PREEKLAMPSİ OLAN ANNELERİN BEBEKLERİNDE ORTALAMA TROMBOSİT HACMİ DEĞERLERİ VE MORBİDİTELER İLE İLİŞKİSİ

Transkript

1 T.C. HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI PREEKLAMPSİ OLAN ANNELERİN BEBEKLERİNDE ORTALAMA TROMBOSİT HACMİ DEĞERLERİ VE MORBİDİTELER İLE İLİŞKİSİ UZMANLIK TEZİ Olarak Hazırlanmıştır. Dr. Sinem Nur SELÇUK ANKARA 2014

2 T.C. HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI PREEKLAMPSİ OLAN ANNELERİN BEBEKLERİNDE ORTALAMA TROMBOSİT HACMİ DEĞERLERİ VE MORBİDİTELER İLE İLİŞKİSİ UZMANLIK TEZİ Dr. Sinem Nur SELÇUK Tez Danışmanı Prof. Dr. Murat YURDAKÖK ANKARA 2014

3 i TEŞEKKÜR Hekimlik ve uzmanlık eğitimim boyunca bilgisinden ve tecrübelerinden faydalandığım, şahsi değerlerini örnek edindiğim, yanlarında çalışmaktan onur duyduğum değerli tez danışmanım Prof.Dr. Murat Yurdakök ve hocalarım Prof.Dr. Şule Yiğit ile Prof.Dr. Ayşe Korkmaz a Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanı Prof.Dr. Hasan Özen başta olmak üzere, eğitimimde emeği geçen tüm öğretim üyelerine, Uzmanlık eğitimim boyunca büyük fedakarlık göstererek bana her konuda destek olan sevgili eşime ve dünyaya gelmesiyle hayatımıza çok büyük mutluluk katan kızıma, Bugünlere gelmemde her türlü desteği sağlayan, beni yetiştiren ve hala her ihtiyacıma koşan sevgili annem ve babama teşekkür ederim. Dr. Sinem Nur SELÇUK

4 ii ÖZET SELÇUK, Sinem Nur, Preeklampsi olan annelerin bebeklerinde ortalama trombosit hacmi değerleri ve morbiditeler ile ilişkisi. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Tezi. Ankara, Patogenezi tam olarak çözülememiş bir gebelik komplikasyonu olan preeklampsi, hem maternal hem de neonatal morbiditelere ve mortaliteye yol açmaktadır. Patogenezi açıklamaya yönelik çok sayıda çalışma yapılmıştır ve yapılmaktadır. Fetal ve neonatal komplikasyonlara sebep olarak, preeklampside utero-plasental yetmezlik gösterilmektedir ancak hastalığın etyolojisi ve patogeneziyle ilgili oluşan merak, preeklamptik anne bebeklerinin de daha detaylı değerlendirilmesine yönlendirmektedir. Son yıllarda preeklamptik annelerde ortalama trombosit hacimlerinin (mean platelet volume, MPV) yüksek olduğu dikkat çekmektedir, preeklamptik anne bebeklerinde ise bu konuda çok az sayıda çalışma olduğu görülmesi nedeniyle bu çalışmanın yapılmasına karar verilmiştir. Preeklampsi, maternal açıdan sistemik enflamatuar komponenti olan bir hastalıktır. Bu enflamatuar bulguların fetus ve yenidoğanlarda da oluşup oluşmadığı göstermek açısından bu çalışmanın fikir vereceği düşünülmüştür. Hastanemizde Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi nde izlenmiş olan bebekler arasından 148 preeklamptik anne bebeği ve kontrol grubu olarak 147 preeklamptik olmayan anne bebeği ile değerlendirme yapılmıştır. Retrospektif olarak yapılan bu çalışmada, hastaların dosya ve epikriz bilgilerinden yararlanılmıştır. Preeklamptik anne bebeklerinde, kontrol grubuna göre MPV ve hemoglobin değerleri yüksek (p< ve p: 0.032), trombosit ve beyaz küre sayıları düşük (p: ve p: 0.011) olarak saptanmıştır ve istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Morbiditeler açısından değerlendirildiğinde ise doğum ağırlıklarının preeklamptik anne bebeklerinde düşük olduğu (p: 0.001) ve gebelik haftasına göre küçük (small for gestational age, SGA) bebeklerin oranının arttığı (p<0.0001) görülmüştür. Ancak respiratuar distres sendromu(rds), nekrotizan enterokolit (NEK), intraventriküler kanama (İVK), patent duktus arteriozus (PDA) gibi prematürelerde sık görülen hastalıklarda belirgin bir farklılık saptanmamıştır, bu hastalıkların görüldüğü bebeklerde MPV değerlerinde belirgin bir değişiklik görülmemiştir. Anahtar kelimeler: preeklampsi, preeklamptik anne bebeği, ortalama platelet hacmi

5 iii ABSTRACT Selçuk, Sinem Nur, Mean platelet volume measures in preeclamptic mothers babies and the relevancy to other morbities. Hacettepe University Faculty of Medicine, Thesis in Pediatrics. Ankara, Preeclampsia causes maternal and neonatal morbidities and mortalities as an incompletely solved and understood pregnancy complication. There are many of ongoing and finished studies which are trying to identify the pathogenesis of preeclampsia. Utero-placental dysfunction could be the reason of fetal and neonatal complications in preeclampsia, however the wonder about the etiology and pathogenesis of the disease motive us for evaluating preeclamptic mothers babies. Recently it is known that mean platelet volume (MPV) in preeclamptic patients is higher nevertheless there are few studies related with this subject on preeclamptic mothers babies. Preeclampsia is a systemic enflamatuar disease thus this study may guide us through the aspects of this enflamatuar structure whether positive or negative on fetal and neonatal systems. That retrospective study was held in Neonatal Intensive Care Unit of our hospital and consisted of 148 preeclamptic mothers babies with 147 babies that their mother was not preeclampsia as a control group. Medical records of the patients were retrieved from the hospital database. In preeclamptic mothers babies MPV and haemoglobin values were significantly higher than the control group (p<0.0001, p: 0.032) whereas platelet and white blood cell counts were significantly lesser than the control group (p: 0.002, p: 0.011). On the other hand birth weights were lower in preeclamptic mothers babies group (p: 0.001) and the number of small for gestation age (SGA) babies were much more in that group (p<0.0001). Despite these findings there was not a significant difference in babies with prematurity complications like respiratory distress syndrome (RDS), necrotising enterocolitis (NEC), intraventricular hemorrhage (IVH) and patent ductus arteriosus (PDA); additionally MPV values of the babies with these morbidities were not also significantly different than the babies without morbidities. Key words: preeclampsia, preeclamptic mothers babies, mean platelet volume

6 iv İÇİNDEKİLER Sayfa No: TEŞEKKÜR...i ÖZET... ii ABSTRACT... iii İÇİNDEKİLER... iv KISALTMALAR... vi ŞEKİLLER DİZİNİ... viii TABLOLAR DİZİNİ... ix 1. GİRİŞ GENEL BİLGİLER Trombositler Trombositler ve Hemostaz İlişkisi Ortalama Trombosit Hacmi (Mean Platelet Volume, MPV) Preeklampsi ve MPV Preeklampsi Preeklampsi Etiyolojisi Klinik Bulgular Değerlendirme ve Takip Preeklampsinin Neonatal Sonuçları Prematürite ile İlişkili Sorunlar Respiratuar Distres Sendromu (RDS) Nekrotizan Enterokolit (NEK) İntraventriküler Kanama (İVK) Patent Duktus Arteriozus (PDA) Prematüre Retinopatisi (Retinopathy of Prematurity, ROP) Hematolojik Komplikasyonlar Uteroplasental Yetmezlik ve IUGR IUGR ve Hematolojik Komplikasyonlar MATERYAL VE METOT... 43

7 v 3.1. Çalışma Grupları Tam Kan Sayımı Ölçümleri İstatistiksel İnceleme BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR KAYNAKLAR... 68

8 vi KISALTMALAR MPV : Ortalama trombosit hacmi (mean platelet volume) TPO : Trombopoietin GM-CSF : Granülosit makrofaj koloni stimule edici faktör IL1 : İnterlökin 1 TNF-α : Tümör nekrozis faktör alfa IL6 : İnterlökin 6 TAR : Trombositopeni ve radius yokluğu (thrombocytopenia with absent radius) ITP : İdiyopatik trombositopenik purpura HÜS : Hemolitik üremik sendrom TTP : Trombotik trombositopenik purpura tpa : Doku plazminojen aktivatörü (tissue plasminogen activator) vwf : von Willebrand faktörü PAI-1 : Plazminojen aktivatör inhibitörü-1 TX A2 : Tromboksan A2 GP Ib/IX : Glikoprotein Ib/IX GP IIb/IIIa : Glikoprotein IIb/IIIa EDTA : Etilendiamintetraasetik asit MPC : Ortalama trombosit içeriği (mean platelet component) PDW : Trombosit dağılım genişliği (platelet distribution width) SLE : Sistemik lupus eritematozus FMF : Ailevi akdeniz ateşi (familial mediterranean fever) RDS : Respiratuar distres sendromu IUGR : İntrauterin büyüme kısıtlılığı (intrauterine growth restriction) NIH : Ulusal Sağlık Enstitüleri (National Institutes of Health) HELLP : Hemoliz, karaciğer enzimlerinde yükselme, trombosit düşüklüğü (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets) dnk : Desidual doğal öldürücü (decidual natural killer) VEGF : Vasküler endotelyal büyüme faktörü (vascular endothelial growth factor) PlGF : Plasental büyüme faktörü (placental growth factor) sflt-1 : Çözünür fms-benzeri tirozin kinaz-1 (soluble fms-like tyrosine kinase-1) seng : Çözünür endoglin (soluble endoglin) AT-1 AA : Anjiotensin II tip 1 reseptör aktive edici antikor HLA : İnsan lökosit antijeni (human leukocyte antigen) MHC : Major doku uygunluk kompleksi (major histocompatibility complex) Th : T helper

9 vii DIC DOK PRES NST LBW VLBW ELBW TPN BPD PDA NEK İVK CPAP ECMO TGF-β ROP IGF-1 GCSF PVL ACTH EPO ASD VSD : Yaygın damar içi pıhtılaşma (disseminated intravascular coagulation) : Deoksikortikosteron : Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (posterior revesible encephalopathy syndrome) : Non-stres test : Düşük doğum ağırlığı (low birth weight) : Çok düşük doğum ağırlığı (very low birth weight) : Aşırı düşük doğum ağırlığı (extremely low birth weight) : Total parenteral nutrisyon : Bronkopulmoner displazi : Patent ductus arteriozus : Nekrotizan enterokolit : İntraventriküler kanama : Sürekli pozitif hava yolu basıncı (continuous positive airway pressure) : Ekstrakorporeal membran oksijenizasyonu : Dönüştürücü büyüme faktörü beta (transforming growth factor beta) : Premature retinopatisi (retinopathy of prematurity) : İnsülin benzeri büyüme faktörü (insulin-like growth factor) : Granülosit koloni stimüle edici faktör (granulocyte coloni stimulating factor) : Periventriküler lökomalazi : Adrenokortikotropik hormon : Eritropoietin : Atriasl septal defekt : Ventriküler septal defekt

10 viii ŞEKİLLER DİZİNİ Sayfa No: Şekil 2.1. İnterstisiyel ve endovaskuler trofoblast invazyonunun şematik sunumu Şekil 2.2. Anormal plasentasyonu gösteren şematik sunum Şekil 2.3. Sağlıklı plasenta ve preeklamtik gebeliklerdeki plasentadan salınan faktörler Şekil 2.4. Preeklampsi patogenezi özeti Şekil 2.5. RDS nin radyografik görüntüsü Şekil 2.6. NEK meydana gelen bir hastanın karın görüntüsü Şekil 2.7. NEK meydana gelen bir hastanın radyografik görüntüsü Şekil 2.8. Duktus arteriyozus kapanmasındaki aşamaların şematik sunumu Şekil 2.9. ROP oluşum basamaklarını gösteren şematik sunum ve ROP bulunan bir retina görüntüsü... 35

11 ix TABLOLAR DİZİNİ Sayfa No: Tablo 3.1. Neonatal Trombositopeni Nedenleri Tablo 4.1. Gebelik haftasına göre çalışma ve kontrol gruplarındaki hasta sayılarının karşılaştırılması Tablo 4.2. Doğum ağırlığına göre çalışma ve kontrol gruplarının karşılaştırılması Tablo 4.3. Cinsiyete göre çalışma ve kontrol gruplarının karşılaştırılması Tablo 4.4. Gebelik haftasına göre küçük (small-for-gestation age, SGA) bebeklerde gebelik haftasına göre çalışma ve kontrol gruplarının karşılaştırılması Tablo 4.5. Respiratuar distres sendromu (RDS) gelişen bebeklerde gebelik haftasına göre çalışma ve kontrol gruplarının karşılaştırılması Tablo 4.6. Nekrotizan enterokolit (NEK) görülen bebeklerde gebelik haftasına göre çalışma ve kontrol gruplarının karşılaştırılması Tablo 4.7. İntraventriküler kanama (İVK) saptanan bebeklerde gebelik haftasına göre çalışma ve kontrol gruplarının karşılaştırılması Tablo 4.8. Patent duktus arteriozus (PDA) olan bebeklerde gebelik haftasına göre çalışma ve kontrol gruplarının karşılaştırılması Tablo 4.9. Çalışma ve kontrol gruplarında hemoglobin değerlerinin karşılaştırılması Tablo Çalışma ve kontrol gruplarında beyaz küre sayısının karşılaştırılması Tablo Çalışma ve kontrol gruplarında trombosit sayılarının karşılaştırılması Tablo Çalışma ve kontrol gruplarında ortalama trombosit hacmi (Mean platelet volume, MPV) değerlerinin karşılaştırılması Tablo Çalışma grubunda ve kontrol grubunda, SGA olanlar ve olmayanlar açısından MPV değerlerinin karşılaştırılması Tablo Çalışma grubunda ve kontrol grubunda, RDS olanlar ve olmayanlar açısından MPV değerlerinin karşılaştırılması... 53

12 x Tablo Çalışma grubunda ve kontrol grubunda, NEK olanlar ve olmayanlar açısından MPV değerlerinin karşılaştırılması Tablo Çalışma grubunda ve kontrol grubunda, İVK olanlar ve olmayanlar açısından MPV değerlerinin karşılaştırılması Tablo Çalışma grubunda ve kontrol grubunda, PDA olanlar ve olmayanlar açısından MPV değerlerinin karşılaştırılması Tablo Çalışma grubunda MPV değerlerinin doğum ağırlığı, hemoglobin değeri, beyaz küre sayısı ve trombosit sayısıyla karşılaştırılması Tablo Kontrol grubunda MPV değerlerinin doğum ağırlığı, hemoglobin değeri, beyaz küre sayısı ve trombosit sayısıyla karşılaştırılması... 58

13 1 1. GİRİŞ Gebelikte hipertansiyonla seyreden hastalıklar, hem anne hem de bebek sağlığını olumsuz yönde etkilemektedir. Preeklampsi, gebeliklerin %2-8 inde görülen hipertansif bir hastalıktır. Sıklıkla hafif seyreder ve olumsuz etkileri fazla görülmez. Ancak gebeliklerin %0.5 inde, anne ve bebeğin hayatını tehdit eden ağır preeklampsi gelişir. Preeklampside fetus ve yenidoğanlar için morbidite ve mortalitenin başlıca sebeplerinin uteroplasental yetmezlik, ablasyo plasenta ve prematürelik olduğu bilinmektedir [1-3]. Preeklampsi patogenezi henüz tam olarak çözülememiştir ancak son yıllarda en çok kabul edilen hipotez, erken gebelik haftalarından itibaren plasenta oluşumunun düzgün olmaması üzerine kurulmuştur. Anormal plasenta oluşumu ve hipoksi sonucunda maternal dolaşıma karışan maddeler, enflamatuar sitokinlerin salınımını uyarır ve böylece artmış endotel aktivasyonu ve yaygın hiperenflamasyonla giden preeklampsinin ikinci evresi gelişir. Klinik olarak hipertansiyon ( 140/90 mmhg, 20. gebelik haftasından sonra) ve proteinüri ( 300 mg/gün veya çubuk yöntemiyle 1+) ile preeklampsi tanısı konur. Hastalığın şiddetine göre serum kreatinin düzeyinde artış, trombositopeni, mikroanjiyopatik hemoliz, laktat dehidrogenaz (LDH) yüksekliği, serum transaminaz yüksekliği, karın ağrısı, başağrısı, görme bozuklukları ve nöbet de dahil çeşitli nörolojik semptomlar görülebilir [4, 5]. Preeklampsi patogenezi ile ilgili birçok çalışma devam etmektedir, bu sayede klinik bulgular ortaya çıkmadan hastalık öngörülebilir, belki önlemler alınabilir. Patogenez ile kesin olarak ilişkisi gösterilmemiş olsa da, preeklampside ortalama trombosit hacminin (mean platelet volume, MPV) arttığını gösteren çalışmalar uzun yıllardır araştırmacıların dikkatini çekmiştir. Preeklampside MPV artışı birden fazla mekanizmaya bağlı olarak oluşabilir. Trombositlerin yıkım hızı fazla ve ömrü kısa olduğu için trombosit yapımının hızlanması, kan basıncının yüksek olması ve hiperenflamasyona bağlı olarak salınan proenflamatuar sitokinlerin etkisiyle trombopoezin etkilenmesi sonucunda dolaşıma büyük trombositlerin katılması MPV artışındaki başlıca etkenlerdir. [6-9]

14 2 Hutt ve arkadaşlarının [10] yaptığı çalışmaya göre preeklampsi olan gebeler ve normal gebeler karşılaştırıldığında, preeklampsi olanlarda MPV anlamlı derecede artmış bulunmuştur, hatta trombosit hacmindeki değişikliklerin preeklampsi bulguları başlamadan 2-5 hafta önce başladığı saptanmıştır. Benzer bulgular Dündar ve arkadaşlarının [11] yaptığı çalışmada bulunmuştur, bu çalışmada da trombosit hacmindeki değişikliklerin preeklampsi bulgularından 4-6 hafta önce başladığı görülmüştür. Jaremo ve arkadaşlarının [8] çalışmasında ise preeklampsi olan gebelerde, hastalığın şiddetinin MPV ile doğru orantılı olarak artış gösterdiği saptanmıştır. Bu çalışmaların yanında, Ceyhan ve arkadaşlarının [12] çalışmasında hem hafif hem de ağır preeklamptik gebeler normal gebeler ile karşılaştırıldığında MPV değerlerinde farklılık bulunmamıştır. Altınbaş ve arkadaşlarının [13] yaptığı çalışmanın sonuçları ise MPV değerlerinin gebelikte arttığını, ancak hafif ya da ağır preeklampside artış görülmediğini ve hastalığın şiddeti ile ilgili fikir vermek için uygun olmadığını göstermiştir. Maternal MPV artışı, fetus ve yenidoğanların morbidite ve mortalitesi açısından da değerlendirilmiştir. Gioia ve arkadaşlarının [14] çalışmasında preeklamptik gebeler ve intrauterin büyüme kısıtlılığı olan gebelikler normal gebeliklerle karşılaştırılmış, maternal-fetal Doppler akım ölçümlerinin yanında MPV gibi hematolojik değerlerin de yenidoğanın durumu ile ilgili fikir verebileceği belirtilmiştir. Akcan ve arkadaşlarının [15] yaptığı çalışmada, trombositopeni olan ve olmayan preeklamptik anne bebeklerinin MPV değerleri birbirleriyle ve kontrol grubuyla karşılaştırılmış, MPV değerleri arasında ya da MPV ile trombosit sayısı arasında anlamlı ilişki bulunamamıştır. Preeklamptik anne bebeklerinde MPV değerleri ile ilgili çok az çalışma olduğu gibi, yapılan çalışmaların hasta sayısı çok azdır. Bu çalışmada, preeklamptik anne bebeklerinin MPV değerlerini preeklamptik olmayan anne bebekleriyle karşılaştırmak amaçlanmıştır. Bu sayede preeklamptik anne bebeklerinde karşılaşılan klinik bulguların başlıca nedenleri olan uteroplasental yetmezlik ve prematürelik dışında, annede olduğu gibi sistemik hiperenflamatuar bir süreç olup olmadığı hakkında fikir sahibi olabiliriz.

15 3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Trombositler Trombositler, megakaryositlerden kemik iliği ve diğer organlarda üretilen çekirdeksiz, disk şeklinde hücre parçacıklarıdır. Megakaryositler büyük poliploid hücrelerdir ve olgunlaştıklarında sitoplazmanın dışarı doğru tomurcuklanması sonrasında çok sayıda trombosit dolaşıma katılmaya başlar. Kemik iliğinde ya da kana geçtikten sonra, özellikle pulmoner kapillerlerden geçerken parçalanarak 1-2 µm büyüklüğündeki trombositler oluşur. Bu yapıların kandaki konsantrasyonları /mm 3 olup, dolaşımdaki ömrü 8-14 gündür ve yaşam süresini doldurduğunda çoğunlukla doku makrofajları tarafından uzaklaştırılır. Trombositlerin yaşam süresi ve morfolojileri iki faktöre bağlı olarak değişiklik gösterebilir: megakaryositopoez ve dolaşımdaki trombositlerin durumu. Büyüklük ve fonksiyonları açısından oluşan farklılıklar daha çok megakaryositopoeze bağlı olurken, şekil değişiklikleri genellikle dolaşımdaki ömrü boyunca yaşadığı durumları yansıtır. Trombopoietin (TPO), trombosit üretimini düzenleyen temel büyüme faktörüdür. TPO düzeyi cinsiyete (erkeklerde daha yüksektir) ve trombosit sayısına göre değişkenlik gösterir ancak MPV ya da dev trombositlerin sayısından bağımsızdır. TPO düzeyleri trombosit ve megakaryosit oranlarıyla ters orantılı olarak artar. TPO dışında trombopoezi ve trombositlerin dolaşıma salınmasını etkileyen diğer faktörler arasında granulosit-makrofaj koloni stimüle edici faktör (GM-CSF), interlökin 1 (IL1), tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α), ve interlökin 6 (IL6) önemlidir[9, 16-18]. Trombositlerin sitoplazmasında birçok aktif faktör mevcuttur. Trombositlerin kasılmasını sağlayan aktin, miyozin ve trombostenin; pıhtılaşmada görevli fibrin stabilize edici faktör; lokal hormonlar, büyüme faktörleri ve sitokinlerin sentezlenmesinde görevli organeller ve enzim sistemleri en önemli faktörlerdir. Trombositlerin hücre membranı da çok önemli görevlere sahiptir, trombositlerin normal damar çeperine yapışmasını engellerken, hasarlı damar çeperine ve trombositlerin birbirlerine yapışmasından sorumludur[16, 18]. Trombositler hemostaz ve trombüs oluşumu dışında, enflamatuar olayları ve immün cevabı başlatmak, damar bütünlüğünü sağlamak ve yara iyileşmesine

16 4 yardımcı olmak gibi birçok olayda görev alırlar. Damar yaralanması durumunda lökositler ve progenitör hücrelerle beraber görev alırlar. Pro-enflamatuar, antienflamatuar ve anjiogenik faktörleri depolayarak, gerekli durumlarda dolaşıma salınmasını sağlarlar ve oluşacak pıhtının yapısına katılırlar[19]. Trombosit hastalıkları üç grupta incelenebilir, trombositopeniler, trombositoz ve trombosit fonksiyon bozuklukları. Trombositopeniler de konjenital ve edinsel olmak üzere iki grupta değerlendirilir. Wiscott-Aldrich sendromu, Kasabach-Merritt sendromu, trombositopeni ve radius yokluğu (thrombocytopenia with absent radius, TAR) sendromu konjenital trombositopenilerden başlıcaları olarak kabul edilir. Edinsel trombositopenilerden ise akut ve kronik idiopatik trombositopenik purpura (ITP), hemolitik üremik sendrom (HÜS), trombotik trombositopenik purpura (TTP) ve neonatal trombositopeni en sık görülenlerdendir[16, 20]. Trombosit sayısının /mm 3 ün üzerinde olması trombositoz olarak tanımlanır ve çocukluk çağında genellikle enfeksiyonlar, demir eksikliği anemisi, hemorajiler, hemolitik anemiler ve enflamatuar hastalıklara bağlı olarak görülür. Splenektomize ya da orak hücreli anemi hastalarında da trombosit yıkımı az olduğu için trombositoz olabilir. Sekonder trombositozda tromboz riski yok denecek kadar azdır ve bu nedenle antiagregan tedavi önerilmez, ancak altta yatan başka trombotik risk faktörü varsa ya da trombosit sayısı /mm 3 ün üstündeyse aspirin önerilmelidir[20]. Trombosit fonksiyon bozukluklarından Bernard-Soulier sendromu, Glanzmann trombastenisi, gri trombosit sendromu ve dens granül eksikliği konjenital sebeplerdir ancak ilaç kullanımı, üremi, karaciğer hastalıkları, disproteinemiler ve myeloproliferatif hastalıklar gibi birçok durumda da trombosit fonksiyonları bozulabilir[20] Trombositler ve Hemostaz İlişkisi Normal hemostaz primer, sekonder ve tersiyer hemostaz olmak üzere üç aşamada incelenir. Primer hemostazda trombositler geçici olarak bir tıkaç oluşturarak kanın damar dışına geçişine engel olmaya başlarlar. Sekonder hemostazda koagülasyon faktörleri de devreye girer ve daha kalıcı olan fibrin tıkacı oluşur. Tersiyer hemostaz ise pıhtının daha fazla büyümesini engelleyecek olan fibrinolitik

17 5 sistemin devreye girmesiyle başlar ve damarın tamamen pıhtıyla dolup tıkanmasını önleyerek kan akışının normal devam etmesini sağlar [19-21]. Primer hemostaz, damar bütünlüğü bozulur bozulmaz vazokonstriksiyonla başlar. Normalde trombositler, damar çeperine yapışmadan dolaşır. Kanın damar içinde kalmasını sağlayarak fiziksel bariyer görevi yapan endotel tabakası sentezlediği nitrik oksit, prostasiklin, trombomodulin ve doku plazminojen aktivatörü (tissue plasminogen activator - tpa) ile antikoagülan özellik gösterirken, von Willebrand faktör (vwf), doku faktörü ve plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI- 1) sayesinde prokoagülan özelliklere de sahiptir. Vazokonstriksiyon genellikle hasara bağlı damar çeperindeki myojenik kasılmaya bağlıdır ancak küçük damarlarda, kuvvetli bir vazokonstriktör olan tromboksan A2 (TX A2) serbestleten trombositlerin görevi daha fazladır [16, 18, 20]. Damarda bir hasar meydana geldiği zaman vazokonstriksiyon nedeniyle yavaşlayan kan akımının da etkisiyle trombositlerin endotel ile teması artar ve trombosit adezyonu başlar. Hasar kan akımının yavaş olduğu bölgede olduğunda, trombositler subendotelyal hasar sonucu ortaya çıkan kollajen, fibronektin ve laminine yapışırlar. Kan akımının hızlı olduğu bölgede ise trombosit adezyonu, vwf ve glikoprotein Ib/IX (GP Ib/IX) kompleksi sayesinde olur. Adezyondan sonra şekil değiştiren trombositlerin sekresyon fonksiyonları da başlar. Trombositlerden salınan maddeler, üç farklı bölmede barındırılır: alfa granüller, dens granüller ve lizozomlar. Yüzeylerindeki glikoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) aktive olması sonucu 300 den fazla madde salınır. Serumdaki fibrinojenler trombositler üzerindeki GP IIb/IIIa reseptörlerine bağlanarak agregasyonu sağlarlar [16, 19, 20]. Hemostaz bozukluğu düşünülen hastalarda uygulanan başlıca tetkikler tam kan sayımı ve periferik yayma (trombosit sayısı, büyüklüğü ve şekli açısından bilgi verir), kanama zamanı ve trombosit agregasyon testleridir. Aktive parsiyel tromboplastin zamanı, protrombin zamanı ve trombin zamanı daha çok sekonder hemostazla ilgili bilgi verir. Ayrıca son yıllarda prokoagülan ve antikoagülan pıhtılaşma faktörlerinin düzeylerinin ölçülmesi de oldukça yaygınlaşmıştır[20].

18 Ortalama Trombosit Hacmi (Mean Platelet Volume, MPV) MPV, tam kan sayımı testlerinde hesaplanan bir parametredir. Demirin ve arkadaşlarının [22] çalışmasına göre ülkemizde normal sınırlar olarak fl kullanılabilir ancak bu sınırların, örneklerin çalışıldığı cihaza, örneklerin alındığı tüplere, örneklerin çalışılma süresine ya da çalışmanın yapıldığı bölgeye göre (deniz seviyesinden yüksekliğine göre) değişkenlik gösterebileceği unutulmamalıdır[23, 24]. Hatalı olduğu düşünülen MPV değerleri, kan örneğinin alım tekniğindeki hatalara, kan örneğinin doğru koşullarda saklanmamasına ya da çok uzun süre saklandıktan sonra çalışılmasına bağlı olarak görülebilir. Örneğin kan örneğinin etilendiamintetraasetik asit (EDTA) içerisinde uzun süre bekletilmesi sonucu trombositler şişer ve MPV, ortalama trombosit içeriği (mean platelet component, MPC) ve trombosit dağılım genişliği (platelet distribution width, PDW) gibi değerlerin farklı çıkmasına yol açar. Bu nedenle alınan örneklerin bir saatten kısa sürede çalışılması ya da EDTA lı tüpler yerine sodyum sitratlı tüplerle çalışılması önerilir. Ayrıca EDTA lı tüplere eklenmesiyle, trombosit ölçümlerinin daha uzun süre değişmemesini sağlayan solusyonlar da kullanılmaktadır. MPV nin kullanılmasında yanıltıcı olabilecek bir diğer faktör de, hacim ölçümleri sonrasında ortalamanın hesaplama sonucu ortaya çıkması ve bu nedenle dev ve çok küçük trombositler hakkında fikir vermemesidir. Bu sorunu ortadan kaldırmak için PDW nin kullanımı gündeme gelmiştir ancak henüz kesin bir kanıya varılamamıştır [9, 25-28]. Trombosit hacmi kemik iliğini etkileyen durumlar, konjenital ve edinsel trombositopeniler, trombositoz veya trombosit fonksiyon bozukluğu ile giden hastalıklarda artmış ya da azalmış olabilir. Ancak son yıllarda, trombosit sayısı ya da fonksiyonu ile ilişkili olmayan birçok hastalıkta MPV değerleri incelenmiş ve bazı hastalıklarda MPV değerlerinin artmış olduğu görülmüştür. Trombositlerin tromboz, enflamasyon, anjiogenez ve immünitedeki rolünü anlamak amacıyla birçok çalışma yapılmaktadır. Sigara kullanımı, hipertansiyon, diabetes mellitus, dislipidemi, obesite, kardiyovasküler hastalıklar, serebrovasküler hastalıklar ve pulmoner tromboemboli gibi protrombotik durumlarda; sistemik lupus eritematozus (SLE), enflamatuar bağırsak hastalığı, romatoid artrit, ankikozan spondilit, ailevi akdeniz

19 7 ateşi (familial mediterranean fever, FMF) ve Behçet hastalığı gibi enflamatuar hastalıklarda MPV değerlerinin artış gösterdiğine dair çok sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmaların ışığında preeklampsi, kronik ürtiker, kardiak aritmiler ve diğer anomaliler, malignansiler, enfeksiyonlar, dermatolojik hastalıklar, yenidoğanların respiratuar distres sendromu (RDS) ve daha birçok hastalıkta MPV değerleri incelenmiş ve çalışmaların çoğunda MPV değerlerinin arttığı gösterilmiştir [9, 29-51]. Trombosit hacmi birçok mekanizmaya bağlı olarak artabilir. Örneğin, trombotik durumlarda olduğu gibi trombosit yıkımı fazla olduğunda daha genç trombositlerin dolaşımdaki oranı artmaya başlar ve dolayısıyla trombosit hacimlerinin ortalaması artmış olur. Bunun dışında, özellikle enflamatuar hastalıklarda, trombositlerin sitokinlerin etkisiyle aktive olması sonucunda sitoplazmasındaki granüllerin sayısının ve büyüklüğünün artması da hücrenin hacmini arttırır. Yine sitokinlerin trombopoezi etkilemesi sonucunda genç ve büyük trombositler dolaşıma katılmaktadır. Endotel harabiyeti yapan faktörler ise (sigara kullanımı, hipertansiyon, diabetes melitus, dislipidemi, vb) endotelden proenflamatuar sitokinlerin salınmasına ve hafif derecede sistemik enflamasyona sebep oldukları için trombosit hacimlerinin artmasına sebep olurlar[8, 9, 52, 53] Preeklampsi ve MPV Preeklampsi, hem trombotik hem de enflamatuar komponentleri olan ve MPV ile ilişkisi açısından değerlendirilen hastalıklardan biridir. Preeklampsinin patofizyolojisini anlamak, takipte kullanmak üzere farklı parametreleri değerlendirmek ve hastalığın ne kadar şiddetli olacağını öngörebilmek için çok sayıda çalışma yapılmıştır ve yapılmaktadır. MPV nin klinik bulgular ortaya çıkmadan değişkenlik gösterdiği ve erken tanı için kullanılabileceği de öne sürülmüştür [54, 55]. Bu konudaki ilk çalışmalardan biri olan Saleh ve arkadaşları [56] çalışmalarında preeklamptik gebelerde MPV ölçümlerini incelenmiş fakat preeklamptik olmayanlarla arasında anlamlı farklılığa rastlanmamıştır. Son yıllarda yapılan çalışmalardan, Ceyhan ve arkadaşlarının [12] çalışmasında preeklamptik ve ağır preeklamptik gebelerdeki MPV düzeyleri normal gebelikler ile karşılaştırıldığında farklılık saptanmamış ve literatürde diğer çalışmalarda sonuçların

20 8 farklı çıkmasını, otomatik tam kan sayımı için kullanılan metod ve ekipmanların farklı olmasına bağlamışlardır. Piazze ve arkadaşlarının [57] yaptığı çalışmada, komplike gebeliklerden preeklampsi ve IUGR (intrauterine growth restriction, intrauterin büyüme kısıtlılığı) olan gebeliklerde rutin kullanılan Doppler akım hızı ile MPV arasında korelasyon olup olmadığını incelemiştir. Uterin arterde anormal Doppler bulguları olan grupta MPV anlamlı derecede artmış bulunmuş, ayrıca Doppler bulguları bozuk olan grup kendi içinde incelendiğinde preeklamptik gebelerde MPV değerleri IUGR olan gebelere göre yine anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Benzer şekilde, Missfelder-Lobos ve arkadaşlarının [58] çalışmasında Doppler bulguları ve hematolojik parametreler incelendiğinde, ikinci trimesterde Doppler bulguları bozuk olan gebeliklerde MPV değerleri anlamlı olarak yüksek bulunurken diğer parametrelerde anlamlı bir değişiklik görülmemiş ve ayrıca bu gebelerin bir kısmında ilerleyen haftalarda preeklampsi ve IUGR ortaya çıkmış. Dündar ve arkadaşlarının [11] incelemesinde MPV değerlerinin tüm gebeliklerde arttığı, ancak preeklampside daha çok arttığı saptanmış. Bunun yanında MPV değerlerindeki artışın, klinik bulguların oluşmasından ortalama 4-5 hafta önce başladığı görülmüştür ve bu nedenle MPV nin hem kolay uygulanabilir bir tetkik olması hem de maliyet-etkinlik açısından uygun olması nedeniyle, preeklampsi için prediktif bir faktör olduğu düşünülmüştür. Jaremo ve arkadaşlarının [8] çalışmasında olduğu gibi, trombosit hacmiyle preeklampsinin şiddeti arasında doğru orantı olduğunu gösteren birçok çalışma mevcuttur. Buna karşı, MPV ile preeklampsi arasında ilişki olmadığını gösteren çalışmalar da vardır [6, 13]. Ancak MPV nin klinik bulgular meydana gelmeden haftalar önce değişiklik göstermesi, kolay uygulanabilir ve ucuz bir tetkik olması nedeniyle, bu konuda daha çok sayıda ve daha kapsamlı araştırmaların yapılacağı düşünülebilir Preeklampsi Preeklampsi, hem maternal hem de fetal veya neonatal morbidite ve mortaliteye sebep olan oldukça yaygın bir gebelik komplikasyonudur. İlk trimesterden sonra hala devam eden gebeliklerin %4 ünde görülen preeklampsinin başlıca bulguları hipertansiyon ve proteinüridir. Hipertansiyona ve sistemik birçok

21 9 mekanizmaya bağlı olarak renal, hepatik, gastrointestinal, hematolojik, nörolojik etkiler de görülür. Gebelikteki hipertansif hastalıklar, Ulusal Sağlık Enstitüleri nin (National Institutes of Health, NIH) sınıflamasına göre dört grupta incelenir; kronik hipertansiyon, preeklampsi ve eklampsi, kronik hipertansiyona eklenen preeklampsi ve gestasyonel hipertansiyon. Preeklampsi tanısı 20. gebelik haftasından sonra başlayan hipertansiyon (sistolik >140 mmhg veya diastolik >90 mmhg) ve proteinüri (>300 mg/gün) ile konur, tabloya başka sebeplerden kaynaklanmayan nöbet eklenirse eklampsi olarak değerlendirilir. Gebelikten önce ya da gebeliğin 20. haftasından önce başlayan ya da ilk kez gebelikte fark edilen ve postpartum 12 haftadan uzun süre devam eden hipertansif hastalar kronik hipertansiyon olarak kabul edilir. Daha önce hipertansiyonu olan fakat proteinürisi olmayan ve gebeliğin 20. haftasından sonra proteinürisi başlayanlarda kronik hipertansiyona eklenen preeklampsi düşünülür. Ayrıca 20. gebelik haftasından önce hipertansiyonu ve proteinürisi olan gebelerde, kan basıncında ya da idrarda protein atılımında ani artış veya diğer organ sistemlerinde etkilenme görülürse, yine kronik hipertansiyona eklenen preeklampsi akla gelir. Proteinüri olmadan, ilk kez gebelikte ortaya çıkan hipertansif hastalığa ise gestasyonel hipertansiyon denir, tanısının kesinleşmesi için postpartum 12 hafta geçmesi gerekir, bu sürede preeklampsi gelişmez ve kan basıncı normal değerlere dönerse gestasyonel hipertansiyon tanısı doğrulanır [5, 59]. Preeklampsi hafif ve ağır olmak üzere iki farklı klinikle kendini gösterebilir ve ayırt etmek tedavi yaklaşımı açısından oldukça önemlidir. Aşağıdaki: - İstirahat halinde, en az 6 saat arayla yapılan 2 ölçümde kan basıncının sistolik >160 mmhg veya diastolik >110 mmhg, - Proteinüri >5 g/gün, - İdrar çıkarımı <500 ml/gün, - Serebral veya görsel rahatsızlık, - Pulmoner ödem veya siyanoz, - Epigastrik ya da sağ üst kadranda ağrı, - Karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma, - Trombositopeni,

22 10 - Fetal büyüme kısıtlılığı durumlarından en az birinin olması ile ağır preeklampsi tanısı konur. Ayrıca gebelikte hemoliz, karaciğer enzimlerinde yükselme ve trombositopeni görülmesi durumunda HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets) sendromu akla gelmelidir. HELLP sendromu preeklampsinin bir varyantı olarak kabul edilir, hipertansiyon ve proteinüri olmasa da preeklampsi patofizyolojisi görülebilir [59]. Preeklampsi etiyolojisi ya da patofizyolojisi tam olarak aydınlatılmış değildir fakat birçok faktörün rolü keşfedilmiştir. Nulliparite, kronik hipertansiyon, diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği, romatolojik hastalıklar, obesite, çoğul gebelikler, ileri anne yaşı (>35), ailede preeklampsi öyküsü ve hidatiform mol gebeliğin preeklampsi açısından risk faktörü olduğu kanıtlanmıştır ve birçok faktörün ilişkisi de araştırılmaya devam etmektedir [5, 59] Preeklampsi Etiyolojisi Hastalığın ortaya çıkmasında maternal, plasental ve fetal birçok faktörün bir arada etkili olduğu düşünülmektedir. Günümüzde en çok üzerinde durulan mekanizmalar anormal trofoblastik invazyona bağlı anormal plasenta oluşumu, maternal ve fetal dokular arasında immünolojik adaptasyonun bozuk olması, genetik faktörler, maternal endotel disfonksiyonu ve renin-anjiotensin-aldosteron sistemindeki problemlerdir. Anormal Plasenta Oluşumu: Normal plasenta oluşumunda, endometriuma implante olan blastosist önce desidua daha sonra myometriuma uzanarak plasenta oluşumunu başlatır, trofoblast invazyonu en önemli aşamasını oluşturur. En dışta sinsityotrofoblast tabakası ve ondan sonra gelen sitotrofoblast tabakası fetal villusların yapısını oluştururken, ekstravillöz trofoblastlar desidua ve spiral arterleri invaze ederler. Desiduada bulunanlar interstisiyel trofoblastlar, spiral arterlerde bulunanlar da endovasküler trofoblastlar olarak adlandırılır. Endovasküler trofoblastlar spiral arterlerin yapısını değiştirerek kan akımını plasentaya uygun hale getirir, bu sırada interstisiyel trofoblastlar desidual hücrelerle etkileşerek damar invazyonu gibi birçok aşamada plasenta oluşumunu düzenler. Bu aşamada desidual doğal öldürücü (decidual natural killer, dnk) hücrelerin çok önemli rolü vardır.

23 11 Normal periferal dolaşımda iki tip NK hücresi vardır, bunların %90 ı oldukça sitolitik özelliğe sahiptir, %10 u ise az sitolitiktir ve daha çok sitokin salgılama yeteneğine sahiptir. Desidua dokusunda ise, NK hücrelerin %95 i sitokin salgılayan tipteki hücrelerden oluşur. İnterstisiyel trofoblastlarlar dnk ile etkileşime geçer, salgılanan sitokinlerin etkisiyle endovasküler trofoblastların spiral arterleri invazyonu kontrol edilir, immünolojik adaptasyon mekanizması düzenlenir, proanjiogenik faktörlerin (vascular endothelial growth factor, VEGF ve placental growth factor, PlGF) salınmasıyla desidual vaskularizasyon sağlanır [60-62]. Spiral arterlerin invazyonu sırasında, interstisiyel trofoblastlar arterleri dıştan sararken endovasküler trofoblastlar lümene girer ve oluşturdukları hücre tıkaçları ile kan akımını kontrol ederler. Daha sonra spiral arterlerin endotel hücreleri apoptoz yoluyla ortadan kalkar, trofoblastların etkisiyle intima tabakasının yapısı değişmeye başlar. Değişiklikler iki dalga halinde meydana gelir. Gebeliğin 12. haftasından önce spiral arterlerdeki değişiklikler desidua-myometrium sınırına kadar gelir, haftalar arasında ise myometrial segmentlerde de değişiklik meydana gelir. Sonuç olarak dar lümenli ve yüksek dirençli spiral arterler, geniş lümenli ve düşük dirençli damarlara dönüşürler. Trofoblast invazyonu yalnızca arterlerde olur, desidual venleri etkilemez [60]. Yetersiz trofoblast invazyonu, preeklampsi ve intauterin büyüme kısıtlılığı IUGR gibi komplikasyonlarda görülen anormal plasenta oluşumunun başlangıcını oluşturur. Etiyolojisi henüz tam olarak aydınlatılamamıştır, ancak birden fazla mekanizmanın etkileşimiyle ortaya çıktığı düşünülmektedir. Anormal trofoblast yapısı, desidual değişikliklerin yetersiz olması, maternal savunma mekanizmasındaki bozukluklar ve maternal endotel disfonksiyonu sorumlu tutulan sebepler arasındadır. İnvazyonun yetersiz olması sonucunda spiral arterlerin uğraması gereken yapısal değişiklik olmadığında, maternal kan akımı düşük debili ve yüksek basınçlı gelir ve intervillöz aralıkta villöz trofoblastların hasarına ve hipoksiye sebep olur. Ayrıca, endovasküler trofoblastların spiral arterlerin lümenine geçerek oluşturduğu tıkaçlar da yetersiz olduğundan, normalde gebeliğin 7-8. haftalarında başlaması gereken intervillöz akım daha erken başlamış olur ve ilk 12 hafta düşük oksijen konsantantrasyonunda bulunması gereken embriyo ve plasental yapılar oksidatif strese maruz kalır. Bu tıkaçların erken kaybolmasının da düşüklere ve preeklampsiye

24 12 sebep olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Hipoksi ve oksidatif stresle beraber genetik ve immünolojik faktörler de eklendiğinde villöz hücrelerde apoptoz ve nekroza bağlı plasental disfonksiyon meydana gelir, bu preeklampsi patogenezinin ilk evresini oluşturur, gebelik haftası arasında tamamlanır ve sessiz evre olarak nitelendirilir [4, 63, 64]. İkinci evrede ise, ilk evredeki değişikliklere karşılık olarak plasentadan intervillöz aralığa ve dolayısıyla maternal dolaşıma birçok madde salınır ve maternal bulguların ortaya çıkmasına sebep olur. Sinsityotrofoblastlardan mikropartiküller olarak ayrılarak maternal dolaşıma katılan bu maddeler arasında en önemlileri çözünür fms-benzeri tirozin kinaz (soluble fms-like tyrosine kinase-1, sflt-1; aynı zamanda soluble VEGF receptor-1, svegfr-1 olarak da adlandırılır) ve çözünür endoglindir (soluble endoglin, seng). Bunların dışında immün sistem hücreleri ve endotel hücrelerini etkileyerek sistemik ve lokal enflamasyon, koagülasyon, anjiogenez, immün cevap ve sitotoksisitede rolü olan birçok faktör (sitokinler, adezyon molekülleri, büyüme faktörleri, vb) salındığı düşünülmektedir ancak bu mikropartiküllerin içeriği henüz tam olarak aydınlatılmamıştır [4, 65-69]. Son yıllarda sflt-1 ve seng ile preeklampsi ilişkisi konususunda çok sayıda araştırma yapılmaktadır ve bu araştırmaların ışığında, çözünür durumdaki bu reseptörlerin VEGF ve PlGF e bağlandığı, VEGF ve PlGF düzeylerinin düştüğü ve bunlara bağlı olarak anjiogenezin bozulduğu düşünülmektedir. Birçok çalışmanın sonucuna göre, normal gebelikler ile karşılaştırıldığında preeklamptik gebelerde klinik bulgular ortaya çıkmadan aylar önce maternal kanda sflt-1 ve seng düzeylerinin arttığı, VEGF ve PlGF düzeylerinin ise azaldığı gösterilmiştir. Ayrıca, fetusta trizomi 13 olması durumunda preeklampsi insidansının artmış olması ve erken haftalarda klinik bulgu vermesi de bu hipotezleri desteklemektedir; çünkü birçok antianjiogenik faktörün ve sflt-1 ün geni 13. kromozom üzerinde yerleşmiştir [5, 66, 68-72]. Molar gebelikler ve ayna sendromu (fetustaki bir patolojiye bağlı annede preeklampsi görülmesi) gibi komplikasyonlarda villuslar ödemlidir, perfüzyonun azalmasına bağlı fetal ve plasental hipoksi meydana gelir. Yine hipoksiye cevap olarak plasentadan salınan faktörlerin etkisiyle annede preeklampsi bulgularının ortaya çıktığı düşünülmektedir [73, 74].

25 13 Şekil 2.1. İnterstisiyel ve endovaskuler trofoblast invazyonunun şematik sunumu [63]. Normal bir gebelikte ekstravillöz trofoblastlar önce desiduayı ve buradan da spiral arterleri invaze ederler (A ve B). Preeklampside ise desidua ve spiral arterlerin invazyonu yetersizdir (C). Şekil 2.2. Anormal plasentasyonu gösteren şematik sunum [66]. Normal plasenta yapısı ile karşılaştırıldığında preeklampside plasenta yapısında sitotrofoblastların desidua ve spiral arterleri yeterince invaze etmediği ve bu nedenle spiral arterlerin çapının genişlemediği görülmektedir.

26 14 Plasental dokuların makroskopik ve mikroskopik incelemesinde, gebelik haftasına göre küçük plasenta ve umbilikal kord, plasenta üzerinde enfarkt, nekroz ve ablasyon alanları, villus dallanmasında ve yapısında bozulma, damar çeperlerinde ateroz, yüzeysel trofoblastik invazyon ve spiral arterlerde yetersiz yapısal değişiklik görülür[5, 67, 69]. İmmünolojik Faktörler: Normal gebeliklerde bile, semiallojenik bir yapı olan fetusun neden rejeksiyona uğramadığı henüz anlaşılamamıştır. Bu durumu açıklamaya yönelik çalışmaların, organ transplantasyonlarındaki rejeksiyonları önlemek konusunda da hekimleri aydınlatacağı düşünülmektedir. İlk kez Sir Peter Medawar tarafından 50 yılı aşkın süre önce ortaya atılan hipotezler bugün hala geçerliliğini korumaktadır, fakat başka hipotezler de eklenmiştir. Son yıllarda en çok kabul gören mekanizmalar insan lökosit antijeni (human leukocyte antigen, HLA) antijen sunumunun azalması, Th-1/Th-2 oranının bozulması ve lokal immünsüpresyondur. Sistemik immünsüpresyon ve plasentanın mekanik engel etkisinin rejeksiyonu engellemesi hipotezleri bugün geçerli sayılmamaktadır. Preeklampside maternal immün maladaptasyonun da rolü olduğu düşünülmektedir, ancak hangi mekanizmalarla olduğu konusunda araştırmalar devam etmektedir[60, 75, 76]. Plasentanın yapısındaki birinci arayüzde (desiduada ekstravillöz trofoblastlar ve maternal hücrelerin etkileştiği yer) hücrelerin yaklaşık %40 ını immün sistem hücreleri oluştururken, bu hücrelerin yaklaşık %10 unu T hücreler, %20 sini makrofajlar, %2 kadarını dendritik hücreler, kalanını ise NK hücreleri oluşturur; B hücreleri bulunmaz. NK hücrelerinin ise büyük çoğunluğunu, periferal kandakinin aksine, sitotoksik olan değil sitokin sentezleyen tipte NK hücreleri yani dnk hücreleri oluşturur. Bu hücrelerle etkileşim içinde olan ekstravillöz trofoblastlardan, majör doku-uygunluk kompleksi (Major Histocompatibility Complex, MHC) sınıf-i antijenlerinden HLA-A ve HLA-B bulunmamakta ancak HLA-C, HLA-E, HLA-G ve HLA-F eksprese edilmektedir. İkinci arayüzde (sinsityotrofoblastlar ve maternal kanın etkileştiği yer) ise, sinsityotrofoblastların hiçbir MHC sınıf-i antijeni bulundurmadığı bilinmektedir. Ayrıca trofoblastların hiçbirinde MHC sınıf-ii antijenleri bulunmamaktadır. Preeklamptik gebelerin plasentalarında, trofoblastların HLA sunumunda bozukluk olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur; dnk hücrelerle etkileşime geçememeleri sonucunda yetersiz trofoblast invazyonu meydana geldiği

27 15 düşünülmektedir. Özellikle HLA-G ekspresyonunun, invazyon esnasında ekstravillöz trofoblastları NK hücreleri tarafından yok edilmekten koruduğu düşünülmektedir [60, 62, 75, 77]. Birçok araştırmanın sonucuna göre, otoimmün hastalıklarda da olduğu gibi, Th(T helper)-1 ve Th-2 oranlarındaki değişiklikler de preeklampsinin etyopatogenezinde rol oynamaktadır. Preeklamptik gebelerde Th-1 aktivitesinin artmış olduğu, proenflamatuar sitokinlerin salınmasına bağlı hücresel immünitenin aktive olması sonucunda sitotoksik T hücreler ve NK hücrelerin aktive olduğu düşünülmektedir [75, 78]. Genetik Faktörler: Preeklampside ailesel yatkınlık olduğu uzun yıllardan beri bilinmektedir. Benzer genetik özelliklere sahip kişilerin benzer antijenler, enzimler, reseptörler, büyüme faktörleri, vb sentezlemesi preeklampsinin patofizyolojisiyle de örtüşerek genetik yatkınlığı açıklayabilir. Preeklamptik annelerin kızlarında preeklampsi görülme sıklığı %20-40 arasında iken, kız kardeşlerinde %11-37 oranında görülmektedir. İkiz kız kardeşi olanlara bakıldığında ise preeklampsi görülme oranı %22-47 arasında değişmektedir, monozigotik olanlarda ise bu oran %60 a kadar çıkmaktadır. Paternal açıdan incelendiğinde, preeklamptik anne bebeklerinin babaları, başka anneden çocuk sahibi olduğunda preeklampsi görülme sıklığı artmıştır. Bu nedenle preeklampsinin hem maternal hem de fetal kaynaklı, multigenik ve multifaktoriyel bir hastalık olduğu düşünülmektedir [5, 79-81]. Oldukça heterojen bir hastalık olan preeklampsinin etiyolojisinde çevresel etkenlere ek olarak birden fazla genin sorumlu olduğu düşünülmektedir. Çok sayıda gen üzerinde yapılan çalışmalar sonucunda, özellikle yedi gen polimorfizminin preeklampsi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir; MTHFR (C677T), F5 (Leiden), AGT (M235T), HLA (çok çeşitli polimorfizmler), NOS3 (Glu 298 Asp), F2 (G20210A) ve ACE (I/D at Intron 16)[5, 80]. Endotel Disfonksiyonu: Preeklampsinin ilk evresinde, yani sessiz evresinde, defektif plasentadan salınan faktörler, maternal endotel hasarına ve dolayısıyla sistemik enflamasyona yol açar. Endotel hasarı sonucunda nitrik oksit sentezi ve prostaglandin düzeyleri azaldığı gibi, prokoagülan faktörlerin salınımı da artar ve vazospazma sebep olur. Maternal damarların vazopressör ajanlara duyarlılığının artması (özellikle anjiotensin-ii) ve endotelin gibi kuvvetli

28 16 vazokonstiktörlerin düzeyinin artması da endotel fonksiyonlarının bozulması sonucu vazospazma katkıda bulunur. Endotel hücrelerinin yoğun olarak bulunduğu renal glomerüllerin de fonksiyonlarında bozulma görülmektedir. Birçok mekanizmanın birleşmesi sonucu yükselen kan basıncı, aynı zamanda uç-organ hasarından sorumlu olan faktörlerden biri haline gelir. Endotel hasarı daha birçok mekanizmayla uçorgan hasarına yol açabilir, bunlardan bir diğeri de mikrotrombüslerden yaygın damar içi pıhtılaşmaya (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC) kadar varabilen koagülasyon bozukluğudur. Yani, preeklampsinin ikinci evresinde birçok patolojiden sorumlu olan en önemli doku endoteldir. Obesite, diyabet, romatolojik hastalıklar gibi enflamasyon ve endotel hasarının görüldüğü durumlarda preeklampsi sıklığının artması da bu mekanizmayla açıklanmaktadır [5, 59, 66, 82]. Şekil 2.3. Sağlıklı plasenta ve preeklamtik gebeliklerdeki plasentadan salınan faktörler. Sağlıklı plasentadan, sistemik damarlarda endotel üzerindeki provazodilatör ve antikoagülan faktörler ile orantılı miktarda çözünür fms-benzeri tirozin kinaz 1 (soluble fms-like tyrosine kinase 1, sflt-1) salınır. Ancak iskemik plasentadan fazla miktarda salınan sflt-1, dolaşımdaki plasental büyüme faktörü (placental growth factor, PlGF) ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (vascular endothelial growth factor, VEGF) gibi faktörlere bağlandığı için ve endotel üzerindeki fms-benzeri tirozin kinaz-1 e (fms-like tyrosine kinase-1, FLT-1) bağlanacak substrat azaldığı için endotel disfonksiyonu ve bozulmuş gevşeme görülür [67].

29 Klinik Bulgular Preeklempsi multisistemik etkileri olan bir hastalıktır. Kardiyovasküler sistemde en sık görülen bulgu hipertansiyondur. Endotel disfonksiyonu ve sıvı ekstravazasyonuna bağlı akciğer dahil bir çok dokuda ödem görülebilir [83, 84]. Hematolojik açıdan bakıldığında en sık trombositopeni görülür, trombosit sayısı ne kadar düşükse, maternal ve fetal sonuçlar o kadar ağır seyreder. Preeklampside trombosit sayısı kadar, trombosit hacimlerinin de hastalığın ağırlığı ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Trombosit yıkımında artışa bağlı genç trombositlerin dolaşıma çıkması veya sistemik enflamasyonun etkisiyle MPV nin arttığı düşünülmektedir. Trombositlerde ya da koagülasyon faktörlerindeki değişikliklere bağlı olarak, koagülasyon bozuklukları da preeklampside sık rastlanan komplikasyonlardan biridir. Ayrıca, özellikle HELLP sendromunda görülen hemoliz hastalığın şiddeti ile korelasyon gösterir. Endotel harabiyeti, fibrin birikimi ve trombositlerin de iştirak ettiği mikroanjiyopatik tipte hemoliz görülmektedir [5, 9, 85, 86]. Preeklamptik gebelerde sıvı-elektrolit dengesi de olumsuz etkilenir. Normal gebeliklerde renin, anjiotensin ve aldosteron düzeylerinde yükselme görülürken, bu maddelere karşı hassasiyetin azalmış olması nedeniyle normotansif değerler hatta normalden biraz düşük kan basıncı izlenmektedir. Preeklamptik gebelerde ise özellikle anjiotensin-ii e karşı artmış bir hassasiyet vardır; renin, anjiotensin ve aldosteron seviyeleri, gebe olmayan kadınlara göre düşük olmasına rağmen hipertansiyon görülmektedir. Ayrıca son yıllarda, preeklamptik gebelerde anjiotensin reseptörlerinden biri olan ve anjiotensin-ii nin en çok etkilediği reseptör olan AT-1 i aktive eden otoantikorlar saptanmıştır. Sıvı ve elektrolit homeostazını düzenleyen diğer mekanizmalar incelendiğinde, preeklamptik gebelerde hipertansiyona rağmen, güçlü bir mineralokortikoid olan deoksikortikosteron (DOK) seviyelerinde beklenen azalmanın olmadığı görülmüştür. Bu durum, DOK un adrenal bezlerden salınmasından çok dolaşımdaki progesteronun yıkımı sonucu oluşmasına bağlanmıştır. Diüretik uygulanması, tuz kısıtlaması ya da diürez sağlamak için sıvı yüklemesi gibi tedaviler dışında, elektrolit değerlerinde preeklamptik ve normal gebeler arasında belirgin bir fark bulunmamaktadır[5, 87].

30 18 Normal gebeliklerde artmış olan renal kan akımı ve glomerüler filtrasyon hızı (GFH) preeklamptik gebelerde azalmıştır. Buna sebep olarak, renal afferent arteriolde rezistansın artmış olması ve glomerüler endotel yapısında bozulma sorumlu tutulmaktadır. Glomerül yapısı incelendiğinde, endotel tabakasının kalınlaşmış olduğu ve üzerindeki pencerelerin ödemlenmeye bağlı daralmış olduğu, uzun yıllardır bilinmekteydi. Ancak son yıllarda yapılan çalışmaların ışığında, podosit hasarının da yapısal değişikliklerden biri olduğu görüldü. Elektron mikroskopi incelemelerinde, podositlerde ya da glomerüler bazal membranda yapısal değişiklik göze çarpmamaktadır ancak idrar incelemelerinde podositüri olduğu fark edilmiştir. Bu konudaki en önemli hipotezlerden biri, dolaşımda düzeyleri artmış olan sflt-1 nedeniyle VEGF düzeylerinin düşmesine bağlı olarak glomerüler endotel hücrelerinden salınan endotelin-1 in etkisiyle podosit harabiyeti ve podositüri meydana gelmesidir. Proteinüri mekanizması tam olarak çözülememiştir ancak endotel ve podosit harabiyeti sonucu olduğu düşünülmektedir. Preeklampside renal değişiklikler çoğunlukla geri dönüşümlüdür ancak akut tübüler nekrozis ya da kanamaya bağlı hipovolemi gibi durumlarda akut börek yetmezliği gelişirse kalıcı hasar görülebilir [59, 88, 89]. Karaciğer fonksiyonlarındaki değişikliklerin, vasküler yatakta vazokonstriksiyon olmasına ikincil meydana geldiği kabul edilmektedir. Kan basıncı yüksekliği, koagülasyon bozukluğu gibi komplikasyonlara da bağlı olarak periportal alanda fibrin birikimi, kanama ya da nekroz mikroskopik; hematom, yırtılma ya da enfarkt alanları makroskopik değişikliklere örnektir [90, 91]. Ağır preeklampside, özellikle hipertansiyonun etkisiyle serebral kan akımının bozulmasına bağlı birçok semptom ortaya çıkar. Başağrısı ve görme bozuklukları (skotom, görme bulanıklığı, diplopi) en sık görülen semptomlardır ve eklamptik konvülziyonların habercisi olabilir. Önemli komplikasyonlardan biri de çoğu zaman geçici olan körlüktür, retinal patolojilere (retinal kanama, dekolman ya da arter oklüzyonu) veya oksipital lobda vazojenik ödeme bağlı da olabilir. Hipertansiyon da dahil birçok faktöre bağlı olarak gelişebilen posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) de körlük nedenlerinden biri olabilir. Özellikle bilinç değişikliği ortaya çıkan gebelerde, PRES