OSTEOPOROTĐK KIRIKLARIN TIBBĐ TEDAVĐSĐNDE ORTOPEDĐ UZMANLARININ FARKINDALIĞINDA ARTIŞ VAR MIDIR?

Transkript

1 T.C GAZĐ ÜNĐVERSĐTESĐ TIP FAKÜLTESĐ ORTOPEDĐ VE TRAVMATOLOJĐ ANABĐLĐM DALI OSTEOPOROTĐK KIRIKLARIN TIBBĐ TEDAVĐSĐNDE ORTOPEDĐ UZMANLARININ FARKINDALIĞINDA ARTIŞ VAR MIDIR? UZMANLIK TEZĐ Dr. RAMĐN MORADĐ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. OSMAN ŞAHAP ATĐK ANKARA MART 2014

2 ĐÇĐNDEKĐLER ĐÇ KAPAK ĐÇĐNDEKĐLER TEŞEKKÜR RESĐMLER TABLO VE GRAFĐKLER KISALTMALAR I III IV V VI 1. GĐRĐŞ 1 2. GENEL BĐLGĐLER Kemik hücreleri Kemiğin yapılanması (Modeling) Kemiğin yeniden yapılanması (Remodeling) Osteoporoz risk faktörleri Değiştirilemeyen risk faktörleri Değiştirilebilen risk faktörleri Osteoporoz sınıflaması Osteoporotik kırıkların epidemiyolojisi Kalça kırığı Vertebra kırıkları Distal radius kırıkları Proksimal humerus kırıkları Osteoporozda patofizyoloji Osteoporozda tanı yöntemleri Osteoporozda görüntüleme yöntemleri Standart radyografi Çift-enerji X-ışını absorbsiyometri (Dual-Energy X-ray Absorptiometry; DXA) 27 i

3 Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) Frajilite kırığı Kırık risk ölçümü Bir ortopedi ve travmatoloji uzmanı olarak, frajilite kırığından sonra hangi yolu izlemeliyiz? Frajilite kırıkların önlenmesi için hangi tavsiyelerde bulunabiliriz? Osteoporozun tıbbi tedavisi Kalsiyum D Vitamini Bifosfonatlar Stronsiyum Ranelat Denosumab GEREÇ VE YÖNTEM BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ KAYNAKLAR ÖZET SUMMARY 73 ii

4 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyunca değerli bilgisi ve ilgisiyle bana yol gösteren, tezimi gerçekleştirmemde büyük emeği geçen saygıdeğer tez danışmanın Prof. Dr. Osman Şahap Atik hocama, Tüm hayatım boyunca bana her konuda destek olan eşim Maral Marjani ve yakın arkadaşlarıma, Bilgilerini ve sevgilerini eğitim hayatım boyunca benden esirgemeyen hocalarıma, Yardımları ve arkadaşlıkları ile bana destek veren, hekimliğin bir ekip işi olduğunu öğreten tüm asistan arkadaşlarıma ve yardımcı personellere, TEŞEKKÜR EDERĐM. iii

5 RESĐMLER Resim 1: Kemiğin yeniden yapılanma döngüsü 9 Resim 2: FRAX ın kullanma algoritması 32 Resim 3: Müdahale eşiğin grafiği 33 Resim 4: Denosumab etki mekanizması 42 iv

6 TABLO VE GRAFĐKLER Tablo 1: Kemiğin yeniden yapılanmasını etkileyen hormonal ve lokal faktörler 8 Tablo 2: Osteoporoz Risk Faktörleri 15 Tablo 3: Osteoporozun Sınıflandırılması 16 Tablo 4: Osteoporozun etyolojiye göre sınıflandırılması 17 Tablo 5: Tip 1(Postmenopozal) ve Tip 2(Senil) osteoporozun karşılaştırılması 18 Tablo 6: Sekonder Osteoporoz Nedenleri 19 Tablo 7: Osteoporozda Kırık Oluşumu 24 Tablo 8: Osteoporozda Kemik Yıkım ve Yapım Göstergeleri 26 Tablo 9: Yıllara göre tedavi tablosu 46 Grafik 1. Yıllara Göre Tedavi Alanların Yüzdesi 47 Tablo 10 : Tanıya göre tedavi tablosu 48 Tablo 11: Femur proksimal uç kırıkları tanısında yıllara göre tedavi tablosu 49 v

7 KISALTMALAR ALP BUN DXA DKK FSH IGF IL IU KMY LH MRG PDGF PTH SD TGF TNF TSH Alkalen fosfataz Kan üre nitrojen Çift enerji X-ışını absorbsiyometri Doruk kemik kütlesi Folikül uyarıcı hormon Đnsülin benzeri büyüme faktörü Đnterlökin Đnternasyonal ünite Kemik mineral yoğunluğu Luteinize edici hormon Manyetik rezonans görüntüleme Trombosit kökenli büyüme faktörü Parathormon Standart sapma Transforming growth factor Tümör nekroz faktörü Tiroid uyarıcı hormon vi

8 1. GĐRĐŞ Günümüzde yaşam süresinin giderek uzamasıyla, yaşlı nüfusun artması ve beraberinde getirdiği sağlık sorunları da önem kazanmaktadır (68). Bu nedenle osteoporozun 2000 li yıllarda geniş halk kitlelerini ilgilendiren önemli bir sağlık sorunu olduğu dünya tıbbı tarafından kabul edilmektedir. Günümüzdeki yaşlı nüfusta önümüzdeki yıllarda %60 oranında, 80 yaş üzeri ise %40 oranında artış tahmin edilmektedir (8). Dolayısıyla bu durum osteoporozun görülme sıklığını arttıracaktır. Ortalama yaşam süresinin uzaması, yaşlı nüfus oranının artması, sedanter yaşam tarzı ve düzensizleşen beslenme tarzı gibi birçok nedenle toplumda osteoporoz ve osteoporoza bağlı kırık sıklığı giderek artma eğilimindedir (28). Amerika Birleşik Devletleri nde osteoporoza bağlı her yıl 1,5 milyon kırık vakası görülmektedir. 50 yaş ve üstü tüm kadınların yarısı yaşları ilerledikçe, osteoporozun artmasına bağlı farklı kırık tipleri ile hastaneye başvurmaktadırlar. Sekiz milyon kadın ve 2 milyon Amerikalı erkekte osteoporoz, ayrıca 18 milyon Amerikalı da düşük kemik yoğunluğu mevcuttur (81). Osteoporotik kırıklar ağrı, fonksiyonda bozulma ve ekonomik kayıp nedeni olmaktadır. ABD de her yıl osteoporotik kırıkların tedavisi için milyar dolar harcanmaktadır (55). Türkiye de kalça kırıkları ile ilişkili akut hastane maliyeti, hasta başına ortalama 5983 Dolar olarak bulunmuştur (101). Osteoporotik kırık, medikal tedavi ile önlenebilen bir hastalıktır. Medikal tedavi pahalı görünse de kırık sonrası tedavi maliyetlerine göre avantajlıdır. 1

9 Teorik olarak frajilite kırığı (osteoporotik kırık), düşük bir kuvvetle oluşan kırık olarak tanımlanır. Kırık kompresif ve/veya torsiyonel kuvvetlere karşı azalmış direncin sonucudur. Klinik olarak, frajilite kırığı; boyundan daha az yüksekten düşme, minor bir travma veya herhangi bir travma olmadan meydana gelen kırıktır (45). Osteoporozun önlenmesi ve tedavisine yönelik uygun yaklaşımlar erken dönemde başlatılmadığı sürece, ilgili sağlık harcamalarının artacağı aşikardır (8). Diğer yandan tekrarlayan osteoporotik kırığın önlenmesi aynı derecede önem kazanmaktadır. Bu nedenle, osteoporoz tedavisinde etkili ve güvenilir tedavi yaklaşımlarına olan gereksinim giderek önem kazanmakta ve tıbbi tedaviye duyulan ihtiyaç artmaktadır. Çalışmamızda Gazi Üniversitesi Ortopedi ve Travmatoloji Anabilim Dalı nda, Osteoporotik kırıkların tıbbi tedavisinde ortopedi ve travmatoloji uzmanlarının farkındalığında artış var mı? sorusuna cevap arandı. Farkındalığı değerlendirebilmek için düşük enerjili travmadan sonra gelişen cerrahi kırığa osteoporoz tedavisinin başlanma oranı araştırıldı. 2

10 2. GENEL BĐLGĐLER Osteoporoz, düşük kemik kütlesi ve kemik dokunun mikromimarisinde bozulma sonucu, kemikte kırılganlık ve kırığa yatkınlığın artması ile karakterize olan bir hastalıktır (9),(54). Kemik embriyonik, postnatal dönem ve zaman içerisinde değişim gösterse de, çeşitli metabolik yönlerden aktif olan hücreler tarafından özelleşmiş organik ve inorganik kısımlardan oluşan mineralize bağ dokusu olup vücudun en önemli kalsiyum ve inorganik fosfat deposudur (10). Kemik, canlı ve dinamik bir bağ dokusudur. Kemik doku hematopoezde ve bağışıklık sistemi fonksiyonlarında da görev alır (21). Đskelet sistemi 220 kemikten oluşur ve toplam vücut ağırlığının %15 ini oluşturur. 4 ana görevi vardır; -Destek ve hareket: Kaslara bir yapışma yeri sağlayarak kaldıraç görevi görür. -Koruma: Vücudu dışarıdan gelebilecek tehlikelere karşı korur. Kaburgalar akciğer ve kalbi, kafatası ise beyni dış tehlikelerden korur. -Mineral deposu: Kalsiyumun %99 u, fosfatın %85 i, magnezyumun %50 si kemiklerde depolanır. Yaklaşık 1 1,5 kg kalsiyum hidroksiapatit formunda kemiklerde yer alır. Bu nedenle kemikler vücudun en önemli mineral deposudur. -Kemik matriks proteinleri için depo: Mineralize kemik %50 oranında organik bileşiklerden oluşur. Bunun yarısı su, yarısı ise matrikstir. Matriks ise %90 oranında tip 1 kollajen, %10 ise glikoprotein, osteokalsin, osteonektin, kemik 3

11 siyaloprotein, osteopontin, fibronektin gibi proteinlerden ve proteoglikanlardan oluşur (9),(91),(87). Đnorganik yapının %95 ini kalsiyum hidroksiapatit kristalleri oluşturur. Hidroksiapatit kristalleri tip 1 kollajen boyunca belli bir düzende yerleşmiştir (21). Makroskopik olarak kemiğin dış kısmına kortikal veya kompakt kemik, iç kısmına ise trabeküler, spongiyöz veya kansellöz kemik denir. Đskeletin %80 ini kortikal kemik, %20 sini ise trabeküler kemik oluşturur. Kortikal veya kompakt kemik, başlıca appendiküler (ekstremiteler, skapula, klavikula, pelvis) iskelet sisteminde hakimdir. Kortikal kemik Havers sistemleri veya osteon olarak adlandırılan silindir şeklindeki birimlerin bir araya gelmesiyle oluşmuştur. Osteonu oluşturan yapılar, Havers kanalı olarak bilinen nörovasküler kanal ve bu kanalı konsantrik olarak çevreleyen kemik lamelleridir. Kortikal kemiğin esas yapısal birimi olan osteonlar kemiğin uzun ekseni boyunca uzanır ve Volkman kanalları ile birbirine bağlanır (9),(15). Vertebra korpusu, uzun kemiklerin epifiz ve metafizleri, trabeküler kemik yapısındadır. Normal trabeküler kemik, yatay ve dikey trabekül plakların oluşturduğu bal peteği görünümündedir. Trabeküller stres çizgileri boyunca yerleşir. Bunun sonucu olarak vertebra, kalça ve topukta karakteristik trabekül dizilimleri izlenir. Trabeküller, kompresif güçlere karşı kemiğin direncini arttıracak biçimde düzenlenmiştir. Trabeküler kemiğin yüzey/volum oranı, kortikal kemikten daha fazladır. Yeniden yapılanma döngüsü yüzeye bağımlı olduğundan, erişkin trabeküler kemikte, kortikal kemiğe oranla 5-10 kat daha fazla olmaktadır. Postmenopozal hızlı kemik kaybının olduğu dönemde trabeküler 4

12 kemik kaybı kortikal kemiğe göre daha fazladır. Bu nedenle osteoporoza bağlı kırıklar genellikle vertebra gibi trabeküler kemikten zengin bölgelerde meydana gelmektedir (21) da Amsterdam daki Dünya Osteoporoz Kongresi sonunda osteoporoz tanı yöntemlerinden Çift enerji X-ışını absorbsiyometri (DXA) kullanılarak elde edilen değerlere ve kırık varlığına göre tanım yapılmaktadır: Normal: Genç erişkine göre kemik mineral yoğunluğunun (KMY) veya kemik mineral içeriğinin (BMC) -1 standart sapmanın (SD) altında olmasıdır. Osteopeni (Düşük Kemik Kütlesi): KMY nin genç erişkine göre -1,0 standart sapma ile -2,5 standart sapma arasında olmasıdır. Osteoporoz: KMY nin genç erişkine göre -2,5 standart sapmanın altında olmasıdır. Yerleşmiş Osteoporoz: KMY nin genç erişkine göre -2,5 standart sapmanın altında olması ve eşlik eden bir veya daha fazla kırık bulunmasıdır (83) Kemik Hücreleri Kemik dokusu hücreleri başlıca osteoblastlar, osteoklastlar, osteositler ve endosteal hücreler olmak üzere dört gruba ayrılır. Osteoblastlar kemik formasyonu ve mineralizasyonundan sorumludur. Aktif osteoblastlar kemik oluşumunu gerçekleştirirken, inaktif olan osteoblastlar kemik yüzeyini örten hücreleri meydana getirir. Osteoblastlar tarafından sentezlenen matriks elemanları şunlardır: Kollajen (Tip1), Alkalen Fosfataz (ALP), osteokalsin (kemik gla proteini), kemik siyaloproteini, osteopontin, 5

13 proteoglikanlar, sitokinler ve büyüme faktörleridir. Aynı zamanda çeşitli nötral proteinazları salgılayarak kemik rezorpsiyonunu başlatır. Osteoblastlar üzerinde yer alan reseptörler PTH, PTHrP, östrojen, androjen, progestin, glukokortikoid, 1,25(OH) 2 vitd, prostanoidler, IGF-1, IGF-2, TGF-β, TNF-α, IL-1,3,4,8,11, endotelin ve nitrik oksittir (69). Osteoblast ve osteositler aynı mezenkimal kök hücreden orijin alır. Osteositler mineralize matrikste yerleşmiş hücrelerdir. Kemikte en fazla sayıya sahip olan osteositlerin fonksiyonu mekanik uyarıların diğer hücrelere iletmesidir. Osteoblast, osteoid sentezler ve mineralize olduğu zaman osteosit halini alır (9). Osteoklastlar hematopoetik mononükleer hücrelerden orijin alan çok çekirdekli kemik rezorbe edici hücrelerdir. Tartarat rezistan asit fosfataz (TRAP), kollajenaz ve katepsinleri içeren lizozomal enzimlerden zengindir ve bu enzimler aracılığıyla kemik matriksini rezorbe eder. Osteoklastlar; integrinler, osteopontin, kemik siyaloprotein, trombospondin, osteonektin ve tip 1 kollajen aracılığıyla kemik yüzeyine bağlanarak rezorpsiyonda rol alır. Trabeküler kemikte Howship lakuna adı verilen ve yeniden yapılanan (remodelling) kemik yüzeylerinde görülen rezorptif kaviteleri oluşturur. Kortikal kemikte ise cutting cone bölgesinin apeksinde bulunur (9),(89). Endosteal hücreler kemiklerin iç yüzeyinin %80-95 ini kaplayan düz hücrelerdir. Bu hücrelerin aktif olmayan osteoblastlardan oluştukları ve osteoklastların aktivasyonunda rol oynadıkları düşünülmektedir (11). 6

14 2.2. Kemiğin Yapılanması (Modeling) Kemik formasyonu intrauterin hayatta başlar ve iskelet maturasyonu tamamlanıncaya kadar devam eder. Anatomik olarak iskelette yassı (kranium, mandibula, ileum) ve uzun kemikler (tibia, femur, humerus) bulunur. Yassı kemiklerin oluşumu, kısa kemiklerin büyümesi ve uzun kemiklerin kalınlaşması intramembranöz ossifikasyon ile olur. Uzun kemikler endokondral ossifikasyon ile oluşur (84) Kemiğin Yeniden Yapılanması (Remodeling) Yeniden yapılanma; iskelet maturasyonu tamamlandıktan sonra hem kortikal kemikte hem de trabeküler kemikte eski kemiğin yerini yeni kemiğin alması ile sonuçlanan ve hayat boyunca devam eden bir süreçtir. Kemik, yeniden yapılanma ile üzerine binen mekanik streslere adaptasyon gösterir. Ayrıca mikrokırıkların tamiri ve mineral hemostazının devamlılığı için de kemiğin yeniden yapılanması gereklidir. Yeniden yapılanma periosteal, endosteal, haversian kanalı ve trabeküler yüzeylerde gerçekleşir ve dört evreden oluşur (Resim 1)(73); Etkinleştirme (Aktivasyon): Kemik yüzeyindeki osteoblastlar tarafından sentezlenen nötral proteazlar, kemik dokusu ile yüzeyel hücreler arasında bulunan mineralize olmamış osteoidi rezorbe eder (9). Yıkım (Rezorpsiyon): Aktive olan osteoklastlar temasta bulundukları yüzeyin 2-3 kat daha fazla kemik yüzeyini rezorbe ederler. Yaklaşık 2-4 hafta kadar sürer (11). 7

15 Çoğalma (Proliferasyon): Kemik rezorpsiyonun sona ermesi ve oluşumun başlaması arasında geçen süredir ve normal koşullarda 1-2 hafta sürer (9),(11). Oluşum (Formasyon): Osteoblastlar, çeşitli hormonların ve büyüme faktörlerinin etkisiyle farklılaşıp osteoid dokuyu sentezler (Tablo 1). Yeni oluşan osteoid dokunun mineralizasyonu ile yeniden yapılanma tamamlanmış olur (21),(73). Kemik kütlesinin korunması yıkılan eski kemik ile yapılan yeni kemiğin birbirleriyle dengede olmasıyla mümkündür. Osteoklast aktivitesi yüksek veya yıkım artmış, diğer yandan osteoblast fonksiyonu yetersiz, osteoid sentezi azalmış ve yıkım boşluğunu yeterince dolduramıyorsa kemik dengesi negatif yönde bozulur ve bu durum kemik kütlesinde kayıp ile sonuçlanır (9). Tablo 1:Kemiğin yeniden yapılanmasını etkileyen hormonal ve lokal faktörler Hormonlar PTH Parakrin / Otokrin faktörler Đnsülin benzeri büyüme faktörü (IGF) Kalsitonin Transforming growth factor β (TGF β) Büyüme hormonu Glukokortikoidler Seks steroidleri Tiroid hormonları Kalsitriol (1,25 (OH) 2 D3) Trombosit kökenli büyüme faktörü (PDGF) Sitokinler (IL , TNF-α) Koloni stimule eden faktörü (M-CSF) Prostanoidler (PGE 2 vs.) TNF reseptörleri (osteoprotogerin) 8

16 Resim 1:Kemiğin yeniden yapılanma döngüsü 2.4. Osteoporoz Risk Faktörleri Osteoporozda risk faktörlerinin erken tanımlanması ve önleme programlarının geliştirilmesi, hastalığın artışını durdurmak, kırıkları önlemek ve sağlık bakım giderlerini azaltmak için gereklidir. Risk faktörleri kemik mineral yoğunluğunda azalmaya neden olarak veya düşme olasılığını arttırarak kırık oluşumuna zemin hazırlar (107). Osteoporoz gelişimine neden olan başlıca faktörler değiştirilebilen ve değiştirilemeyen olmak üzere iki grupta ele alınır. 9

17 Değiştirilemeyen Risk Faktörleri Yaş ve Cinsiyet: yaşları arasında kemik yapım ve yıkımı denge halindedir. Bundan sonra genetik olarak planlanmış kemik kaybı başlar. Kadınlarda erkeklere göre daha fazladır. 30 yaşından sonra yıllık kemik kaybı %0,5-1 civarındadır. Menopozla beraber azalan östrojen seviyesi osteoporoz ve kırık riskini giderek arttırır. Erkeklerde kırık riski 70 yaşından sonra %30 a kadar ulaşabilir (11). Đlerleyen yaşla birlikte bağırsaklardan kalsiyum ve D vitamini emilimi, böbreklerden aktif D vitamini oluşumu azalır. Kalsiyum seviyesinin azalması parathormon seviyesini arttırır. Böylece kemik emilimi artar ve osteoporoza yatkınlık oluşur. D vitamini eksikliği yaşlılarda sık görülür. Yetersiz beslenme, ciltteki D vitamini sentezinde azalma ve güneş ışığından yararlanmada azalma, yaşlılardaki D vitamini eksikliğinin en önemli sebepleridir. Özellikle eve bağımlı olan yaşlı nüfusun güneşlenme ihtimali daha da azalmıştır. Bu durum besin D vitamini desteğinin önemini açığa çıkarır (61). Menopoz: Kadınlarda menopoz dönemindeki hormon yetersizliği nedeni ile kemik kaybının hızlandığı bilinmektedir. Kemik kütle kaybı menopoza kadar her iki cinsiyette aynı olurken, kadınlarda menopoz ve menopoz sonrası dönemde kemik kaybında hızlı bir artış olur. Menopozdan sonraki ilk 5 yılda bu kayıp, erkeklere oranla 6 kat daha fazladır. Kemik kaybı ilk 5 yılda %11, sonraki 20 yılda %5 olarak gerçekleşir. 50 yaş üzeri, iki yüz bin postmenopozal kadının değerlendirildiği araştırma sonuçlarına göre daha önce osteoporoz tanısı almayan olguların %40 ında osteopeni, %7 sinde ise osteoporoz saptanmıştır (98). 10

18 Tedavi yöntemi olarak östrojen verilenlerde kırık görülme sıklığının azaldığını gösteren çok sayıda çalışma vardır (46). Piko Eiken ve arkadaşlarının 10 yıllık takibi kapsayan çalışmalarında, östrojen tedavisi alan kadınlarda kontrol grubuna göre lomber bölgede %13,1 daha fazla kemik kütlesi olduğu saptanmıştır (33). Ayrıca progesteronun da kemik yapımını uyarıcı etkisi vardır ve östrojenin varlığı ile bu etki daha da güçlenir. Genetik faktörler: Özellikle ailesinde osteoporoz öyküsü olanlarda ve beyaz tenli kişilerde osteoporoz riski yüksektir (68),(106),(108). Tek ve çift yumurta ikizlerinde yapılan araştırmalarda, kemik yoğunluğundaki patolojik değişimlerde benzerlikler olduğu saptanmış ve bu durumun genetik etkilerle ortaya çıktığı düşünülmüştür (108). Irk: En düşük kemik kütlesi beyaz ırkta görülür. Kalça kırıkları beyaz ırkta daha sıktır. Yaşa göre düzenlenmiş kalça kırığı görülme sıklığı Đskandinavlarda daha fazladır. Siyah ırk kadınlarında kemik yoğunluğu en yüksek ve kemik kaybı en düşük orandadır (26),(50). Önceki Kırıklar: Nedeni tam olarak bilinemezse de, önceden kırığı olanlarda ikinci bir kırık riski ikiye katlanmaktadır. Bunun nedeni önceden kırığı olan kişilerin kırık hikayesi olmayanlara göre daha fazla düşme riski olması olabilir (11). Gebelik ve Emzirme: Emziren bir anne sütle günde 500 mg kalsiyum kaybeder. Beş bebeğini de emziren bir anne tüm iskelet kalsiyumunun 1/3 ü olan 300 grama yakın kalsiyum kaybeder. Bu yüzden gebelere kalsiyum ve D vitamini desteği verilmelidir (11). 11

19 Değiştirilebilen Risk Faktörleri Vücut Ağırlığı: Normal kilosunun üzerinde olan kadınlar nadiren osteoporozdan etkilenir. Bunun nedeni artan ağırlığın kemikleri güçlendirmesi ve yağ hücreleri tarafından üretilen östrojen metabolitlerinin kemikleri osteoporozdan korumasıdır. Menopoz sonrası böbrek üstü bezinin salgıladığı hormonlar, yağ hücreleri tarafından östrojenlere dönüştürülür (13),(76),(80). Kronik hareketsizlik: Yetersiz fiziksel aktivite osteoporoz için önemli bir risk faktörüdür. Radius distal uç kırığı nedeniyle uygulanan 3 hafta alçı tespiti, önkolda kemik yoğunluğunda %6 oranında kayba yol açar (11). Hızlı kemik kaybıyla seyreden immobilizasyon durumlarına, spinal yaralanmalardan sonra gelişen paraliziler, serebrovasküler olay sonrası gelişen hemiplejiler, parapleji, çocuk alt ekstremite kırıkları sonrası gelişen kemik kaybı gibi örnekler verilebilir. Türkiye çapında 1281 postmenopozal osteoporozlu birey üzerinde yapılan çok merkezli bir çalışmada, azalmış fiziksel aktivitenin osteoporoz için önemli bir risk faktörü olduğu saptanmıştır. Fiziksel aktivite yokluğunda veya azlığında kemik kaybının ve kalsiyum atılımının artışı ve osteoporozun ortaya çıkışı kaçınılmazdır (35),(77),(17). Yaşam Boyu Düşük Kalsiyum Alınması: Kalsiyum, potasyum, magnezyum, fosfor, D vitamini ve proteinden zengin beslenme çocukluk ve büyüme çağlarında doruk kemik kütlesine ulaşmada büyük önem taşır. Kalsiyum ve D vitaminin yaşlılarda kemik kütlesini koruduğu ve kırık riskini azalttığı gösterilmiştir. 50 yaş üzerindeki kadın ve erkeklerin yeterli kalsiyum alması sağlanmalı, gerekirse destek tedaviler verilerek açık giderilmelidir. D vitamini 12

20 günde IU alınacak şekilde düzenlenmelidir. Doğumda iskelette 25 gram kalsiyum varken, erişkinlerde 1000 gram kalsiyum vardır. Bu aradaki fark diyetle alınır. Erişkinlerin günlük kalsiyum ihtiyaçları yaklaşık 1000 mg civarındadır. Uzun yıllar kalsiyumdan fakir diyetle beslenme sonucu artan PTH, kan kalsiyumunu kemiklerden sağlama yoluna gider ve osteoporoza neden olur. Çocukluk ve genç erişkin dönemde alınan kalsiyum ne kadar çok olursa, ulaşılan en yüksek kemik kütlesi de o kadar yüksek olur. Bunun sonucunda menopozda kemik kütlesi nispeten yüksek olur. Sonuç olarak yaşlanma ile gelişen kırık riski de o kadar azalır (9),(103),(77),(20). Depresyon: Şiddetli ve uzun süreli depresyonu olan kadınlarda depresyonu olmayan kadınlara göre %6 oranında kemik kütlesi düşüklüğü saptanmıştır. Depresyonda osteoporoza katkısı olan faktörler yüksek seyreden stres hormonları, çeşitli antidepresanlar, iştahsızlık nedeniyle yetersiz beslenme ve azalmış fiziksel aktivitedir (11). Sigara: Nikotin, östrojen sekresyonunu inhibe eder, karaciğerde östrojenin yıkımını arttırır ve menopoz yaşını düşürür. Sigara postmenopozal dönemde, femur boynundan çok vertebralarda olmak üzere, diyetle alınan kalsiyumun kemik koruyucu etkisini azaltır. Yetişkinlik döneminde günde bir paket sigara içen kadınların menopozdaki kemik kütlesi, sigara içmeyen kadınlara göre %5 10 daha düşüktür (11). Aşırı Alkol Alımı: Alkolizm osteoporoz riskini ciddi biçimde arttırır. Alkolizmde osteoporoz, yetersiz beslenme, karaciğer hasarı (Karaciğer hastalığı 13

21 olmasa bile D vitamini düzeyi azalır), düşük vücut ağırlığı, düşük kalsiyum emilimi gibi nedenlerle gelişir (11). Diyetle Aşırı Yağ Alımı: Diyetteki yağlar kalsiyumun emilimini, yağ asidi metabolizmasını ve osteoblast gelişimini bozmaktadır (11). Hormonlar: Doğal ya da cerrahi nedenlerle ortaya çıkan erken menopoz önemli bir risk faktörüdür. Erkeklerde testosteron eksikliği de osteoporoza yol açabilir. Bunun yanı sıra hiperparatirodi, hipertiroidi gibi hastalıklar da osteoporoz için önemli risk faktörlerindendir (11). Đlaçlar: Osteoporoz için en büyük risk faktörü olan ilaç grubu glukokortikoidlerdir. Bunlardan başka lityum, izoniyazid, karbamazepin ve diğer antiepileptikler, furosemid, heparin, warfarin ve diğer antikoagulanlar, aluminyum içeren antiasitler ve immünsüpresif ajanlar gibi ilaçlar osteoporoza yol açabilir (106),(19),(58). Dengesizlik, Düşme Eğilimi: 65 yaş üzeri kişilerin 1/3 ü yılda en az bir kere düşmekte, 75 yaş üzeri kişilerde ise düşmelerin %6 sı kırıkla sonuçlanmaktadır. Baş dönmesi, hipoglisemi, hipertansiyon, hipotansiyon, görme kaybı, Parkinson hastalığı ve kas zayıflığı gelişmesi de düşme riskinin, dolayısıyla kırık riskinin artmasına neden olur. Ayrıca evde bulunan kablolar, halılar, kaygan banyo yüzeyleri, yetersiz aydınlatma da düşme riskini arttırmaktadır (11). Osteoporozun patogenezine katkıda bulunan risk faktörleri Tablo 2 de özetlenmiştir. 14

22 Tablo 2: Osteoporoz Risk Faktörleri 1. Yaşlılık Đntestinal kalsiyum emiliminde azalma Paratiroid hormonda yükselme Kalsitoninde azalma Kemik multisellüler ünitenin yaşlanması 2. Genetik ve ırk Ailede osteoporotik kırık hikayesi Düşük doruk kemik kütlesi Beyaz ırk Sarışın, ince ve solgun derili olma Düşük vücut ağırlığı (< 58 kg) Monozigot ikizlerde anne ve kızlarında uyumluluk 3. Hormonal Kadın cinsiyet Erken menopoz Geç menarş Nulliparite Egzersize bağlı amenore 4. Beslenme Düşük kalsiyum ve D vitamini alımı Proteinden zengin diyet Yüksek sodyumlu gıda tüketimi 5. Yaşam stili Sedanter yaşam Sigara, alkol kullamını Fazla kahve tüketimi Güneş ışığına az maruz kalma 6. Đmmobilizasyon Herhangi bir hareketsizlik 7. Đlaçlar ve Hastalıklar Glukokortikoid kullanımı Tirotoksikoz Hiperparatiroidizm Diabetes Mellitus Malign hastalıklar Romatizmal hastalıklar Heparin Antikonvülzanlar Metotreksat Diğer (KOAH, Bağırsak hastalıkları, organ transplantasyonu) 15

23 2.5. Osteoporoz Sınıflandırması Osteoporoz için yayılımına, cinsiyete, yaşa, histolojiye, etyolojiye, tutulan kemik yapısına göre birçok sınıflandırma geliştirilmiştir (Tablo 3). Yaygın kullanılan sınıflandırmalardan biri, Albright sınıflandırmasıdır. Bu sınıflamada osteoporoz üç gruba ayrılmaktadır: -65 yaşa kadar kadınlarda görülen, postmenopozal osteoporoz -65 yaş üzerinde her iki cinste görülen, senil osteoporoz -Menopoz, yaşlanma veya herhangi bir başka nedenin ortaya konamadığı, idiyopatik osteoporoz Tablo 3: Osteoporozun Sınıflandırılması Yaşa göre Jüvenil OP Erişkin OP Senil OP Lokalizasyona göre Genel OP Bölgesel OP Tutulan kemik dokuya göre Trabeküler OP Kortikal OP Etyolojiye göre Primer OP Sekonder OP Histolojik görünüme göre Hızlı döngülü OP Yavaş döngülü OP OP: osteoporoz 16

24 Osteoporoz etyolojisine göre primer veya sekonder olarak sınıflandırılabilir. Primer osteoporozda sebep tam olarak bilinmemektedir. Kendi içinde bulgular başlangıç yaşına göre iki grupta değerlendirilir. Bunlar; idiyopatik ve involüsyonel osteoporozdur (Tablo 4). Tablo 4: Osteoporozun etyolojiye göre sınıflandırılması 1. Primer Osteoporoz A. Đdyopatik osteoporoz Jüvenil Erişkin B. Đnvolüsyonel osteoporoz Tip I- Postmenopozal osteoporoz Tip II- Senil osteoporoz 2. Sekonder Osteoporoz Daha sonraları Riggs ve Melton postmenopozal osteoporoz için Tip 1 osteoporoz, senil osteoporoz için ise Tip 2 osteoporoz terimini kullanmışlardır. Tip 1 ve Tip 2 osteoporotik kırık tipi, hormonal değişiklikler, etyopatogenez ve bölgesel KMY değişiklikleri yönünden farklılıklar göstermektedir. Tip 1 osteoporoz yaş arası postmenopozal kadınlarda ortaya çıkar ve östrojen eksikliği ile karakterizedir. Kemik kaybı trabeküler kemikte kortikal kemiğe göre daha belirgindir ve menopoz sonrası ilk 3-4 yılda daha fazladır. En belirgin klinik bulgu düşük enerjili travmalar sonucu ortaya çıkan vertebra (genellikle crushçökme) ve distal radius kırıklarıdır. 17

25 Tip 2 osteoporoz ise 70 yaş üzeri kadın ve erkekleri eşit olarak etkiler. Trabeküler ve kortikal kemik kaybı eşittir. Proksimal femur, proksimal tibia, pelvis ve vertebra (multipl-kama) kırıkları sık görülür (Tablo 5)(86). Tablo 5: Tip 1(Postmenopozal) ve Tip 2(Senil) osteoporozun karşılaştırılması Tip 1 Tip 2 Yaş >70 Kadın/Erkek 6/1 2/1 Kemik tutulumu Trabeküler Kortikal/Trabeküler Kırık lokalizasyonu Vertebra (çökme), distal Kalça, vertebra (kama) radius Kemik kaybı Hızlı Yavaş PTH N, Serum Ca,P N N ALP N N Đdrarda Ca N Ca emilimi D vitamini Sekonder azalmış Primer azalmış metabolizması Sekonder osteoporozun etyolojisinde, endokrin, metabolik, hematolojik, romatizmal hastalıklar, kemik iliği hastalıkları ve çeşitli ilaçların kullanımı rol oynamaktadır (Tablo 6). Tam kan sayımı, eritrosit sedimentasyon hızı, BUN, kreatinin, elektrolitler, kalsiyum, fosfor, alkalen fosfataz, karaciğer fonksiyon testleri, 24 saatlik idrarda kalsiyum atılımı, tiroid fonksiyon testleri, FSH ve LH, erkek hastalarda prostat spesifik antijen, testosteron, sekonder osteoporoz nedenlerinin araştırılmasında kullanılan tetkiklerdir (92). 18

26 Tablo 6:Sekonder Osteoporoz Nedenleri 1. Endokrin Hastalıklar Diabetes Mellitus Hipertiroidi Hiperparatiroidi Hipogonadizim Over agenezisi Cushing hastalığı 2. Gastrointestinal Sistem Hastalıkları Subtotal gastrektomi Malabsorbsiyon Ağır malnütrisyon Primer bilier siroz Kronik obstrüktif sarılık 3. Bağ dokusu hastalıkları Romatoid artrit Ehler Danlos Sendromu Osteogenezis Đmperfekta Marfan Sendromu Homosistinüri 4. Malign Hastalıklar Multipl myelom Lösemi Lenfoma Yaygın karsinom Đmmobilizasyon 5. Đlaçlar Heparin Glukokortikoidler Antikonvülzanlar Metotreksat Uzun süreli antiasit kullanımı 6. Diyet Diyette kalsiyum azlığı Artmış protein tüketimi 7. Diğer nedenler Kronik böbrek hastalığı KOAH Alkolizm Sigara Skorbüt 19

27 2.6. Osteoporotik Kırıkların Epidemiyolojisi Epidemiyolojik çalışmalar çoğunlukla hastalığın en önemli objektif bulgusu olan kırıklar üzerinde yoğunlaşmıştır. Yaşlılarda görülen kırıkların %75 inde osteoporoz sorumlu tutulmaktadır. Günümüzde ABD de osteoporoza bağlı yılda 1,3 milyon kırık olmakta ve bunların ini kalça kırıkları, ini ise omurga kırıkları oluşturmaktadır (75),(74). Osteoporoza bağlı vertebra kırığı geçiren kadınların yaklaşık %20 si 1 yıl içinde yeni bir vertebra kırığı geçirir. Geçirilen her vertebra kırığı ise kalça kırığı riskini 3 yıl içinde 4,5 kat arttırmaktadır (70) Kalça Kırığı Kalça kırıkları, yaşam kalitesi üzerine en fazla etkisi olan kırıklardır. Kalça kırığı sonrası yıllık mortalite oranları %10-30, morbidite oranları da %50 civarındadır. Kırıktan sonra hastaların %40 ı bağımsız yürüyememekte, %60 ı günlük yaşam aktivitelerinde yardıma gereksinim duymakta ve kırık öncesi bağımsız yaşayanların %25 i kısmen bağımlı hale gelmektedir (46). Yapılan birçok çalışmada şehirde yaşayanlarda kırsal kesime göre daha fazla kalça kırığı görülmektedir. MEDOS (Mediterranean Osteoporosis Study) çalışmasının Türkiye sonuçlarında diğer Avrupa ülkelerinden farklı olarak Đstanbul, Ankara gibi büyük şehirler dışında Samsun, Diyarbakır ve Erzurum 20

28 kırsal kesim olarak kabul edilmiş ve kalça kırığı riski kırsal kesimde daha yüksek bulunmuştur (46). Kalça kırığının maliyeti diğer kırıklara göre oldukça yüksektir. Hastanede kalış süresi oldukça uzundur. Đngiltere de yıllık maliyetin 165 milyon sterlin kadar olduğu hesaplanmıştır. Bunlara hastane dışı rehabilitasyon ve hastanın bireysel harcamaları eklenirse bu rakam 500 milyon sterline ulaşır (9),(11),(5) Vertebra Kırıkları Bir kadının hayatı boyunca omurgada %47 kemik kaybı olmaktadır. Postmenopozal dönemde en belirgin kemik kaybı yaşları arasında olmaktadır. Erkeklerde ise aksiyel kemik kaybı daha yavaştır ve hayat boyunca %30 kemik kaybı olur (57). Vertebra kırıkları en sık iki bölgede bulunur; T7 8 ve T12-L1 arasındadır. ABD de kadınlarda kalça kırığının 3 katı kadar vertebra kırığı saptanmıştır (66). Vertebra kırıklarının sadece 1/3 ü düşme nedeniyle olmaktadır. Genellikle ağırlık kaldırma gibi kompresif yüklenmenin olduğu aktivitelerde oluşmakta ve tesadüfen tanı konulmaktadır. Vertebral kırığın varlığı yeni gelişebilecek osteoporotik kırıklar için bağımsız bir risk faktörüdür (66). Kalça kırıkları ile karşılaştırıldığında 50 yaş üzerindeki kadınlarda vertebra kırıkları üç kat daha fazladır. 50 yaştan önce bu kırıklar çok seyrektir. Yapılan bir çalışmada, yaş arasındaki kişilerde vertebra kompresyon kırığı prevalansının, kadınlarda erkeklerden yedi kat daha fazla olduğu saptanmıştır 21

29 (42). Vertebra kırıkları diğer osteoporotik kırıklara göre daha erken görülmektedir. Osteoporoza bağlı vertebra deformiteleri üç şekilde sınıflandırılabilir: 1. Kama (wedge) Vertebra: Anteriorda kollaps ile ön yükseklik azalır. Genellikle torakal bölgede görülür. 2. Bikonkav (fish) Vertebra: Üst ve alt yüzlerde santral kollaps ile orta yükseklik azalır. Genellikle lomber bölgede görülür. 3. Ezik (crush) Vertebra ya da Kompresyona Uğramış Vertebra: Total kollaps ile ön, orta ve arka yükseklik azalır. Avrupa vertebral osteoporoz prevalansı ve risk faktörlerini belirlemek için Türkiye nin de dahil olduğu 19 Avrupa ülkesinde EVOS (European Vertebral Osteoporosis Study) çalışması yapılmıştır. Her iki cinste deformite prevalansı kadınlarda daha fazla olmak üzere yaş ile artmaktadır. Çok ağır düzeyde aktivite yapan erkeklerde kadınlara göre vertebral kırık riski artmaktadır. Bu çalışmada uzun fertil dönem ve orta derece alkol alımı koruyucu olarak bulunmuştur. Ayrıca orta ve ileri yaş kadınlarda düzenli yürüyüş vertebra kırık riskini azaltmaktadır (66) Distal Radius Kırıkları %80 den fazlası distal radiusta, çoğunlukla Colles kırığı şeklinde oluşmaktadır. Menopozdan sonraki ilk 5 yıldan sonra insidansı artar. Distal radius kırıkları 75 yaş üzeri beyaz kadınlarda en sık ortaya çıkan kırıklardır. Erkeklerde insidans yaşları arasında sabit iken, kadında insidans hızları kademeli olarak yaşlar arasında artar. Daha sonra bir plato değerine ulaşır (60). 22

30 Kadın/erkek oranı 4/1 olan bu kırıkların oluşma oranları, kalça ve vertebra kırıklarından daha belirgin olarak yaşa ve cinse bağlıdır (71) Proksimal Humerus Kırıkları Humerus proksimalinde kortikal kemik miktarı daha az olması nedeniyle, bu bölgede kırık gelişme riski daha fazladır. Erkeklerde insidans yaşın ilerlemesi ile artmazken, kadınlarda yaşın ilerlemesi ile hızla artar. Tüm proksimal humerus kırıklarının %83 ü 35 yaş ve üzerinde, ayrıca %74 ü kadınlarda olmaktadır (104) Osteoporozda Patofizyoloji Osteoporoz patofizyolojisinde 3 faktör önemlidir: 1. Doruk kemik kütlesi 2. Kemik yapım-yıkım hızı 3. Kemiğin organik matriksindeki değişiklikler Postmenopozal dönemdeki tüm kadınlarda östrojen eksikliği olduğu halde sadece bir kısmında osteoporoz ve buna bağlı kırık gelişir. Burada rol oynayan asıl faktörler düşük doruk kemik kütlesi (DKK), kemik kalitesinde ve mikromimari yapısında meydana gelen değişikliklerdir. Doruk kemik kütlesi büyüme ile erişilebilen en yüksek kemik kütlesi olarak tanımlanır. Artan yaşla birlikte kemik kaybı sonucunda oluşabilecek kırıklara karşı direnci belirleyen önemli bir faktördür. Doruk kemik kütlesine erişme yaşı en erken 17-18, en geç 35 yaş olarak bildirilmektedir. DKK genetik, hormonlar, beslenme, normal pubertal gelişim, gebelik, laktasyon ve egzersiz gibi faktörlerden etkilenir. 23

31 Tüm yaşam boyunca kemikte sürekli bir yapım ve yıkım vardır. Osteoporoz yeni kemik yapımında azalma veya kemik rezorpsiyonunda artma sonucu ortaya çıkar. Yaşam boyu kemik kaybı erkeklerde %20-30, kadınlarda ise %40-50 dir. Kemik kaybı kadınlarda daha erken başlar ve daha hızlı seyreder. Menopozun ilk 5-10 yılı kemik kaybının en hızlı olduğu dönemdir. Bundan sonra kemik mineral yoğunluğu kaybı biraz yavaşlar ve yaşam süresince devam eder (71). Osteoporozda kırık oluşmasında, kemik mineral kütlesi yanında kemiğin gücü, kemiğin kırılganlığı, travma ve bozulmuş nöromusküler fonksiyona bağlı düşme sıklığı önemli etkenlerdir. Osteoporotik kırık oluşumunda rol oynayan faktörler Tablo 7 de gösterilmiştir. Tablo 7: Osteoporozda Kırık Oluşumu Hormonlar Kemik geometrisi Travma Genetik Beslenme Doruk Kemik Kütlesi Kemik Gücü KIRIK Egzersiz Yaşam biçimi Kemik kalitesi Yaş Düşme 2.8. Osteoporozda Tanı Yöntemleri Primer osteoporozlu hastalarda rutin laboratuvar tetkikleri genellikle normal sınırlar içindedir. Primer ve sekonder osteoporozun ayırıcı tanısında her hastada aşağıdaki laboratuvar testleri mutlaka yapılmalıdır (94). 24

32 Eritrosit sedimentasyon hızı Tam kan sayımı Açlık kan şekeri Total alkalen fosfataz Serum Ca, P Karaciğer fonksiyon testleri Kreatinin Tam idrar tahlili Bu testlerin yetersiz kaldığı durumlarda ise aşağıdaki testlerin de yapılması gereklidir: Serum PTH, 25(OH) D, gerektiğinde 1,25(OH) 2 D TSH, serbest T4, serbest T3 LH, FSH, Prolaktin, Kortizol 24 saatlik idrarda Ca ve Na atılımı Plazma testosteron ve östradiol düzeyleri Bence Jones proteinürisi Serum protein elektroforezi Kemik yapım ve yıkımının biyokimyasal belirteçleri osteoporoz tedavisinin etkinliği, kemik kayıp hızı ve kırık riski hakkında bilgi verir (Tablo 8) (2). 25

33 Tablo 8: Osteoporozda Kemik Yıkım ve Yapım Göstergeleri Serum Đdrar Yapım Göstergeleri Kemik alkalen fosfataz (B- ALP) Total ALP Osteokalsin (Bone Gla protein) Prokollajen Tip I peptidleri Prokollajen Tip I amino terminal peptid (PINP) Prokollajen Tip I karboksi terminal peptid (PICP) Yıkım Göstergeleri Tartrat rezistan asit fosfataz (TRAP) Serbest piridinolin/deoksipiridinolin Kemik siyaloprotein (BSP) N-terminal telopeptid çapraz bağları(s-ntx) C-spesifik telopeptid çapraz bağları (S-CTX) Hidroksiprolin Hidroksilizin glikozidleri Kalsiyum Serbest piridinolin/deoksipiridinolin N-terminal telopeptid çapraz bağları (U-NTX) C-spesifik telopeptid çapraz bağları (U-CTX) 2.9. Osteoporozda Görüntüleme Yöntemleri 1. Radyolojik Yöntemler Standart radyografi Radyolojik fotodansitometri Kantitatif Bilgisayarlı Tomografi (KBT) Dijital Görüntü Đşleme (DGĐ) 2. Dansitometrik Foton Absorbsiyometri Tek foton absorbsiyometri (Single Photon Absorptiometry; SPA) Çift foton absorbsiyometri (Dual Photon Absorptiometry; DPA) Tek-enerji X-ışını absorbsiyometri (Single-energy X-ray Absorptiometry; SXA) 26

34 Çift-enerji X-ışını absorbsiyometri (Dual-Energy X-ray Absorptiometry; DXA) 3. Diğer Tanı Yöntemleri Kantitatif Ultrasonografi Manyetik rezonans görüntüleme (Magnetic Rezonance Imaging; MRI) Kemik biyopsisi Standart Radyografi Yerleşmiş osteoporoza ait kırıkların tespit edilmesinde ve takibinde yararlıdır (9). Osteporozda rutin olarak torakal ve lumbosakral ön-arka ve lateral grafileri ile pelvis ön-arka grafileri çekilmelidir. Kemik kaybı ilk olarak trabeküler kemikten zengin vertebra, pelvis, kosta ve uzun kemiklerin metafizlerinde görülür (11) Çift-enerji X-ışını absorbsiyometri (Dual-Energy X-ray Absorptiometry; DXA) DXA radyoizotop olarak X ışınlarını kullanan bir ölçüm tekniği olup osteoporozun değerlendirilmesinde klinikte altın standart olarak kabul edilmektedir. DXA ile vertebra, femur, önkol ve tüm vücut kemik mineral yoğunluğu ölçümleri yapılabilir. Omurgada standart olarak L1-L4 arası vertebralar seçilir. Femurda ise femur boynu, trokanter majör, intertrokanterik alan ve Wards üçgeni ayrı ayrı değerlendirilir. KMY yi gr/cm 2 olarak ölçer. Skolyoz, dejeneratif değişiklikler ve aort kalsifikasyonu KMY değerini artırarak osteoporozlu kişilerde yanlış pozitif sonuçlara yol açabilir (61). Beden kitle indeksi 30 un üzerinde olan hastalarda teknik zorlaşır. Aşırı yağ dokusu X ışınının zayıflamasına yol açarak hatalı sonuçlara neden olabilir. 27

35 Yapılan çalışmalarda 2 cm lik yağ dokusunun kalınlığı KMY ölçümünde %9-10 oranında hataya yol açacağı gösterilmiştir (62). Lomber omurga KMY ölçümleri tedavinin takibinde, proksimal femur KMY ölçümleri ise kırık riskinin belirlenmesinde önemlidir. DXA nın avantajları doğruluk oranının yüksek olması, kısa sürede ölçüm yapılması ve düşük doz X- ışını kullanılmasıdır. Dezavantajları ise kortikal ve trabeküler kemik ayrımını yapamaması ve ileri yaştaki hastalarda dejeneratif değişikliklerin artmış prevalansı nedeniyle lomber omurga ölçümündeki zorluklardır. Referans değerler ülkelere göre değişkenlik gösterebilir (97). DXA kullanılarak yapılan ölçümlerde KMY değerlendirilmesi Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) kriterleri esas alınarak T skoruna göre yapılmaktadır. Ancak çocuklarda ve 65 yaş üzeri kişilerde KMY nin değerlendirilmesinde Z skoru önem kazanır. Z skorunun -2.0 SD nın altında olduğu durumlarda sekonder osteoporoz nedenleri araştırılmalıdır (65). T skoru: Kemik kütlesinin genç erişkin referans popülasyonun ortalama doruk kemik kütlesi ile kıyaslanmasının standart sapma olarak tanımlanmasıdır. Hastanın ölçülen KMY değeri- Genç erişkin ortalama KMY değeri T skoru = Genç erişkin standart sapması Z skoru: Hastanın kemik kütlesinin yaş ve cinse göre referans değer ile kıyaslanarak standart sapma olarak tanımlanmasıdır. 28

36 Hastanın ölçülen KMY değeri-aynı yaş grubunun ortalama KMY değeri Z Skoru = Popülasyonun standart sapma KMY Ölçümünün Endikasyonları 1. Östrojen eksikliği olan premenopozal kadınlar Anoreksiya/Bulimia Prolaktinoma Egzersiz amenoresi GnRH analoğu ve Depo-provera tedavisi yaş üzeri tüm kadınlar 3. Malabzorpsiyon 4. Đnflamatuvar bağırsak hastalığı 5. Üç aydan uzun süreli kortikosteroid kullanımı 6. Hipogonadizm 7. Nedeni açıklanamamış frajilite kırıkları 8. Primer hiperparatiroidi 9. Cerrahi menopoz 10. Tedavinin etkinliğini değerlendirmek 11. Đki veya daha fazla risk faktörü olan postmenopozal kadınlar (annede osteporotik kırık öyküsü, boyda 2,5 cm den fazla kısalma, kalsiyumdan fakir diyet, kırık öyküsü, radyolojide osteopeni saptanması, alkol, sigara ve kahve tüketimi (61),(107),(62). 29

37 KMY ölçümünün kontraendikasyonları 1. Gebelik 2. Nükleer tıp incelemesi (izotop kullanımı) 3. Đleri derecede skolyoz 4. Baryumlu tetkikler Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) Trabeküler kemik yapıyı belirlemek ve trabeküler kemik yoğunluğunu ölçmek amacıyla kullanılan, üç boyutlu görüntüleme sağlayan tekniklerden biridir. Özellikle kemik mikromimari yapısı hakkında detaylı bilgi verir. Şüpheli osteoporotik kırıkların tespit edilmesinde yararlıdır (102),(48),(97) Frajilite Kırığı Teorik olarak frajilite kırığı (osteoporotik kırığı), düşük bir kuvvetle oluşan kırık olarak tanımlanır. Kırık kompresif ve/veya torsiyonel kuvvetlere karşı azalmış direncinin sonucudur. Osteoporoz, Frajilite kırığı ve tekrarlayan kırık ayrımı yapılmadan tüm osteoporoz hastalarında kırık risk ölçümü yapılabilir Kırık Risk Ölçümü Osteoporoz riski taşıyan kişilerde kırık riskininin hesaplanması için FRAX programı kullanılabilir. Ancak FRAX ile elde edilen olasılık değerinin, hangi hastanın tedavi edilmesi gerektiği hakkında bilgi vermeyeceği ve farmakolojik tedavi kararının klinik yargı ile birlikte verilmesi gerektiği akılda tutulmalıdır. FRAX aracı Dünya Sağlık Örgütü tarafından hastalardaki kırık riskini 30

38 değerlendirmek için geliştirilmiştir. Klinik risk faktörleriyle ilişkili kırık riski ile femur boynu KMY ölçümünün birleştirildiği bireysel hasta modellerini temel alır. FRAX modelleri toplum temelli kohort çalışmalarına dayanarak geliştirilmiştir. FRAX aracı bilgisayarla çalıştırılan ve web sitesinde yer alan ücretsiz erişilebilen bir programdır. Kişisel bir bilgisayara indirilip kullanılabilir. FRAX algoritmaları, 10 yıllık kırık olasılığını vermektedir. Elde edilen sonuç, 10 yıllık kalça kırığı ve majör bir osteoporotik kırık geçirme olasılığını göstermektedir (vertebra, önkol, kalça veya omuz kırığı). FRAX değerlendirmesi hangi hastanın tedavi edilmesi gerektiği hakkında bilgi vermez. Bu karar, klinik yargı ile birlikte verilmesi gereken bir karardır. Eğer herhangi bir klinik bulguya rastlanmadıysa (kifoz, boyda kısalma, kemik ağrıları vb) KMY ölçümüne gerek yoktur. FRAX ı kullanmak için aşağıdaki algoritmayı takip etmek yararlı olabilir (Resim 2). Müdahale eşiklerini kullanmak için, yöresel ve ülke içi yapılmış epidemiyolojik çalışmalara ihtiyaç vardır. Ancak çoğu ülkede kayıtlar güvenilir olmadığı için istatistikler güvenilir Avrupa ülkelerinden (Đngiltere, Đspanya, Fransa, Almanya, Đtalya) alınmış ve müdahale eşikleri hesaplanmıştır (Resim 3)(55). FRAX aracını geliştirenler, bu aracın geçerliliğini artırmak için kırık riski altında olan hasta kitlesine, uzun dönemli takip ve takip süresini tamamlayacak büyük bir kohort çalışmasına gerek duyulduğunu bildirmişlerdir. Kanis ve arkadaşlarının çalışmasında düşük risk grubunda olan Türkiye, kısa bir süre geçmesine rağmen diğer bir çalışmasında ise yüksek risk grubunda gösterilmiştir. Aslında bu durum 31

39 ülkemizde güvenirliliği ve gerçekliği olan bir calışma gerekliliğini göstermektedir (4). Klinik Risk Faktörleri Kırık Olasılığı (FRAX) Yüksek Orta Düşük Tedavi KMY Tekrar Risk Olasılığını Değerlendir Yüksek Düşük Tedavi Resim 2 : FRAX ın kullanma algoritması 32

40 Yukarıdaki algoritmaya ek olarak, frajilite kırığının farmakolojik tedavisine, cerrahi tedavisinden hemen sonra başlanabileceği söylenebilir. Fakat kırık riskini ölçmek, daha genç hastalar için mantıklı olabilir (45). Resim 3: Müdahale eşiğin grafiği 33

41 2.12. Bir ortopedi ve travmatoloji uzmanı olarak, frajilite kırığından sonra hangi yolu izlemeliyiz? Frajilite kırığından sonra osteoporoz tedavisine başlamak, ortopedi ve travmatoloji uzmanlarının üstlenmesi gereken bir görevdir. Zira tedavinin başarı oranı, tedaviye yatış süresi içerisinde başlandığında artmaktadır (38). Hastaların tedavi ve takiplerinin yetersiz kalmaması amacıyla, ortopedi servisi dışında günümüzde birkaç tedavi takip yöntemi önerilmektedir; FLS (Fracture Liaison Service), kırıktan sonra osteoporozun tıbbi tedavisinin takibi için geliştirilmiş yöntemlerden birisidir. Diğer yöntem, ortopedi ve geriatri servislerinin işbirliğidir. Gerçi bu iki yöntemin hem tedavi oranını yükseltmek adına hem de ekonomik açıdan yararlı oldukları ispatlanmış, fakat günümüzde dünya çapında yaygın kulanılmamaktadır (45). Bu yüzden ortopedi uzmanlarının farkındalıklarını arttırmak bütün Ortopedi Anabilim Dalları nın bir ilkesi olmalıdır Frajilite kırıkların önlenmesi için hangi tavsiyelerde bulunabiliriz? Osteoporoza bağlı olarak ortaya çıkabilecek kırıklarının önlenmesinde dikkat edilecek bazı konular vardır; Ev içi önlemler: Aydınlık ve tutamaçlı merdiven kullanılması, Yatak odasına yakın iyi aydınlatılmış banyo kullanılması, Kaygan olmayan zemin ve duvardan duvara halı döşemesi, Küvet ve duşta kaygan olmayan paspas ve tabure kullanılması, 34

42 Ağır eşyaları taşımak yerine tekerlekli çamaşır sepeti kullanılması önerilmektedir. Ev dışı önlemler: Baston gibi destek aletlerinin kullanılması, Geniş ve kauçuk tabanlı ayakkabı tercih edilmesi, El feneri taşınması, Yürümeye engel oluşturacak uzun giysilerin tercih edilmemesi, Toplu taşıma araçlarında dikkatli olunması, Tek başına dışarı çıkılmaması, Karlı kış aylarında dışarı çıkılmaması, Kalça eklemlerinin korunması amacıyla özel koruyucu korse kullanılması, Düşme riskine neden olan serebrovasküler hastalıklar, mental ve görme bozuklukları, hipoglisemi, kardiyak aritmi gibi hastalıkların kontrol altına alınması, Düşme riskini artıran, sedatif, psikoaktif, hipotansif ilaçların kullanımından mümkün ölçüde sakınılması, Aşırı alkol tüketiminden uzak durulması Önerilmektedir (97). 35

43 2.14. Osteoporozun Tıbbi Tedavisi Osteoporoz tedavisinde amaç; hastanın yakınmalarını gidermek ve yaşam kalitesini arttırmak, kaybolan kemik kütlesini yerine koymak, komplikasyonları azaltmak, geciktirmek, oluşan komplikasyonları tedavi etmek ve osteoporozun sekonder nedenlerini araştırıp tedavi etmek olmalıdır. Osteoporoz tedavisinde kullanılan ilaçlar kemik yıkımını azaltanlar ve kemik yapımını arttıranlar olarak iki gruba ayrılır. Bu ilaçlar tek tek veya kombinasyon şeklinde kullanılabilir (9). Kemik yıkımını azaltan ilaçlar: Kalsiyum D vitamini ve metabolitleri Östrojenler Kalsitonin Bifosfonatlar Anabolik steroidler Kemik yapımını arttıran ilaçlar: Parathormon Stronsiyum ranelat Sodyum florür 36

44 Kalsiyum Erişkinlerin günlük kalsiyum ihtiyacı 1000 mg civarındadır. Ortalama diyet kalsiyumunun 1/4 ü gastrointestinal sistemden emilmektedir. Yeterli kalsiyum almanın en iyi yolu kalsiyumdan zengin gıdalar tüketmektir. Kalsiyum içeriği yüksek maden suları, yağı azaltılmış süt ürünleri, yeşil yapraklı sebzeler ve kalsiyum açısından zenginleştirilmiş meyve suları bol miktarda kalsiyum alımını sağlamaktadır (24). Menopoz sonrası ilk 5 yıl içinde olan kadınlarda kalsiyum desteği verilmesi kemik kaybının düzelmesinde fayda sağlamamaktadır. Oysa premenopozal ve geç menopoz döneminde kalsiyum kemik kaybının önlenmesinde faydalı olabilmektedir. Menopoz öncesinde östrojen kemik kütlesini belirli bir değerde sabit tutmaktadır. Östrojen desteği menopozla beraber kesilince, kemik kütlesi azalma eğilimine girer ve kemikten dolaşıma normalden fazla kalsiyum salınımı olur. Destek kalsiyum ihtiyacının olmadığı bu birkaç yıldan sonra, kemiğin östrojen bağımlı kısmının yıkımını takiben geç menopoz döneminde tekrar kalsiyuma ihtiyaç duyulur. Kalsiyum destek tedavisinin kortikal kemikte, trabeküler kemiğe göre daha etkili olduğu gösterilmiştir. Kalsiyum destek tedavisi geç menopoz döneminde (5. yıldan sonra), erken menopozal döneme göre (ilk 5 yıl) daha etkilidir. Daha önceki diyetinde kalsiyumdan fakir beslenenlerde kalsiyum destek tedavisi daha başarılı sonuçlar vermiştir (9). 37

45 D Vitamini D vitamini kalsiyumu düzenleyen en önemli unsurlardan biridir. Ergokalsiferol (D 2 vitamini) bitkilerde, kolekalsiferol (D 3 vitamini) hayvansal kaynaklarda bulunur. D 3 vitamini aynı zamanda ultraviyole (UV) ışığı etkisiyle 7- dehydrokolesterolden sentezlenir ve insanlarda dermis ve epidermiste bulunur. Đlerleyen yaşla beraber, kalsiyumun yetersiz alınması, güneşe daha az maruz kalma, bağırsak mukozasında emilimin azalması, D vitamini aktivasyonunda azalma gibi nedenlerle PTH seviyelerinde artış gözlenir. D vitamini preparatları serum PTH seviyelerini düşürür ve kemik mineral yoğunluğunu arttırır. Günlük alınması gereken D vitamini miktarı ĐU olmakla beraber bu idame dozudur. Tedavi için ĐU kullanılmalıdır. Tedaviye uyumsuzluk varsa 6 ayda bir ĐU kas içine uygulanabilir (11). D 3 vitaminin, D 2 vitamininden daha etkli ve temel tedavi için daha uygun olduğu bildirilmiştir (3) Bifosfonatlar Bifosfonatlar sentetik bileşikler olup pirofosfat anologlarıdır. Merkezleri P-O-P bağındaki oksijenin yerine karbon atomu alan P-C-P yapısındadır. Bu yapı sayesinde pirofosfatazlar tarafından yıkılmaya daha dirençlidir ve aynı zamanda aktif kemik şekillenme yeri olan hidroksiapatit kristallerinin yüzeyine ilacın yapışmasını sağlar. Buna ek olarak, karbon atomundaki her iki hidrojen atomunun da değişmesiyle farklı bifosfonatlar sentezlenebilir ve bu bifosfonatların biyolojik 38

46 özellikleri, aktiviteleri, farmakodinamikleri ve toksisiteleri farklıdır. Đki yan zincirden biri kemik mineraline bağlanırken, diğeri sınıf ve gücü belirler (9). Bifosfonatların etki mekanizmaları; -Olgun osteoklastların doğrudan inhibisyonu -Osteoklast apopitozunun uyarılması -Osteoblast aracılı osteoklast olgunlaşmasının engellenmesi -Osteoklast prokürsörlerinin inhibisyonudur (9). Değişik bifosfontların yıkım karşıtı etkilerindeki farklılıklar, kemiğin yeniden şekillenmesi sürecinde farklı noktalara etki etmesiyle açıklanmaktadır. Histomorfometrik çalışmalar, bifosfonatların yeni kemik yapılanma birimleri oluşum hızını azalttığı gösterilmiştir. Bu sayede de kemik kütlesinde artışa yol açarlar. Aynı zamanda yıkım derinliğini azaltarak pozitif kemik dengesi oluştururlar. Bu etkiyle beraber trabeküler perforasyondan korunur, kemik kalitesi düzelir ve gelecekteki kırık riski azalır (9). Bifosfonatların yan etkileri azdır ve nadiren ciddidir. Gastrointestinal yakınmalar hastaların %2-10 unda bildirilmiştir. Bulantı, kusma, mide ağrısı ve diare yapabilirler. Nadiren bildirilen özafagusta yangı ve ülserasyon uygun şekilde kullanımla engellenebilir. Gözde üveit, ciltte alerjik döküntü, CRP düzeyinde artış, minimal hipokalsemi, hipomagnezemi, albüminüri gibi yan etkileri nadiren görülür. Böbrek yetmezliği hastalarında dikkatli verilmelidir (11),(9). 39

47 Alendronate, osteoklastların kemik yıkıcı etkisini güçlü bir şekilde inhibe eden bifosfonattır. Postmenopozal osteoporozda, steroide bağlı osteoporozda ve senil osteoporozda KMY yi belirgin bir şekilde arttırıp omurga ve kalça kırıklarını anlamlı bir şekilde azaltır. Erkek osteoporozunda da güvenle kullanılmaktadır (49). Bu ilacın avantajlarının yanı sıra uzun süreli tedavi gören hastalarda yetersizlik kırıklarından dikkatli olmak gerekmektedir ve beş yıl tedavi alındıktan sonra, ilacın alımına ara verilmelidir (7). Risedronate, Alendronate a benzer etki gösteren güçlü bir aminobifosfanattır. Gastrointestinal yan etkiler açısından daha kolay tolere edilebilmektedir. Çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarda Risedronate ın 3 yıl sonunda ciddi osteoporozu olan postmenopozal kadınlarda yeni vertebra kırığı gelişimini %49, vertebra dışı kırıkları da %33 azalttığı gösterilmiştir (85). Đbandronate, osteoporoz tedavisinde etkinliği kanıtlanmış diğer aminobifosfonattır. Ağızdan aylık doz şeklinde alınabilmektedir. Çok uluslu, çift kör, plasebo kontrollü ve randomize yapılan bir çalışmada, 3 yıllık tedavi sonunda yeni vertebra kırık riskini plaseboya oranla %62 azaltmaktadır (37). Aylık kullanım kolaylığı nedeniyle haftalık kullanılan Alendronate tedavisine tercih edilmektedir (16). Zoledronate, hiperkalsemi ve bazı metabolik kemik hastalıklarında kullanılmakta olup postmenopozal osteoporoz tedavisinde kullanılabileceği yeni çalışmalarla gösterilmiştir. 3 yıllık 3889 postmenopozal osteoporozu olan kadında yapılan bir çalışmada yılda bir kez 5mg IV infüzyon şeklinde kullanılan 40

48 Zoledronate ın vertebra kırığı gelişimini plaseboya göre %70 azalttığı gösterilmiştir. Kalça kırığı riskini ise %41 azaltmıştır (14). Yalnız intravenöz bifosfonatların göze yan etkileri hakkında bilgi sahibi olmak gerekmektedir (6) Stronsiyum Ranelat Stronsiyum ranelat hem kemik yapımını arttıran, hem de kemik yıkımını azaltan tek oral ilaçtır. Osteoblastların ön hücrelerinin osteoblastlara değişimini uyarır ve osteoklast değişimini ve faaliyetini inhibe eder. SOTĐ (The Spinal Osteoporosis Therapeutic Đntervention) ve TROPOS (Treatment of Peripheral Osteoporosis) çalışmasında, günde 2 g, 1649 postmenopozal osteoporotik kadında yeni vertebra kırığı gelişmesini plaseboya oranla 1. yılda %49, 3. yılda %41, majör periferik kırık riskinde %35, kalça kırığı riskinde ise %41 azalttığı bulunmuştur. KMY de ise lomber vertebrada %14, femurda %8,3 artış sağlamıştır. Bazı çalışmalarda yıllık tromboemboli insidansı stronsiyum ranelat ın tedavisinden sonra arttığı görülmüş ancak bu bilgiler farklı çalışmalarla tam olarak desteklenmemiştir. Çok nadiren stronsiyum kullanımından sonra DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) Sendrom görülebilir. Bu sendromun tedavisi ancak ilacın kesilmesi ile mümkündür (16) Denosumab Denosumab, tamamen insan kaynaklı bir monoklonal RANKL ( Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand) antikorudur. Denosumab RANKL in osteoklast ve prekürsörlerin üzerindeki reseptörlere bağlanmasını 41

49 engelleyerek, mevcut osteoklastların sentezini, aktivitesini inhibe eder ve ömrünü kısaltır (Resim 2)(93). Denosumab hariç, 35 ml/dk dan düşük bir kreatinin klerensi, bütün mevcut olan osteoporoz tedavisinde kullanılan ilaçlar için önemli bir kontrendikasyondur (45). Resim 4: Denosumab etki mekanizması 42