makula dekolmanı NPDR nin en erken bulgusu mikroanevrizmalardır. İntraretinal hemoraji, venöz dilatasyon eklenen diğer bulgulardır. DR nin ilerlemesi ile tabloya sert, yumuşak eksudalar ve venöz anomaliler eklenir. Bu bulguların varlığına ve retinopatinin ciddiyetine göre NPDR 4 e ayrılır. 1. Hafif NPDR de tabloda mikroanerizmalar, yüzeyel retinal hemorajiler ve sert eksudalar vardır. IRMA ve venöz boncuklanma yoktur. 2. Orta NPDR de bulgulara yumuşak eksudalar ve bir kadrandan fazla olmayacak şekilde IRMA ve venöz boncuklanma eklenir. 3. Ciddi NPDR de 4 kadranda intraretinal hemoraji ya da 2 veya daha fazla kadranda venöz boncuklanma veya 1 veya daha fazla kadranda IRMA dan oluşan kuralı uygulanır. Bu gruptaki hastaların %50 si 1 yıl içerisinde PDR ye progresyon gösterir. 4. Çok ciddi NPDR de den 2 veya daha fazlasının olması gereklidir. Eski sınıflamalarda hafif ve orta NPDR background DR, ciddi ve çok ciddi NPDR preproliferatif DR olarak adlandırılmakta idi. Bu sınıflamaların amacı görme kaybı açısından yüksek riskli hastaların tespit edilerek uygun takibinin ve zamanında, etkili tedavisinin yapılmasının sağlanmasıdır. Diabetik hastada retinopati yok ya da sadece mikroanevrizmalar var ise hasta 12 ayda bir, hafif NPDR de bulguların ağırlığına göre 6-12 ayda bir, orta NPDR de 6 ayda bir, ciddi NPDR de 4 ayda bir, çok ciddi NPDR de 2-3 ayda bir vizitlere çağırılmalıdır. PDR optik disk, retina, iris, iridokorneal açı da neovaskülarizasyon ile preretinal ya da vitreus hemorajiisi ya da traksiyonel RD varlığı ile karakterizedir. Bulguların ciddiyetine göre PDR 3 ye ayrılır. 1. Erken PDR; retinal neovaskülarizasyon ve bunlara eşlik eden preretinal hemoraji varlığı 2. Yüksek riskli PDR; 1/3 disk alanından büyük NVD ya da vitreus hemorajisi ile birlikte herhangi bir boyuttaki NVD ya da ½ disk alanından büyük NVE ile birlikte vitre- DERMAN MEDICAL PUBLISHING

12 us veya preretinal hemorajiden birinin olması 3. Ciddi PDR; posterior fundusu maskeleyen preretinal ya da vitreus hemorajisi ya da makulayı da içine alan dekolman varlığıdır. Tedavi DR tedavisinde öncelikle sistemik faktörler düzenlenmelidir. Kötü glisemik kontrol, dislipidemi, sistemik hipertansiyon, anemi gibi hastalığın progresyonunu etkileyen faktörler bertaraf edilmelidir. Makula Ödeminde Tedavi Diabetik MÖ nin lokal tedavisinde lazer fotokoagulasyon, intravitreal farmakoterapi (anti-vegf ajanlar, kortikosteroidler, PKC inhibitörleri) ve vitreoretinal cerrahi seçenekleri mevcuttur. Lazer Tedavisi Teknik olarak makulaya 2 tip lazer uygulaması vardır. 1. Fokal lazer 2. Grid lazer Fokal lazer, fovea dışında makulada varolan fokal sızıntı alanlarına, ki bunlar genellikle sert sirsine eksudaların eşlik ettiği mikroanevrizmalardır, direkt lazer uygulanarak kapatılması esasına dayanır. Öncesinde FA ile bu alanlarının tespit edilmesi gereklidir. Lazer spot çapı mikron ve uygulama süresi 0.1 sn olacak şekilde mikroanevrizmalarda hafif beyazlaşma ve soluklaşma elde edilecek şekilde yapılmalıdır. Grid lazer, makula merkezine 500 mikron mesafedeki diffüz retinal kalınlaşma alanlarına spot çapı 100 mikron, uygulama süresi 0.1sn ve belli belirsiz yanık oluşturacak şekilde makula merkezinin korunduğu konsantrik ya da at nalı şeklinde yapılmalıdır. Burada lazer ile RPE ni uyararak ödemin emiliminin arttırılması ve kapiller endotel hücrelerinin proliferasyonunu uyararak kan retina bariyelerinin kısmen tamiri amaçlanmaktadır. Hem fokal hem grid lazer birarada yapılabilir. Makulaya uygulanan fokal lazer ile oldukça başarılı sonuçlar elde edilirken diffüz MÖ nde grid lazer ile beklenen sonuçlar alınamamaktadır. Lazerin makulada yaptığı olumsuz etkileri azaltmak için küçük spot, düşük güç ve kısa uygulama süreleri kullanılmalıdır. Uygunsuz yapılan lazer uygulamalarında makulada hemoraji, koroid neovaskülarizasyonu, subretinal ya da epiretinal membran, görme alanı, gece görme, renkli görme ve kontrast duyarlılıkta bozulmalar gelişebilir. Foveaya yakın yanıklar zamanla genişleyerek kalıcı görme kayıplarına neden olabilir. Bu olumsuzlukları azalmak için son yıllarda subtreshold mikropuls lazer, frequency-doubled Nd:YAG lazer ve fokal navigasyonlu lazer kullanıma girmiştir. Subtreshold mikropuls lazer ile mikropulse mod kullanılarak lazer enerjisi birçok on ve off fazlara ( genellikle mikrosaniye on, mikrosaniye off) bölünmüş olur. Böylece RPE de selektif termal hasar oluşturulurken, iç retinal ısı eşik altı seviyede kalmış olur. Mikroperimetrik ve otofloresans çalışmalarda bu tedavinin güvenilirliğini destekler niteliktedir. Frequency-doubled Nd:YAG lazer konvansiyonel lazerlere göre RPE nde daha az ve sınırlı bir yanık yapmaktadır. Pattern Scan Lazer sistemiyle 56 ya kadar artırılabilen spot sayısı aynı anda ve değişik dizilimde uygulanabilmekte ve lazer süresi 4 milisaniyeye kadar düşürülebilmektedir. Ayrıca lazer yanığı koroidi daha az etkilemekte, geç lazer skarı genişlemesi daha az olmaktadır. Fokal navigasyonlu lazerde, retina görüntülemesi ile lazer fotokoagulasyon entegre edilmiştir. Lazer tedavisi sırasında hastadan ve hekimden doğabilecek 130 DERMAN MEDICAL PUBLISHING 12

13 olumsuzluklar bertaraf edilerek istenen alanlar işaretlenip lazer yapmak mümkün olmaktadır. MÖ nde lazer tedavisinin etkisi 2-4 ay içerisinde çıkmaktadır. Bu süre zarfındaki takiplerde yeni sızdıran alanlar, iskemi varlığı ve kombine tedavi gerekliliği araştırılmalıdır. İlaçlar Anti-VEGF ler ve Reseptörleri 2004 te pegaptanib sodyum ile başlayan intravitreal uygulamalar bevacizumab, ranibizumab ve afliberceptin kullanıma girmesi ile günümüze kadar uzanmıştır (Tablo 2). Tablo 2. Retina hastalıklarında kullanılan güncel anti-vegf ajanlar Anti-VEGF ajanlar Etki mekanizması Molekül ağırlığı (kda) Faz 3 çalışmaları FDA onayı aldığı yıl Pegaptanib (Macugen, Eyetech) Ranibizumab (Lucentis, Genetech) Bevacizumab (Avastin, Genetech) Aflibercept (Eylea, Regeneron Pharmaceuticals) Conbercept (KH902, Chengdu Kanghong Biotechnology) 28-baz ribonükleik aptamer 50 Vision çalışması Bevacizumabdan türetilmiş monoklonal antikor fragmanı (Fab) İnsanlaştırılmış anti-vegf mab, VEGF 165 e karşı spesifik. İlk olarak metastatik kolon kanserinde adjuvan tedavi için kullanıldı. VEGF-A ve B ile plasental büyüme faktöre bağlanan rekombinanat VEGFR füzyon proteini VEGF ün tüm formlarına, VEGF reseptör 1 ve 2 ve IgG1 in Fc parçasına bağlanabilen insanlaştırılmış füzyon proteini 50 Anchor, Marina, Pier (SMD) Ride/Rise (DME) 2004 te senil makula dejeneresansı (SMD) için FDA onayı aldı 2006 da SMD için 2012 de diabetik MÖ için FDA onayı aldı te kolorektal kanser için FDA onayı aldı 115 VIEW1 ve VIEW2 (SMD) 2011 de SMD için (2012 de Avrupa İlaç Ajansı (EMA) SMD için kullanıma onay verdi) FDA onayı aldı te SMD için cfda onayı aldı Modifiye edilmiş bir RNA aptameri olan pegaptanib, 28 nükleotid uzunluğunda sentetik bir oligopeptiddir. VEGF 165 in bir adet reseptör bağlayıcı bir adet de heparin bağlayıcı ucu vardır. Pegaptanib heparin bağlayıcı ucuna bağlandığı için spesifik olarak VEGF 165 i inhibe eder. Bevacizumab ilk olarak 2004 yılında kolorektal kanser tedavisi için FDA onayı almıştır. Göz hastalıklarında kullanımı ile ilgili herhangi bir onay olmamasına rağmen tüm dünyada yaygın olarak kullanılmaktadır. Tüm VEGF-A izoformlarını inhibe eden, bir rekombinant insan monoklonal antikordur. Üzerinde 2 adet antijen bağlanma bölgesi (Fab ve Fc) bulunur. Ranibizumab insanlaştırılmış fare anti VEGF antikorunun yanlızca Fab fragmanını içeren parçasıdır. Antijen bağlayıcı fragman olan Fab tam uzunluktaki antikorlara göre daha kısa yarı ömürlüdür ve immün sistemi aktive eden kristalize Fc parçasına sahip değildir. Ranibizumab Ocak 2006 da Amerika da ve Mart 2008 de Türkiye de ilk olarak senil makula dejeneresansının tedavisinde onay almıştır. Aflibercept (VEGF Trap-Eye), VEGF-A, VEGF-B ve plasental büyüme faktörü 1 ve 2 üzerine inhibisyon etkisi olan rekombinant bir füzyon proteinidir. VEGF reseptörlerinin 1 ve 2 tipini taklit ederek VEGF i bağlar ve etkisiz hale getirir. Anti-VEGF tedavisinin çeşitli retina hastalıklarının tedavisinde etkin olduğu pek çok çalışma ile kanıtlanmıştır. DERMAN MEDICAL PUBLISHING 131

14 Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR net) düzenlediği 854 diabetik MÖ nin dahil edildiği randomize çalışmada; 293 göze sham enjeksiyon ve erken lazer (3-10 gün içinde), 187 göze 0.5 mg intravitreal ranibizumab ve erken lazer, 188 göze 0.5 mg intravitreal ranibizumab ve geç lazer (enjeksiyondan 24 hafta sonra), 186 göze intravitreal 4 mg triamsinolon ve geç lazer uygulanmıştır. Enjeksiyonlar 4, 8, 12. haftalarda yapılmıştır. Görme keskinliği (GK) ve OKT değişikliklerine göre ek tedavi kararı verilmiştir. Ek lazer tedavisi MÖ ve tedavi edilmemiş mikroanevrizma ve retinal kalınlık varlığında 16 hafta sonra yapılmıştır. 12 aylık sonuçlarda, ranibizumab, ister erken, ister geç lazer ile kombinasyon yapılmış olsun, tek lazer ya da triamsinolon+lazer kombinasyonuna göre çok farklı olarak üstün bulunmuştur. İkinci yıl sonuçlarda ise ranibizumab gruplarında, yaklaşık olarak hastaların yarısında 10 ya da daha fazla harf kazanımı olurken, 1/3 ünde15 ya da daha fazla harf kazanımı olmuştur. Erken ya da geç lazer yapılması arasında fark bulunmamıştır. RESTORE çalışması, randomize multisentrik, çift kör, lazer kontrollü, faz 3 çalışma olarak düzenlenmiştir ve 345 hasta üzerinden çalışılmıştır. Bu çalışmada üç grup oluşturulmuş ve ilk grup, ranibizumab+sham lazer; ikinci grup ranibizumab+lazer; üçüncü grup ise, lazer+sham enjeksiyon şeklindedir. RESTORE çalışmasının 12. ay sonuçlarında, 15 ve daha fazla harf kazanımı gösteren hasta oranı, tek başına ranibizumab grubunda %22.6, ranibizumab+lazer grubunda %22.9, tek başına lazer grubunda ise %8.2 olarak belirlenmiştir. Ortalama santral retinal kalınlık azalması ise sırasıyla, 118.7, ve 61.3 mikron olarak saptanmıştır. RESTORE çalışmasında GK ve santral retinal kalınlık değişimleri açısından ranibizumab tedavisinin lazerle ya da tek başına uygulanmasının tek başına lazer tedavisine göre üstün olduğu görülmüştür. BOLT çalışmasında ise bevacizumab fokal lazer tedavisi ile karşılaştırılmıştır. 12 ay sonra bevacizumab grubunda medyan 8 harf kazanımı varken, lazer grubunda mediyan 0.5 harf kaybı olmuştur. Bevacizumab grubunda 10 harf ve daha fazla kazanım ihtimali tek başına lazer tedavisi yapılan gruba göre 5 kat daha fazla olarak tespit edilmiştir. VINCI çalışmasında 221 hasta çalışmaya dahil edilmiş ve 5 tedavi rejimi oluşturulmuştur. 1, her 4 haftada bir 0.5 mg; 2, her 4 haftada bir 2 mgr VEGF-Trap-Eye uygulaması; 3, 3x1 aylık başlangıçlı ve 8 hafta aralıklı idameli 2 mgr VEGF-Trap-Eye uygulaması; 4, 3x1 aylık başlangıçlı ve sonrasında gerektikçe (PRN, pro re nata) olarak 2 mgr lık VEGF-Trap-Eye uygulaması; 5, makular lazer. 52. hafta sonunda tedavi gruplarındaki harf kazanımı sırasıyla 11; 13; 9,7; 12 olurken lazer grubunda 1.3 harf kaybı olmuştur. 15 ya da daha fazla harf kazanım oranı sırasıyla %40.9; %45.5; %23.8; %42.2 karşılık lazer grubunda %11.4 olarak bulunmuştur. Ortalama santral retinal kalınlık değişimi sırasıyla µm, µm, µm, and µm karşılık lazer grubunda µm olmuştur. VISTA ve VIVID çalışmalarında çalışma dizaynı her 4 haftada 2 mgr VEGF-Trap-Eye; her 8 haftada bir 2 mgr VEGF-Trap-Eye ya da lazerden oluşmaktadır. 52 hafta sonra ortalama harf kazanımı VISTA da sırasıyla 12,5 ve 10,7 karşılık lazerde 0,2; VIVID de 10,5 ve 10,7 karşılık lazer grubunda 1,2 dir. 15 ve daha fazla harf kazanımı gruplarda sırasıyla VISTA da %41.6, %31.1 ve %7.8, VIVID de %32.4, %33.3 ve %9.1 olarak tespit edilmiştir. Ortalama santral retinal kalıkta azalma VISTA da sırasıyla 185,9 µm ve 183,1 µm karşılık lazer grubunda 73,3 µm, VIVID de 195 µm ve 192,4 µm karşılık lazer grubunda 66,2 µm olarak bulunmuştur. 132 DERMAN MEDICAL PUBLISHING 14

15 Kortikosteroidler Anti-inflamatuar ve anti-ödem etkileri nedeniyle biyolojik özellikleri ve etki süreleri farklı steroidler diabetik MÖ tedavisinde kullanılmaktadır. Pekçok çalışma ile VEGF expresyonu, lökostazı ve inflamatuar sitokin yapımını azaltıcı etkileri kanıtlanmıştır. Steroidlerin intravitreal kullanımı ile GK de stabilizasyon ve MÖ de azalma elde edilmektedir. Ancak göz içi basıncı (GİB) ve katarakt progresyonunu arttırıcı özellikleri sık rastlanan komplikasyonlarıdır. Bu yan etkiler nedeniyle daha çok psödofak gözlerde persistan ve dirençli diabetik MÖ tedavisinde tercih edilmektedir. 3 tip intravitreal steroid yaygın kullanılmaktadır: Triamsinolon asetonid, flucinolon asetonid ve deksametazon. Flucinolon asetonid ve deksametazon vitreusta sürekli yavaş steroid salınımına müsaade eden, uzun etki ve az enjeksiyon yapılmasını sağlayan taşıyıcı ya da platformlarda üretilmiş bulunmaktadır. İntravitreal triamsinolon asetonid (IVTA) enjeksiyonları, diabetik MÖ nde uygulanmış ve yapılan çok sayıdaki randomize klinik çalışma ile morfolojik ve fonksiyonel iyileşme gösterilmiştir. IVTA nın etkinliğinin ve güvenliğinin araştırıldığı 1mg IVTA ve 4mg IVTA nın lazer ile karşılaştırıldığı çalışmalarda ilk yıl içerisinde birinci yılda hem santral retinal kalınlık azalması, hem de görmede artma lazere göre daha iyi gibi görünsede uzun takiplerde psödofak hastalar dışında lazer grubunun etkinliğinin ve güvenilirliğinin daha iyi olduğu görülmüştür. Uzun dönemde steroide bağlı komplikasyonlar görmenin azalmasına neden olmuştur. Bir çalışmada 3 yılda katarakt cerrahisi oranı lazer yapılan grupta %31 iken, 1mg IVTA grubunda %46, 4 mg IVTA grubunda %83; 10 mmhg üzerinde GİB artışı ise sırasıyla %4, %18, %33 olarak bulunmuştur. Devamlı ilaç salınımı yapan araçlardan flusinolon asetonid (Retisert; Bausch Lomb, Rochester, NY) biyoyıkıma uğramayan polimer yapılı bir platform üzerinde 0.59 mgr olarak yüklenmiştir. İlk ay günde 0.6 mikrogram ilaç salınımı olur. Bir aydan sonra mikrograma düşer ve yaklaşık olarak 30 ay bu idame dozunda ilaç salınımı devam eder. Diabetik MÖ de, fluocinolone acetonid kullanımı ile ilgili yapılmış makula lazeri ile karşılaştırmalı üç yıllık bir çalışmada, ödem flucinolon grubunda hastaların %58 inde gerilerken, lazer grubunda %30 olarak saptanmıştır. GK de üç sıra artış elde edilen hasta sayısı, flucinolon grubunda %28 iken, lazer grubunda %15 olarak saptanmıştır. Fluocinolone acetonid kullanılan hastaların fakik olanlarında katarakt ameliyatı gerekliliği %95 olup, GİB nda yükselme %35 sıklıkta tespit edilmiştir. Iluvien (Alimera Sciences, Alpharetta, GA), 25 G bir iğne ile vitreus içerisine enjekte edilen biyolojik olarak çözünmez bir silindir (3.5 x 0.37 mm) içerisinde ay süreyle günde mikrogram fluocinolon acetonid verecek şekilde dizayn edilmiştir. İki yıldan uzun takiplerde katarakt progresyonu ve GİB nda yükselme neredeyse tüm hastalarda görülmüştür. Görsel sonuçlar ise DRCR.net çalışmasında triamsinolon erken lazer grubuna benzer olarak görülmüştür. Deksametazon intravitreal implant (Ozurdex, Allergan, Irvine, CA) 22G iğne ile enjekte edilen yaklaşık 4-6 ay yüksek konsantrasyonda ilaç salınımı yapan ve biyolojik olarak çözünen bir pellettir. Etkinliği ve güvenliği pek çok farklı endikasyonlarda kullanımı ile de kanıtlanmış bir preparattır. Diabetik MÖ nedeniyle 1048 hastada yapılan sham kontrollü 0.7 mg ve 0.35 mg deksametazon (DEX) implant ile randomize birebir karşılaştırmalı 3 yılık sonuçları yayınlanan MEAD çalışmasında 15 ve daha fazla harf kazanımı sırasıyla ( DEX 0,7 mg implant; DEX 0.35 mg implant; sham) %22,2; %18,4; %12 olarak, santral retinal kalınlıktaki değişim sırasıyla -111,6; -107,9; -41,9 µm olarak saptanmıştır. 3 yılda ortalama enjeksiyon sayısı 4,1; 4,4; 3,3 olarak rapor edilmiştir. Fakik hastalarda katarakt ile ilişkili yan etki oranları sırasıyla %67,9; DERMAN MEDICAL PUBLISHING

16 %64,1; %20,4 olarak tespit edilmiştir. GİB artışı medikal tedaviyle ya da tedavisiz kontrol altına alınmış, sadece 0.7 mg DEX implantlı 2 hasta ile 0.35 mg DEX implantlı 1 hastaya trabekülektomi gerekmiştir. Bir faz 3 çalışması olan PLACID çalışmasında ise, diabetik MÖ nde 0.7 mg DEX implant ile kombine 1. ayda yapılan lazer tedavisinin sonuçları ile sham implant ile 1. ayda yapılan lazer sonuçları mukayese edilmiştir. GK de 10 harf ve daha fazla kazanım, tedavi grupları arasında 1. ay ve 9. ayda DEX implant ile kombine lazer tedavisi grubunun lehine anlamlı iken bu fark 12. ay sonunda anlamlı olarak bulunmamıştır. Anjiografik olarak sızıntı alanlarında ve diffüz MÖ de azalma ilk 9 ayda kombine tedavi grubunda, tek başına lazer grubuna göre daha fazla idi. Bir yıl sonunda GİB değişimleri açısından hastaların %1 lik bir kesiminde 10 mmhg ve daha yukarılara ulaşan tansiyon değişimleri izlenmiş ve bunlar arasında glokom ameliyatı gerekliliği olmamıştır. Vitreoretinal Cerrahi Diabetik MÖ nde makulada traksiyon var ise fokal/grid lazer ya da intravitreal enjeksiyonlara alınacak cevap istenilen düzeyde olmaz. Bu nedenle diabetik MÖ varlığında kalınlaşmış arka hyaloid ya da epiretinal membran varlığı oldukça önemlidir ve bunların tespit edilmesi OKT ile oldukça kolaylaşmıştır. Diabetik epiretinal mebranlar retinaya idiopatik mebranlara göre daha sıkı ve fokal yapışıklık gösterir. Bazen de vitreomakular traksiyon sendromuna benzer tablolar oluşabilir. Bu membranların kontraksiyonu makula delikleri ve makula ektopisine neden olabilir. Bu vakalarda vitreoretinal cerrahi uygulanmalıdır. Buna rağmen diabetik MÖ için yapılan vitreoretinal cerrahinin sonuçları faydasız ile birkaç satırdan daha fazla GK de artış arasındaki skalada değişkendir. Cerrahi tekniklerde değişkendir, bir kısım araştırmacı, vitreus jelinin basit çıkarılmasını önerirken, bir kısmı kalınlaşmış posterior vitreusun da çıkarılmasını bir kısmı bunlara internal limitan membranın soyulmasının da eklenmesinin faydalı olduğunu savunurlar. Vitreoretinal cerrahi sonrası makula kalınlığındaki azalma cerrahiden birkaç ay sonra elde edilmektedir. Panretinal Lazer Fotokoagulasyon Panretinal lazer fotokoagulasyon (PRP) vitreus hemorajisi yokluğunda yeni damar oluşumlarını azaltmaya yönelik yapılmalıdır. Doğru şekilde yapılmış PRP PDR nin tedavisinde altın standarttır. Hafif ve orta NPDR de PRP endikasyonu yoktur. Ciddi NPDR de ise ETDRS çalışmasına göre fotokoagulasyon uygulaması yüksek riskli PDR ye ilerlemeyi anlamlı oranda azaltmaktadır. Ancak erken tedavi edilenlerle edilmeyenler arasında nihai GK açısından fark bulunmamıştır. Ayrıca erken yapılan lazer ile hastaların görme alanı daralmakta, renkli görme, karanlık adaptasyonu gibi görsel fonksiyonlar bozulmaktadır. Ayrıca PRP makula ödemini de arttırmaktadır. Ancak kontrollerine gelemeyecek, retinopatisinde hızlı progresyon olan, diğer gözünü diabetik retinopatiden kaybetmiş, gebeliği olan ya da planlayan, katarakt cerrahisi yapılacak, glisemik kontolü kötü olan, hipertansiyonu, ağır renal hastalığı olan hastalarda kar-zarar hesabı yapılarak ciddi NPDR evresinde PRP yapılabilir. PRP her bir göz için 3-4 seansta ve 4-6 haftada lazer yanığı ile tamamlanacak şekilde yapılmalıdır. Daha önce bahsedilen Pattern Scan Lazer sistemiyle daha kısa sürede lazer tamamlanabilir. Bir seansta 1000 atımdan daha fazla lazer yanığı yapılmamalıdır. Spot büyüklüğü seçilen kontakt lense göre değiştirilmelidir. Lazer spot çapı periferik retinada daha büyük, parasantral retinada daha küçük olacak şe- 134 DERMAN MEDICAL PUBLISHING 16

17 kilde Goldman 3 aynalı lensi kullanılıyorsa mikron, panfundoskop kullanılıyorsa mikron olarak ayarlanmalıdır. Spot süresi sn ve 1 spot arayla gri renkte yanık oluşturacak şekilde olmalıdır. Çok ciddi neovaskülarizasyonu olanlarda yarım spot aralıklarla toplam 3000 atış yapılması gerekebilir. Topikal anestezi lazer için yeterli olurken bazı hastalarda peribulber veya subtenon anestezi gerekliliği olabilir. Lazer sırasında arka kutupta ağrı en az iken perifere gidildikçe artar. Lazer sınırı nazalde optik sinirden 500 mikron mesafede, ana arkadların hemen dışında ve makula merkezinden 2 disk çapı temporalde sonlanacak şekilde ora serrataya kadar olmalıdır. Gelişebilecek vitreus hemorajisinin alt kadranın görüntülenmesini engelleme ihtimaline karşılık lazerin ilk seansında alt kadrandan başlanması önerilmektedir. Sonra nazal, üst ve temporal kadranlar doldurulmalıdır. Neovasküler ve fibröz proliferasyonlara 2-3 spot çapından daha fazla yaklaşılmamalıdır. Lazer uygulamasından 4-6 hafta sonra hasta kontrole çağırılmalı ve gerileme bulguları takip edilmelidir. Bu bulgular neovasküler damarların incelmesi ve fibrotik dokuya dönüşmesi, venöz değişikliklerin gerilemesi, retinal kanamaların azalması, retinal ödemin gerilemesi ve optik sinirde solukluk gelişmesidir. Makula ödemi ile PDR varlığında ya önce makula ödemi tedavi edilip sonra PRP yapılmalı ya da her iki tedavi birlikte yapılmalıdır. Cerrahi Tedavi Cerrahi tedavinin temelini oluşturan pars plana vitrektomi (PPV) tekniklerindeki gelişmeler cerrahiden doğan komplikasyonların azalmasına buna paralel olaraka endikasyonların genişlemesine neden olmuştur. Diabetik retinopatide cerrahi endikasyonlar; 1. Çekilmeyen vitreus hemorajisi; vitreus hemorajisi ya iskemiye bağlı neovaskülarizasyonlardan ya da vitreus dekolmanı oluşurken retina damarlarından gelişir. Neovaskülarizasyon neticesinde gelişen olgularda daha erken PPV ihtiyacı olabilirken, vitreus dekolmanı oluşurken gelişen vitreus hemorajisinde bir süre hasta takip edilebilir. Burada diabetin tipi, süresi, hastanın diabetik retinopatiye dair eski muayene bulguları, PRP uygulanmış olup olmaması önemli faktörlerdir. Daha önce lazer yapılmamış, tekrarlayan kanamaları olan, tip 1 diabeti olan hastalarda cerrahi için vakit kaybedilmemelidir. 2. Premakular hemoraji; diabette iki tip premaküler hemoraji vardır. 1. Makula önünde vitreus boşluğu içine ya da gelişmiş vitreoskizis katmanları arasına hemoraji. Vitreus hemorajisindeki yaklaşımlar geçerlidir. 2. Subhyaloid hemoraji. Burada vitreus arka yüzü ile retina arasında hemoraji olur. Kısmi arka vitreus dekolmanı ve hemorajinin seviye verdiği izlenir. Subhyaloid aralığa sıkışan bu hemoraji zamanla vitreus boşluğuna açılarak kaybolabilir. Rezorbe olmayan hemorajiler için YAG lazer hyaloidotomi yapılması yararlı olabilir. Subhyaloid hemorajilerin fibrovasküler proliferasyona iskelet oluşturma riski nedeniyle, rezobe olma eğilimi göstermiyorsa PPV için vakit kaybedilmemelidir. 3. Traksiyonel ya da kombine RD; traksiyonun makulayı etkilemesi ve tehdit etmesi durumunda erken vitrektomi faydalıdır. Yoğun vitreus hemorajisi olan, lazer tedavisi yapılmamış, yaygın aktif damar içeren fibrovasküler proliferasyonu olan, yırtık bulunan kombine dekolmanı olan ve lensektomili hastalarda prognoz daha kötü olmaktadır DERMAN MEDICAL PUBLISHING

18 HİPERTANSİYON Sistemik hipertansiyonun 2025 yılında 1.56 milyar insanı etkileyeceği sanılmaktadır. Artmış kan basıncı, kardiyovasküler hastalıklar ve ölüm riskini artırmaktadır. Kan basıncının sistolik mmhg ya da diastolik mmhg olması prehipertansiyon; sistolik mmhg ya da diastolik mmhg evre1 hipertansiyon; sistolik 160 mmhg ve üzeri ya da diastolik 100 mmhg ve üzeri evre 2 hipertansiyon olarak sınıflandırılmıştır. İzole sistolik hipertansiyon ise sistolik kan basıncının 160 mmhg ve üzeri iken diastolik kan basıncının 90 mmhg den düşük olması olarak tanımlanmıştır. Sistemik hipertansiyon tüm organları etkilemekle birlikte ana hedef organları kalp, böbrek ve gözdür. Gözde retina, koroid ve optik sinirde hipertansiyona sekonder gelişen değişiklikler gözlenir. Göz damarları kan basıncı yükselmelerine farklı cevap verirler. Retinal arteriyoller serebral damarlara benzerler. Oto kontrol ve sıkı bağlantılar kan retina bariyerini oluşturur. Koroidal damarlarda ise ne oto kontrol ne de kan retina bariyeri vardır. Optik sinir başını besleyen damarlarda ise orta düzeyde oto kontrol varken kan retina bariyeri yoktur. Bu anatomik değişiklikler gözdeki farklı damarların farklı tepkiler vermesine ve farklı klinik durumların oluşmasına neden olur. Hipertansif Retinopati Kan basıncının akut ve/veya kronik yükselmesine bağlı olarak retinopati en sık izlenen bulgudur. Hipertansif retinopati farklı patofizyolojik evrelerden oluşur. Artmış kan basıncına ilk cevap, vazomotor tonusta artış ve vazospazmdır. Bunu optimal kan volümünün kontrolü için retinal arteriyollerdeki daralma izler. Bu evre vazokonstrüktif faz olarak adlandırılır ve klinik olarak jeneralize ya da diffüz retinal arteriyoler daralma olarak izlenir. Devam eden kan basıncı yüksekliği, damarlarda patolojik intimal kalınlaşma, media tabakasında hiperplazi ve hiyalinizasyonun gelişimi (arteriyoskleroz) ile sklerotik fazın gelişmesine neden olur. Klinik olarak bu fazda arteriyoler daralma diffüz ya da lokalize olabilir. Arter duvarından yansıyan ışıkta artış, arteriyol duvarında beyazlaşma (gümüş ya da bakır tel görünümü) görülür. Retinal damarlardaki normal ışık reflesi kan sütunu ile damar duvarı arasındaki ara yüzeyden oluşur. Artmış damar kalınlığı ışık reflesinin dağınık ve az parlak görülmesine neden olur. Damar duvarındaki sertleşme ve hiyalinizasyon arttıkça refle daha dağınık ve kahverengi-kırmızı renk alır. Bu görünüme bakır tel görünümü adı verilir. Sertliğin daha da artması ile damar duvarındaki optik yoğunluk artar ve fundus muayenesinde damar kılıflanması şeklinde görülür. Bu kılıflanma damarda çepeçevre ilerlerse bu görünüme de gümüş tel manzarası denir. Ayrıca arteriyovenöz çaprazlaşma bölgelerinde arteriyollerdeki bu yapısal değişikliklere bağlı olarak venüllerde de çeşitli değişiklikler izlenir. Arteriyol duvarındaki sertleşme arteriyollerin boylarında değişikliğe neden olur ve arter ven çaprazlaşma bölgelerinde venlerde yön değişimi (Salus belirtisi) görülür. Yine bu noktada venülün proksimalinde dolaşım sekteye uğradığından vende dilatasyon gelişir (Bonnet bulgusu). Arter ven çaprazlaşma bölgesinde ven silinir ve bu Gunn bulgusu olarak adlandırılır. Kronik kan basıncı yüksekliğinde ise kan retina bariyeri bozulur. Endotel ve düz kaslarda nekrozun, kan ve lipit eksudasyonunun, retina sinir lifi tabakasında iskeminin geliştiği bu faz eksudatif faz olarak adlandırılır. Klinik olarak mikroanevrizmalar, retinal hemorajiler, sert eksudalar, atılmış pamuk görünümünde lekeler (cotton-wool spot) izlenir. 136 DERMAN MEDICAL PUBLISHING 18