T.C. SELÇUK ÜNİVERSİTESİ MERAM TIP FAKÜLTESİ AİLE HEKİMLİĞİ ANABİLİM DALI. Anabilim Dalı Başkanı PROF. DR. SELMA ÇİVİ

Transkript

1 T.C. SELÇUK ÜNİVERSİTESİ MERAM TIP FAKÜLTESİ AİLE HEKİMLİĞİ ANABİLİM DALI Anabilim Dalı Başkanı PROF. DR. SELMA ÇİVİ POSTMENOPOZAL KADINLARDA FRAX SKORU KULLANILARAK ON YILLIK MAJÖR OSTEOPOROTİK VE KALÇA KIRIK RİSKİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ DR. AYŞE DEMİR UZMANLIK TEZİ Tez Danışmanı DOÇ. DR. RUHUŞEN KUTLU KONYA 2011

2 İÇİNDEKİLER 1. İÇİNDEKİLER...I 2. KISALTMALAR... III 3. GİRİŞ GENEL BİLGİLER Kemiğin Özellikleri Kemik Yapımı Kemik Yıkımı Kemik Kütlesi Kemiğin Yeniden Yapılanması (Remodeling) Kemik Hücrelerine Etki Eden Lokal ve Sistemik Faktörler Paratiroid Hormon Kalsitriol Kalsitonin Glukokortikoidler Seks Hormonları Tiroid Hormonları Diğerleri Osteoporotik Kemiğin Özellikleri Osteoporozun Tanımı Osteoporozun Tarihçesi Osteoporozun Epidemiyolojisi Osteoporozun Sınıflandırılması Osteoporozun Patofizyolojisi Tip I Osteoporozun Patofizyolojisi Tip II Osteoporozun Patofizyolojisi Osteoporozda Risk Faktörleri Yaş Menopoz Vücut Ağırlığı Genetik Faktörler...24 I

3 Beslenme Sigara Kullanımı Azalmış Fiziksel Aktivite İlaçlar Menarş Yaşı Osteoporozda Klinik Bulgular Osteoporozda Tanı Yöntemleri Osteoporozun Biyokimyasal Belirleyicileri Osteoporozda Görüntüleme Yöntemleri Kemik Kütlesi Ne Zaman Ölçülmeli? Osteoporozda Tedavi GEREÇ VE YÖNTEM Araştırmanın Şekli Araştırmanın Yapıldığı Yer ve Evreni Araştırmanın Örneklemi Verilerin Toplanması Verilerin İstatistiksel Değerlendirilmesi BULGULAR TARTIŞMA VE SONUÇ ÖZET ABSTRACT KAYNAKLAR EKLER..119 Ek.1. Osteoporoz Tespit Bilgi Formu TEŞEKKÜR..121 II

4 2. KISALTMALAR ABD: Amerika Birleşik Devletleri ALP: Alkalen Fosfataz BAG: Bozulmuş Açlık Glukozu BKİ: Beden Kütle İndeksi BMD: Bone Mineral Dansitometry Ca: Kalsiyum CFU-F: Colony Forming Units-Fibroblast (Koloni Stimüle Edici Faktör) DEXA: Dual-Energy X-Ray Absorbtiometry DIP: Digital Image Processing DM: Diyabetes Mellitus DPA: Dual Photon Absorbtiometry DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü FGF: Fibroblast Growth Factor (Fibroblast Büyüme Faktörü) FRAX: Fracture Risk Assessment Tool GnRH: Gonadotropin Releasing Hormone (Gonadotropin Salgılatıcı Hormon) HDL-c: High Density Lipoprotein (Yüksek dansiteli lipoprotein) Hip Fraktür: Kalça kırığı HRT: Hormon Replasman Tedavisi IGF-1: Insulin-like Growth Factor-1 (İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü-1) IL-6: Interlökin-6 KT: Kemoterapi KMY: Kemik Mineral Yoğunluğu KRF: Klinik Risk Faktörleri LDL-c: Low Density Lipoprotein (Düşük Dansiteli Lipoprotein) LPRrP-5: Lipoprotein Reseptör İlişkili Protein-5 MOP: Majör Osteoporoz MRI: Magnetıc Resonance Imagıng (Manyetik Rezonans Görüntüleme) MTX: Methotrexate (Metotreksat) NAA: Neutron Activation Analysis (Nötron Aktivasyon Analizi) NOF: National Osteoporosis Foundation (Ulusal Osteoporoz Vakfı) OKS: Oral Kontraseptif OP: Osteoporoz P: Fosfor III

5 PG: Prostoglandin PM: Postmenopozal PTH: Paratiroid Hormon PTHrP: Paratiroid Hormon İlişkili Protein QCT: Quantitative Computed Tomography (Kantitatif Komputerize Tomografi) QUS: Quantitative Ultrasound (Kantitatif Ultrason) SPA: Single-Photon Absorbtiometry SSF: Scanning Slit Fluography SXA: Single Energy X-Ray Absorbtiometry TG: Trigliserit TGF- β: Transforming Growth Factor Beta (Transforme Edici Büyüme Faktörü- Beta) T. KOL: Total kolesterol TNF: Tumor Necrosis Factor (Tümör Nekrozis Faktör) TSH: Thyroid Stimulating Hormone (Tiroid Stimüle Edici Hormon) Vit D: Vitamin D IV

6 3.GİRİŞ Osteoporoz, kemik yoğunluğunda azalma ve kemik dokusunun mikro yapısında bozulma nedeniyle kemik kırılganlığının artması ile karakterize milyonlarca postmenopozal kadın ve erkek olguyu etkileyen, sık görülen, kronik, ilerleyici ve sistemik bir hastalıktır (1,2). Kemik, yapılanma (modeling) ve yeniden yapılanma (remodeling) adı verilen iki işlem sonucu sürekli bir döngü durumundadır. Yapılanma çocukluk döneminin bir özelliğidir, iskelet büyür ve şekillenir. İskelet büyümesi tamamlanınca döngü esas olarak yeniden yapılanma özelliği arzeder. Yeniden yapılanma mekanik açıdan yetersizleşmiş kemiğin ortadan kaldırılıp yerine güçlü yeni kemiğin oluşturulmasıdır. Bu siklusun temel olayları; aktivasyon, yıkım, dönüş fazı, yapım ve sessiz dönem (dinlenme) olarak adlandırılır. Kemik kütlesini belirleyen faktörler: Doruk kemik kütlesi ve kemik kayıp hızıdır. Doruk kemik kütlesine erişme yaşı en erken yaş, en geç 35 yaş olarak belirlenmiştir. Doruk kemik kütlesine ulaşıldıktan sonra kemik kaybı başlar ve yaşına kadar devam eder. Yaşam boyunca kaybedilen kemik erkeklerde % , kadınlarda ise % olarak bildirilmektedir. Kadınlarda östrojen yetersizliği kemik kaybına neden olan en önemli faktördür. Östrojen yetersizliğine bağlı olarak gelişen kemik rezorbsiyon artımı, kalsiyum (Ca) metabolizmasındaki değişiklikler ve kalsitonin salınımındaki azalma gibi nedenlerle ortaya çıkmaktadır. Yaşa bağlı kemik kaybında ise ilk olarak osteoblast aktivitesinde azalma formasyon bozukluğuna yol açmakta, ikinci olarak kalsiyum absorbsiyonunda azalma ortaya çıkmaktadır. Diyetle kalsiyum alımının azalması da absorbsiyonun azalmasına ve düşük kan kalsiyum düzeylerine katkıda bulunabilir. Bunun yanında yaşlanma ile birlikte D vitamini alımı ve sentezi de azalır. Cinsiyet, genetik faktörler, beslenme, hormonal değişiklikler, sigara, alkol kullanımı, egzersiz, menarş ve menopoz yaşı osteoporozu etkileyen diğer faktörlerdendir (3,4). Kadınlarda menopoz döneminde over fonksiyonlarının durması ve östrojen yapımının azalması, yaşla bağlantılı olarak kemik kaybını hızlandırır ve 1

7 osteoporozun şiddetini artırır (5). Osteoporozun tanısında ve takibinde kemik mineral yoğunluğu (KMY) ölçümü yapılmaktadır. Bu amaçla anteroposterior olarak çift enerjili X- ışınlı absorbsiyometri (DEXA) yöntemi altın standart olarak kullanılmaktadır. Osteoporoz birçok ülkede olduğu gibi ülkemizde de önemli bir sağlık sorunudur. Türkiye deki osteoporozlu hasta sayısı hakkında yakın zamanlı yapılmış çalışma ve sağlıklı veriler olmamakla birlikte, Sağlık Bakanlığının verilerine göre hastalık ülkemizin ekonomisine, diğer birçok ülkede olduğu gibi önemli bir yük getirmektedir. Şöyle ki tedavi maliyetleri; Sağlık ocağı bazlı yıllık 110 milyon Amerika Birleşik Devletleri (ABD) doları, hastane bazlı 10 milyon ABD dolarıdır (6). Kanis ve arkadaşları 2008 yılında on yıllık kırık riski belirlenmesi için bir çalışma yapmışlardır. A Fracture Risk Assessment Tool (FRAX TM ) diye adlandırılan bu çalışmada femur boynu kemik mineral yoğunluğu (KMY) ve klinik risk faktörleri (KRF) dikkate alınarak, kalça kırığının ve herhangi bir majör osteoporotik kırığın 10 yıllık olasılığını hesaplamak mümkündür. FRAX skorlaması kullanılarak otomatik olarak on yıllık kırık riski hesaplaması yapılabilmektedir (7). Hiçbir risk faktörü yokken elde edilen on yıllık kırık riski ihtimali risk faktörleri sayısı arttıkça artmaktadır (8). Osteoporoz risk faktörlerinin önceden belirlenmesi, kadınların osteoporoza ilişkin farkındalık düzeyinin artırılması, riskli gruptaki kişilerin osteoporozun komplikasyonlarından korunmak için eğitilmesi ve gerekli medikal tedavilerin verilmesi, yaşlı popülasyonda osteoporotik kırığa bağlı morbidite ve mortalite oranını azaltacaktır. Biz bu çalışmada Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Aile Hekimliği Polikliniğine herhangi bir nedenle başvuran, postmenopozal (PM) kadınların osteoporoz risk faktörleri açısından değerlendirilmesini, kemik mineral yoğunluğunun DEXA ile ölçümlerinin yapılarak FRAX skoruyla 10 yıllık majör osteoporotik ve kalça kırık riskinin hesaplanmasını amaçladık. 2

8 4.GENEL BİLGİLER 4.1. KEMİĞİN ÖZELLİKLERİ Kemiğin; mekanik (destek ve kasların yapışması sonucunda hareketin oluşması), koruma (kalp-akciğer, beyin ve omurilik açısından) ve metabolik (başta kalsiyum ve fosfat olmak üzere çeşitli iyonların depolanması) olmak üzere üç temel işlevi vardır. Kemik matriksi kollajen lifler ve kollajen dışı çeşitli proteinleri kapsar ve en önemli özelliği kalsifikasyon yeteneğidir. Kemik; mineral (%65.0 hidroksiapetit), organik matriks (%35.0 kollajen, diğer proteinler, lipidler), hücreler (osteoblast, yüzey hücreleri, osteosit, osteoklast) ve sudan oluşur. Kemik hücre işlevlerine etkili olan faktörler şunlardır: 1- Sistemik faktörler: Kalsiyum (Ca) dengesine etkili hormonlar [Paratiroid hormon, 1,25 (OH) 2 D 3, kalsitonin], glukokortikoidler (GK), seks steroidleri, tiroid hormonu, retinoidler. 2- Lokal faktörler: Büyüme faktörleri, sitokinler, prostaglandinler (PG) (3). Kemik kütlesinin yaklaşık % i kortikal veya kompakt kemiktir. Yoğun konsantrik dış halkaları olan apendiküler iskelet (uzun kemikler) ile yassı kemiklerin daha ince olan dış tabakası kortikal kemiğin önde gelen elemanlarıdır. Kemik kütlesinin % i trabeküler veya süngerimsi kemikten oluşur. Bu kemik aksiyal iskeletin (kafatası, kaburga kemikleri, vertebra ve pelvis) daha geniş olan iç bölgelerini oluşturan kemik spikülleri ve uzun kemiklerin daha ince olan iç eksenleri arasında köprüler oluşturur (9). Trabeküler kemikte, besin maddeleri kemiğin hücre dışı sıvısından trabekülaya sızar, fakat kompakt kemikte besin maddeleri Havers Kanalları ile sağlanır ve bu kanallarda kan damarları bulunur (10). 3

9 Sekil 1. Kompakt ve spongiyoz kemiğin şematik görünümü Her ne kadar daha az kütleye sahipse de trabeküler kemik, kortikal kemiklerdekinden beş kat daha fazla toplam yüzey alanına sahiptir. Ulaşılabilirliği daha yüksek olması nedeniyle kalsiyum dönüşümünde trabeküler kemik kortikal kemikten daha önemlidir (9). Kemik, kollajen bir yatak içinde yer alan mikroskobik kalsiyum ve fosfat kristallerinden yapılmış özel bir bağ dokusu şeklidir. Normal kemik yapısının korunması için hem proteinlerden hem de minerallerden yeterli miktarda olması gerekir (10). Kemiğin histolojik kesitinde başlıca dört tip hücre ayırt edilir (osteoblastlar, osteositler, osteoklastlar ve yüzey hücreleri). Osteoblastlar, kemik iliğinde stromal hücre öncüllerinden köken alan ve kemik oluşturan hücrelerdir. Çok miktarda tip 1 kollajen ve diğer kemik yatak proteinleri ve alkalen fosfataz (ALP) salgılarlar. Osteoblastların üçte biri, 4

10 değişim göstererek kemik lakunası içinde bulunan ve kemik yatağı tarafından çevrelenen yuvarlak hücrelere, osteositlere ve yüzey hücrelerine dönüşürken üçte ikisi de apoptozis altındadır. Osteoblastların ortalama yaşam süresi 3 ayken osteositler 20 yıl yaşarlar. Sayıca daha az olan osteoklastlar, doku ve dolaşımdaki makrofajlar gibi kemik iliğinde aynı kök hücrelerden oluşurlar. Osteoklastlar çok çekirdekli hücrelerdir; daha önce oluşan kemiği eritir ve rezorbe eder. Yaşam süreleri iki hafta gibi kısa bir süredir (10,11) KEMİK YAPIMI Kemik yapımı, tip 1 prokollajen molekülünü sentezleyerek hücre dışı alana iten aktif osteoblastlar tarafından gerçekleştirilir. Osteoblastlar ayrıca son oluşan kemiğin miktar ve kalite özelliklerini düzenleyen osteokalsin ve osteonektin olarak adlandırılan bazı proteinleri de matriks içerisine salgılar. Kollajen fibriller düzenli çizgiler halinde sıralanır ve osteoid olarak bilinen organik matriksi oluşturur (9). Kalsiyum daha sonra, osteoblastlar tarafından düzenlenen kalsiyum ve fosfat konsantrasyonu ortamında amorf kalsiyum fosfat halinde depolanır. Hidroksit ve bikarbonat iyonları gittikçe mineral karışımına eklenir ve olgun hidroksiapatit kristalleri yavaş yavaş oluşur (9). Mineralizasyon olayı plazmada yeteri kadar kalsiyum ve fosfat konsantrasyonuna gereksinim duyar ki bu da vitamin D (Vit D) ye bağlıdır. Alkalen fosfataz enzimi ve osteoblastlardan gelen diğer makromoleküller de olaya katılır. Plazmadaki alkalen fosfataz ve osteokalsin seviyeleri osteoblastik aktivite için standart işaretlerdir (9). Her kemik ünitesi içerisinde mineralize kemiği boydan boya geçen ve sıvı dolu kanalikuli denilen küçük kanallar vardır. Osteositler, kemik ünitelerin oldukça geniş olan iç yüzeyinden dış yüzeyine ve oradan da hücre dışı sıvıya kalsiyumun transferini kolaylaştırır. Osteositlerin gerçekleştirdiği bu transfer olayına osteositik osteolizis denir (9). 5

11 4.3. KEMİK YIKIMI Ostesitik osteolizisten farklı olarak, kemik yıkım olayı sadece kalsiyumun kemikten ayrılması değildir. Bu olayda kemiğin iç matriksi de yıkılır ve böylece kemik kütlesi de azalır. Kemik yıkımından sorumlu olan hücreler osteoklastlardır. Osteoklastlar bol miktarda mitokondri ve lizozom içerirler. Kemik modelleme ünitelerinin endosteal ve periosteal yüzeylerine tutunurlar ve bu işlem integrinler tarafından düzenlenir. Tutunma noktasında osteoklastların plazma membranının katlanmasıyla kırışık bir kenar oluşur. Sitoplazmik bir alanla çevrili bu sıkı bölge içerisinde kemiğin çözülmesi, tip 4 kollajenez, fosfataz ve lizozomal enzimler tarafından gerçekleşir. Bunun için gerekli asidik ortam H-ATP az pompasının çalışmasıyla oluşur (9) KEMİK KÜTLESİ Kemik kütlesini belirleyen faktörler; doruk kemik kütlesi ve kemik kayıp hızıdır. Doruk kemik kütlesinin oluşumunda etkili faktörler: 1- Büyüme sırasında rol oynayan genetik program (aile öyküsü, ırksal farklılıklar, vitamin D reseptör gen polimorfizmi, kemik kollajen sentezindeki genetik bozukluklar). 2- Mekanik yüklenme (Egzersiz). 3- Beslenme (kalsiyum, protein). 4- Hormonal faktörler. 5- Çevresel diğer faktörler KEMİĞİN YENİDEN YAPILANMASI (REMODELİNG) Osteoporoz, kemiğin yeniden yapılanmasında normal yaş ile ilişkili değişikliklere bağlı kemik kaybından olduğu kadar bu süreci hızlandıran iç ve dış faktörler sonucunda da 6

12 oluşur. İskelet, lineer büyüme ve korteksin dış yüzeylerine yeni kemik dokusunun yerleşmesiyle boyutça artar. Bu son süreç modeling olarak adlandırılır, bu olay uzun kemiklerin üzerlerine uygulanan streslere uyum göstermelerine yol açar. Pubertede artmış seks hormon üretimi, erken erişkinlik döneminde maksimum kütle ve yoğunluğa ulaşacak olan iskelet olgunluğu için gereklidir. Genetik faktörler doruk iskelet kütle ve yoğunluğunun en önemli belirleyicisi olmasına rağmen beslenme ve yaşam biçimi de büyümede önemli rol oynar. Son zamanlarda, yüksek kemik kütlesi olan bir ailede düşük yoğunluklu lipoprotein reseptör ile ilişkili protein olan LPRrP-5 de bir nokta mutasyonu tanımlanmıştır. Geç adölesan dönemde, büyüme tamamlandıktan ve doruk kemik kitlesi ve yoğunluğu kazanıldıktan sonra kemik dokusundaki değisimler kemiğin yeniden yapılanması (remodeling) olarak tanımlanır (12). Kemiğin yeniden yapılanmasında iki primer fonksiyon vardır: 1- İskelet dayanıklılığını sürdürmek için iskeletteki mikrohasarları onarmak, 2- Serum kalsiyumunu korumak için iskeletten kalsiyum sağlamak. Kemik remodelingi östrojenler, androjenler, vitamin D ve paratiroid hormon (PTH) gibi pek çok hormon tarafından olduğu gibi lokal olarak üretilen İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü-1 ve 2 (IGF-I ve II), transforme edici büyüme faktörü-ß (TGF- ß), paratiroid hormon ile ilişkili peptid (PTHrP), İnterlökinler (IL), prostagladinler (PG), tümör nekrozis faktör (TNF) tarafından da regüle edilir (12). 7

13 Sekil 2. Kemik remodeling siklusu Diğer etkiler; beslenme (özellikle kalsiyum alımı) ve fiziksel aktivite düzeyidir. Remodeling sürecinin sonucu, rezorbe edilen kemiğin yerini eşit miktarda yeni kemik dokusu alır. Böylece, iskelet kütlesi erişkin dönemde doruk kemik kütlesine ulaşıldıktan sonra sabit olarak kalır. Ancak 30 ile 45 yaşlarından sonra, rezorpsiyon ve formasyon süreci dengesiz hale gelir ve rezorpsiyon formasyonun önüne geçer. Bu dengesizlik farklı yaşlarda başlayabilir, farklı iskelet bölgelerinde değişiklik gösterir ve kadınlarda menopozdan sonra abartılı hale gelir. Aşırı kemik kaybı osteoklastik aktivitede artış ve/veya osteoblastik aktivitede azalmaya bağlı olarak olabilir (12). Trabeküler kemikte osteoklastlar trabekülayı penetre edebilecek derecede agresif ise, geride yeni kemik oluşumu için zemin kalmaz ve sonuçta hızlı kemik kaybına neden olur. Kortikal kemikte, remodelingin artmış aktivasyonu daha porotik kemiğe yol açar. Normal kemik kayıplarında çok az bir artış bile osteoporotik kırık riskini artırır (12). 8

14 4.6. KEMİK HÜCRELERİNE ETKİLİ OLAN LOKAL VE SİSTEMİK FAKTÖRLER Paratiroid Hormon (PTH) Kalsitriol [aktif vit-d=1,25 (OH)2 Vit D3] Kalsitonin İnsulin Büyüme hormonu (GH) Kortikosteroidler Seks steroidleri Tiroid hormonları İnsülin benzeri büyüme faktörü (IGF) Transforme edici büyüme faktörü β (TGF-β) Fibroblast büyüme faktörü (FGF) Trombositleri derive eden büyüme faktörü Sitokinler (IL-1, TNF vs) Koloni stimüle edici faktör Prostaglandinler (PG) PARATİROİD HORMON Paratiroid hormon, tiroid bezinin komşuluğunda yer alan dört adet paratiroid bez tarafından salınan kalsiyum homeostazisinin en önemli düzenleyicisidir. Kalsiyum düzeyinin azalması ile PTH salınımı artar ve kemik yıkımı başlar. PTH nın paratiroid bezinden salınımı dinamiktir ve ekstrasellüler kalsiyum düzeyine bağlıdır. Serum düzeyi pg/ml dir. PTH nın Kemik ve Ca metabolizması üzerine olan etkileri: - Kemik rezorpsiyonunu artırır. - Böbrekte 1-α hidroksilaz aktivitesinde artış ile 1,25 (OH) 2 D 3 vitamini düzeyini artırır. - Barsaktan kalsiyum emilimini artırır. - Böbrek distal tubülusunda kalsiyum geri emilimini artırır. - PTH düzeyi sürekli olarak yüksek olduğunda kemik rezorpsiyonunun güçlü bir uyarıcısıdır (12) KALSİTRİOL [AKTİF VİT-D=1,25 (OH)2 VİT D3] D vitamini, güneş ışınının etkisiyle deride sentezlenen steroid yapıda bir hormondur. Ayrıca, hayvansal ve bitkisel kaynaklı besinler aracılığıyla da alınır. Vit D karaciğer ve 9

15 böbrekte iki hidroksilasyon basamağıyla aktif hormon [1,25 (OH) 2 D 3 ] haline dönüşür. D vitaminin hedef organları, barsak, kemik ve paratiroid bezidir. Barsakta kalsiyum absorbsiyonunu arttırır, PTH salınımını inhibe eder. Bir taraftan kemik rezorpsiyonunu arttırırken; bir taraftan da osteoblastların matürasyonuna katkıda bulunur (13) KALSİTONİN Kalsitonin, tiroid bezinin parafolliküler hücrelerinden salınan 32 aminoasitli polipeptid yapısında bir hormondur. Tubüler kalsiyum geri emilimini inhibe ederek, serum kalsiyum seviyesini düşürür. Osteoklast yapımını azaltarak, kemik rezorpsiyonunu inhibe eder ve kana geçen kalsiyum miktarı azalır. Osteoblastlara yaptığı etki ile de fosfatın kemik hücrelerine alınmasını sağlayarak, fosfat ve kalsiyum kombinasyonunun hidroksiapatit seklinde çökmesine yol açar. Bu şekilde, kanda kalsiyum ve fosfat düzeyini düşürür (13) GLUKOKORTİKOİDLER Glukokortikoidler direkt etki ile; osteoklastları uyararak kemik yıkımını artırırlar. Osteoblastları etkileyerek kemik matriksinde kollajen sentezini etkilerler. Prekürsör hücrelerin fonksiyonel osteoblastlara dönüşümünde de azalmaya yol açarak OP a yol açarlar. Glukokortikoidler dolaylı etki ile; İntestinal kalsiyum emilimini engeller. Özellikle ince barsakta vitamin D nin etkilerini antagonize ederek azalmış kalsiyum absorbsiyonuna yol açar. Böbreklerden kalsiyum atılımını artırırlar ve bazı olgularda belirgin hiperkalsiüri görülebilir. Ayrıca hipofiz bezi üzerinde gonadotropin yapımını baskılayıcı yönde etkileri ile de hipogonadizme neden olurlar ve bunun sonucunda OP gelişebilir (12,14) SEKS HORMONLARI Seks steroidleri organizmanın birçok sistemini etkilediği gibi kemik üzerinde de önemli etkileri bulunmaktadır. 10

16 Östrojenin kemik ve Ca metabolizması üzerine olan etkileri: Osteoblast ve osteoklasttaki östrojen reseptörleri aracılığı ile kemik döngüsünü ve sonuçta kemik yıkımını azaltır. Osteoklastların farklılaşmasını ve aktivasyonunu sağlayan osteoblastik faktörlerin sentez ve salgılanmasını azaltır. Osteoklastlara doğrudan etki ederek, proteolitik enzimlerin salgısını ve kemik yıkım yeteneklerini azaltır. Osteoklast apopitozunu arttırarak sayılarını azaltır. PTH a renal duyarlılığını azaltarak renal Ca atılımını arttırır. Böbreklerde doğrudan 1-alfa hidroksilasyon aşamasında etki ederek, Vit D sentezini hızlandırır. Kemikte PTH a kısmi direnç oluşturur ve dolaylı yoldan serum PTH düzeyini artırır. Progesteronun kemikte uyarıcı etkisi vardır. Postmenopozal dönemde ise progesteron azalmaktadır. Progesteronun etkisinin östrojen varlığı halinde arttığı bilinmektedir (14). Androjenler; ya doğrudan, ya da kas kütlesini etkileyerek dolaylı olarak kemik yapımını uyarır (13,15) TROİD HORMONLARI Tiroid bezinin, Ca ve kemik-mineral metabolizmasına etkileri folliküler hücrelerden tiroksin (T4) ve triiyodotironin (T3), parafolliküler hücrelerden de, kalsitonin salgılayarak olur (14). Hipertiroidinin kemik-mineral metabolizmasına etkileri: Mevcut aşırı tiroid hormonu ile rezorpsiyon, yapımdan daha fazla artar. Bunu önce geri dönüşlü ve sonra geri dönüşsüz bir kemik kaybı izler. Osteoblastların T3'e karşı reseptörleri vardır ve hormona cevap olarak osteokalsin ve ALP üretirler. Kemik "turn-over"i 11

17 ve markerleri artmıştır. Kemik yapımı, yıkımı karşılayacak düzeyde değildir ve progresif kemik demineralizasyonu oluşur (14). Hipotiroidinin kemik-mineral metabolizmasına etkileri: Serum kalsiyum düzeyleri normal, düşük veya yüksek olabilir. Kemik ve böbreğin PTH'a duyarlılığını azaltır. PTH düzeyi artmış ancak aktivitesi azalmıştır. Aktif D vitamini artmıştır. Barsaktan Ca emilimi artar. İdrar ve feçesle Ca itrahı azalır. Kemik "turn-over"i ve marker düzeyleri azalır. Fetusta ve çocukluk döneminde büyüme, iskelet gelişimi ve diş gelişimi gecikir. Kortikal kemik kalınlığında artışa yol açarken trabeküler kemik kalınlığında değişiklik yaratmaz. Tiroid stimüle edici hormon (TSH), osteoklast formasyonu ve osteoblast diferansiyasyonunu inhibe ederek kemik remodeling üzerine negatif yönde etki eder (16). Hipotiroidinin gerek tanıdan önce gerek sonra, fraktür riskini artırdığı gösterilmiştir. Hipotiroidi de düşük kemik turnover i nedeniyle kortikal kemik kalınlığında artış meydana gelmekte ve bu sebeple, dual-energy X-ray absorbsiometry (DEXA) ile ölçülen KMY değerlerinin, kemik gücünü tayin etmede yeterli olmadığı düşünülmektedir (17) DİĞERLERİ İmmün ve hematolojik sistemlere önemli etkileri olan birçok sitokinin ve büyüme faktörünün, iskelet hücreleri üzerine de etkisi vardır. Bu sitokinler ve büyüme faktörlerine IL-1,6, TNF-α, FGF, vasküler endotelyal büyüme faktörü, PG ler, nitrik oksit (NO), TGF-β örnek verilebilir. IL-1 ve TNF, kemik rezorpsiyonu üzerine potansiyel etkindirler. Ayrıca, IL-1 PTH üzerinden dolaylı olarak da rezorbsiyona katılır. Östrojen, kemik rezorpsiyonuna aracılık eden osteoklastları inhibe eder; kemik formasyonuna aracılık eden osteoblastları stimüle eder. Osteoblastlar, östrojen etkisinde aracılık eden pek çok büyüme faktörü ve sitokinleri üretirler, böylece osteoklastlar dolaylı olarak kontrol edilir. Östrojen eksikliği, osteoblastlardan IL-1, IL-6, TNF-α ve TGF-β üretimini stimüle eder ve apoptozisi inhibe eder ve osteoklastların yaşam sürelerini uzatır (12). 12

18 4.7. OSTEOPOROTİK KEMİĞİN ÖZELLİKLERİ Osteoporotik kemiğin özellikleri şu şekilde sıralanabilir: 1.Kemik Bileşimindeki Değişiklikler: Mineralizasyon defektine bağlı olarak osteoporotik kemikte, osteonların mineralizasyonunda heterojenite ve kemik kırılganlığı artışı izlenir (18). 2.Trabeküla Bağlantılarında Kayıp: Osteoporotik trabeküler kemikte, trabeküler ağ bozulmuş ve özellikle yatay trabekülalarda kayıp söz konusudur (18). 3.Cement Çizgilerinin Birikimi: Cement çizgileri yeniden yapılanma siklusundan arta kalan çizgi şeklindeki kollajen lifleri olup, yapısal açıdan direnci az olan bir bölgedir. Yaşın ilerlemesi hem kortikal, hem de trabeküler kemikte cement çizgi sıklığını artırır. Bu şekildeki kemik, yapısal olarak genç erişkinlerdeki lameller kemiğe oranla daha zayıftır (18). 4.Kortikal Porozitede Artış: Porozite, korteksteki açıklıkların (holes) çap ve prevalansının bir ölçüsüdür. Bu açıklıkların nedeni; haversian kanalları, osteosit lakünaları ve yeniden yapılanma sırasında oluşan yıkım boşluklarının yeterince dolmamasıdır. 40 yaşından sonra kortikal porozitenin artışı (Şekil 3), iskelet yaşlanmasının doğal bir sonucudur (18). 5.Mikroskopik Harabiyet: Kortikal kemiğin yaşam boyunca sürekli yük altında kalması, giderek elastisite özelliklerini bozar ve yapısal yetersizliğe yol açar. Mikroskopik harabiyet, yeniden yapılanmayı uyararak yukarıda anlatılan kortikal ve trabeküler mikroyapısal değişikliklere yol açar ve kemik kırılganlığını arttırır (18). Şekil 3. Normal (sağ) ve osteoporotik (sol) vertebra görüntüsü. 13

19 4.8. OSTEOPOROZUN TANIMI Osteoporoz, kemik kütlesinde (veya yoğunluğunda) azalma veya frajiliteye bağlı kırık varlığı şeklinde tanımlanır. Kemik dokusundaki bu azalma, kırık riskinde belirgin artışa yol açan iskelet yapısındaki bozulma ile birliktedir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) nün tanımlamasına göre, osteoporoz (OP), işlevsel olarak aynı yaş ve cinsiyetten genç sağlıklı erişkinlere göre ortalamanın 2,5 standart sapma (SD) altına düşen kemik yoğunluğu olarak tanımlanır, ayrıca T skoru olarak -2,5 şeklinde ifade edilir. Normal genç aralığının alt sınırına düşenler (ortalamanın 1 SD altında T skoru) düşük kemik yoğunluğuna sahiptirler ve osteoporoz açısından risk altında oldukları kabul edilir (12) OSTEOPOROZUN TARİHÇESİ Osteoporozun ilk defa kesin tanımı 1829 yılında, histolojik olarak, gözeli kemik anlamına gelen porus bone başlığı altında, Strasburg lu patolog Jean Geoges Lobstein tarafından yapılmıştır. Mineral azalması terimi, 1705 te Parisli cerrah Jean Louis Petit in tanımladığı osteomalaziden ayırt etmek için kullanılmıştır. Fuller Albright ve arkadaşları, 1940 yılında kemikte çok az kemik ifadesiyle postmenopozal osteoporozu vurgulamış ve hastalığın östrojen yetmezliğine bağlı olduğunu söylemişlerdir. Bu tarihten 4 yıl önce bulunmuş östradiole hastalığın iyi yanıt verdiğini göstererek, bu konudaki ilk modern tanımı da yapmışlardır. Osteoporozla ilgili bilgilerin gelişmesi yılları arasında oldukça yavaş olmuştur. Kırıklardan korunma 1973 te, cerrahi menopozdan sonra hormon kullanımı 1976 da, postmenopozal ve senil osteoporoz ayrımı ise ancak 1983 yılında yapılabilmiştir. Son yıllardaki bilimsel gelişme ve konuya ilgi, kemik yoğunluğu ölçüm tekniğindeki gelişmeler, laboratuar yöntemlerindeki yeni aşamalar ve tedavideki yeni ilaçların ortaya çıkması sonucu osteoporoz hakkında daha ayrıntılı bilgiler elde edilmiştir (14). 14

20 4.10. OSTEOPOROZUN EPİDEMİYOLOJİSİ Epidemiyolojik verilerin, inceleme metodlarının yetersizliği ve osteoporozun sessiz gelişimi, geçmişte bu hastalığın göz ardı edilmesine neden olmuştur. ABD de yaklaşık 8 milyon kadın ve 2 milyon erkeğin osteoporozu vardır (T skoru <-2,5) ve ek olarak 18 milyon kişi osteoporoz gelişimi açısından artmış risk düzeylerinde kemik kütlesine sahiptir (kemik kütlesi T skoru <-1,0) (12). ABD de 50 yaş üstü kadınların %45.0 inin düşük kemik yoğunluğu gösterdikleri bildirilmektedir (19). Avrupa da ve Kuzey Amerika da yaş erkeklerin %6.0 sında, kadınların %21.0 inde osteoporoz saptanmıştır (20). Bangkok da klinik başvurular üzerinden yapılan bir çalışmada postmenopozal osteoporoz prevalansı yaklaşık %30.0 bulunmuştur (21). İngiltere de yaş arası 108 kadında yapılan bir taramada lomber bölgenin %18.6 osteoporotik, %41.6 oranında osteopenik olduğu görülmüştür (22). Osteoporoz prevalansı Japon kadınlarda 60 lı yaşlarda spinal bölge için %3.0, femoral bölge için %37.0 dir. Bu oranlar 70 li yaşlarda %37.0 ve %64.0, 80 li yaşlarda %42.0 ve %90.0 dır (23). Ülkemizde 50 yaş üstü kadınlar içeren bölgesel düzeydeki bir toplum çalışmasında osteopeni %27.6, osteoporoz %22.4 sıklıkta bulunmuştur (24). Osteoporoz, kemik dokusunda ilerleyici kayıp olduğundan artmış yaşla birlikte daha sık meydana gelir. Kadınlarda menopozda (tipik olarak 50 yaşından sonra) over fonksiyonlarının kaybı hızlı kemik kaybına yol açar, böylece pek çok kadın yaşlarında osteoporoz kriterlerini karşılar (11). Osteoporoz prevalansı yaş ile önemli derecede artmaktadır. Ülkemizde de DSÖ verilerine göre gerek kadın (72 yaş) gerekse erkekte (68 yaş) ortalama yaşam süreci uzamıştır, dolayısıyla önümüzdeki yıllarda hastalık prevalansının, uzayan yaşam sürecine paralel olarak artacağı aşikardır. O halde artan prevalans ile hastalık için harcanan kaynakların giderek fazlalaşması, hastalığın erken tanınarak tedavisini ve olası kırıkların azaltılmasını zorunlu kılmaktadır (6). 15

21 Distal radius kırıkları 50 yaşından önce artış gösterir ve 60 yaşında plato çizer, daha sonra yaşla ilişkili olarak sadece ılımlı bir artış gösterir. Tersine, kalça kırıkları için insidans hızları 70 yaşından sonra her 5 yılda ikiye katlanır. Bu farklı epidemiyoloji insanların yaşlandıkça daha az elleri üzerine düşmeleriyle ilişkili olabilir. ABD de her yıl osteoporoz sonucunda en az 1.5 milyon kırık meydana gelmektedir. Nüfus yaşlanmaya devam ettiği sürece kırıkların toplam sayısı artmaya devam edecektir (11). Her yıl ABD de yaklaşık kalça kırığı meydana gelir ve bunların çoğu hastanede yatmayı ve cerrahi girişimi gerektirir. Elli yaşında beyaz bir kişinin hayatı boyunca kalça kırığı yaşama olasılığı kadınlar için %14.0 ve erkekler için %5.0 tir; Afrikalı Amerikalılar için risk daha azdır (yaklaşık yukarıdaki değerlerin yarısı). Kalça kırıkları derin ven trombozu ve pulmoner embolizm açısından yüksek insidansla (% ) ve cerrahiden sonraki birkaç ay içinde %5.0 ile %20.0 arasında mortalite oranı ile ilişkilidir (11). ABD de her yıl vertebral çökme kırığı görülür. Bunların çoğu göreceli olarak asemptomatiktir ve diğer amaçlarla radyografi sırasında tesadüfen saptanır. Vertabral kırıklar nadiren hastanede yatmayı gerektirir, fakat uzun dönemli morbidite hafif bir artış ile ilişkilidir. Çoklu kırıklar boyda kısalma (sıklıkla 5-10 cm), kifoz, sırtın değişen biyomekaniğine bağlı olarak sekonder ağrı ve rahatsızlığa neden olur (11). Her yıl ABD de el-bilek kırığı meydana gelir. Osteoporoz ile birlikte diğer kemiklerin kırıkları da görülmektedir ve bu durum kemik kaybının sistemik bir olay olmasından dolayı şaşırtıcı değildir. Pelvis ve proksimal humerus kırıkları osteoporoz ile belirgin olarak ilişkilidir. Bazı kırıklar büyük bir travma sonucu olsa da, osteoporotik bir kemik için kırık eşiği azalmıştır. Önceden meydana gelen kırıklar, osteoporotik kırıklar için aile hikayesi ve düşük vücut ağırlığının her biri kırık için bağımsız belirteçlerdir. Düşme veya kırılganlık için risk artışına neden olan demans, parkinson hastalığı ve multiple skleroz gibi kronik hastalıklarda da kırık riski artmıştır (11). 16

22 ABD de ve Avrupa da osteoporoz ilişkili kırıklar kadınlarda erkeklerden daha sıktır, bu durum kadınlarda postmenopozal kemik kaybına ve daha düşük doruk kemik kütlesine bağlıdır (11) OSTEOPOROZUN SINIFLANDIRILMASI Değişik açılardan osteoporoz sınıflandırmaları Tablo 1 de verilmiştir (3). Tablo 1: Değişik açılardan osteoporoz sınıflaması Yaşa Göre Juvenil Adult Senil Lokalizasyona Göre Genel Bölgesel Tutulan Kemik Dokuya Göre Trabeküler Kortikal Etiyolojiye Göre Birincil (Primer) İkincil (Sekonder) Histolojik Görünüme Göre Hızlı Kemik Döngülü Yavaş Döngülü Günümüzde en sık kullanılan sınıflandırma etiyolojik faktörlere göre yapılandır (Tablo 2). Birincil osteoporozda neden olabilecek bilinen bir hastalık yoktur. İkincil osteoporozda ise altta yatan birçok hastalık neden olabilir. Birincil osteoporoz kendi içinde 3 grupta değerlendirilebilir; bunlar postmenopozal, senil ve idiyopatik osteoporozdur. Juvenil ve adult tipleri mevcut olan idiyopatik tipte, menopoz veya yaşlanma gibi bir neden mevcut değildir (3). 17

23 Tablo 2: Osteoporozda etiyolojiye göre sınıflama Birincil İdiyopatik Juvenil Adult Postmenopozal Senil İkincil Endokrin Nedenler Hipogonadizm Over Agenezisi Hipertiroidi Cushing Hastalığı Hiperparatiroidi Diabetes Mellitus Gastrointestinal Subtotal Gastrektomi Malabsorbsiyon Nedenler Kr Obstrüktif Sarılık Ağır Malnütrisyon Birincil Bilier Siroz Bağ Dokusu Romatoid Artrit Ehler Danlos Sendromu Hastalıkları Osteogenezis İmperfekta Homosistinüri Marfan Sendromu Diyetle İlgili Diyette Kalsiyum Azlığı Artmış Protein Tüketimi İmmobilizasyon Malign Hastalıklar Multiple Miyelom Sistemik Mastositozis Lenfoma Lösemi Yaygın Karsinom İlaç Kullanımı Heparin Glukokortikoidler Antikonvülzanlar Metotreksat Diğer Alkolizm KOAH Skorbüt Sigara 18

24 Bir diğer sınıflama da lokalizasyona göre yapılabilir: 1.Genel osteoporoz (tüm kemikleri içerir), 2.Bölgesel osteoporoz (Tablo 3) (3). Tablo 3: Bölgesel osteoporoz nedenleri Kırıklar İmmobilizasyon Romatoid Artrit Osteomiyelit Birincil ve ikincil tümörler Refleks sempatik distrofi Müsküler Paralizi Kalçanın geçici osteoporozu Tendon rüptürü, denervasyonu Orak hücreli anemi Alkaptonüri OSTEOPOROZUN PATOFİZYOLOJİ Sİ Yetişkinde kemik kütlesi; iskelet gelişimi sırasında varılan en yüksek, en fazla kemik miktarına, yani doruk kemik kütlesi ne ve yaşamın daha sonraki dönemlerinde meydana gelen kemik kaybı ya da kemik yıkımı derecesine bağlıdır (3) Tip I (Postmenopozal) Osteoporozun Patofizyolojisi Kadınlarda, iskeletin normal gelişimi ve bütünlüğünün korunması için; menarştan menopoza kadar normal gonad işlevlerine gereksinim vardır. Seks steroidleri (özellikle östrojen), kemikte yeniden yapılanma sırasında yeniden yapılanma siklus sıklığını ve her 19

25 siklustaki yıkım ve yapım arasındaki dengeyi kontrol eden en önemli faktörlerden birisidir. Normal östrojen-progesteron salgısı ile seyirli doğurganlık dönemi ne kadar uzun ise; iskelet sağlığı o denli iyi korunur. Gonad fonksiyonlarında yetersizlik dönemlerinin oluşması (Tablo 4) (yeterince uzun süreli ise), tedavi ile ancak kısmen geriye dönebilen kemik kütle kaybına yol açar (25). Tablo 4: Kadınlarda östrojen eksikliğine yol açan nedenler -Geç menarş -Cerrahi ve doğal menopoz -Hiperprolaktinemi, laktasyon -Aşırı Egzersiz (atletik amenore) -Anoreksia Nevroza -GnRH anologları ile uzun sureli tedavi sonucu farmakolojik over supresyonu -Turner Sendromu (over disgenezisi) Östrojen eksikliğinin kemikte oluşturduğu değişikliklerin mekanizması: 1. Trabeküler ve kortikal kemiğin endosteal yüzeyinde yeniden yapılanma siklus sıklığında artma 2. Kemik yıkımının artması lehine yıkım-yapım arasındaki eşleşmenin bozulması 3. Osteoklastik aktivite artışına bağlı olarak daha derin yıkım kavitelerinin oluşması 4. Osteoblastik yeni kemik yapımının azalması 5. Yeniden yapılanma hızında artış ve bir trabekülanın her iki yüzeyinde aynı anda yıkım kavitesi oluşumu, trabekülalarda kopma ve kemikte mikroyapısal bozulmaya yol açar (15). Postmenopozal OP nedenleri multifaktöriyeldir. Bunlar; yaş, kalıtım, östrojen yetersizliği, diyet ile alınan Ca miktarı, egzersiz, sigara içimidir. Postmenopozal dönemde tüm kadınlarda östrojen yetersizliği olduğu halde, ancak %20 kadında OP gelişir. Bu nedenle, OP a, bireysel yatkınlığı ortaya çıkaran, östrojen eksikliği ile etkileşime giren başka koşulların varlığı gereklidir (15). 20

26 Postmenopozal olgularda Tip I OP a yatkınlığı arttıran olası faktörler: 1. Seks steroid yetersizliğinin daha belirgin olması 2. Menopoz başlangıcında düşük kemik kütlesi (düşük kemik ve/veya premenopozal dönemde belirgin kemik kütle kaybı) 3. Kemik yapım yetersizliği 4. Kemikte PTH a aşırı duyarlılık 5. Kemik yıkımını artıran sitokinlerin aşırı yapımı (aynı östrojen düzeyindeki OP geliştirmeyen olgulara oranla) (15) Tip II (Senil) Osteoporozun Patofizyolojisi: Yaklaşık 40 yaştan sonra her bir yeniden yapılanma ünitesinde yapım, yıkılan kemiğe oranla daha azdır ve bu dengesizlik yaş arttıkça giderek artar. İlerleyen yaşla birlikte vücutta pek çok değişiklik olduğu gibi kemik metabolizmasında da değişim olur. 1. Yaşlanma ile birlikte, 1,25(OH) 2 D 3 e direnç gelişimi ve Vit D reseptör sayısında azalma sonucu barsakta Ca emilimi azalır ve buna bağlı sekonder hiperparatiroidi gelişir. 2. Artan PTH, kemik döngüsünü artırır. Osteoblastik aktivite azalmasına bağlı kemik yapımı da azalmış olduğu için, artan kemik döngüsü kemik kaybına yol açar. 3. Azalan mobilite (25). Kemik kütlesinde azalmaya yol açan menopoz ve yaşlanma dışında, hayatın her döneminde sekonder OP a yol açan pek çok hastalık ve ilaç kullanımı söz konusu olabilir. Tip 1 osteoporoz 65 yaşın altında oluşur. El bileği ve vertebra kırıkları ile karakterizedir. Tip 2 osteoporoz ise 75 yaşın üzerinde görülür ve kalça kırkları ile karakterizedir (Tablo 5) (3). 21

27 Tablo 5:Tip 1 ve Tip 2 osteoporoz karşılaştırılması. Tip 1 (Postmenopozal) Tip 2 (Senil) Yaş yaş üzeri Kadın:Erkek 6:1 2:1 Tutulan Kemik Trabeküler Kortikal+Trabeküler Kırık Lokalizasyonu Vertebra,el bileği Kalça,pelvis,tibia,humerus üst uç Olası etiyopatogenez Östrojen düşüklüğü Yaşlanma,ikincil hiperpartiroidi Kemik kayıp hızı Hızlı Hızlı değil PTH fonksiyon Azalmış Artmış Kalsiyum emilimi Azalmış Azalmış 25(OH) D-1,25(OH) 2 D 3 İkincil azalmış Birincil azalmış Metabolizması OSTEOPOROZDA RİSK FAKTÖRLERİ Osteoporozda risk faktörlerinin tanınması ve osteoporoza yatkın hedef kitlenin belirlenmesi gerek osteoporoz, gerekse osteoporotik kırıklardan korunmanın ilk adımıdır (3,25). Postmenopozal kadınlar için majör risk faktörleri, yaşlanma, düşük beden kütle indeksi (BKİ), geçirilmiş frajilite kırığı, ciddi immobilite, sedanter yaşam tarzı ve kronik glukokortikoid kullanımıdır. Diğer önemli risk faktörleri, sigara, aşırı alkol ve kafein kullanımı, romatoid artrit, ailede kırık öyküsü (özellikle annede kalça kırığı), erken menopoz (<45 yaş), geç menarş, nulliparite, diyette düşük kalsiyum alımı, vitamin D azlığı, antikoagülanlar, kemoterapi (KT) alımı, kronik fosfat bağlayıcı antiasitler ve hipotiroidi tedavisidir (26,27). 22

28 YAŞ İlerleyen yaşla birlikte barsaklardan Ca ve D vitamini emilimi, böbreklerden aktif D vitamini oluşumu azalır. Ca seviyesinin azalması PTH seviyesini artırır, böylece kemik rezorpsiyonu artar. Dolayısıyla OP a yatkınlık oluşur. Yetersiz beslenme, ciltteki vitamin D sentezinde azalma ve güneş ışığından yararlanmada azalma, yaşlılardaki Vit D eksikliğinin en önemli sebeplerindendir ve tüm bunlar OP gelişimi açısından oldukça önemlidir (28) MENOPOZ Kadınlarda menopoz dönemindeki hormon yetersizliği nedeni ile kemik kaybının hızlandığı bilinmektedir. Kemik kütle kaybı menopoza kadar her iki cinsiyette de aynı olurken, kadında menopoz ve menopoz sonrası dönemde hızlı bir artış olur. Menopozun ilk 5-10 yıllarında trabeküler kemik kaybı (yılda % ); kortikal kemik kaybından (yılda % ) daha hızlıdır. Bu dönemde bir kadın kortikal kemiğin % ini, trabeküler kemiğin % unu kaybeder ve bu östrojen replasman tedavisi ile önlenebilir (29). Elli yaş üzeri, iki yüz bin postmenopozal kadının değerlendirildiği araştırma sonuçlarına göre daha önce OP tanısı almayan olguların %40.0 ında osteopeni, %7.0 sinde ise OP saptanmıştır (30). Kemik kütlesinin azalmasını etkileyen faktörler arasında en çok östrojen üzerinde durulmaktadır. Östrojenin kemik üzerine, Ca dengesini sağlayan hormonlar yolu ile etkili olduğu düşünülmektedir. Ayrıca, östrojenin kemik mineralizasyonu üzerine indirekt etkisi olduğu düşünülmektedir. Tedavi yöntemi olarak östrojen verilenlerde, kırık görülme sıklığının azaldığını gösteren çok sayıda çalışma vardır (29). Son bilgilerde, uzun süreli hormon replasman tedavisi alanlarda, trabeküler kemiklerde belirgin ve devamlı bir artış olduğu ifade edilmektedir. Eiken P. ve arkadaşlarının 10 yıllık takibi kapsayan çalışmalarında, östrojen tedavisi alan kadınlarda kontrol grubuna göre lumbar bölgede %13,1 daha fazla kemik kütlesi olduğu saptanmıştır ( 31). 23

29 VÜCUT AĞIRLIĞI Postmenopozal kadınlarda beden kütle indeksinin (BKİ) osteoporoza olan etkisini incelemek amacıyla Yanık ve ark.(32) yaptığı çalışmada, BKİ ile femur boynu KMY arasında anlamlı ilişki bulunması ile, vücut ağırlığının osteoporozdan koruyucu bir faktör olabileceği sonucuna varılmıştır. Yetmiş kilogramdan daha zayıf olan kadınların ve vücut ağırlığının %5 inden fazlasını kaybedenlerin, daha hızlı kemik kaybı gösterdikleri belirtilmektedir (33). Bu koruyucu etkinin hormonal (androjenlerin yağ dokusunda östrojenlere periferal aromatizasyonu) ve mekanik faktörlerin (yük binen bölgeler) bir kombinasyonu olduğu bildirilmektedir (34) GENETİK FAKTÖRLER Genetik faktörlerin kemik dansitesi üzerine etkisi çeşitli şekillerde gösterilmiştir. Örneğin osteoporozlu annenin kızındaki kemik dansitesi, osteoporozu olmayan anneninkinden daha düşüktür. Ancak kemik dansitesi konkordansı dizigot ikizlere göre monozigotlarda daha yüksektir. D vitamini reseptör geni, tip 1 prokollajeni kodlayan genler ve östrojen reseptör geni dahil çeşitli genlerin osteoporozun patogenezinde rol oynadığı ileri sürülmektedir (3) BESLENME Çocukluktan beri yüksek kalsiyumla beslenen toplumlarda ulaşılan en büyük kemik kütlesi, düşük kalsiyum alımı olan toplumlarda ulaşılan en büyük kemik kütlesine göre daha fazladır. Büyüme sürecinde günde yaklaşık 400 mg kalsiyum iskelette yerleşir. Gebelikte kalsiyum ihtiyacı artar. Laktasyon döneminde de kalsiyum kaybının olduğu bilinmektedir. Ancak bu kaybın laktasyon sonrası dönemlerde ortadan kalktığı ve kırık riski ile bir ilişkisinin olmadığı da ifade edilmiştir (35). Yaşın ilerlemesiyle de kalsiyum emilimindeki azalmalar nedeniyle gereksinimde artış olacaktır (25). Erişkinler için önerilen günlük ihtiyaç olan mg kalsiyum alımı, kalsiyum dengesini kontrol etmede yeterlidir (11). Kalsiyum alınımı kadar emiliminin de uygun olması gerekir. Uygun emilim için gerekli olan esas eleman ise 24

30 aktif vitamin D dir (25). Ciddi vitamin D eksikliği çocuklarda riketse erişkinde osteomalaziye neden olur. Özellikle yaşlılar, kuzeyde yaşayanlar ve kötü beslenmesi, malabsorbsiyonu veya kronik karaciğer veya böbrek hastalığı olanlar gibi artmış risk altında olanlarda, vitamin D eksikliğinin önceden tahmin edilen oranlardan daha fazla olduğunu gösteren kanıtlar artmaktadır (11). Proteinden zengin diyetler, kalsiyumun idrarla atılımını artırma eğilimi gösterir. Bu etki, yüksek fosfat içeriği nedeniyle, hayvansal proteinlerde bitkisel proteinlerden daha fazladır. Yüksek fosfat alımı ise, idrar ile kalsiyumun atılımını artırırken feçesle atılımını azaltmaktadır. Proteinler; renal tubüler kalsiyumun geri emilimini azaltıcı, glomerül filtrasyonunu artırıcı etkileri yanında asitlerin tamponlanması ile iskelet kalsiyumunu kullanarak OP da kolaylaştırıcı etki göstermektedir (14). Abartılı miktarda kafein tüketimi, idrar ve barsak kalsiyum emilimini engellemektedir. Günlük 150 mg kafein (bir bardak) idrar kalsiyumunu 5 mg artırmaktadır (14). Aşırı alkol tüketimi, gıdalarla alınan aşırı sodyum miktarının, kemik yapımı üzerinde negatif etkileri vardır (25) SİGARA KULLANIMI Uzun süreli sigara kullanımının kemik kütlesi üzerine zararlı etkileri vardır. Bu etkiler osteoblastlar üzerinde doğrudan toksik etkilerle ya da dolaylı olarak östrojen metabolizmasını değiştirmek suretiyle olabilir. Ortalama olarak sigara içenler menopoza 1-2 yıl daha erken ulaşırlar (11). Sigara tüketimi aşırı olan kadınlarda premenopozal dönemde OP gelişmesi, içmeyenlere göre daha hızlıdır. Sigara, kan kortizol düzeyini artırarak D vitamininin etkin şekli olan 1.25(OH) 2 D 3 dönüşümünü azaltmaktadır ve sigara içme, kemik yıkımına katkıda bulunan serbest radikallerin düzeyini artırmaktadır (14,36). Sigara içme başlıca kalça, vertebralar ve önkol gibi osteoporotik kırık için önemli yerlerde kemiğin yapısal dokusunda bozulmaya yol açmaktadır (36). 25

31 Bazı kohort çalışmalarında sigaranın kemikler üzerindeki etkilerinin kısmen geri dönüşümlü olduğu bildirilmiştir. Ancak kemiklerde anlamlı bir biyolojik etki gelişebilmesi için sigarayı bırakma süresinin ne kadar olması gerektiği konusunda veriler yetersizdir. Bu nedenle, sigarayı bırakmanın kemik dokusunda ortaya çıkan yapısal değişikliklerde düzelme sağladığını doğrulayan daha fazla araştırma sonucuna gereksinim duyulmaktadır (36) AZALMIŞ FİZİKSEL AKTİVİTE Uzun süreli yatak istirahati veya paralizi gibi hareketsizlik, ciddi kemik kaybı ile sonuçlanır. Bu bağlamda, sporcular genel popülasyondan daha fazla kemik kütlesine sahiptirler. Epidemiyolojik veriler, kronik yüksek düzeyde fiziksel aktivitenin iskelet üzerinde yararlı etkilerini desteklemektedir. Kırık riski kırsal kesimlerde ve fiziksel aktivitenin ilerlemiş yaşlara kadar devam ettirildiği ülkelerde daha azdır (3). Yaşam boyu düzenli yapılan egzersizlerin; KMY nin korunmasını ve yükselmesini sağlayabildikleri düşünülmektedir. Egzersizler KMY yi artırmanın yanı sıra; kas kuvvetini, denge ve reaksiyon zamanını iyileştirip düşme riskini azaltarak kırıkların oluşmasını engellemektedir (37). Daha aktif kişilerin daha az olasılıkla düştükleri ve düşseler bile kendilerini daha iyi koruyabildikleri, bu yüzden de kırık riskini azalttıkları savunulmaktadır (11) İLAÇLAR Metotreksat, folat antagonisti bir ilaçtır. Kullanımında üriner ve fekal kalsiyum kaybında artış olmaktadır. Metotreksat (MTX) ın genellikle uzun süreli, yüksek dozda kullanımı sonucu 6-15 ay içinde osteoporoza yol açtığı gösterilmiştir (14). Etanol, osteoblast aktivitesini inhibe eder, kemik rezorpsiyonunu ise aktive eder (14). Siklosporin A, osteoblastik hücreler üzerine direkt etkilidir. Yüksek dönüşüm hızlı osteopeniye neden olur. Siklosporinin, kemik üzerine olan etkisinin Transforming Growth Faktör yapımını artırarak olduğu düşünülmektedir (14). 26

32 Heparin tedavisi, renal 1,25(OH) 2 D 3 üretimini azaltarak ve PTH düzeyini artırarak kemik rezorpsiyonunu artırır. Heparin dozu ile kemik dansite değişimi arasında ilişki saptanamamıştır. Ancak olası kırık riskini azaltmak amacı ile günlük üniteden daha düşük dozların kullanımı önerilmektedir (14). Antikonvülzan ilaçlar, daha çok kortikal kemikte etkisini gösterir. Uzun süreli, yüksek dozda ve birden çok ilacın kullanıldığı hastalarda kemik dönüşüm hızı artmıştır. Özellikle kemik rezorpsiyonu hızlanmıştır (14). Glukokortikoidler, ilaca bağlı osteoporozun sık rastlanılan bir nedenidir. Tiroid hormonunun artmış dozları kemik remodelingini hızlandırabilir ve kemik kaybıyla sonuçlanabilir. Alüminyum, GnRH agonistleri ve Lityum da OP a neden olan diğer ilaçlardır (11) MENARŞ YAŞI Menarş ve menopoz yaşları fertil dönem süresini belirleyen 2 faktördür. Fertil dönemdeki östrojen kemik metabolizması üzerine doğrudan etkisi olan bir hormondur ve ana belirleyici mekanizmaların başında gelir. Bu koruyucu etkiye maruz kalma süresinin azaldığı geç menarş ve/veya erken menopoz durumlarında, OP ve kırık riskinde bir artışa neden olması beklenebilir OSTEOPOROZDA KLİNİK BULGULAR Osteoporozda klinik belirtilerin veya komplikasyonların gelişiminden önce uzun süren sessiz bir dönem izlenir ve asemptomatik dansitometrik osteoporoz diye adlandırılır. Tesadüfen veya taramalar sırasında dansitometrik incelemeler yapılırsa saptanabilir. Bu dönemde tanı konması önemlidir (3) Genellikle OP ağrısız bir hastalık olup, ilerlemiş olgularda sırt ağrısı, boy kısalması, spinal deformite ve kırıklarla ortaya çıkar. Kemiklerin yüzeyelleştiği yerlere basmakla 27

33 duyarlılık vardır. Akut sırt ağrıları, vertebraların kompresyon kırıklarında hastaların yürüyüşü normal, ancak yavaştır. Omurga hareketleri ileri derecede sınırlıdır. Bu sınırlama ekstansiyondan çok fleksiyondadır. Paravertebral kas spazmı vardır. Medulla basısı gibi nörolojik bulgular nadirdir. Oturmak veya ayakta durmakla artan ağrı yatmakla azalır. Çökme fraktürleri, ağrılı olduğu kadar boy kısalmasına da neden olur. Hastalığın başlangıç döneminde, her yıl ortalama bir vertebra kırığı oluşur. Vertebra kırıkları kalça kırıkları kadar dramatik değilse de hastaların bağımsız yaşantısının, bağımlı hale gelmesine neden olmaktadır (14). OP un genel özelliği, iskeletin kırılganlığıdır. Kırıklar çoğu kez, herhangi bir travma olmaksızın veya minimal bir travmayla oluşabilir. Sıklıkla; vertabra, distal radius, femur boynu, kostalar, pelvis, metakarplar, metatarslar, humerus ve tibia kırıkları görülür. Postmenopozal OP da trabeküler kayıp, senil OP da ise hem trabeküler hem de kortikal kayıp ön plandadır. Bundan dolayı postmenopozal OP da vertebra korpusu ve distal radius, senil OP da ise vertebra korpusu, pelvis, kalça ve uzun kemik kırıkları ön plandadır (14). Osteoporotik hastalarda en korkulan kırık yeri şüphesiz ki proksimal femura ait olanlardır. Hastalarda ciddi yürüme bozuklukları ile beraberdir. Mutlaka cerrahi tedavi gerektirirler. Kırık tedavisi sonrası deformite olasılığı yüksektir. Kalça kırığını takiben 1 yıllık mortalite % tür. Kalça kırıklarının yaklaşık yarısı intertrokanteriktir, diğerleri ise boyun kırıkları şeklindedir. Kırıkların büyük çoğunluğu düşmeden sonra olur, ancak %5.0 i spontan kırık şeklindedir (25). OP lu hastalarda fiziksel, emosyonel ve sosyal kısıtlanmaları araştırmak amacı ile yaşam kalitesini değerlendiren Nottingham Sağlık Profili Testi kullanılarak yapılan bazı çalışmalarda; ağrı, fiziksel aktivite, yorgunluk, sosyal izolasyon, emosyonel reaksiyon gibi parametrelerde sağlıklı kontrollere göre anlamlı farklılık bulunmuştur. OP lu hastalarda; uyku bozuklukları, iştah kaybı, yorgunluk, sosyal ilişkilerde bozukluk, ölüm korkusu gibi 28

34 depresyon belirtileri görülebilir. Kronik ağrı, boy kısalması ve belirgin kifoz da depresyonu artırabilir. (14) OSTEOPOROZDA TANI YÖNTEMLERİ Osteoporoz tanısı, kemik kütlesinin ölçülmesi ile veya histomorfometrik çalışmalarla konabilir. Kemik yaşam boyu metabolik olarak aktif bir dokudur. Kemik dokudaki rezorpsiyonu mutlaka formasyon basamağı takip eder. Bu nedenle kemik dokudaki bu yeniden yapılanmayı gösterecek biyokimyasal belirleyiciler de osteoporoz tanısında yararlı olabilir (25) OSTEOPOROZUN BİYOKİMYASAL BELİRLEYİCİLERİ Kan ve idrarda ölçülen bazı metabolik ürünler ve yapım ürünleri, kemiğin metabolizması hakkında fikir verebilir. Bunlar genellikle osteoporoz tanısında indirekt yöntemlerdir. Ancak hastalık aktivitesinin tanımını daha kolay yaptıklarından tedavi seçiminde ve takibinde önemlidirler (25). Kemik yıkım ve yapımını gösteren biyokimyasal belirleyicilerde, son yıllarda yeni ilerlemeler kaydedilmiştir (14). KEMİK YAPIMINI BELİRLEYEN FAKTÖRLER Osteokalsin: Diğer adıyla GLA proteini, kemik matriksini oluşturan nonkollajen bir proteindir. Osteoblastlar tarafından sentezlenir. Sentezin tamamlanmasından sonra osteokalsinin büyük bir kısmı kemik matriksinde yer alır, kan dolaşımına katılan miktarı ise kemik yapımını yansıtır. Yaşla, özellikle kadınlarda menopozla beraber artmaya başlar. Menopozdan sonraki artma, yıkımı izleyerek oluşan yapımın göstergesidir (14). Prokollajen 1 peptid: Kollajen üretimini ve büyümeyi gösteren biokimyasal bir belirleyicidir. Kemik yapımı zayıfladığı zaman dolaşımdaki konsantrasyonları yükselir (14). Prokollajen 3 peptid: Fibroblastlar tarafından sentezlenir. Hem kemik yapısına hem de mineralize olmamış ve osteoblastik hücrelerle ilişkisi olmayan bağ dokusuna aittir. D 29

35 vitamini ile yapılan OP tedavisi prokollajen sentezini artırırken, kemik dışı orijinli bağ dokusu proteini sentezini artırmaz (14). Kemik alkalen fosfataz: Osteoblastların membran enzimlerinden birisidir. Kemik dışında; KC, barsak, böbrek ve plasentadan da salgılanır. Kemik ALP izoenzimi, diğer izoenzimlerden ayrı olarak ölçülmelidir. Bunun için ısı farkı yöntemi ayrımda yararlı olur. Kemik ALP yüksekliği osteoblastik aktiviteyi yani kemik yapımını göstermektedir. OP da, genelde normal olmakla beraber gelişme periyotlarında (erken menopozal dönemde ve ooferektomiyi izleyen ilk yıllarda) süratle yükselebilir. Kemikle ilgili birçok patolojide, ALP de yükselme olur (osteomalazi, kemik kırıkları, paget hastalığı, kemik metastazları). Bu nedenle kemik patolojilerini değerlendirmede duyarlılık ve özgüllüğü oldukça düşüktür (14). KEMİK YIKIMINI GÖSTEREN BELİRLEYİCİLER Rezorbsiyonun en iyi belirleyicileri ise idrar Ca/kreatinin oranı, idrar pyridinolin ve deoksipyridinolin, idrar hidroksiprolin, N ve C telopeptid çapraz bağları, serum tartarat asit fosfataz düzeyleri, serum kemik sialoprotein, idrar hidroksilizin glikozidleridir (11,25). Pyridinolin ve Deoksipyridinolin: Kemikteki tip 1 kollajen bulunan çapraz bağları oluştururlar. Pyridinolin daha çok kıkırdakta olmak üzere, hem kemik hem de kıkırdaktaki kollajende bulunurken, deoksipyridinolin yalnızca kemikteki kollajen yıkımını yansıtır. Bununla beraber, üriner pyridinolin ve deoksipyridinolin konsantrasyonlarının kemik yıkımını doğrudan yansıttığı kabul edilmektedir. Postmenopozal kadınlarda üriner atılım düzeyleri artmaktadır (14). Tartarat rezistan asit fosfataz: Osteoklastlara spesifik olan asit fosfatazdır. Fizyolojik fonksiyonu iyi bilinmemekle beraber kemik matriks proteinlerinin bir kısmını defosforile eder. Aktivitesi kemik rezorpsiyon hızı ile iyi bir korelasyon gösterir (25). 30

36 OSTEOPOROZDA GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ 1- RADYOGRAFİK YÖNTEMLER STANDART RÖNTGEN GRAFİLERİ: Dansitometrik çalışmalardan önce osteoporoz tanısında başvurulan tek yöntem gibiydi. Hassas bir yöntem değildir. Kemik kütlesinin yaklaşık % si azaldığında kemik kaybı direk grafide görülür hale gelir. Bu nedenle erken dönem osteoporozu tanımlamada değeri yoktur. Yine de trabeküler morfolojiyi göstermek için çeşitli semikantitatif teknikler uygulanmıştır. Bunlardan en sık kullanılanı Singh indeksidir. Proksimal femurdaki trabeküler çizgilerin değerlendirilmesi esasına dayanır. Osteoporozun ilerlemesi ile trabeküler çizgilerin azaldığı ve kaybolduğu görülür. Vertebra grafilerinde vertebra boyundaki kısalmalar, vertebra korpusunun boş hale gelmesi de osteoporoz tanısı için kullanılmıştır (25). RADYOGRAMMETRİ: Standart koşullar altında kortikal kemiğin direk grafiler üzerinde lineer ölçümlerin alınması esasına dayanır. Radius, humerus, femur, klavikula ve tibiadan ölçümler yapılmakla birlikte en sık kullanılan ikinci metakarpalin mid-şaftıdır. Bu teknikle kortikal kemiğin kalınlığı hakkında bilgi edinilebilir. Fakat trabeküler dansite ve kortikal porozite hakkında yeterli fikir veremez (25). 2- DANSİTOMETRİK YÖNTEMLER: Kemik yoğunluğunu indirekt olarak ölçmek için geliştirilmiş radyasyon ile çalışan aygıtlardır. Kemik veya yumuşak dokuların, aygıttan çıkan iyonize radyasyonu farklı derecelerde absorbe etme kuralına göre dansitometrelerin klinikte kullanılan 4 tipi vardır (14). SINGLE-PHOTON ABSORBTIOMETRY (SPA): Ölçümler genellikle ön kolda radius, topukta kalkaneustan yapılır. SPA ile alınan sonuçlar total vücut kemik yoğunluğu ile uyum gösterdiği halde, trabeküler niteliği daha belirgin olan vertebraların yoğunluğu ile korelasyonu yok denecek kadar azdır. Yine yumuşak doku katmanlarının fazlaca olduğu kalça bölgesinin kemik dansitesi hakkında hiçbir bilgi vermez. Oysa omurga ve kalça kırıkları 31

37 osteoporozda en sık rastlanan kırıklar olup, erken tanı için özellikle bu bölgelerin ayrıntılı olarak ölçümleri gereklidir. Bu yöntemin bir diğer sıkıntısı, kullanılan radyoizotop iyot 125 in yarılanma süresinin kısa olmasıdır. Bütün bunlara karşın; aygıtın ekonomik olması, alınan radyasyonun az olması nedeniyle halen bazı kliniklerde kullanılmaktadır (14). DUAL PHOTON ABSORBTIOMETRY (DPA): Radyoizotop kaynağı olarak Gadolinium 153 kullanılır. İzotopun değeri oldukça pahalı ve yarılanma süresi 240 gündür. Ölçüm süresi 30 dakikadır. Çift etkili bir teknik olduğu için, kemik iliğinde bulunan yağ dokusu sonuçları pek etkilememektedir. Fakat omurlardaki osteofitler, disklerdeki dejeneratif değişiklikler, vertebra ligamanlarındaki kalsifikasyonlar, iyileşme sürecindeki kompresyon kırıkları ve skolyoz gibi anatomik bozukluklar, yalancı sonuçlar alınmasına yol açar (14). SINGLE ENERGY X-RAY ABSORBTIOMETRY (SXA): Bu yöntemde SPA dan farklı olarak, radyoaktif iyot 125 yerine kaynak olarak, X ışınları salan bir röntgen tüpü kullanılmıştır. Yumuşak doku kalınlığının sonuçları olumsuz etkilemesi nedeni ile SPA gibi yumuşak doku miktarının düşük olduğu topuk, ön kol gibi bölgelerden ölçüm yapar. Bu özellikleri yöntemin önemli sakıncasıdır (14). DUAL ENERGY X-RAY ABSORBTIOMETRY (DEXA): Radyoizotop kaynağı olarak X ışınları kullanan bir ölçüm yöntemi olup kalça, omurga ve tüm vücut bölgelerinde % gibi yanılma payı ile ölçüm yapabilmektedir. Çift enerjili X ışınları kullanıldığından, yumuşak dokuların kemik yoğunluğunu etkileyen özelliklerini giderebilmektedir. Ölçüm, çekim bölgelerine göre, 7-20 dakika gibi kısa sürede tamamlanmaktadır. Ölçülerde taranan alan cm 2, ölçülen kemik mineral yoğunluğu gr olarak verilir. Dansite ise, kemik mineral miktarının alana bölünmesi ile gr/cm 2 olarak verilir. Elde edilen değerlerin, OP varlığını veya düzeyini belirlemek için, sağlıklılarla istatistiksel değerlendirilmesi gerekir. Aynı yaş ve cins ortalaması ile oranlaması olan Z-skor, o yaş ortalamasında (özellikle ileri yaşlarda) doğal olarak OP luları da içerdiği için son yıllarda pek 32

38 kullanılmamaktadır. Onun yerine, genç erişkin kemik dansitesi ile standart deviasyonu kullanılmaktadır (T-skor) (14). Ayrıca Z skoru, kişisel sonuçları yaş, ırk ve cinsiyet için uyumlu hale getirilmiş olanlarla karşılaştırılır. Bu yüzden, 60 yaşında Z skoru -1 (yaşı için 1 SD altında) olan bir kadının T skoru -2,5 (genç kontrol grubunun ortalamasına göre 2,5 SD altında) olabilir (11). QUANTITATIVE COMPUTED TOMOGRAPHY (QCT): Özellikle omurga korpusunun trabeküler kısmında doğru ölçüm yapılabilmesi için önerilmektedir. Bu bölgede özellikle menopozdan sonra ve ileri yaşta ciddi değişimler olur. Kompresyon kırığı riskini en net belirleyen yöntem QCT dir. L1-L4 arasındaki vertebraların ölçülmesi ile bulunan kalsiyum hidroksi apatit değerlerini mg/ml veya gr/cm 3 cinsinden gösterir. Çekim süresi dakika olup, radyasyon açısından hafif düzeyde risk taşımaktadır. Yaşlılarda kemik iliği içinde yağ oranı arttığından, % oranında hatalı sonuçlar verebilmektedir (14). 3- DİĞER GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ QUANTITATIVE ULTRASOUND (QUS): Kemik üzerine ses dalgaları gönderildikten sonra geri yansıyan ses dalgalarının ölçülmesi esasına dayanan bir yöntemdir. Kemik dansitesini direkt olarak göstermesi yanında kemik kütlesi, kemiğin mineral içeriği hakkında bilgi verir. Maliyetin düşük, radyasyonun hiç olmayışı, ölçümün pratik oluşu nedeni ile kemik yoğunluğu taramasında kullanılmaktadır. Fakat ölçümün patella, parmak, tibia veya topukla sınırlı olması yöntemin dezavantajıdır (14). NEUTRON ACTİVATİON ANALYSİS (NAA): Ca 48 radyoizotopunun Ca 49 a dönüşmesi sırasında salınan yüksek enerjili nötronların oluşturduğu X-ray emisyonu yardımı ile kemik yoğunluğunun ölçümü yapılabilmektedir. Total vücut kalsiyumunun büyük bir kısmı iskelet kemiklerinde olduğundan, bu yöntemle total kemik kalsiyum miktarı ölçülebilmektedir. Ölçümler pahalı ve alınan radyasyon miktarı da oldukça fazladır (14). 33

39 MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI): QCT gibi, özellikle kemiklerdeki trabeküler yapının değerlendirilmesinde kullanılabilecek bir yöntemdir. Ölçümler sırasında radyasyonun olmamasına karşın, uygulamanın uzun süreli ve pahalı oluşu bu yöntemin dezavantajıdır (14). DIGITAL IMAGE PROCESSING (DIP): Görüntüleri çok net veren, son birkaç yıldan beri kullanılan, dijital radyogramlarda 2. metakarp kemiğin orta kısmının yatay çizgilerle milimetrik olarak kesitlenip ve bu bölgede ortalama yoğunluk değerlerinin hesaplandığı bir yöntemdir (14). SCANNING SLIT FLUOGRAPHY (SSF): Kemiklerde X ışınının videoabsorbsiyonu yöntemi ile mineral içeriğinin belirlenmesi esasına dayanır. Diğer tekniklerle sağlıklı ölçüm yapılamayan durumlarda başvurulan bir yöntemdir (14). 4- KEMİK BİYOPSİSİ: Diğer yöntemlerin sonuç vermediği bazı özel durumlarda başvurulan bu yöntemle, kemiğin ayrıntılı histolojik yapısı ortaya konur. Normal histogramlarla karşılaştırılarak yoğunluk azlığı veya fazlalığı ve bunun nedenleri hakkında bilgi verir (14) KEMİK KÜTLESİ NE ZAMAN ÖLÇÜLMELİ? Ulusal Osteoporoz Vakfı (National Osteoporosis Foundation) (NOF) tarafından geliştirilen klinik kılavuzlar, postmenopozal kadınlarda kemik kütlesi ölçümlerini, yaş, cinsiyet ve östrojen eksikliğine ek olarak osteoporoz için risk faktörleri yönünden tayin için önermektedir. Kılavuzlar, yaşlarındaki tüm kadınlarda kemik kütlesi ölçümlerinin dikkate alınmasını önermektedir. 34

40 4.17. OSTEOPOROZDA TEDAVİ Birkaç kılavuza göre hastanın KMY si genç erişkinlerin ortalamasından 2.5 SD altında ise (T-skoru -2.5) tedavi açısından değerlendirilmesi gerekir. Yine kalça KMY si <-2.0 olan risk altındaki postmenopozal kadınlar da tedavi açısından değerlendirilmelidir. T-skoru düştükçe fraktür riski arttığından, tedavi kararı vermede kritik bir eşik değeri yoktur ve tedavi bireyselleştirilmelidir. Hastanın klinik durumu, yaşı, daha önceki fraktür varlığı dikkatlice değerlendirilmelidir. Ayrıca, özellikle yaşlı bireylerde, yüksek kemik döngüsü fraktür açısından bağımsız bir risk faktörü olarak ele alınmalı ve daha yüksek KMY değerlerinde bile tedavi başlatılmalıdır (11). Yerleşik osteoporozun tedavisi tıbbi, cerrahi ve fiziksel rehabilitasyon şeklindedir. Cerrahi ve fiziksel rehabilitasyon spesifik konular olduğundan uzmanlaşmış kişiler tarafından yürütülmelidir (25). Osteoporozun tıbbi tedavisinde kullanılan ajanlar iki başlık altında toplanabilir. REZORPSİYONU AZALTANLAR Vitamin D ve Aktif Metabolitleri: Osteoporoz proflaksisi kadar tedavisinde de yeri olan ajanlardır. Özellikle aktif metabolit 1,25(OH) 2 D 3 ileri yaş osteoporozunda ve glukokortikoidlerin neden olduğu osteoporozda kemik mineral dansitesi üzerinde oldukça etkilidir. Aktif vitamin D, kalsiyum dengesinin düzenlenmesindeki etkisinin yanı sıra, osteoblast fonksiyonu üzerindeki direkt etkisi ile formasyonu artıran bir ilaç olarak da kabul edilmektedir (25). Önerilen günlük doz yaş arası erişkinler için 200 İÜ, yaş arası için 400 İÜ ve 70 yaşından büyükler için 600 İÜ dir. Bazı uzmanlar ise tüm erişkinlerin günde 800 İÜ almasını önermektedir (29). Tedavi sırasında hastanın vitamin D intoksikasyonu ve hiperkalsemi, hiperfosfatemi yönünden yakın takibi gereklidir (25). Hormon Replasman Tedavisi: Östrojenler; osteoklastları direk olarak inhibe ediyor gibi görünmekle beraber östrojenlerin (ve androjen) çoğunun kemik rezorpsiyonu üzerindeki 35

41 etkilerine osteoblastlar tarafından üretilen parakrin faktörler indirekt olarak aracılık etmektedir. Bu etkiler (1) IGF-1 ve TGF-ß yı arttırmak ve (2) IL-6, TNF-alfa ve osteokalsin sentezini baskılamaktır. Östrojenler oral, bukkal, vajinal, perkütan, subkutan ve transdermal uygulandıklarında etkilidirler. Epidemiyolojik veri tabanları östrojen replasman alan kadınların kalça kırıklarını da içeren osteoporotik kırıklarda ortalama olarak %50.0 azalma gösterdiklerini işaret etmektedir. Replasmana erken başlanarak tedaviye devam edenlerde östrojenin yararlı etkisi daha fazladır, tedavinin kesilmesiyle yararları azalır. Öyle ki, tedavi kesilmesinden 10 yıl sonra kırığa karşı rezidüel koruyucu etki kalmaz (11,38). Progestinler; tek başlarına kullanıldıklarında kemiğin yeniden şekillenmesini azalttıklarından, antirezorptif etkilerinin olduğu düşünülmektedir (14). Selektif Östrojen Reseptör Modülatörleri (SERM ler); Tamoksifen, postmenopozal kadınlarda kemik döngüsünü ve kemik kaybını azaltır (meme kanserinin önlenmesi ve tedavisi için onay almıştır). Raloksifen, kemik döngüsü ve kemik kütlesi üzerinde tamoksifene benzer etkilere sahiptir (osteoporozun önlenmesi ve tedavisi için onay almıştır) (11). Kalsitonin: kemik formasyonu üzerine 2 türlü etkileri vardır: Birincisi, azalmış kemik rezorpsiyonu nedeni ile uzun süreli inhibisyon, diğeri ise akut olarak osteoblastlar üzerine anabolik etkidir. Tedavinin ilk 1-2 yılında kemik kütlesi artar, fakat daha sonraki artışlar daha az olur. Kemik dansitesindeki artış, kemik yenilenme hızına bağlıdır. Dolayısıyla hızlı dönüşümlü OP lularda kalsitonin daha etkin olmaktadır (14). Bifosfonatlar: özellikle osteoklast fonksiyonunu bozarlar ve kısmen apopitozisi indükleyerek osteoklast sayısını azaltırlar. Kemiklerin yapısında bulunan pirofosfatların analoglarıdırlar. Pirofosfatlar, mineral çökmesi ve erimesinin önleyicisidir. Böylece kemik büyümesini sağlarlar. Bifosfonatlar yalnızca kemik kaybını durdurmamakta, aynı zamanda 36

42 kemik mineral dansitesinde de artış oluşturmaktadır. Alendronat, etidronat, pamidronat, zolendronat, ibandronat, klodronat, tiludronat OP tedavisinde kullanılan bifosfonatlardır (14). FORMASYONU ARTIRANLAR Paratiroid hormon: IGF-1 ve kollajen sentezini stimüle eder, apopitozisi baskılayarak ve replikasyonunu uyararak osteoblast sayısını artırır. Diğer tedavilerden farklı olarak, PTH kemik dokusunda gerçek bir artış ve kemik mikromimarisinde belirgin restorasyon sağlar. Kullanımı subkutan enjeksiyon gerektirmesi nedeniyle sınırlı olabilir (11). Anabolik steroidler: Çoğunlukla testosteron türevleri öncelikle kemik döngüsünü azaltarak antirezorptif ajanlar gibi etki ederler, fakat aynı zamanda osteoblastik aktiviteyi de uyarırlar (11). Florid: Öncül hücreler üzerinde mitojenik aktiviteyi uyararak osteoblast popülasyonunu dolayısıyla da kemik formasyonunu artırırlar (25). Uzun geçmişine ve pek çok çalışmaya rağmen flor hala deneysel bir ajan olarak kalmaya devam etmektedir (11). Büyüme hormonu: Kemik kütlesini artırabilir, ileri yaştaki hastalarda önerilebilir fakat pahalı ve yan etkileri nedeni ile yakından takip edilmesi gereken ilaçlardır (25). Stronsiyum tuzları: Osteoblastları aktive ederek formasyonu uyarırlar (25). 37

43 Tablo 6: Kırık riskine bağlı tedavi algoritması Tablo 7: PM kadınlarda tedavi algoritması 38

44 5.GEREÇ VE YÖNTEM 5.1. Araştırmanın Şekli Bu çalışma kesitsel tipte analitik bir araştırmadır. Çalışmamızda Meram Tıp Fakültesi Aile Hekimliği Polikliniğine herhangi bir nedenle başvuran postmenopozal (en az 1 yıdan beri menopozda olmak şartıyla) kadınlarda DEXA yöntemi ile KMY ölçümleri yapılarak sonuçlar T skoruna göre değerlendirildi. Sonuçlar Dünya Sağlık Örgütünün osteoporoz tanımına göre sınıflandırıldı (Tablo 8). Tablo 8. DSÖ tarafından yapılan sınıflandırma Tanım T Skoru Kırık Riski Normal >-1 Düşük risk Osteopeni -1 ile -2.5 arası Ortalamanın üstünde risk Osteoporoz <-2.5 Yüksek risk Yerleşik osteoporoz T skoru <-2.5 ve kırık varlığı Çok yüksek risk Postmenopozal kadınların DEXA sonuçlarına göre FRAX skoru kullanılarak 10 yıllık majör osteoporotik ve kalça kırık riski hesaplandı Araştırmanın Yapıldığı Yer ve Evreni Çalışmaya ile tarihleri arasında Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Aile Hekimliği Polikliniğine herhangi bir nedenle müracaat eden postmenopozal kadınlar dahil edildi Araştırmanın Örneklemi Ülkemizde yapılan çok merkezli IPPOT çalışmasında OP prevalansı %30.2 olarak bulunmuştur (39). Araştırmamızda evrendeki kişi sayısı bilinmediğinden çalışmaya alınması gereken denek sayısı n=t 2 pq/ d 2 formülü kullanılarak belirlendi (40). 39

45 n= Çalışmaya alınacak denek sayısı t= Evrendeki birey sayısı bilinmediği için serbestlik derecesi olarak alınmıştır. α = 0.05 de serbestlik derecesinde teorik t değeri tablodan bakılarak 1.96 bulunmuştur. p= Ülkemizde osteoporoz prevalansı %30.2 kabul edildi. p değeri = 0.30 alındı. q= Osteoporoz görülmeme sıklığı (1-p) = 0.70 tir. d= Olayın görülüş sıklığına göre yapılmak istenen ± standart sapma miktarı ±%5 sapma istediğimizden d=0.05 alınmıştır. n= (1.96) 2.(0.30x0.70)/(0.05) 2 = 323 (Çalışmaya alması planlanan birey sayısı en az 323 olmalıdır). Çalışmamıza bu hesap doğrultusunda postmenopozol dönemdeki 340 kadın alındı Verilerin Toplanması Sosyodemografik Verilerin Anket Formuna Kaydedilmesi Uygulama öncesinde Meram Tıp Fakültesi etik kurul onayı alındı. Uygulama aşamasında çalışmanın amacı hakkında hastalara kısaca bilgi verilerek çalışmaya katılmayı kabul edenlerin sözlü ve yazılı onamları alındı. Katılanların sosyodemografik özelliklerini ve osteoporoz risk faktörlerini içeren anket formu, osteoporoz tanısı almış veya almamış postmenopozal kadınlarla yüz yüze görüşme yöntemi ile dolduruldu (Ek 1). Altmış beş yaş üzerinde olma, ailede osteoporotik kırık öyküsü, kendinde geçirilmiş kırık öyküsü (>40 yaş), üç aydan fazla glukokortikoid kullanımı, hipertiroidizm, sigara, fazla alkol tüketimi ve sekonder osteoporoz nedenlerinden biri (Tip 1 DM, osteogenezis imperfekte, kontrolsüz tedavi edilmiş hipotiroidizm, hipogonadizm, 45 yaşın altında erken menopoz, kronik malnütrisyon, çölyak hastalığı ve ülseratif kolit gibi malabsorbsiyon sendromları, kronik karaciğer hastalığı, KT alımı) klinik risk faktörleri (KRF) olarak değerlendirildi. Hastaların saat açlık sonrası alınan kanlarında LDL-c, HDL-c, T.Kol, TG, AKŞ, kreatinin, Ca, P ve ALP ölçüldü. Katılanların kilo, boy, bel ve kalça çevreleri anket formuna kaydedildi. 40

46 Antropometrik Ölçümler Hastaların antropometrik ölçümleri hata oranını azaltmak için aynı araştırıcı tarafından yapıldı. Boyları ayakkabıları çıkarılarak, ağırlıkları ceket ve üstteki fazla giysiler çıktıktan sonra standart baskül ve boy ölçer yardımı ile ölçüldü ve beden kütle indeksi (BKİ )= Ağırlık (kg)/boy 2 (m²) formülü ile hesaplandı. BKİ 'nin altında olanlar zayıf, arasında olanlar normal kilolu, arasında olanlar fazla kilolu, 30.0 ve üzerinde olanlar obez olarak değerlendirildi Kemik Mineral Yoğunluğu Ölçümü ve Laboratuar Bulguları Çalışmaya alınan postmenopozal kadınlara Selçuk Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri (BAP) Koordinatörlüğü tarafından sağlanan maddi kaynak ile DEXA yöntemi kullanılarak KMY ölçümü yapıldı. Ölçümler Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Nükleer Tıp bölümünde yapıldı. Çalışma kapsamında hastaların lomber vertebra (L1-L3 ve L2-L4) ve proksimal femur (femur total, femur trokanter ve Wards üçgeni) KMY si anteroposterior olarak çift enerjili X- ışınlı absorbsiyometri (DEXA) yöntemi ile Lunar GE cihazı (MDL DPX Prodigy-tech , Madison, USA) kullanılarak ölçülmüştür. Tarama voltajı 67 kv, 1500 ma akım, 20.0 µgy dozda, tarama süresi yaklaşık 3 dakika idi. Sonuçlar her iki bölgenin (g/cm 2 ), T ve Z skorları alınarak değerlendirilmiştir. T Skoru= Ölçülen -Genç erişkin ortalama / Genç erişkin normal SD Z Skoru= Ölçülen -Aynı yaş grubu ortalama / Aynı yaş grubu SD SD= Standart deviasyon KMY Dünya Sağlık Örgütünün osteoporoz tanımına göre T skoru >-1 ise normal, T skoru -1 ile -2.5 arasında ise osteopeni, T skoru <-2.5 ise osteoporoz olarak gruplandırıldı. Hastaların 8 10 saat açlık sonrası alınan kanlarında T.Kol, TG, LDL-c, HDL-c, AKŞ, kreatinin, Ca, P ve ALP ölçüldü. NCEP ATP III kriterlerine göre serum lipit değerleri normal ve patolojik olarak ayrıldı (41) (Tablo 9). 41

47 Tablo 9. NCEP ATP III kriterlerine göre normal ve patolojik lipit değerleri AKŞ<100 mg/dl normal, mg/dl arası bozulmuş açlık glukozu, 126 mg/dl ve üstü aşikar DM olarak kabul edildi (42) FRAX Skorunun Hesaplanması Son yıllarda DSÖ, FRAX TM olarak bilinen, bazı ülkelerin her biri için özel olarak modifiye edilmiş, majör osteoporotik kırık ve kalça kırığı riski hesaplanmasında kullanılan bir algoritma geliştirdi. Bu algoritma KMY nin dışında bir dizi etkenin de kırık riskini artırmada rol oynadığını göstermektedir. Biz de çalışmamızda postmenopozal kadınların OP açısından risk faktörlerini belirledik, DEXA yöntemi ile KMY lerini ölçerek L1-L4, femur boyun, femur trokanter T skorlarını elde ettik ve hastaların 10 yıllık majör osteoporotik kırık ve kalça kırık riskini, WHO Fracture Risk Assessment Tool adlı risk değerlendirme aracının Türkiye için uyarlanmış ve Haziran 2011 de revize edilmiş modelini kullanarak (Şekil 4,5,6,7) her hasta için ayrı ayrı hesapladık (43). Lorenc ve arkadaşlarının osteoporoz yönetimi ile ilgili çalışmalarında kalça kırığı ve major osteoporotik kırık için 2 eşik tedavi değeri kabul edildi. Eşik değerler major 42

48 osteoporotik kırık için %10.0- %20.0, kalça kırığı için %5.0- %10.0 olarak belirlendi. Major osteoporoz için <%10.0 ise düşük risk, % arası orta risk, >%20.0 ise yüksek risk olarak, kalça kırığı için <%5.0 ise düşük risk, % arası orta risk, >%10.0 ise yüksek risk olarak gösterildi. Yine bu çalışmada osteoporoz yönetimi ile ilgili rehberde risk oranı %20.0 ve üstünde olanlara hemen ilaç başlanması, %10.0 ve altında olanlara ise yaşam tarzı değişiklikleri, düşmeleri önleyebilmek için nöromusküler ve lökomotor sisteme uygun rehabilitasyon ve beslenme önerilerinde bulunulurken, % arasında olanlar, eğer 45 yaş üzerinde ve proksimal femur kırığı varsa, X-ray de vertebra kırığı varsa, 3 aydan daha uzun süre günde 5 mg dan fazla prednizolon kullanıyorlarsa bunlara da ilaç başlanması önerilmektedir (44). Ulusal Osteoporoz Vakfı (National Osteoporosis Foundation) (NOF), majör osteoporotik kırık riski >%20.0 olanların, kalça kırığı riski ise >%3.0 olanların osteoporoz için tedavi almasını önermektedir (45). Kanis ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada major osteoporotik kırık riski kadınlarda %3.5- %31.0, erkeklerde %2.8- %15.0 arasında değişmektedir. Elli yaşında 10 yıllık major osteoporotik kırık riski için tedavi eşiği %7.5 olarak belirlenmiştir. Hiçbir risk faktörü yokken elde edilen on yıllık kırık riski ihtimali risk faktörleri sayısı arttıkça artmaktadır. Örneğin 65 yaşındaki bir kadında başka bir risk faktörü olmadığında 10 yıllık kırık riski % 8.0 iken, romatoid artriti varsa bu oran % 12.0 ye, steroid kullanımı ve daha önce geçirilmiş kırık hikayesi olduğunda % 35.0 lere kadar çıkmaktadır (7). 43

49 Şekil 4.Frax skoru hesaplama basamağı 1 Şekil 5. Frax skoru hesaplama basamağı 2 44

50 Şekil 6. Frax skoru hesaplama basamağı 3 Şekil 7. Frax skoru hesaplama basamağı 4 45