DİYABETİK MAKÜLA ÖDEMİNDE İNTRAVİTREAL TRİAMSİNOLON ASETONİD ENJEKSİYONUNUN KLİNİK SONUÇLARI VE OCT BULGULARI

Transkript

1 T.C. S.B.Prof. Dr. N. Reşat Belger Beyoğlu Göz Eğitim ve Araştırma Hastanesi Şef: Prof. Dr. Ömer Faruk Yılmaz Şef: Doç. Dr. Ziya Kapran DİYABETİK MAKÜLA ÖDEMİNDE İNTRAVİTREAL TRİAMSİNOLON ASETONİD ENJEKSİYONUNUN KLİNİK SONUÇLARI VE OCT BULGULARI (Uzmanlık Tezi) Dr.Muhammet Beyazal İstanbul,2005

2 TEŞEKKÜR Yetişmemde ve kendimi geliştirmemde engin bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım, oftalmolojideki son gelişmeleri kliniğimizde başarıyla uygulayan, Türk oftalmolojisine büyük katkı ve yenilikler getiren çok değerli hocam Prof. Dr. Ömer Faruk Yılmaz a ve Retina Klinik Şefimiz Doç.Dr.Ziya Kapran a sonsuz saygı ve teşekkürlerimi sunarım Tezimin hazırlanması sırasında yardımlarını esirgemeyen Op.Dr.Mehmet Çakır a ve asistanlık süresi boyunca eğitimime gösterdikleri büyük katkılardan dolayı Doç. Dr. Şükrü Bayraktar a, Doç.Dr.Vedat Kaya ya, Op.Dr.Yaşar Küçüksümer e, Op. Dr. Hakan Eren e, Op. Dr. M.Ali Kevser e, Op.Dr. Birsen Gökyiğit e, Op.Dr.Pelin Kaynak Hekimhan a; diğer değerli uzmanlarıma ve birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum asistan arkadaşlarıma teşekkür ederim. Dr.Muhammet Beyazal, İstanbul,

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ GENEL BİLGİLER MATERYAL- METOD SONUÇLAR TARTIŞMA SONUÇ...39 ÖZET...40 REFERANSLAR

4 GİRİŞ VE AMAÇ Diyabet gelişmiş ülkelerde en sık körlük sebebidir. Diyabetik retinopati (DR) li hastalarda ise vizyon azalmasının temel nedenlerinden biri diyabetik maküla ödemi (DMÖ)dir. DMÖ, retinanın iç nükleer tabakasında hücre dışı sıvı ve lipid birikmesidir. Buna, iskemi de eşlik ettiğinde tedavi çok güçleşmektedir. Diyabetik hastalarda % 9 oranında DMÖ görülmekte ve bunların %40'ı santral makülayı tutmaktadır. Yirmi yıldan uzun süreli diyabetlilerde görülme sıklığı % 29'dur. Dünya sağlık örgütü (WHO) ne göre dünyada yaklaşık 150 milyon diyabetik hasta bulunmaktadır. WHO, diyabetlilerde klinik olarak anlamlı maküla ödemi (KAMÖ) oranını % olarak vermektedir. Tedavi edilmediği takdirde bunların yine % 25-30'unda 3 yıl içerisinde 3 sıradan fazla görme azalması gerçekleşmektedir. DMÖ görülme sıklığı tarama çalışmalarında tip I diyabette, klinik çalışmalarda ise tip II Diyabette daha fazla olarak verilmektedir. Maküla ödemine bağlı olarak 5/10 un altında görme keskinliği tip I diyabette % 20, tip II diyabette % 50 oranında görülmektedir 1. DMÖ gelişmesinde rolü olduğu anlaşılan biyokimyasal aracıların sayısı gün geçtikçe artmaktadır. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), endotel, pigment epiteli, Müller ve glial hücreler tarafından yapılmakta ve protein kinaz Cβ izoformunun uyarılmasıyla damar geçirgenliğini arttırmakta, aynı zamanda retina iskemisine de yol açmaktadır 2-3. Diyabetik retinada saptanan biyokimyasal değişiklikler; artmış oksidatif stres, protein kinaz C aktivasyonu, nonenzimatik glikolizasyon, polyol yolu ve artmış nitrik oksit olarak özetlenebilir 4-6. Son zamanlarda DMÖ ya bağlı vizyon azalması için ispatlanmış tedavi seçenekleri, Diyabetes Control and Complications Trial (DCCT) 7 ve U.K Prospective Diyabetes Study 8 tarafından ispatlanan sıkı kan şekeri regülasyonu ve Early Treatment Diyabetic Retinopathy Study 11 (ETRS) grubu tarafından ispatlanan lazer fotokoagulasyon (FK) tedavisidir. ETDRS çalışmasında DMÖ için FK uygulanan hastalarda 3 yıl süren takiplerde orta derecede görme azalmasının %50 oranında azaldığı bildirilmiştir. Bu çalışmanın sonuçlarına göre FK retinanın diffüz şekilde etkilenmediği, sızdıran 4

5 sınırlanmış ödemin bulunduğu fokal DMÖ lü hastalara uygulanmıştır 9. Bu sonuçlar bazı gözler için lazer FK tedavisinin etkili olduğunu göstermektedir. Fakat tedavi edilen gözlerin %12 sinde tedaviye rağmen orta derecede görme azalması görülmüştür. Bunun ötesinde tedavi gören gözlerin %40 ında 12 ay sonunda maküla santralini içine alan ödem, 36 ay sonunda ise %25 inde aynı şekilde DMÖ nün sebat ettiği görülmüştür 10. Bu çalışmada intravitreal triamsinolon asetonid (İVTA) uygulanan DMÖ lü hastalarda, İVTA nın, maküla kalınlığına ve vizyon artışına etkisi araştırıldı.. 5

6 GENEL BİLGİLER ANATOMİ Retina bölgeleri Retina histoloiik. olarak üç farklı bölgeye ayrılır: 1-Santral retina (Maküla) 2-Perifer retina 3-Ora serrata -Santral retina (Maküla): Maküla, anatomistlerce arka kutupta, ksantofil denen sarı pigment içeren iki veya daha fazla gangliyon hücre katmanından oluşan yapı olarak tanımlanır. Temporal damar arklarının ortasında yer almaktadır. Makülanın santralinde foveal avasküler zon (FAZ) olarak isimlendirilen küçük, hafif konkav, retinal kapillerden yoksun ve konileri ihtiva eden bölge bulunur.geometrik olarak ortası maküla santraline tekabül ettiği için, fundus floresan anjiyografisinde (FFA) FAZ önemli bir yapıdır. Fovea veya fovea santralis, yaklaşık 1,5 mm çapında, maküla santralinde iç retinal yüzeyde bulunan çukurluk olarak tanımlanır.foveanın santralindeki alana foveola, foveoladaki çukur alana ise umbo denir. Parafoveal zon yaklaşık 0,5 mm genişliğinde gangliyon hücre tabakası, iç nükleer tabaka ve dış pleksiform tabakanın en kalın olduğu alandır. Bu bölgeyi çevreleyen 1,5 mm genişliğindeki alana ise perifoveal zon adı verilmektedir. Foveolanın merkezi yaklaşık olarak optik diskin merkezinin 4 mm temporali ve 0,8 mm inferiorunda bulunur. Fotoreseptör hücrelerinin nukleusları foveola bölgesinde internal limitan mebrana (İLM) doğru öne eğilerek fovea eksternayı oluştururlar. Bu bölgede sadece fotoreseptörler, glial hücreler ve Müller hücreleri bulunur. Nadiren ışık mikroskobuyla gangliyon hücrelerinin nukleusları İLM nin hemen altında izlenebilir. Foveolanın fotoreseptör tabakası tamamen konilerden oluşur ve bu küçük bölge maksimum görme keskinliğini sağlayan yerdir. FAZ, yaklaşık olarak foveolayla aynı yerde bulunur ve FFA daki görüntüsü oldukça değişkendir. FAZ ın boyutları 250 µ ile 600 µ veya daha fazla olarak değişir ve birçok durumda gerçek avasküler veya kapillerden yoksun zon belirlenemez 11. 6

7 -Perifer retina: Fotoreseptörler esas olarak basil hücreleridir. Koniler santral retinadakilerden daha kalın ve gangliyon hücrelerinden daha geniş ve tek kat olarak düzenlenmiştir. Fonksiyonel olarak da retina, fovea merkezinden geçen dikey bir çizgi ile temporal ve nazal iki bölüme ayrılır. Bu çizginin temporalindeki sinir lifleri aynı taraftaki C.genikülatum lateraleye uzanırken, nazalindeki ganglion hücrelerinden gelen aksonlar kiyazmada çaprazlaşarak karşı tarafa geçmektedir. -Ora serrata: Retinanın ön ucudur. Limbusa yaklaşık olarak 6-8 mm mesafede yerleşmiştir. Nazal tarafta temporalden 1 mm daha yakındır. Burada duyusal retinanın çok katlı yapısı aniden pigmentsiz siliyer epitele dönüşür 12. RETİNA: Retina, embriyolojik olarak optik çukurun iç ve dış katlarının farklılaşmasından oluşan ince ve transparan dokudur. Dış katmanı oluşturan retina pigment epiteli (RPE), iç katmanda bulunan nörosensoriyal retinaya oranla daha basit bir yapıya sahiptir. Histolojik kesitlerde görülen retina katmanları dıştan içe doğru şu şekilde sıralanabilir: 1- Bruch membranı 2- RPE ve bazal membranı 3- Koni ve basillerin iç ve dış segmentleri 4- Dış limitan membran 5- Dış nükleer tabaka ( fotoreseptör hücrelerin nukleusları) 6- Dış pleksiform tabaka 7- İç nükleer tabaka 8- Orta limitan membran 9- İç pleksiform tabaka 10-Gangliyon hücre katı 11-Sinir lifi tabakası (gangliyon hücre katının aksonları) 12-İnternal limitan membran 7

8 RETİNA PİGMENT EPİTELİ (RPE) RPE, tek sıra hekzagonal hücrelerden oluşur ve optik diskten ora serrataya uzanıp siliyer cismin pigment epiteli ile devamlılık gösterir. A vitamini metabolizması, dış kan-retina bariyerinin oluşturulması, fotoreseptörlerin dış segemntlerinin fagozitozu, ışığın abzobsiyonu, sıcaklık değişiminin ayarlanması, bazal laminanın oluşturulması, dış segmenti çevreleyen mukopolisakkarit matriksin üretimi, hücre içine girip çıkacak olan materyallerin aktif transportunun sağlanması gibi görevleri vardır. RPE hücreleri polarizedir. Bazal tarafı bruch membranının iç katmanını oluşturan ince bazal membranın yapışması için yüzeyi arttıran kıvrımlı yapıya sahiptir. Apekslerinde ise fotoreseptörlerin dış segmentlerinin mukopolisakkarit matriks içinde gömülmelerini sağlayan villöz prosesler bulunur. RPE hücreleri bağlantı kompleksleri adı verilen lateral ve intersellüler adhezyonlarla sıkı şekilde birbirlerine yapışmışlardır. Zonula okludens ve zonula adherens ler yapısal stabilitenin yanında dış kan-retina bariyerinin devamlılığında da önemli rol oynarlar. Retina papillomaküler demetin olduğu yerde en kalın (0,23 mm), foveola (0,10 mm) ve ora serratada (0,11 mm) en incedir. Foveal bölgede RPE hücreleri en uzun ve en ince olmakla birlikte daha çok ve daha büyük melanozom içerirler. Bu özellik FFA daki azalmış koroidal floresan görünümünün nedenidir. Periferdeki hücreler daha az pigment içerirler, daha kısa ve daha geniştirler. RPE hücreleri, lipofuksin granülleri içerirler. Bu granüller fotoreseptör dış segment disklerinden gelebilir ve fagozomal aktivitelerin kalıntı cisimciği olabilirler. NÖROSENSORİYAL RETİNA Nörosensoriyal retina nöronal, glial ve vasküler elmanlardan oluşur. 1-Nöronal Elemanlar: Retina birçok horizontal katmanlara ayrılabilmektedir. Fotoreseptör katı yüksek oranda özelleşmiş nöroepiteliyal hücreler olan kon ve basillerden oluşmuştur.her fotoreseptör hücre, iç ve dış segmentten oluşmuştur. Dış segmentler mukopolisakkaritlerle çevrelenmiştir ve RPE nin apeksiyle temas halinde bulunurlar. RPE ve fotoreseptörlerin dış segmentlerinin arasında sıkı bağlantı veya 8

9 diğer bağlantılar bulunmaz. Bu iki katmanı apozisyonda tutan faktörler tam olarak anlaşılamamakla birlikte, aktif transportun rol oynadığı sanılmaktadır. Gangliyon hücrelerinin aksonları retinanın iç yüzeyine paralel olacak şekilde bükülürler ve önce sinir lifi tabakasını sonrasında da optik sinirin aksonları olarak devam ederler.temporal retinadan gelen sinir lifi tabakası arkuat bir paternde maküla etrafından geçerek optik sinirin alt ve üst kısmına gelir. Papillomaküler demetteki sinir lifleri düz bir şekilde optik diske gelir. Nazal aksonlar da arkuat patern izler.yeşil ışıkla yapılan muayenede sinir lifi tabakası daha belirgin olarak görülür. 2-Glial Elemanlar: Müller hücreleri dış limtan membrandan iç limitan membrana kadar uzanırlar.bu hücrelerin nükleusları iç nükleer katmanda yer alır.diğer fibröz ve protozmazlik astrositler, mikroglialar ve oligodentrositler gibi glial elemanlarla birlikte Müller hücreleri destek dokusu olarak görev alırlar ve retinanın beslenmesini sağlarlar. 3-Vasküler Elemanlar: Oftalmik arterin dalı olan santral retinal arter ve onun dalları iç retina katmanında bulunurlar ve iç nükleer tabakanın iç kısımlarına kadar olan iç retinal bölgeyi beslerler. Retina damarları ve kapiller damarlar endotellerinde bulunan sıkı bağlantılar (tight junctions) sayesinde kan-retina bariyerine sahiptirler. İç nükleer tabakanın dış bölümünden RPE ye kadar olan bölgenin metabolik ihtiyacı ise siliyer arterlerin dalı olan koroidal arterlerin kapiller sisteminden kök alan koryokapillarisler tarafından karşılanır. Nadiren siliyer dolaşımdan köken alan siliyoretinal arter optik sinirden maküla santraline kadar olan iç retinal katmanın beslenmesini üstlenir. Siliyoretinal arter gözlerin %30 u bireylerin ise %50 sinde bulunabilmektedir. Fizyolojik kan-retina bariyeri nonfenestre tek sıra enotel hücreleri ve bunların arasında bulunan sıkı bağlantılar (tight junctions) ile oluşur ve floresan gibi küçük elementlere karşı geçirgen değillerdir. Endotelin dış kısmını bazal lamina oluşturur. Bazal membran içinde, kendi bazal mebranlarıyla çevrelenmiş devamlılık göstermeyen endotel veya mural hücreler bulunmaktadır. Müller hücreleri ve diğer glial elemanlar retinal kan damarlarının bazal laminalarına tutunurlar. Retina kan damarları vücudun diğer organlarındaki damarlar gibi elastik lamina ve devamlılık gösteren düz kas dokusu içermezler. Düz kas hücreleri nadiren optik diske yakın damarlarda bulunabilmektedir. Perifer retinaya 9

10 doğru gidildikçe düz kas hücrelerinin devamlılığı daha çok azalmaktadır. Retina kan damarları orta limitan mebran düzeyinden daha içeriye girmezler. Arter ve venlerin çaprazlaştığı yerde ortak bazal mebrana sahiptirler. Ven trombozu ile ortaya çıkan hastalıklar, genelde arteriyovenöz çaprazlaşma yerlerinde görülür. Retina Katmanları: Dış limtan membran (DLM), komşuluğunda bulunan fotoreseptörler ve Müller hücrelerinin yapışma noktasıdır. Dolayısıyla DLM gerçek membran değildir. Periferal retinadaki ora serrata bölgesinde DLM, pigment epiteli ile birleşir. Yüksek oranda fenestrasyon içeren dokudur. Dış pleksiform tabaka (DPT) fotoreseptörlerin sinaptik gövdeleri ile horizontal ve bipolar hücrelerin birleştiği yerdir. Koni ve basillerin aksonları maküler alanda hem daha uzun hem de foveadan deviasyon gösterirken daha oblik bir yapı gösterdikleri için bu alanda DPT, daha kalın ve daha fibröz yapıya sahiptir. Bu bölgede DPT, Henle nin fiber tabakası (fiber layer of Henle) olarak bilinen isimle anılırlar. Foveola çevresinde hemen hemen iç limitan membran ile (İLM) paralel olarak seyrederler. Lipid ve diğer kan ürünlerinin Henle nin fiber tabaksı ında toplanmaları hipertansiyonlu hastalarda oftalmoskobik olarak yıldız paterninin görünmesine neden olmaktadır. İç nükleer tabaka (İNT), bipolar, Müller, horizontal ve amakrin hücrelerinin nukleuslarını içerir. Orta limitan membran (OLM), fotoreseptör hücrelerinin sinaptik gövdelerindeki desmozom benzeri yapışıklıkların oluşturduğu zona verilen isimdir. Gerçek membran değildir. Retinal kan damarları genelde OLM yi aşmazlar. İç pleksiform tabaka (İPT), bipolar ve amakrin hücrelerinin aksonları ile ganliyon hücrelerinin dentritleri ve sinaps bölgelerini içerir. Gangliyon hücre tabakası, retinanın iç yüzeyine oldukça yakın olan ganliyon hücrelerinin gövdelerini içerir. Sinir lifi tabakası, gangliyon hücrelerinin aksonları ile oluşur. Normalde optik sinir içinde lamina kribrozayı aşmadan miyelin kılıfı içermezler. İç limitan membran (İLM), aynı zamanda gerçek membrandır. Müller hücrelerinin ayaksı çıkıntıları ve bazal laminaya yapışması ile oluşur. Vitre yüzeyinde İLM, pürüzsüz yüzeye sahipken retinal tarafta Müller hücrelerinin yüzeyine uyarak dalgalanma gösterir. Bazal membranın kalınlığı değişkendir. 10

11 Bütün hücreler ve onların uzantılarının yönü orta ve dış tabakalarda RPE ye dik, iç tabakalarda ise retinal yüzeye pararleldir. Bundan dolayı kan birikintileri ve eksudalar küçük kapiller damarların bulunduğu dış katmalarda yuvarlak blot şeklinde lezyonlar oluştururken, sinir lifi tabakasında oluştuklarında ise lineer veya mum alevi şeklinde görünürler. Foveada dış katmanlar yüzeye paralellik gösterirler (Henle katmanı).sonuç olarak bu ektrasellüler boşluklar yabancı maddelerle dolduğu zaman radyal veya yıldız görünümünde lezyonlar oluşur.(11) KOROİD : Koroid optik sinir çevresinde 0,25 mm, siliyer cisme yakın ön bölümde 0,1 mm dir. Optik sinir çevresinde ve vorteks venlerinin gözü terk ettiği bölgelerde skleraya sıkıca tutunmuştur. Koroid hemen hemen tamamıyla damarlardan oluşmuştur. Klasik olarak 3 tabakadan oluşmuştur. Geniş damarlardan oluşan dış tabaka (Haller tabakası) Orta büyüklükte damarlardan oluşan orta tabaka (Koroidal stroma - Sattler tabakası) Kapiller damarlardan oluşan iç tabaka (Koriokapillaris) Koroidin dolaşımı kısa ve uzun posterior siliyer arterlerden ve anterior siliyer arterin rekürren dallarından oluşur. Venöz drenajı ise vorteks venleri ile olur. Koroidin kan akımı diğer dokularla karşılaştırıldığında yüksektir. Sonuçta koroidin venöz kanının O 2 içeriği arteriel kandan % 2-3 daha düşüktür. Koriokapillaris pencereli bir endotel yapısına sahiptir. Bu pencereler nm çapındadır. Fundus floresan anjiografisindeki sızıntılardan bu pencereler sorumludur. Koroid ile retina altı alan arasında bir onkotik basınç farkı vardır. Bu basınç farkı retina pigment epiteli ve Bruch membranını geçemeyen proteinler nedeniyle oluşur. Bu basınç farkı ile retinadan koroide doğru sürekli bir akım vardır. Bu da retinayı yerinde tutan faktörlerden biridir. Bruch membranı yaklaşık 7 μ kalınlıktadır ve koriokapillarisi retina pigment epitelinden (RPE) ayırır. Dış katı koriokapillarisin bazal membranıdır ve ince bir kat 11

12 kollajenden yapılmıştır. Merkezde bir kat elastik doku lifleri bulunur. Bunun etrafında ise iç ve dışta birer kat olacak şekilde kollajen lifler bulunur. VİTREUS Vitreus şeffaf, avasküler ve jelatinöz bir yapı olup vitreus boşluğu denen 4.5 ml'lik bir hacmi doldurur. Bu boşluğu önde lens, zonüller ve silyer cisim, arkada da retina ve optik sinir çevreler. Hacim ve ağırlık olarak gözün 2/3'ünü oluşturur. Vitreus yapısal olarak sıvı içeriği fazla hyalüronik asit matrikste asılı kollajen fibril ağından ibarettir, %99'u sudur. Küre şeklinde bir yapı olan vitreus, iki bölümde incelenebilir: -Kortikal vitreus: Vitreusun lense ve retinaya komşu olan dış bölgesidir. Önde fincan tabağı şeklinde bir çöküntü yapar ve lentiküler fossa denilen bu bölgede lens oturur. Kortikal vitre bu bölgede yoğunlaşarak ön hiyaloid membran adını alır ve özelliklede gençlerde lens arka kapsülüne sıkı bir yapışıklık gösterir (Weigert ligamanı). Vitreusun ora serrata hemen arkasındaki periferik retina ve hemen önünde pars plana epiteline olan ve yaşam boyu süren sıkı yapışıklık bölgesine de vitreus tabanı denir. Bu bölgede de kortikal vitreus yoğun kollajen fibriller içermektedir. Bir diğer sıkı yapışıklık bölgesi de optik disk kenarlarıdır. Ancak lens arka kapsülü ile oluşan sıkı yapışıklıklar gibi bunlar da zamanla gevşemektedir. Sağlıklı bir gözde kortikal vitreus tüm retina ile temas halinde olup, dağınık kollajen filamanlarla iç limitan membrana tutunmuştur. Bu bağlantılar da bazen sıkı olup retina deliklerine (santral retina ve ekvatorda) sebep olabilmektedir. Kortikal vitreusta hiyalosit denen fagositik hücreler de vardır. -Santral vitreus: Vitreusun merkezi kısmı daha az yoğun bir yapı olup, daha az kollajen fibril içerir. Fötal hayatta lensten optik sinir başına doğru uzanan hiyaloid kanal (Cloquet kanalı) içindeki hiyaloid arter doğumdan hemen sonra kaybolur. Kanal ise yaşam boyu devam eder. Bazen arterin de güdük bir uç kısmı lens arka yüzüne yapışık olarak vitreusta dalgalanır. Bu yapışma noktası (Mittendorf lekesi) oftalmoskopla muayenede siyah bir leke olarak izlenir

13 DİYABETİK RETİNOPATİNİN PATOFİZYOLOJİSİ 1-NÖRONLAR Retina sinir hücreleri; fotoreseptörler, amakrin, bipolar, horizontal ve gangliyon hücreleri içerir. İlk olarak belirtilen 4 tip hücreye gelen input, gangliyon hücrelerine gelir ve gangliyon hücrelerindeki elektriksel sinyal sinir tabakasındaki aksonlar aracılığı ile optik sinire iletilir. Herhangi bir nörön katındaki tahribat vizyonda azalma olarak ortaya çıkmakla birlikte görmede azalma bu hücrelerin birçoğunun tahribatından sonra ortaya çıkmaktadır.glokomda olduğu gibi klinik olarak görmedeki azalmanın tesbit edilebilmesi için gangliyon hücrelerinin en az % 50'sinin tahribata uğraması gerekmektedir GLİAL HÜCERLER: Glial hücreler (Müller hücreleri ve astrositler) sinir hücreleri ve kan damarları için destek görevi yaparlar 14. Glial hücreler, ekstrasellüler iyon konsantrasyonunu düzenlerler, nörotransmiterleri metabolize ederler ve nöronların besin dengesini sağlarlar. Örnegin bir nörotransmiter olan glutamatın azalması elektriksel impulsların sinaptik iletiminin bozulmasına neden olur. Diyabet ve iskemi nedeniyle biriken fazla miktardaki glutamat,nöronlar için toksiktir ve nöronların ölümüne neden olur. Nöronlara olan etkilerinin yanında astrositler kan damarlarının fonksiyonunda ve onların gelişiminde önemli rol oynarlar 13. Astrositler fetal vasküler yapının gelişiminde önemli rol üstlenirler ve yeni damar oluşumuna etki edebilirler 15. Astrositler tarafından üretilen VEGF'in bu süreçte yer alan önemli bir sitokin olduğu düşünülmektedir. 13 Astrositler aynı zamanda kan-retina bariyerinin oluşumu ve damarların bariyer özellik kazanması için sinyal görevi görürler 16 ve retinal endotel hücrelerinde sıkı bağlantıların (tihgt junctions) oluşmasını uyarırlar KAN DAMARLARI Retinal vasküler otoregülasyonun bozulması progresif DR nin bir özelliğidir. Mikrosirkülasyon, prekapiller arteriyoller, kılcal damarlar ve postkapiller venülleri kapsar.arteriyoller içerdikleri düz kaslar sayesinde çaplarını değiştirirler ve retinaya olan lokal kan akımını düzenlerler. 13

14 Prekapiller arteriyoller primer direnç damarlarıdır. Bunun yanında venüller histamin gibi vazoaktif ajanlar için yüksek yoğunlukta reseptör içerirler.venüller, kanın retinadan uzaklaşmasını sağlayan primer pasif iletim tüpleridir. Retinal atardamarlarda düzkas bulunurken; kapillerde, arteriollerde ve venüllerde modifiye düz kas görevi yapan perisitler bulunur. Bu özellikler retinal dolaşımın sistemik ve lokal metabolik ihtiyaca göre ototregulasyonuna izin verir.kan damarları normalde karbondioksitin ve oksijenin parsiyel basinçlarına göre ( pco2 ve po2) otoregulasyon içindedir. Hipertansiyonda (HT) görülen arteriyoler daralma, intravasküler onkotik basincın korunması için ortaya çıkan otoregulasyonun bir yansımasıdır. IV derece HT de otoregulasyon mekanizmaları ve kan-retina bariyeri fazlaca etkilenmektedir. Sonuçta kandaki seröz sıvı ve eksuda ismi verilen lipid transudaları makulada birikebilr ve optik sinir şişeblilir. Normal şartlar altında retinal kan akımı besin gereksinimini ve retinal metabolizma sonucu ortaya çıkan artık ürünlerin uzaklaştırılmasını dengeler. Diyabet, karbonhidrat, lipit ve protein metabolizmasının bozulmasıyla, retina gibi dokularda damar hasarı ve bunun sonucunda gelişen iskemiye yol açan sistemik bir hastalıktır. DR fundamental olarak retina metabolizması ve vasküler destek arasındaki dengesizlik sonucu ortaya çıkar 13. PREKLİNİK RETİNOPATİ Genç yaşta ortaya çıkan, diyabetin süresinin iyi bilindiği tip I diyabetlerde, tanı ve mikroanevrizma (ma) gibi DR bulgularının ortaya çıkışı arasında geçen süre hastaların yarısında ortalama 7 yıldır 18. İlerleyen yaşlarda ortaya çıkan Tip II diyabetlerde, diyabetin başlangıç zamanı ve retinopatinin ilk bulgularının görüldüğü zaman aralığını kestirmek güçtür. Çünkü insüline bağımlı olmayan diyabetin başlangıcı ve tanı arasında ortalama 7 yıl süre vardır 19. Fonksiyonel ve anatomik değişikliklerin, vasküler değişikliklerden önce olduğunu gösteren birçok delil vardır. Multifokal ERG testleri ile diyabetik hastalarda damarsal lezyonlardan önce ERG de bölgesel depresyonların görülebildiği gösterilmiştir 20. Bu testler iç retinal katmanlardaki fonksiyon bozukluğunu göstermektedir. Bu fonksiyonel değişikliklere neden olan spesifik defektler bilinmemesine rağmen, bu tür değişiklikler iç retinal nöronların disfonksiyonunu yansıtabilir 13. Bloodworth 21 ve Wolter 22 diyabetin damarsal patolojiden uzaktaki gangliyonlarda 14

15 bozulmalara yol açtığını göstermişlerdir. Bununla birlikte bu bulgular retinal fonksiyonların damarsal patolojiden önce değişikliğe uğrayabileceğini ve diyabetik retinopatinin sadece vasküler bir hastalık olmadığını güçlü delillerle ortaya koymaktadır 13. Deneysel çalışmalar, diyabetik farelerde tipik vasküler lezyonlardan uzun zaman önce, 1 ay içinde artmış nöral hasarın mevcudiyetini göstermiştir 23. Bu hızlanmış hücre ölümleri, gangliyon ve iç pleksiform tabakada hücre kaybıyla ve 8 ay sonra da retinada incelmeyle sonuçlanmaktadır. Diyabetik farelerde, osilatuvar potansiyel 24 ve optik sinirin akson kalınlığındaki azalma 25 değişen glutamat metabolizmasıyla ilgili olabilir. Müller hücreleri ve astrositler glutamat metabolizmasından sorumlu oldukları için, glutamat birikimi glial hücrelerdeki fonksiyon bozukluğundan kaynaklanabilir. Glutamat serebral iskemi sonucu Glutamat ekzitotoksisitesi olarak bilinen nöronal hücre ölümünün iyi bilinen nedenidir Perifoveal kapillerde gecikmiş lökosit migrasyonu 30, vitreus florometresiyle değerlendirilen kan-retina bariyerinde geçirgenlik artışı 31, nondiyabetik kontrol gurubuyla karşılaştırıldığında artmış retinal kan akımı 32 gibi vasküler değişiklikler tip I diyabetiklerde ilk 5 yıl içinde görülebilmektedir. Yapılan çalışmalarda diyabetik sıçanlarda tanıdan 1 veya 3 ay içinde artmış kan-retina bariyeri geçirgenliği ve retinal kan akımındaki değişikliklerin başladığı gösterilmiştir Bu sonuçlar vasküler lezyonlardan önce, vasküler otoregülasyon mekanizmasının bozulduğunu göstermektedir. NONPROLİFERATİV RETİNOPATİ Nonproliferatif diyabetik retinopati (NPDR), oftalmoskopik olarak mikroanevrizmalar, intraretinal hemoraji ve vazodilatasyon gibi vasküler lezyonların görülmesiyle değerlendirilir ve derecelendirilir. Retinal depresyon bulgusu biyomikroskopta ve kırmızıdan yoksun olarak çekilen fundus fotoğrafında görülebilir. İncelme retinal iskemiden ve/veya noniskemik nöroretinal dejenerasyondan (apoptosiz) kaynayaklanabilir. Bu bulgu parasantral skotomları açıklayabailir ve epiretinal membranlar ve makula ödemiyle karışabilir 13. FFA da midperiferal retinada görülen vasküler sızıntı ve kapiller kapanma, DMÖ gelişimi eğilimini arttıracak şekilde, retinal kan akımının arka kutuba doğru şant oluşturduğunun göstergesi olabilir

16 Kapiller tıkanıklık progresiv NPDR nin karakteristik elementi olabilir, fakat eritrosit, lökösit ve platelet gibi vasküler elemanların kapiller tıkanma sürecini başlatıp başlatmadığı kesin olarak bilinmemektedir. Histpatolojik çalışmalar DR de glial hücrelerin damar duvarına doğru göç ederek lümeni tıkadığını ortaya koymaktadır 36. Bu olayın primer olarak glial hücre proliferasyonu sonrası mı yoksa intralüminal kapiller tıkaca sekonder mi geliştiği bilinmemektedir. Bazal membranın kalınlaşması karakteristik bir histopatolojik bulgu olmakla birlikte nedeni bilinmemektedir. Perisitlerin diyabetin etkilerine karşı fazlaca duyarlı olduğu ve endotel hücrelerinden daha hızlı kaybedildiği uzun zamandır bilinmektedir. Perisitlerin (ve endotel hücrelerinin) ölümünün apoptosiz ile gerçekleştiği aşikar olmasına rağmen 37, perisitlerin özellikle diyabete duyarlı olup olmadığı kesin değildir 13. Cotton-wool spot lar sinir tabakasının fokal infarktı olarak biliniyordu 38. Fakat bu lezyonlar FFA da damar oklüzyonu görülmeyen alanlarda da görülebilmektedir ve sinir hasarı olmadan kaybolabilmektedir 39. Bundan dolayı bu lezyonlar özellikle kötü diyabetik regülasyona sahip hastalardaki zayıf aksonal transporttan kaynaklanabilirler 13. DR ile sonuçlanan metabolik yollar:polyol yolun aktivasyonu, nonenzimatik glikozilasyon ve protein kinaz C nin beta 2 izoformunun aktivasyonu (PKC-B2) olarak sayılabilir 40,2. Polyol yolu aracılığıyla 41 artmış glukoz metabolizması, ilk olarak diyabetik katarkt gelişimindeki neden olarak ileri sürülmüş, aynı zamanda periferik nöropati ve DR ye sebep olduğu ileri sürülmüştür. Hipoteze göre artmış glukoz metabolizması, sorbitol birikimine, myo-inositolun azalmasına ve/veya sodyom-potasyum ATPase enzim aktivitesinin azalmasına, sonuç olarak da damarsal disfonksiyona neden olmaktadır. Aldoz redüktaz polyol yolundaki anahtar enzimdir. Fakat bu hipotezle bariyer yıkımı ve kapiller tıkanıklık gibi spesifik vasküler anomaliler tam olarak açıklananmamıştır 13. Başka bir teori ise ileri glikozilasyon son ürünlerinin birikiminden kaynaklanan vasküler hasardır. Nonenzimatik glikozilasyon görüşüne göre 42 şeker molekülleri reaktif moleküllere kovalent şekilde bağlanıp proteinlerin, nükleik asitlerin ve makrofaj gibi hücrelerin fonksiyonlarında değişikliğe neden olmaktadır. Bu reaksiyonlar 2-3 aylık diyabetik kontrolün göstergesi olan glikohemoglobin (hemoglobin A1C) testinin temelini oluşturur. 16

17 Başka bir matabolik mekanizma ise sinyal transdüksiyon zincirindeki spesififk bir molekülü içermektedir. Protein kinaz C, sitoplazma proteinlerinin kalıntılarından serin veya treonine fosfat ekler 13. Diyabetik farelerde 40 yapılan deneylerde VEGF ve vascular permeability factor (VPF) e cevap olarak PKC-β2 nın aktive olduğu gözlemlenmiştir 2. Bu enzim aynı zamanda VEGF/VPF ve histaminin sinyal transdüksiyon zincirindeki diğer proteinlerinin de foforilasyonunu sağlayarak, retinal kan akımında değişikliğe ve kan-retina bariyerinde yıkıma neden olmaktadır 43.PKCβ2 nin oral ajanlarla inhibisyonu, deneysel diyabetiklerde retinal ve renal vasküler disfonksiyonda azalma sağladığı gösterilmiş 44 olup şu anda Faz III klinik çalışma aşamasındadır. VEGF/VPF, primer olarak nonvasküler retina hücreleri olan olan gangliyon hücreleri, Müller hücreleri ve astrositler tarafından üretilir 45. Bu bulgular artmış damar geçirgenliğinin nöral retinadan gelen vazoaktif ajanların mikrovasküler yapılara sekonder etkileri sonucu oluşmakta olduğunu ve DR nin sadece primer vasküler hastalık olmadığını desteklemektedir 13. MAKÜLA ÖDEMİ DMÖ ye neden olan fizyolojik faktörler vücudun herhangi yerindeki ödeme neden olan faktörlerle aynıdır. Artmış intravaküler hidrostatik basınç, sıvının damar duvarını geçmesine neden olur 26 (Starling kanunu). Otoregülasyon mekanizmasıyla arteiollerdeki vazodilatasyon arterioldeki intravasküler basıncın azalmasına, venüllerdeki inravasküler basıncın ise artmasın aneden olmaktadır (Poiseuille kanunu). Artan hidrostatik basınç arterlerin ve venüllerin boyutlarını arttırmakta (Laplace kanunu) ve kan damarlarının uzunluğu ve tortiositesinde artış görülmektedir. Bu fizyolojik ilişkiler DR de görülen vasküler dilatasyon ve damar tortiositesindeki artışla örtüşmektedir. Diyabetik hastalarda yapılan seri gözlemlerde DMÖ gelilşiminden önce damar çaplarında ve uzunluğunda artış olduğu gösterilmiştir. Bu parametrelerde DMÖ sonrasında yapılan maküler FK ve proliferatif diabetik retinopati (PDR) sonrasında yapılan panretinal FK sonrasında düzelme görülmektedir 35. Kan akımının otoregülasyon mekanizmasındaki değişimle birlikte kan-retina bariyerindeki bütünlük de etkilenmektedir. İnsanlarda Vitreus florometresiyle yapılan ölçümlerde erken safhadaki DMÖ de iç kan-retina baiyerindeki bozulma, dış kanretina bariyerindeki bozulmadan daha baskın şekilde ortaya çıkmaktadır. Dış kan- 17

18 retina bariyeri kronik DMÖ de hasar görmektedir. Endotel hücreleri arasındaki sıkı bağlantılar (tight junctions) içeren proteinler deneysel olarak oluşturulmuş erken diyabetiklerde azalmıştır. Bu durum artmış damar geçirgenliğine katkı sağlayabilir 47. Mikroanevrizmalar DR nin en karakteristik oftalmoskobik bulgusudur.arka kutubun her tarafında oluşabilirler ve genellikle ilk defa temporal retinada görülürler. Ma ların önemi lipid transudaları ve vasküler sızıntının kaynağı olmaları ve retinopatinin şiddetiyle bağlantılı olmalarında yatmaktadır. Histolojik olarak genellikle nonperfüzyon alanlarında ortaya çıkmakta, fokal endotel proliferasyonu ve perisit kaybıyla birlikte ortaya çıkan kapiller boğumlanma şeklinde görülmektedirler. Destekleyici perisitlerin ve astrositlerin kaybı gibi yapısal değişiklikler, artmış kapiller intramural basınç gibi hemodinamik değişiklikler, VEGF gibi lokal vazoproliferatif ajanların üretilmesi gibi faktörler ma oluşumuna katkı sağlayabilir.atılmış pamuk manzarası, retinal kalınlaşma ve kanama gibi ma lar da DR sürecinde artma ve azalma gösterebilirler 48. Kötü diyabetik kontrol, sistemik arteriyal hipertansiyon, hiperlipidemi ve hipoalbüminemi gibi faktöler DMÖ gelişimine katkıda bulunabilirler 13. PROLİFERATİF DİYABETİK RETİNOPATİ PDR, şiddetli NPDR de görülen kapiller tıkanıklık ve retinadaki hipoksiyi kompanse etmek için ortaya çıktığı düşünülen optik diskin, retinanın ve/veya irisin neovaskülarizasyonudur (NV). Yeni damarlar retina düzlemine dik şekilde vitreus korteksine doğru tipik olarak perfüzyon ve nonperfüzyon sınırındaki venüllerden oluşurlar. Normal retina damarları glial hücrelerle çevriliyken; NV damarları endoteller arası sıkı bağlantılarındaki yetersizlik sonucu FFA da sızıntıya neden olan reaktif glial hücrelerle çevrilidirler. PDR, yara iyileşmesinde olduğu gibi önce anjiyogenez ile başlar. Sonra fibröz dokunun yer aldığı yaranın yeniden şekillenmesi ortaya çıkar ve sonuç olarak vasküler doku kollajen dokusu ile yer değiştirir. Tedavi edilmemiş PDR fibroziz ve NV üzerinde traksiyonla sonuçlanır. Kontraksiyon sonucunda preretinal hemoraji, intravitreal hemoraji, traksiyonel retinal dekolmanı gelişebilir. Panretinal FK, iyileşme sürecini modifiye ederek neovasküler proliferasyonu ve fibrotik elemanların gelişimini azaltır 13. NV yi indükleyen hücresel olaylar; retinal hipoksi, endotel hücre proliferasyonunu stimüle eden faktörler ve vitreus kontraksiyonu olarak sıralanabilir

19 Retinal NV nin oluışumuna neden olan faktörler; büyüme (growth) hormonu, insülinlike growth factor 1 (IGF-1), basic fibroblast growth factor (bfgf) ve VEGF/VPF olarak sayılabilir. NV gelişen gözlerin vitreusunda VEGF/VPF düzeylerinde artış görülürken, panretinal FK sonrası bu faktörler azalır.vitreusta kollajen çapraz bağlarının nonenzimatik glikolizasyon nedeniyle oluşması vitreus kontraksiyonunun mekanizmasını oluşturabilir 13. DİYABETİK RETİNOPATİNİN SINIFLANDIRILMASI VE TEDAVİSİ DR, nonproliferatif ve proliferatif olarak sınıflandırılır. NPDR, hafif, orta, ciddi ve çok ciddi;proliferatif diyabetik retinopati (PDR) ise, erken ve yüksek riskli olarak incelenebilir 50. NONPROLİFERATİF DİYABETİK RETİNOPATİ VE TEDAVİ Hafif NPDR:ETDRS standart fotoğraf 2A'dan daha az kanama ve ma nın bulunmasıdır. Bu olguların PDR'ye ilerleme riski 1 yılda %5, 5 yılda yüksek risk PDR'ye ilerleme riski % 15'dir. Orta NPDR: En az 1, en çok 3 kadranda standart fotoğraf 2A'dan daha fazla kanama ve/veya ma bulunmasıdır. Bunun yanında hafif derecede yumuşak eksuda, venöz boncuklanma ve intraretinal mikrovasküler anomaliler (IRMA) bulunabilir. Bu evrede 1 yılda PDR gelişme riski % 12-27, 5 yılda yüksek riskli PDR'ye ilerleme riski %33'dür 51. Hafif ve orta NPDR'de genellikle panretinal FK endikasyonu yoktur. Hastaların 6-12 ayda bir düzenli kontrolleri gereklidir. Ancak DMÖ olan hastalar daha kısa aralıklarla takip edilmeli ve eğer KAMÖ varsa, fokal laser FK yapılmalıdır. Takip süresi, eşlik eden sistemik hastalıklara veya hamilelik gibi DR yi etkileyecek durumlara göre ayarlanmalıdır 50.. Ciddi NPDR: Kanama ve/veya ma ların her kadranda standart fotoğraf 2A'dan fazla olması veya 2 veya daha fazla kadranda venöz anomalilerin bulunması veya en az 1 kadranda standart fotoğraf 8A'dan daha fazla IRMA saptanmasıdır. Bu olguların PDR'ye ilerleme riski 1 yılda %52, 5 yılda yüksek riskli PDR'ye İlerleme riski %60'dır 51. Bu olgular, klinik durumlarına göre 2-4 ayda bir takip edilmelidir. 19

20 Bu evrede maküla ödemine mutlaka laser uygulanmalıdır. Bazı durumlarda panretinal laser de gerekebilir 50. Çok Ciddi NPDR: Ciddi NPDR bulgularından en az ikisinin olduğu ancak NV nin olmadığı evredir. 1 yılda PDR gelişme riski %75'dir 51. Bu olgular 2-3 Ayda bir düzenli takip edilmeli, düzenli takip edilemeyen olgulara da varsa öncelikle maküla ödemi için fokal ve ardından panretinal FK gereklidir 50. PROLİFERATİF DİYABETİK RETİNOPATİ VE TEDAVİ Erken PDR: Disk ve/veya retina NV si, vitreus veya preretinal kanama veya fibröz doku proliferasyonunun olduğu olgulardır. Erken PDR'li olguların 5 yılda yüksek risk PDR'ye ilerleme riski %75'dir 51. Bu olgulara da fokal ve panretinal FK uygulanmalıdır 50. Yüksek risk PDR: 1/4 disk çapından fazla disk NV; ve/veya vitreus veya preretinal kanamanın eşlik ettiği 1/4 disk çapından az disk NV; ve/veya vitreus veya retina önü kanamanın eşlik ettiği 1/2 disk çapına eşit veya büyük retina NV olması yüksek risk özellikleridir. Bu olgularda 2 yıllık izlemde görme keskinliği, tedavisiz grupta %26 olguda 5/200'ün altında iken, laser yapılan grupta bu oran % 11 olarak saptanmıştır. Yüksek risk özellikleri taşıyan gözlerde, ışık koagülasyonu ciddi görme kaybı gelişme riskini %50 oranında azalttığından, bu olgulara acil Panretinal FK yapıimalıdır 51. DİYABETİK MAKÜLOPATİ, SINIFLAMASI VE TEDAVİSİ DMÖ, fovea merkezinden bir disk çapı mesafeye kadar olan alanda diffüz ya da fokal sıvı birikimidir. Histopatolojik olarak 2 formda gelişir: 1- İç ya da dış kan-retina bariyerinin yıkılması sonucu retina katlarında sıvı birikimi. 2- Yaygın iskemi sonucunda: a) Geriye kalan kapillerin dilatasyonu ve permeabilite bozukluğu. b) iskemi sonucu ortaya çıkan maddelerin yol açtığı retina ödemi. Klinik olarak diyabetik makülopati. 1. Fokal maküla ödemi. 20

21 2. Diffüz maküla ödemi 3. İskemik makülopati 4. Mikst tip makülopati şeklinde sınıflanabilir 1. 1-Fokal Maküla Ödemi Retina kalınlaşmasının lokalize olması ile diffüz formdan ayrılır. Başlıca ma lardan ve IRMA'dan kaynaklanır. Yani iç kan-retina bariyerinin yıkılması sonucu ortaya çıkar Fokal ödem alanı çevrede normal alanlarla çevrilidir. Bazan nonödematöz alanlardan sert eksudalarla ayrılır. Bilindiği gibi bu sert eksudalar daire şeklinde dizilirlerse sirsine retinopati oluşur. Sirsine retinopatinin merkezinde her zaman yoğun sızıntı veren ma kümesi bulunur. Ma lardan sıvı ile birlikte sızan lipoprotein kristalleri retinanın dış pleksiform tabakasında birikir. Lipoprotein kristalleri bazan fotoreseptörler tabakasına doğru yayılır. Lipoprotein kristallerinin fotoreseptörler tabakasına yayıldığı olgularda prognoz iyi değildir. Uzun süre fotoreseptörler tabakası arasında birikmiş olarak kalan lipoprotein kristalleri fotoreseptör tabakasında fibrozise yol açar ki bu olgularda prognoz en kötüdür 52.Sert eksuda birikimi kan lipid seviyesi yüksekliği gibi sistemik patolojilerle yakından ilgilidir Ayrıca kalınlaşmış arka hyaloidin fokal MÖ gelişimine etkisi de söz konusudur 59. Fokal MÖ; ETDRS tarafından klinik olarak anlamlı ve anlamsız MÖ olmak üzere ikiye ayrılmıştır. KAMÖ, görme kaybı tehdidi taşıyan MÖ dir. KAMÖ özellikleri şunlardır 52, FAZ merkezinden 500 µ mesafeye kadar olan alanda retina kalınlaşmasına neden olan ödem. 2. FAZ merkezinden 500 µ mesafeye kadar olan alanda retina kalınlaşmasına neden olan sert eksudalar. 3. FAZ merkezinden bir disk mesafeye kadar olan alanda bir disk çapında retina kalınlaşması, ödem ve sert eksudalar. Bu fokal maküla ödemi olguları görmeyi aynı özelliği taşımayanlara göre daha fazla tehdit ederler Diffüz Maküla Ödemi Diffüz MÖ, fokal MÖ ye göre çok daha kompleks bir problemdir. Aşağıda belirtilen şekilde gelişir: 21

22 1. Perifoveal bölgedeki kapiller yatakta tıkanma geriye kalan vasküler yapılarda diffüz dilatasyon ve permeabilite artışına neden olur. Yani iç kan-retina bariyeri diffüz olarak yıkılır. Bu tıkanma alanları ve diffüz sızıntı FFA ile belirlenebilir 52, Dış kan-retina bariyerini oluşturan yapılardan diffüz sızıntı meydana gelir.hem iç hem dış kan-retina bariyerindeki hasarla ortaya çıkan diffüz permeabilite bozukluğu gösterirler. 3. Kalınlaşmış arka hyaloidin sıvı akımı üzerindeki olumsuz etkisi ile hyaloid membranın makülaya uyguladığı gerek tanjansiyel gerek vertikal traksiyonun da diffüz MÖ üzerinde etkisi vardır Diffüz MÖ lü gözlerde sert eksudalar ya hiç yoktur ya da çok azdır. Ödem rezorbe olurken dahi sert eksuda gelişmez. Bu bulgu dış kan-retina bariyeri ile iç kanretina bariyerinin diffüz şekilde yıkıldığı hallerde su gibi küçük moleküllerin retinaya sızmalarına karşın lipoproteinler gibi büyük moleküllerin retinaya sızamadıklarını gösterir. FFA'da geç dönemde göllenme gösteren kistoid aralıklar diffüz MÖ de sık görülmelerine karşın fokal MÖ de nadiren görülür. Sert eksudaların az olması veya olmaması, kistoid özellikler gösterebilmesi, bilateral ve simetrik olabilmesi diffüz MÖ de görülebilen başlıca özelliklerdir. Diffüz MÖ, her iki gözde aynı ciddiyette seyredebilir, spontan rezorbe olabilir ve nedensiz olarak her iki gözde birden nüksedebilir. Aynı zamanda böbrek yetmezliği ve preeklampsi gibi sistemik nedenler, kardiyovaküler ve sistemik ödematöz hastalıklar, diffüz MÖ nün oluşumunda, kaybolmasında ve nüksetmesinde etkilidir 52,53,58, İskemik Makülopati: Bu tip makülopatideki iskemik alanlar, klinik muayenede perifoveal tıkalı beyazlaşmış kapillerler, derin retina hemorajileri ve yumuşak eksudalar ile anlaşılabilir. FFA da kapiller tıkanıklık hipofloresan alanlar şeklinde görülür, FAZ genişlemiş ve düzensizleşmiştir 1. Diyabetik Makülopatide Tanı MÖ tanısının konması ve tedavi protokolünün belirlenmesi için stereoskopik fundus muayenesi ve fundus fotoğrafları kullanılır. Ancak FFA ile yapılan değerlendirmelerin daha sağlıklı olduğu bildirilmiştir 52,66. 22

23 Diyabetik makülopatinin erken tanısı ve uygun tedavisi kalıcı görme kaybının önlenmesi açısından çok önemlidir. Bu aşamada ilk yöntem iyi bir fundus muayenesidir. Biyomikroskopide kontakt veya nonkontakt lensler ile retina kalınlaşması, sert eksudaların takibi ve iskemik alanların bulunması yapılabilir. FFA ise diyabetik makülopatinin sınıflanması ve sızıntı kaynaklarının kesin şekilde tanımlanmasını sağlar. Optik Kohorens Tomografi (OCT) OCT, diyabetik makülopatinin tanımlanması ve tedavisinin planlanması ile takibinde çok yararlı yeni bir görüntüleme yöntemidir. Retina yapılarından yansıyan ışığı yakalayarak ışık mikroskobundaki histolojik kesitler ile karşılaştırılabilen retinanın yatay kesitlerini oluşturur. Klinik çalışmalar ile retina kalınlığı ile görme keskinliği arasında orta derece bir korelasyon olduğu gösterilmiştir. DMÖ deki OCT bulguları preretinal (vitreomaküler traksiyonlar ve epiretinal membranlar), intraretinal (kistoid maküla ödemi, kistoid dejenerasyon, sert eksudalar) ve subretinal (seröz maküla dekolmanı, subretinal fibrozis ve sert eksudalar) olarak 3 ayrı bölümde incelenebilir. DMÖ ile vitreomaküler traksiyon veya epiretinal membranın birlikte oluşu, OCT de gösterildiği takdirde tedavi yöntemi cerrahidir. Bir başka önemli nokta ise kistoid MÖ ile kistoid dejenerasyon arasındaki farkın görüntülenebilmesidir. Kistoid MÖ uzun sürdüğünde boşluklar arasındaki septalar parçalanmakta ve boşluklar birbiriyle birleşerek kistoid dejenerasyonu oluşturmaktadır. Böyle olgularda intravitreal steroid ile makülanın yatışması sağlansa bile görme artışı muhtemelen buna eşlik etmeyecektir. OCT, ayrıca sert eksudaların retina katlarındaki yeri ve gerilemesinin takibi açısından da önemli bilgiler vermektedir. Seröz maküla dekolmanı da kistoid maküla ödemi gibi intravitreal steroid tedavisinin başarısına işaret eden bir bulgudur, tedavi ile kistoid boşluklar kaybolup maküla dekolmanı yatıştığında görme çok artmaktadır. Bazı olgularda görülen subretinal fibrozis ise kötü prognoza işaret etmektedir. Tedavi ile intraretinal sıvı ve kistoid maküla ödemi gerilese bile böyle olgularda genellikle görme artışı olmamaktadır 1. 23

24 TEDAVİ Gümüzde MÖ tedavilerinin etkinliğini artırmak için bazı tedbirlerin alınmasının yararlı olduğu bilinmektedir. Tedavi öncesinde kan şekeri regüle edilmeli, HbA1c seviyesi normale düşürülmelidir 67. Yoğun sert eksudalarla gelişen eksudatif makülopatilerde kan lipid seyesini düşürmek progresyonu yavaşlatacağı gibi, bu tedavinin koagulasyon ile kombinasyonu daha iyi sonuçlar vermektedir 53,55,56. Diffüz MÖ lü olgularda gerekli sistemik kontroller sağlanmadan yapılacak FK tedavisi yeterli gelmeyebilir Fotokoagulasyon Tedavisi: KAMÖ tanısı konduğunda FK tedavisine başlanmalıdır. Maküla merkezinin tehdit edilmediği MÖ de fotokoagulasyonun kontrol gurubuna üstünlüğü gösterilememiştir. Bu oigularda yakın takip gerekir 68. KAMÖ de, maküla merkezinin tehdit altında olduğu olgularda ve diffüz MÖ de FK endikasyonu vardır. ETDRS kurallarına göre aşağıda sıralanan lezyonların tedavi edilebilirlik kriterleri vardır: 1. Klinik olarak anlamlı olmayan MÖ ler tedavi edilmeksizin izlenir.faz merkezine 500 µ dan uzak lezyonlarda izleme esnasında MÖ artarsa ya da santrale doğru ilerleme olursa FK yapılır. 2. KAMÖ inde santral tutulum varsa zaman kaybetmeen FK uygulanır. FK uygulanmayanlarda 3 yıl içinde 2 sıra görme kaybı oranı % 35-45'tir. 3. Eğer santral tutulum söz konusu değilse FK kararı aşağıdaki durumlara dikkat edilerek verilmelidir. a) Lezyon FAZ merkezine 500 µ dan uzaksa (FAZ merkezinden 1 disk çapı mesafeye kadar alanda en az bir disk çapında retina kalınlaşması) FK kararı verilir.ancak acil değildir b) Kalınlaşma FAZ merkezinden µ mesafede olunca FK perifoveal kapiller halkayı tahrip etme riski taşır. Bu nedenle, görme keskinliği 0.5'in altındaysa FK uygulanır.tedavi kalan görmeyi tahrip etmeyecekse FK uygulanır. Aksi halde takip edilir. Takip esnasında, eğer görme daha azalırsa ya da, ödemde artış görülürse FK kararı verilir. 4. IRMA ve ma lardan diffüz sızıntı alanlar gelişirse, 24

25 5. Makülada FAZ dışında kapiller kaybı gösteren alanlar gelişirse, FK kararı verilir. FK kararı verilen olgulara fokal (direk), grid veya kombine (fokal+grid) tedavi protokollerinden biri uygulanır Eğer gerekirse scatter FK, grid FK ile kombine edilebilir. Eğer yüksek risk karakteri göstermeyen DR, KAMÖ ile birlikte ise grid veya fokal tedavi ile başlamalı, 6 hafta sonra periferik FK yapılmalıdır. Eğer yüksek risk karakterli DR varsa makülaya FK uygulanmalı, aynı seansta nazal kadrandan başlayarak periferik tedaviye geçilmelidir. Çünkü periferik tedaviler makülopatiyi şiddetlendirir. İskemiden kaynaklanan makulopatilerin tedavisinde ciddi güçlükler görülür. FFA da geniş kapiller kayıplarının bulunuşu iskemiyi işaret eder. İskemiden kaynaklanan bir ödem varsa, görme kaybının ne oranda ödemden ne oranda iskemiden kaynaklandığı bilinemez. FAZ çapı 1000 µ u bulmadıkça bu bölgedeki iskemi görmeyi ileri derecede bozmaz. Bu gibi olgularda FK uygulanıp uygulanmaması geniş tartışmalara yol açmıştır. Neticede FK nın yararlı olacağına karar verilmiştir. Ancak görme prognozunun iyi olmadığı konusunda hastalar uyarılmalıdır Cerrahi Tedavi Eksudatif makulopati ile seyreden olgularda, en ideal tedavi protokollerinden sonra dahi sert eksudaların kaybolmadığı görülmüştür. Maküla FK tedavisinden ortalama 6 hafta sonra makülada sıvı rezorbe olurken, sert eksuda miktarında artış görülebilmektedir 59.Refrakter olgularda eksudatif makülopati tedavisinde üç ayrı cerrahi müdahale modelinden bahsedilmiştir. 1 Maküladaki sert eksudaların cerrahi eksizyonu denemiş 57,58 fakat destekleyici yayınlar ortaya çıkmamıştır. 2 Kalınlaşmış posterior hyaloid membranın gerek sıvı akışını engellemedeki rolü, gerek makülaya uyguladığı traksiyon, gerek FK başarısını engellediği düşüncesi ile vitrektomi ve posterior hyaloid soyulması ameliyatları uygulanmıştır. Bu operasyonlar sonucunda görmede artış olmasa bile sert eksudaların kaybolduğunu söyleyenlerin yanısıra 62 görmenin arttığını bildiren araştırıcılar da vardır 62,64, Hyaloid membranda astrosit birikiminin engellenmesinin de ameliyatın başarısında bir faktör olduğu ileri sürülmüştür 72. Bazı araştırıcılar, bu operasyonun kistoid MÖ de dahi etkili olduğunu bildirmişlerdir. Ayrıca DMÖ tedavisinde sadece vitreo-retinal separasyonun sağlanmasının DMÖ nün spontan rezorpsiyonunu sağlayacağı bildirilmiştir

26 3 Son cerrahi müdahale modeli hyaloid membran ile birlikte internal limitan membranın da soyulmasıdır. Bu araştırma 12 gözde gerçekleştirilmiştir. 16 aylık takiple MÖ de artış ve epiretinal membran izlenmemiştir. Traksiyon güçlerinin serbestleştirilmesi ve fibröz astrositlerin proliferasyonunun engellenmesinin bu başarıyı sağladığı ileri sürülmüştür MEDİKAL TEDAVİ DMÖ tedavisi üzerindeki çalışmalar 1990 lardan sonra nonenzimatik glikozilasyon, büyüme faktörleri, protein kinaz C inhibitorleri üzerine yönelmiştir. Günümüzde ise intravitreal steroid uygulamaları ve steroid içeren implantların kullanılması büyük merak uyandırmıştır. A-İNTAVİTREAL STEROİDLER a)triamsinolon Asetonid -Tarihçe: Oftalmolojide kortikosteroidler (KS) yıllardır sızdıran vasküler yapılardan ektravazasyonun engellenmesi ve inflamasyonun baskılanması amacıyla kullanılmıştır. KS in antiproliferatif, antiödematöz, antienflamatuar ve anjiyostatik etkileri hayvan deneylerinde ispatlanmış 75,76 ardından oküler inflamasyon ve NV de kullanılmaya başlanmıştır. Yüksek doz KS nin sistemik yan etkilerinden korunmak için hayvan ve insanlarda intravitreal uygulamalar yapılmıştır 77,78. Fakat suda çözünen kortizonun 24 saat içinde intraoküler dokulardan elimine olduğu görülmüştür. Bunun sonucunda,machemer ve diğerleri göz içinde aylarca kalabilen kristalin kortizon kullanılmasını önermişlerdir 79. Ödematöz ve neovasküler hastalıklarda kullanılabilecek seçenek olabileceğini öne süren klinik çalışmalarda kristalin triamcinolone-acetonide (TA); DMÖ de 80,81, kalıcı psödöfakik kistoid MÖ de 82, üveitik kistoid MÖ de 83, santal retinal ven oklüzyonu sonrası gelişen kistoid MÖ de 84,85, eksudadif yaşa bağlı maküla dejeneresansında 68-69, kullanılmıştır. Yapılan birçok çalışmada IVTA nın prezervan madde içermeyen preperatları tavşanlara uygulanmış ve belirgin bir toksisiteye rastlanmamıştır 79, Silikon yağı içeren tavşan gözlerinde biriken 1-4 mg İVTA nın bile toksik olmadığı elektrofizyolojik ve histopalojik bulgularla ispatlanmıştır 94. İnsanlardaki erken sonuçlar, iyatrojenik intraoküler enjeksiyonların uzun 26

27 dönem takipleri sonucunda ortaya çıkmıştır 95. Modarres ve ark., 40 mg TA içreren 1/3 lük ampülün iyatrojenik subretinal enjeksiyonu sonrasında gelişen belirgin RPE atrofisini tariflemişlerse de, hastanın en son görme keskinliğini 20/40 olarak bildirmişlerdir 96. İNTAVİTREAL TRİAMCINOLONE ACETONİD UYGULAMASI Genellikle ofis şartlarında değişik tekniklerle uygulanabilir. Bazen povidoniyodin bazen de povidon-iyodin ve antibiyotik kombinasyonu tedavi öncesi kullanılmaktadır.tipik olarak TA, enjektöre çekildikten sonra 27-, 29-, veya 30- gauge iğneyle, limbusa 3-4 mm uzaklıktan, temporal veya inferotemporal kadrandan vitreus kavitesine enjekte edilir. Bazı cerrahlar her enjeksiyon sonrası, bazıları ise gerektiğinde parasentez yaparlar 102. İNTAVİTREAL TRİAMCINOLONE ACETONİD İN KOMPLİKASYONLARI 1-Göz içi basınç (GİB) artışı:gib 4 mg İVTA sonrası görülen en sık komlikasyondur 80-83,87, Bunun yanında 8 mg İVTA uygulanan 3 gözden 2 sinde düşük miktarda GİB artışı görülmüştür 101.Üç tane geniş seride GİB artışı %25-%41 arasında verilmiştir ve hepsi topikal medikasyonla kontrol altına alınmıştır 87,98,99. Artmış GİB dan dolayı 1 hastada trabekülektomi uygulanmıştır Katarakt:Yapılan bir randomize çalışmada istatistiksel olarak kontrol gurubundan daha yüksek oranda bildirilmese de 18, katarakt gelişimi ikinci sıklıkta gelişen komplikasyondur 81,87. 3-Psödohipopiyon:İVTA nın ön kamaraya migrasyonu sonucu görülen komplikasyondur. En sık psödofak ve afak hastalarda görülür ve enjeksiyondan hemen sonra ortaya çıkması steril vitrit ve endoftalmi tanısından uzaklaştırır. Periferik iridektomisi olan ve fakik gözerde de görülebilir. 4-Steril Vitrit:Vitrit ve hipopiyonla seyreden, kültür negatif inflamatuar olaydır. Sadece izlemek yeterlidir. Bu durumu gerçek endoftalmiden ayırmak güçtür.oranı yalaşık %0.87 dir Edoftalmi:İVTA sonrası kültür pozitif endoftalmi insidansı, %0,87 dir 103. Görme keskinliği sonuçları yüz güldürücü değildir.sekiz hastanın 3 ünde ışık hissi negatif olmuştur 103. b)intravitreal Fluosinolon Asetonid : Fluosinolon asetonid implantı rezervuar niteliğindedir. Yavaş salınımlıdır. 27