PRİMER SJÖGREN SENDROMU OLAN HASTALARDA BAKTERİÜRİ SIKLIĞININ İNCELENMESİ

Transkript

1 T.C. GAZİ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI PRİMER SJÖGREN SENDROMU OLAN HASTALARDA BAKTERİÜRİ SIKLIĞININ İNCELENMESİ UZMANLIK TEZİ Dr. ZEYNEP ÇETİN TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. ŞEMİNUR HAZNEDAROĞLU ANKARA EYLÜL 2013

2 i

3 ÖNSÖZ İç hastalıkları uzmanlık eğitimi aldığım dönemde yakın destek ve ilgilerini gördüğüm tüm saygıdeğer hocalarıma, Tez çalışmalarımda gösterdiği destekten dolayı tez hocam Prof. Dr. Şeminur Haznedaroğlu na; bu zorlu süreçte yardımını hiç esirgemeyen Prof. Dr. Mehmet Akif Öztürk e, bana bir çok konuda yol gösteren, hekimlik adına örnek teşkil eden Doç. Dr. Abdurrahman Tufan a, gösterdiği ağabey şefkati için Uzm. Dr. Rıdvan Mercan a, idrar kültürü örneklerinin değerlendirmesinde laboratuar ve bilgi desteğini esirgemeyen Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları doktorlarına, Son olarak hayatım boyunca hep yanımda olan ve beni seven aileme sonsuz teşekkür ederim. Dr. Zeynep ÇETİN ii

4 İÇİNDEKİLER Sayfa No: KABUL VE ONAY... i ÖNSÖZ... ii İÇİNDEKİLER... iii KISALTMALAR DİZİNİ... v ŞEKİLLER TABLOLAR DİZİNİ... vii 1. GİRİŞ GENEL BİLGİLER Sjögren Sendromu Tanımı ve Tarihçesi Sjögren Sendromu Tanı Kriterleri Sjögren Sendromu Epidemiyolojisi Sjögren Sendromu Etyopatogenezi Sjögren Sendromu Kliniği Egzokrin Bez Tutulumu Ekstraglandüler Tutulum Sjögren Sendromu da Laboratuvar Oftalmolojik Testler Oral Testler Tükrük Bezi Biyopsisi Ayırıcı Tanı Sjögren Sendromunun Tedavisi iii

5 3. GEREÇ VE YÖNTEM Hastalar Verilerin Toplanması Verilerin İstatistiki Değerlendirmesi BULGULAR TARTIŞMA VE SONUÇ KAYNAKLAR ÖZET SUMMARY ÖZGEÇMİŞ iv

6 KISALTMALAR DİZİNİ AAUG AIDS ANA AUA BUT : Amerikan-Avrupa Uzlaşı Grubu : Akkiz immün etmezlik sendromu : Anti nükleer antikor : Amerikan Üroloji Derneği : göz yaşı kırılma zamanı testi C4 : kompleman 4 CD Cfu CH50 CHOP CRP EBV : farklılık dizisi : koloni forming unit : total kompleman aktivitesi : siklofosfomid/doksorubisin/vinkristin/prednison : C-reaktif protein : Ebstein Barr Virüs E. coli : Escherichia coli ESR GÖRH GÜTF HCV HIV HLA HTLV-1 IFN Ig IL : Eritrosit sedimentasyon hızı : Gastro-Özefagial Reflü Hastalığı : Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi : Hepatit C Virüsü : İmmün yetmezlik virüsü : İnsan lökosit antijeni : İnsan T lenfotrofik virüsü : İnterferon : İmmünglobulin : İnterlökin v

7 IU İYE kd kg KKS M3 MALT mg MRI NS NSAID pss RA RF SLE SPSS SS : internasyonel ünite : idrar yolu enfeksiyonu : kilo dalton : kilogram : keratokonjonktivitis sikka : muskarinik-3 : mukoza ilişkili lenfoid doku : miligram : manyetik rezonans görüntüleme : anlamlı değil : steroid olmayan anti-infalamatuvar ilaç : primer Sjögren Sendromu : romatoid artrit : romatoid faktör : sistemik lupus eritematozus : Statistical Package for Social Sciences : Sjögren Sendromu S. saprofiticus : Stafilococcus saprofiticus SSS 99m Tc UTI : santral sinir sistemi : Teknesyum-99m : Urinary tract infection vi

8 ŞEKİLLER TABLOLAR DİZİNİ Sayfa No: Şekil 1. Sjögren sendromu patogenezi Tablo 1. Amerikan-Avrupa Uzlaşma Grubunun Kriterleri... 7 Tablo 2. Amerikan Romatoloji Birliği nin Kriterleri... 8 Tablo 3. Hastaların genel özellikleri Tablo 4. Primer Sjögren Sendromu olan hastaların çalışma sırasındaki klinik özellikleri Tablo 5. Primer Sjögren Sendromu olan hastaların tanı anında laboratuvar özellikleri Tablo 6. Primer Sjögren Sendromu olan hastalarda idrar kültürü üreme sonuçları Tablo 7. Romatoid artritli hastaların idrar kültürü üreme sonuçları Tablo 8. Kontrol grubunun idrar kültürü üreme sonuçları Tablo 9. Üç grubun yaş, risk faktörü, ilk 6 ay İYE sayısı, piyüri ve üreme açısından karşılaştırması Tablo 10. Üç grubun AUA 7 skorlarının karşılaştırması Tablo 11. Genital kuruluk ile AUA 7 arasındaki ilişki vii

9 1. GİRİŞ Sjögren sendromu, tükrük ve göz yaşı bezlerinin lenfositik infiltrasyonu sonucu kuru göz ve kuru ağıza yol açan sistemik otoimmün bir hastalıktır (1). Hastalık tek başına (primer Sjögren sendromu) veya diğer bir otoimmün hastalık ile beraber (sekonder Sjögren sendromu) görülebilmektedir. Glandüler ve ekstraglandüler tutulum görülebilir. En belirgin glandüler tutulum gözde ve oral mukozada görülmekte olup, keratokonjonktivitis sikka ve kserozise yol açmaktadır. Diğer egzokrin bez tutulumları solunum, sindirim ve genitoüriner sistemde görülmektedir; kuru burun, kuru boğaz, özefagus atrofisi, atrofik gastrit, subklinik pankreatit, disparoni ve vajinal kuruluğa bağlı kaşıntı ile sonuçlanmaktadır. Ektraglandüler tutulum ise artrit/artralji, Raynaud fenomeni, splenomegali, lenfadenopati, lenfoma gibi pek çok şekilde olabilmektedir (2). İdrar yolu enfeksiyonu, alt ve üst üriner sistem epitelinin patojen mikroorganizma ile invazyonu olarak tanımlanır. En sık ekstraintestinal enfeksiyondur ve yüksek prevalansı, sık rekürrensi ve antimikrobiyal direnç gelişiminin sık görülmesi nedeniyle tedavisi zor bir enfeksiyon hastalığıdır. En sık karşılaşılan semptomları, dizüri, sık ve acil idrara çıkma isteğidir. İdrar yolu enfeksiyonu için risk faktörleri; üriner kateter varlığı, cinsel ilişki tipi ve sıklığı, kullanılan kontraseptif yöntemin tipi, tampon kullanımı, kadın için anatomik yapı (kısa üretra, üretra ile vajenin yakın komşuluğu), temizliğin önden arkaya doğru yapılıp yapılmaması ve hamileliktir. İmmünsüpresyon, diğer enfeksiyonlara olduğu gibi idrar yolu enfeksiyonu için de risk oluşturmaktadır. Kadınlar için 1

10 üriner enfeksiyon riskini belirleyen en önemli yaşa özgül faktör östrojendir. Östrojen, vajinal ph nın asidik olmasını kolaylaştırır ve laktobasil proliferasyonunu artırarak, patojen mikroorganizmaların kolonizasyonuna karşı en önemli savunma mekanizmalarını oluşturur. Östrojen eksikliği, vajinal kuruluğun yanı sıra vajinadaki floranın baskın olan laktobasillerden Escherichia coli ve diğer enterobakterilere dönüşmesine de yol açarak üriner enfeksiyon riskini artırır. En sık görülen etken E.coli dir (%85). Bunu %10 ile Staphilococcus saprofiticus izlemektedir. İdrar analizi, laboratuvar incelemede ilk yapılması gereken testtir, olası idrar yolu enfeksiyonu hakkında ilk ipuçlarını verir. Bunlar nitrit ve/veya lökosit esteraz pozitifliği, piyüri ve bakteriüridir. Tanıda altın standart, idrar kültürüdür. Tedavide, antibiyogramda saptanan patojene uygun, direnç gelişme riski az olan antibiyotik seçilmesi esastır (3). Asemptomatik bakteriüri, idrar yolu enfeksiyonu semptom veya bulguları olmayan bir kişiden alınan idrar kültüründe anlamlı miktarda bakterinin izole edilmesi olarak tanımlanır (4). Kadın için ardışık iki idrar kültüründe aynı bakteriyel suşun >10 5 cfu/ml miktarda izole edilmesi asemptomatik bakteriüri olarak tanımlanırken erkek için bir idrar kültüründe >10 5 cfu/ml bakteri izole edilmesi asemptomatik bakteriüri tanısı için yeterlidir. Hem kadın hem de erkek için kateterizasyon mevcutsa bu miktar >10 2 olarak daha aşağı çekilmektedir. Asemptomatik bakteriüriye eşlik eden piyüri tedavi endikasyonu taşımamaktadır. Sağlıklı kadınlardaki bakteriüri prevalansı yaşla birlikte artmaktadır. Örneğin öğrencilerde görülme sıklığı >%1 iken, 80 yaş ve üzerindeki kadınlarda bu oran %20 ye çıkmaktadır. Genç kadınlardaki sıklığı seksüel aktivite ile yakından 2

11 ilişkilidir. Gebe olan ve olmayan kadınlardaki prevalans birbirine benzerdir (%2-7) ancak gebe ve asemptomatik bakteriürisi olan kadınların tedavi edilmesi gereklidir. Asemptomatik bakteriüri, diyabetik kadınlarda daha yaygındır (%8-14) ve sıklıkla diyabetin süresi ve uzun dönem komplikasyonların varlığı ile yakından ilişkilidir. Asemptomatik bakteriüri, sağlıklı genç erkeklerde nadirdir. Prevalans, erkeklerde 60 yaş ve üzerinde obstrüktif üropati ve prostat hipertrofisine bağlı işeme disfonksiyonu nedeniyle artmaktadır. Prevalans diyabetik erkeklerde, diyabetik olmayanlarınkine benzerdir. Üriner kateter varlığı, cinsiyetten bağımsız olarak asemptomatik bakteriüri sıklığını artırmaktadır. Kısa süreli üriner kateter varlığının oluşturduğu risk % 2-7/gün iken uzun süreli üriner kateter veya stent varlığında risk %100 e ulaşmaktadır. Spinal kord yaralanması olan ve kateter, sfinkterotomi veya prezervatif drenaj ile miksiyonu sağlanan kişilerde %50 den fazla, hemodiyaliz hastalarında %28, çoğunlukla nörolojik hastalığa bağlı uzun süreli bakım gören yaşlı kadınlarda %25-50 ve yaşlı erkeklerde %15-40 oranında asemptomatik bakteriüri görülmektedir. Gebelik yoksa veya üriner yolla ameliyat/girişimsel işlem yapılmayacaksa antibiyotik tedavisi önerilmemektedir (5). Sistemik lupus eritematozusu ve romatoid artriti olan hastalarda idrar yolu ile ilgili şikâyetlerin daha fazla olduğunu gösterilmiştir (6, 7). Romatoid artrite bağlı Sjögren sendromu olan hastalarda, sadece romatoid artriti olan hastalara göre daha sık idrar yolu enfeksiyonu geliştiği gösterilmiştir (8). Tıbbi kaynaklarda primer Sjögren sendromlu hastalarda idrar yolu enfeksiyonu sıklığını veya bakteriüri varlığını araştıran bir çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmada, primer 3

12 Sjögren sendromu olan hastalarda, bakteriürinin sıklık ve risk faktörleri açısından sağlıklı ve romatoid artritli bireylerle olan farklılıklarının belirlenmesi ve bu konuda yapılacak çalışmalara yol gösterici olması amaçlanmıştır. 4

13 2. GENEL BİLGİLER Sjögren sendromu (SS) tüm dünyada en sık görülen sistemik otoimmün hastalıklardan biridir. Genel olarak, orta yaş kadınlar daha çok etkilenmektedir (9). Hastaların çoğunda sikka kompleksi olarak tanımlanan, göz yaşı ve tükrük bezlerinin etkilenmesi sonucu gelişen kuru göz (kseroftalmi) ve kuru ağız (kserostomi) görülmektedir (10). Salgı bezlerinin yanı sıra sinir, kas-iskelet, genito-üriner, hematolojik ve vasküler tutulum da olabilmektedir (11). Primer ve sekonder olmak üzere 2 tip formu bulunmaktadır; primer SS da altta yatan başka bir hastalık bulunmazken, sekonder SS romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus, skleroderma gibi başka romatizmal hastalıklarla beraber görülmektedir (12). Tanısı Amerika-Avrupa Uzlaşma Grubu nun kriterlerine göre konulmakla beraber, 2012 yılında Amerikan Romatoloji Birliği tarafından kriterler yeniden düzenlenmiştir (13,14). Tedavide amaç, glandüler ve ekstraglandüler semptom ve bulguların kontrolü, sistemik tutulum, organ hasarı ve fonksiyon kaybının önlenmesi, ve morbidite- mortaliteyi azaltmaktır (13) Sjögren Sendromu Tanımı ve Tarihçesi Sjögren sendromu (SS) göz yaşı ve tükrük bezlerinin lenfositik infiltrasyonu sonucu gelişen kuru göz (keratokonjoktivitis sika) ve kuru ağız ile karakterli otoimmün bir hastalıktır. Bu ekzokrin salgı bezlerinin sitokinler ve metalloproteinazlar aracılığı ile destrüksiyonu ve buna bağlı gelişen disfonksiyon nedeniyle kuruluk gelişmektedir. Diğer otoimmün hastalıkların yokluğunda gelişen bu durum primer sjögren sendromu olarak tanımlanırken, romatoid artrit 5

14 (RA), sistemik lupus eritematozus (SLE), dermatomiyozit, skleroderma gibi otoimmün hastalıklarla beraber bulunduğunda sekonder SS olarak sınıflandırılır (15). SS, ilk olarak 1892 yılında, bilateral parotis ve lakrimal bez büyümesi olan Johann Mikulicz adlı 42 yaşında bir çiftçide tanımlanmış ve Mikulicz sendromu olarak adlandırılmıştır (16). Ancak bu terim, tüberküloz, diğer enfeksiyonlar, sarkoidoz ve lenfoma gibi birçok farklı klinik durumu kapsaması nedeniyle kullanımdan kalkmıştır ancak halen tükrük bezlerinin fokal lenfositik infiltratif görünümünü tanımlamak üzere bazen kullanılmaktadır (17) yılında, İsveçli oftalmolog Henrik Sjögren, kuru ağız ve kuru göz semptomları olan 19 kadında klinik ve histolojik bulguları tanımlamış ve vitamin A eksikliği nedeniyle gelişen kuru gözden ayırmak amacıyla keratokonjoktivitis sikka terimini kullanmıştır (15) yılında da Morgan ve Castleman adlı iki araştırmacı tarafından sunulan bir vaka çalışmasında da Sjögren sendromu terimi kullanılmıştır (18) Sjögren Sendromu Tanı Kriterleri Sjögren Sendromu tanısı Amerikan-Avrupa Uzlaşı Grubu (AAUG) nun kriterlerine göre konulmaktadır (13). Kriterler aşağıdaki tabloda gösterilmektedir: 6

15 Tablo 1. Amerikan-Avrupa Uzlaşma Grubunun Kriterleri I. Oküler belirtiler, Aşağıdaki sorulardan en az birine olumlu yanıt: 1. En az üç aydır, günlük, inatçı, sıkıntılı kuru göz şikayetiniz var mı? 2. Gözlerde tekrarlayan kum veya çakıl hissi var mı? 3. Günde en az 3 kez suni gözyaşı kullanıyor musunuz? II. Oral belirtiler, Aşağıdaki sorulardan en az birine olumlu yanıt: 1. En az üç aydır, günlük ağız kuruluğu hissi var mı? 2. Yetişkin olarak tekrarlayan ve inatçı tükürük bezi şişliği var mı? 3. Kuru gıdaları yutarken sık sık sıvı içecek içmeniz gerekiyor mu? III. Oküler belirtiler, göz tutulumu nesnel kanıtı olarak aşağıdaki iki testten en az biri için olumlu bir sonuç bulunması: 1. Anestezi olmadan yapılan Schirmer testi sonucu, (5 dakika 5 mm) 2. Rose Bengal testi puanı veya diğer göz boya testleri skoru ( 4 van Bijsterveld puanlama sistemine göre) IV. Histopatoloji: Minör tükrük bezinde (normal asinüs görünümü ile tespit edilen), uzman histopatolog tarafından gözlenen, fokal lenfositik siyaloadenit gözlenmesi. Fokus skorunun 1 olması gerekmektedir. Fokus skoru normal görünümlü asinüs dokusuna komşu 4 mm 2 bez dokusunda en az 50 den fazla lenfositin oluşturduğu odak sayısıdır. V. Tükürük bezi tutulumu: Tükrük bezi tutulumu objektif delili olarak, aşağıdaki tanısal testlerin en az biri için olumlu bir sonuç gözlenmesi 1. Stimule edilmemiş tükrük miktarı (15 dakika 1,5 ml) 2. Parotis siyalografisinde, ana kanallarda tıkanıklık olmadan diffüz sialektasis (punktat, kaviter veya destruktif patern) 3. Tükrük bezi sintigrafisinde gecikmiş uptake, azalmış tükrük konsantrasyonu, gecikmiş atılım gözlenmesi VI. Otoantikorlar: Aşağıdaki otoantikorların serumda pozitifliği 1. Ro (SSA) ve La (SSB) antijenlerine karşı antikorların veya her ikisinin pozitifliği Mevcut semptom ve bulguları açıklayacak ilişkili başka bir hastalık yokken, yukarıdaki 6 kriterden dört tanesinin varlığı (bir pozitiflik mutlaka histoloji veya serolojide olacak şekilde) veya objektif kriterler olan III; IV; V ve VI maddelerinden herhangi üçünün pozitif olması durumunda primer Sjögren Sendromu tanısı konulmaktadır. İspat edilmiş bir konnektif doku hastalığı olup; I 7

16 veya II numaralı kriterlerin olması ve ek olarak III, IV, V numaralı kriterlerden ikisini varlığı sekonder Sjögren Sendromu tanısını koydurmaktadır. Lenfoma, AIDS, hepatit C enfeksiyonu, sarkoidoz, graft versus host hastalığı varlığı, baş veya boyuna radyoterapi uygulanması, yarılanma ömrünün 4 katından daha kısa süredir antikolinerjik ilaç kullanılması durumunda kriterler belirleyici değildir (5). Amerikan Romatoloji Birliği nin 2012 de yeniden düzenlediği kriterler aşağıdaki tabloda gösterilmiştir (14). Tablo 2. Amerikan Romatoloji Birliği nin Kriterleri I. Aşağıdaki objektif özelliklerden en az 2 sinin bulunması 1. Pozitif serum anti-ssa/ro ve/veya anti-ssb/la veya pozitif romatoid faktör ve ANA titresi >1: Tükrük bezi biyopsisinde fokal lenfositik siyalodenit saptanması. Fokus skoru > 1 fokus/4 mm 2 3. Oküler boyanma skorunun* > 3 olması ve beraberinde keratokonjonktivitis sikka varlığı II. Aşağıdaki koşulların dışlanması Baş ve boyun bölgesine radyasyon almış olmak Hepatit C enfeksiyonu Akkiz immün yetmezlik sendromu (AIDS) Sarkoidoz Amiloidoz Graft versus host hastalığı IgG4-ilişkili hastalık * okuler boyanma skoru: lissamin yeşili ve florosan kullanılarak korneal ve konjonktival hasarın saptandığı; Rose Bengal, Schirmer ve göz yaşı kırılma zamanı (BUT) testlerinin alternatifi olarak geliştirilmiş testtir. 8

17 2.3. Sjögren Sendromu Epidemiyolojisi Primer Sjögren Sendromu nun toplumda prevalansı yaklaşık % 0,5 olarak gözlenmektedir. Kadınlarda daha sık tespit edilmiştir. Kadın-erkek oranı dokuza bir olarak bulunmuştur (19) yılında Sjögren Sendromu nun, Amerika-Avrupa Uzlaşı Grubu nun kriterlerine dayanılarak yapılmış prevalans çalışmasında, üçüncü basamak bir sağlık merkezine ayaktan başvuran üç yüz hasta değerlendirilmiş ve bu hastaların %13.3 ünde SS saptanmıştır, bunların %2.7 sini primer SS oluşturmaktadır. Üçüncü basamakta SS sıklığı artmaktadır (20). Türkiye de İzmir de yapılmış olan bir çalışmada ise birinci basmak sağlık merkezine başvuran yaklaşık üç bin hasta değerlendirilmiş ve primer SS prevalansı AAUG kriterlerine tüm populasyonda %0.21, kadınlarda %0.38, erkeklerde ise %0 olarak saptanmıştır ve bu sonuca göre Türk toplumundaki primer SS sıklığının daha az olduğu sonucuna ulaşılmıştır (21) Sjögren Sendromu Etyopatogenezi Sjögren sendromunun patogenezi henüz tam anlaşılamamıştır. Hastalığın patogenezinde etkili çok sayıdaki faktör nedeniyle esas nedenin belirlenmesi zorlaşmaktadır (22). Günümüzde hastalığın patogenezini izah eden iki hipotez, altta yatan genetik predispozisyon ve viral etkenlerin yol açtığı otoimmünitedir. Bu viral etkene örnek olarak Epstein-Barr virüsü (EBV) gösterilmektedir. EBV enfeksiyonu sonrası oluşan disfonksiyonel plazmositoid dendritik hücreler yüksek miktarda interferon α (IFN α) üretmeye başlar. Yüksek düzeydeki interferon, 9

18 myeloid dendritik hücreleri uyararak, otoreaktif T hücrelerinin çoğalması ve antikor üreten B hücrelerinin proliferasyonu ile sonuçlanan bir dizi immün yanıta yol açar. Sonuçta, doku ve bezlerin yıkımı ile semptomlar gelişir. Genetik predispozisyon, disfonksiyonel plasmositoid dendritik hücrelerin gelişiminde rol almaktadır (23). Sjögren sendromu, genetik predispozisyona sahip bireylerde, çevresel etkenlerle inflamasyonun tetiklendiği multifaktöriyel kompleks bir hastalık olarak tarif edilmektedir. Hastalık; immün sistemin edinsel (HLA-DR bağımlı) kısmı ile doğal-innate (HLA-DR bağımsız) kısmının devamlı ve karşılıklı etkileşimi ile oluşmaktadır. Patogenez, farklı basamaklardan oluşmaktadır (10): a) Başlangıçta, glandüler epitelyal hücrelerde veya bunların komşuluğunda bulunan stromal/dendritik hücrelerde intrinsik defektler vardır. Bu hücreler normal bir apopitotik siklusa uğrarken anormal apopitotik yolak oluşturulan mutant farelerde sjögren benzeri hastalık gelişmektedir. Hayvan modellerinde epitelyal hücrelerdeki apopitoz bozuklukları, henüz lenfositler ortamda yokken saptanmaktadır. b) Beze özgü viral veya diğer enfeksiyon etkenleri gibi çevresel tetikleyiciler, dendritik veya glandüler hücreleri uyararak HLAbağımsız (doğal-innat) immün sistemi aktive ederler. Aktive doğal immün sistem, bir çok mikroorganizma ve apopitotik ürün tarafından paylaşılan korunmuş (conserved) moleküler paternleri tanıyan Toll ve Toll-like reseptörleri kullanmaktadır. 10

19 c) Kemokinler ve spesifik adezyon moleküllerine yanıt olarak lenfositler ve dendritik hücreler beze göç etmekte ve sonrasında bezde T ve B lenfosit birikmektedir. Bu lenfositlerin aktivasyonunu ise HLA-bağımlı immün sistem sağlamaktadır. d) Ekstraglandüler bulgular, dokuların lenfositler tarafından infiltrasyonu veya patogenetik otoantikorlar aracılığı ile meydana gelir. Anti SS-A ve anti SS-B antikorlar RNA ile kompleks oluşturur, oluşan kompleks tek ve çift iplikli RNA parçaları meydana getirir ve bu parçalar doğal immün sistemi tetikleyen apopitotik hücrelerin oluşumuna katkıda bulunmaktadır. e) Doğal ve edinsel immün sistem birbirini uyarır. İmmün sistemin sitokin oluşturmasında ve tip 1 ve 2 interferonun önemli bir yeri bulunmaktadır. Plazmositik dendritik hücreler ve glandüler epitelyal hücreler, tip 1 interferon üretimine kaynaklık etmektedir. Bu hücreler, enfeksiyon (lipopolisakkarid gibi) veya apopitotik hücre ürünlerinin içerdiği epitoplara bağlanan çok sayıda Toll benzeri reseptör taşırlar. f) Glandüler hasar, fas/fas ligand mekanizması ve perforin/granzim A aracılığı ile oluşur. Hastaların çoğunda bezde kısmi yıkım gösterilmesine karşın, kalan dokunun yanlış ve yetersiz çalışmasına da sitokinler, otoantikorlar ve metalloproteinazlar neden olmaktadır. g) Kuruluk hissi mukozal yüzey ile orta beyindeki spesifik alanlar (tükrük ve gözyaşı nükleusları) arasındaki nöral etkileşim ile 11

20 olmaktadır. Orta beyindeki bu spesifik alanlardan gönderilen adrenerjik ve kolinerjik uyarılar ile salgı sekresyonu düzenlenmektedir (10). Çevresel faktörler, glandüler hücrelerin aktivasyonu Glandüler sistem salgı fonksiyon bozukluğu HLA-DR bağımsız savunma sistemi Lenfosit aktivasyonu ile glandüler yıkım Glandüler vasküler endotelyumun değişimi HLA-DR bağımlı lenfosit infiltrasyonu Şekil 1. Sjögren sendromu patogenezi (10) 2.5. Sjögren Sendromu Kliniği Egzokrin Bez Tutulumu Egzokrin bez tutulumunun major bulguları kuru göz (keratokonjonktivitis sikka) ve kuru ağız (kserostomi) dır. Bu iki bulgu, sikka kompleksi olarak adlandırılmaktadır (24). Keratokonjonktivitis sikka: Gözyaşının sulu bileşeninde azalma nedeniyle ortaya çıkan kerakonjonktivitis sikka (KKS), kuru gözün en yaygın nedenlerinden biridir. Diğer adı, disfonksiyonel göz yaşı sendromudur, ancak yaygın kullanımı yoktur (25). Kerakonjonktivitis sikka semptomları, genellikle uzun zaman içerisinde sinsice ortaya çıkmaktadır. Semptomlar çeşitlidir ve sıklıkla geceleri 12

21 kötüleşmektedir. Hastalar göz kuruluğundan daha çok gözlerde kum hissinden yakınırlar. Kerakonjonktivitis sikkanın paradoksal bulgusu, oküler kuruluk şiddetli olmasına karşın ağlayamama yaygın bir semptom değildir. İrritasyon, kaşıntı, fotofobi, medial kantüste ip gibi kalın birikinti (mukus filamentleri) oluşması diğer semptomlardır. Mukus filamentler özellikle uyanırken ortaya çıkmaktadır. Kerakonjonktivitis sikka komplikasyonları arasında korneal ülserasyon ve göz kapağı enfeksiyonları yer almaktadır (26). Kserostomi: Sjögren sendromunun oral kaviteye etkileri, kronik tükrük sekresyonu hipofonksiyonundan kaynaklanmaktadır. Ağız kuruluğu, özellikle yaşlı hastalarda yaygın bir semptom olmasına karşın azalmış tükrük akımını gösteren objektif kanıtlar daha az hastada saptanmaktadır (27, 28). Kuru ağıza bağlı semptomların SS den kaynaklandığını söyleyebilmek için çoğunlukla tükrük bezi biyopsisi gerekmektedir. Buna karşın, tüm hastalarda gerekli olan bir işlem değildir (26). Hastaların yakınmaları; kraker gibi kuru gıdaların ağız mukozasına yapışması, bu gıdaları tüketirken dilin ağız tavanına yapışması, geceleri su içme ihtiyacı ve buna bağlı olarak yanlarına su alarak yatmaları, uzun süren konuşmalar esnasında konuşma güçlüğü yaşamaları, sık diş çürüğü sorunu, tad duyusunda azalma olması, protez diş kullanırken sıkıntı yaşamaları, ağrıya yol açan anguler şelitis ve kandidaya bağlı oral enfeksiyonlarla sık karşılaşmaları şeklindedir (12). Hastaların dil ve müköz membranları kuru, kırmızı ve parşomen gibidir, dudaklar kuru ve çatlaktır (29). 13

22 Kronik kserostomiye bağlı komplikasyonlar şu şekildedir: Dental çürükleri, hastaların yaklaşık %65 inde görülmektedir (30) Diş etinin geri çekilmesi (31) Oral kandidiyazis (32) Parotis kanalının bakteriyel enfeksiyonu gibi diğer oral enfeksiyonlar Sık boğaz temizleme, öksürük, substernal ağrı gibi semptomlara neden olan laringotrakeal reflü (33) Kronik özefajit Çiğneme ve yutma güçlüğü nedeniyle kilo kaybı Ağız kuruluğunu gidermek için çok sıvı alımına bağlı nokturi (17) Oral Kandidiyazis: Oral kandidiyazis SS nin yaygın bir komplikasyonudur. Hastaların yaklaşık olarak üçte birinde görülmektedir (32). Zaman zaman yanma hissinin, baharatlı veya asitli gıdalara hassasiyetin eşlik ettiği ağrılı ağza yol açmaktadır (34). Tipik olarak sert damağı etkileyen diffüz veya yamalı eritemi içeren eritematöz veya kronik atrofik kandidiyazis şeklinde görülmektedir (17). Tükrük Bezi ve Göz Yaşı Bezi Büyümesi: Hastalık süresi boyunca bazı zamanlarda hastaların %30-50 sinde tükrük bezi büyümesi görülmektedir. Bezler genellikle diffüz olarak etkilenmiştir, serttir ve hassas değildir, süreç kronik veya epizodik seyredebilmektedir. Bu değişiklikler sıklıkla parotis bezlerde görülmektedir, ancak submandibular bezler de aynı derecede tutulabilmektedir. 14

23 tükrük bezinin kontrastlı radyografisinde sialektazi ve periferik dallarda kesinti, MR de ise bezdeki büyüme gösterilebilmektedir. Göz yaşı bezi büyümesi de SS de görülebilmektedir (17). Kadınlarda Görülen Genitoüriner Bulgular: Sjögren sendromu olan kadınlarda disparoninin eşlik ettiği vajinal kuruluk yaygın bir semptomdur (35). Bu semptom bakteriyel ve kandidal enfeksiyonlar ile sıklıkla komplike olmaktadır (17). Üst Hava Yolları Tutulumu: Sjögren sendroml hastaların %50-70 inde burun, sinüsler, posterior farinksteki ekzokrin bezler tutulmaktadır. Hastalarda rekürren nonallerjik rinit ve sinüzit görülmektedir. Larins, trakea ve bronşları içeren en yaygın semptom persistan ve irrite edici öksürüktür. Hasta SS nin diğer tutulumlarını göstermiyorsa, SS tanı konulamadan hasta astım veya bronşit için tedavi görebilmektedir (36). Bronşiyal kuruluk özellikle iki durumda önem kazanmaktadır. Birincisi; üst hava yolu enfeksiyonu varlığında, mukus tıkaç oluşmasına eğilim olmaktadır. Bu durum reçetesiz alınan ve antikolinerjik komponent içeren soğuk algınlığı ilaçlarının kullanımında şiddetlenmektedir. İkincisi, ameliyat edilen hastalarda ameliyat odasının kuruluğu ve antikolinerjik anesteziklerin kullanımına bağlı olarak postoperatif dönemde mukus tıkaç oluşmasıdır (17) Ekstraglandüler Tutulum Egzokrin bez tutulumuna ilave olarak, çok sayıda farklı organ da SS de tutulabilmektedir (37). Bu tutulumlar daha nadir gözlenmektedir. Tutulan organlar 15

24 arasında deri, eklemler ve kaslar, akciğer, kalp, gastrointestinal sistem, karaciğer, böbrekler, lenf nodları, kemik iliği yer almaktadır. Serolojik bulgular: Sjögren sendromlu hastalardaki serolojik anormallikler önemlidir. Çünkü serolojik bulgulara spesifik klinik belirtiler vardır ve bazı hastalarda hastalık fenotipinin oluşmasına katkıda bulunmaktadır (38). Primer SS olan 400 hasta ile yapılmış bir kohort çalışmasının sonuçları şu şekildedir (39): Antinükleer antikor (ANA) - %74 Anti-Ro/SSA antikor - %40 Romatoid faktör (RF) - %38 Anti düz kas antikoru - %35 Anti-La/SSB antikor - %26 Antiparyetal hücre gastrik antikor - %20 Antiperoksidaz antikor - %18 Antitiroglobulin antikor (anti-tg) - %13 Düşük CH50 - %12 Düşük C4 - %8 Kriyoglobulinemi - %9 ANA: ANA pozitif olan hastalarda lenfadenopati, Raynaud fenomeni ve kutanöz vaskülit, ANA negatif olan hastalara göre daha yüksek prevalansta saptanmıştır (39). 16

25 Anti-Ro/SSA ve anti-la/ssb antikorlar: Bu antikorlara sahip olan bireylerde adenopati, periferal nöropati, kutanöz vaskülit, Raynaud fenomeni ve annular eritem gelişme olasılığı daha fazladır (39). Kriyoglobulinler: Kriyoglobulinemisi olan hastalarda parotidomegali, adenopati, kütanöz vaskülit, Raynaud fenomeni, periferal nöropati prevalansı, olmayan hastalardan daha yüksek saptanmıştır (30). Hipergamaglobulinemi ve hipogamaglobulinemi:380 hastadan oluşan bir çalışmada poliklonal veya monklonal hipergamaglobulinemi hastaların %22 sinde saptanmıştır (40). Hipergamaglobulinemi, enfeksiyon, sistemik vaskülit veya diğer nedenlerin yokluğunda gelişen eritrosit sedimentasyon hızındaki yükselmeyi açıklayabilir (29). Aynı çalışmada hipogamamglobulinemi ise hastaların %15 inde görülmüştür (31). Hipogamaglobulinemi, lenfoma gelişmesinin habercisi olabilmektedir (29). Monoklonal gamopati: Yukarıdaki çalışmada yer alan hastaların %22 sinde monoklonal gamopati saptanmış olup birinci sırada IgG tipi gamopati yer almaktadır (31). Monoklonal gamopati varlığı genellikle kriyogobulinlerin varlığı ile koreledir. Bir çalışmada miks kriyoglobulinemi ve monoklonal romatoid faktörü olan hastalarda B-hücreli lenfoma gelişme riski, olmayanlara göre daha yüksek bulunmuştur (41). Kriyoglobulinemi, hipokomplementemi ve purpura triadı ciddi hastalık komplikasyonları ve ölüm ile koreledir (30). 17

26 Deri: Çok sayıda kütanöz sendromun SS ile ilişkisi vardır. Ana deri bulguları kserozis, kütanöz vaskülit, reynoud fenomeni ve annuler eritemden oluşmaktadır (29). Kserozis: SS deki en yaygın kütanöz semptomlar kuruluk ve kaşıntıdır (42). Kserozis kuru, pullu deri ile karakterizedir. Sıklıkla alt ekstremite ve aksiller bölge derisi tutulmaktadır. Derideki bezlerin yağ veya ter salgısındaki azalmadan ziyade, dış yüzey olan stratum korneumun koruma fonksiyonundaki spesifik değişiklikten kaynaklanmaktadır (43). Kserozisle ilişkili faktörler ileri yaş, sık banyo yapma ve düşük nemdir. Semptomlar kışın daha şiddetli olma eğilimindedir. Kserozis tedavisinde ana nokta topikal yumuşatıcılarla deri bakımıdır (29). Kütanöz vaskülit: Kütanöz vaskülit SS li hastaların %10 unda görülmektedir. Kütanöz vaskülit gelişiminin önemli prognostik etkileri vardır. Örneğin, kütanöz vaskülit olan hastalar olmayanlara göre lenfoma gibi SS in ekstraglandüler tutulumları ve hastalığın komplikasyonlarına bağlı ölüm açısından daha yatkındırlar (44, 45). Vakaların çoğunda kütanöz vaskülit kapiller damar, arteriol ve venül gibi küçük dmarları tutmaktadır. Palpabl purpura en yaygın bulgudur fakat ürtikeryal lezyonlar, maküller, papüller ve küçük ülsere alanlar ayrıca gözlemlenebilmektedir. Ürtikeryal lezyonlar kol, gövde ve yüzde görülürken diğer lezyonlar alt ekstremiteye yerleşmektedir (6). 18

27 Raynaud fenomeni: SS li hastaların %13-30 unda Raynaud fenomeni saptanmıştır. Raynaud fenomeni pulmoner fibrozis, artrit, vaskülit ve ANA ile ilişkilidir (46). Annular eritem: fotosensitivite ve annular eritematöz lezyonlar SS li hastalarda görülebilmektedir. Bu lezyonlar polisiklik ve makükopapülerdir ve anti-ro/ssa ve anti-la/ssb antikorları ile ilişkilidir. Üst ekstremiteler, gövde ve yüzde yerleşme eğilimindedir (29). SS de görülen diğer deri lezyonları; eritema nodozum, livedo retikülaris, liken planus, vitiligo, kutanöz amiloidozis, granüloma annulare ve anguler cheilittir (28,47). Kas-iskelet sistemi: Eklemler: SS li hastaların yaklaşık %50 si artraljiden yakınmaktadır, bunların hepsinde artrit kanıtı yoktur (48). Artropati genellikle simetrik, intermittandır, elleri ve dizleri etkilemektedir. Eroziv değildir ve deformite bırakmaz (29). Romatoid faktör SS li hastaların yaklaşık %40 ında mevcuttur ve anlamlı derecede yüksek artiküler semptomlarla ilişkidir. Antisiklik sitruline peptid antikor pozitifliği daha az görülür (49). Kaslar: Proksimal kas güçsüzlüğü şeklinde sinsi başlangıç gösteren hafif bir inflamatuar miyopati SS de görülebilmektedir. %2.5 ile %47 arasında değişen oranlarda bildirilmektedir (50). Ek olarak, bazı asemptomatik hastaların kas biyopsilerinde inflamatuar hücre infiltrasyonu saptandığı bildirilmektedir (51). Sikka semptomları ile birlikte olan belirgin kas zayıflığı ve dramatik yüksek kas 19

28 enzimleri varlığı, SS ile başka bir bağ doku hastalığının birarada olduğu anlamına da gelebilmektedir (29). Tiroid: Tiroid tutulumunun SS de yaygın olup olmadığı tartışmalıdır. Primer SS si olan hastaların %10 ila 70 inde tiroidin yapısal, hormonal veya otoantikor anormalliği mevcuttur (52). Genel populasyona göre SS si olan daha yaşlı ve kadın hastalarda yüksek insidansta tiroid hastalığı mevcuttur den 2000 e kadarki tıbbi literatürde 506 sjögren hastasının %17,6-29 unda hipotiroidizim, hipertiroidizim veya herhangi bir tiroid hastalığı saptanmıştır (53). Akciğer: İntersitisyel akciğer hastalığı, SS de en sık görülen akciğer tutulumudur, sıklıkla asemptomatiktir (54). Radyolojik ve fonksiyonel incelemeler sonrası tanınabilmektedir. Hastaların çoğunun akciğer parankimi lenfositik infiltrasyona uğramaktadır ve sonuçta lenfositik alveolit, intersitisyel pnomoni ve fibrozis gelişmektedir. Solunum yetmezliği nadir gelişen bir komplikasyondur (4). Kalp: Akut perikardit primer SS nin nadir bir komplikasyonu olmasına karşın, önceki perikardite bağlı ekokardiyografik bulgular daha yaygındır. Perikardit öyküsü olan hastalarda sol ventrikül hipokinezisi yaygındır. Ancak bu bulguya bağlı klinik belirti net değildir (29). Gastrointestinal sistem: Disfaji SS de yaygındır. Çoğunlukla tükrük salgısındaki azalmaya bağlıdır ancak özefagus dismotilitesine bağlı olarak da gelişmektedir (55). Bulantı, epigastrik ağrı ve dispepsi diğer sık yakınmalardır. Histolojik incelemede CD4+ T lenfositlerle infiltre atrofik gastrik gösterilebilmektedir. Hastaların önemli bir kısmında antiparyetal hücre antikorları 20

29 mevcuttur. Gastriti olan hastaların MALT lenfoma için predispozan olan helicobakter pylori açısından değerlendirilmesi gerekir (29). Çölyak hastalığının (gluten enteropatisi) SS li hastalardaki prevelansı, genel populasyona göre daha yüksektir (56). Karaciğer: SS ile karaciğer hastalıkları arasında, gerek biyokimyasal testler gerekse primer biliyer siroz, portal hepatik fibrozis veya kronik aktif hepatit gibi hastalıkların biyopsilerine dayanarak, net bir ilişki olduğu saptanmıştır (57).Primer biliyer sirozlu hastalarda artan prevalansta sikka semptomları vardır (58). İdiopatik portal hipertansiyonun SS ve sistemik skleroz ile ilişkisi vardır (59). Böbrekler: İntersitisiyel nefrit, renal tübüler asidoz veya konsantrasyon yeteneğinde azalmaya yol açan renal tübüler disfonksiyon, glomerüler hastalık SS de görülebilmektedir (29). Mesane: Sjögren sendromlu kadın hastalarda dizüri, pollaküri, noktüri veya acil idrar yapma ihtiyacı görülebilmektedir. Üriner enfeksiyon dışlandığında, bu semptomlar intersitisiyel sistite sekonder olarak gelişmektedir. Bu semptom kompleksinin sıklığına dair bir çalışma Finlandiya da yapılmıştır ve SS li hastalarda normal populasyona göre 20 kat fazla bulunmuştur (60). Pankreas: Sjögren sendromunun, pankreasta diffüz veya lokalize şişkinliğe yol açan ve pankreatik kanalı daraltan otoimmün sklerozan pankreatit ile ilişkisi olduğu saptanmıştır. her iki patolojinin birlikte olduğu kişilerde IgG4 ilişkili sistemik hastalık olduğu düşünülmektedir (61). 21

30 Periferik sinir sistemi: Sjögren sendromu, bir dizi komplek periferik sinir sistemi anormalliği ile beraberlik göstermektedir. Periferik nöropati hastaların %10 unda görülmektedir. 92 hastadan oluşan bir çalışmada şu periferik sinir sistemi anormallikleri görülmüştür: Duyusal ataksi, ağrılı duyusal nöropati, saf trigeminal duyusal nöropati, mononöritis multiplex, multipl kranial sinir tutulumları, radikülonöropati, otonom nöropati (62). Santral sinir sistemi: Sjögren sendromunda santral sinir sistemi (SSS) tutulumunun sıklığı tartışmalıdır. Fokal lezyonlardan demans ve multipl sklerozu taklit eden durumlara kadar uzanan spektrumda %20-25 oranında tutulum bildirenler olduğu gibi daha düşük prevalansın saptandığı çalışmalar da mevcuttur (63, 64). Beyin veya spinal kordun herhangi bir kısmı tutulabilir. Tutulum genellikle epizodlar halinde gelmekte, sıklıkla uzun hastalıksız dönemler olmakta ve sonuçta sinsi bir nörolojik defisit gelişmektedir (65). Olası komplikasyonlar ve bazılarının immünsüpresif terapi ile tedavi edilebilmesi açısından SSS tutulumunun erken tanınması önemlidir. Diğer taraftan, nörolojik semptomlar SS başlangıcından önce de gelebilmektedir (56). Sjögren sendromunda görülebilen SSS bulguları şu şekildedir: motor veya duyusal eksikliklere, felçlere veya serebellar sendromlara yol açabilen fokal lezyonlar, ensefalopati veya psikiyatrik anormallik şeklinde bulgu verebilen diffüz beyin lezyonları, akut transvers myelopati veya progresiv myelopati şeklinde olabilen spinal kord tutulumu, subakut aseptik menenjit, korea, optik nörit, hafıza ve konsantrasyonun etkilendiği kognitif disfonksiyon (29). 22

31 Lenfoma: Sjögren sendromlu hastalarda uzun dönemde lenfoma görülmesi önemli bir sorundur. Sjögren sendromunda egzokrin bezlerin lenfositik infiltrasyonunun yanı sıra poliklonal B hücre aktivasyonu görülmektedir. Bu durum lenfoma gelişimi için predispozandır (66). Yaşam boyu non-hodgkin lenfoma gelişme riski SS de %5 tir, bu da normal populasyondan kat daha fazla risk anlamına gelmektedir (29). Bir çalışmada Sjögren tanısından ortalama yıl sonra lenfoma tanı konulmuştur (67). Sjögren sendromlu hastalarda, lenfoma riskinin artmış olduğu klinik durumlar şunlardır: kutanöz vaskülit, periferal nöropati, romatoid faktör pozitifliği, tip II kriyoglobulinemi, anti-ro/ssa veya anti-la/ssb pozitifliği, tükrük bezinin IL-12 ve 18 salgılayan makrofajlar ve dendritik hücrelerle infiltrasyonu (68-70). İnfeksiyöz ajanların lenfomaya dönüşümde etkili olduğuna dair görüşler mevcuttur. Özellikle siyalotropik ve onkojenik potansiyeli olan hepatit C virüsü ön planda düşünülmektedir. Hepatit C enfeksiyonu, SS ve lenfoması olan 25 hasta ile yapılan uluslar arası bir çalışmada B hücreli lenfomanın şu alt tipleri saptanmıştır; mukoza ilişkili lenfoma (MALT), diffüz büyük B hücreli lenfoma ve folliküler lenfoma (59) Sjögren Sendromu da Laboratuvar Sjögren sendromlu hastaların tam kan sayımında anemi ve 1/3 olguda lökopeni görülmektedir. Anemi, kronik hastalık anemisi veya atrofik gastrite eşlik edebilen pernisyöz anemi şeklindedir (71). Anormal lökosit sayımında lenfoma 23

32 olasılığı değerlendirilmelidir. Düşük platelet sayısı da saptanabilmektedir ancak öncelikle lupus ekarte edilmelidir. Alkalen fosfataz ve transaminazlarda yükseklik, elektrolit bozuklukları ile karşılaşılabilmektedir (4). Albumin/globulin oranında ters dönme varsa yani oran<1 ise protein elektroforezi yapılmalıdır, sıklıkla poliklonal gamopati saptanmaktadır (4). Hipergamaglobulinemi %80 hastada görülebilmektedir. C-reaktif protein (CRP) çoğunlukla normaldir (20). Eritrosit sedimentasyon hızı genellikle yüksek olmasına karşın nonspesifiktir. Romatoid Faktör, romatoid artriti olmayan hastalarda yani primer sjögren sendromu olanlarda sıklıkla pozitiftir, seviyesinde zaman içerisinde azalma saptanması lenfoma gelişimi açısından uyarıcıdır (4). Serum immünglobulin düzeyleri, özellikle IgG sıklıkla yüksek saptanmaktadır. Tükrük salgısında da yüksektir. Bunun bez yıkımı ile orantılı olduğu düşünülmektedir (4). ANA yaklaşık olarak %70 hastada pozitiftir (30). Anti-Ro/SSA ve anti-la/ssb antikorları, RNA antijenlerine karşı oluşmuş antikorlardır. Ancak SS için özgül değildir (62). Anti-La antikorları, anti-ro antikoru negatif olanlarda genellikle negatiftir. Antikor titreleri hastalık aktivitesi hakkında bilgi vermemektedir (4). Anti-Ro ve anti-la antikorlarının 52, 54, 60 kd gibi farklı moleküler ağrılıkları vardır. sjögren sendromunda 52 kd lik protein %80 den fazla pozitifken, sistemik lupus eritematozusta özellikle 60 kd lik protein %80 pozitiftir. Bu iki antikor, hastalığın erken başlayışı, uzun hastalık süresi, rekürren 24

33 parotis bezi şişmesi, splenomegali, lenfadenopati ve vaskülit ile giden tablolarla beraberlik göstermektedir (20). Antifosfolipid antikorları, ekstrakte edilebilen nükleoproteinlere karşı antikorlar, organ spesifik antikorlar (tükrük bezi kanalı, tiroid bezi, mide mukozası gibi) da SS li hasta serumlarında saptanabilmektedir (20) Oftalmolojik Testler Keratokonjonktivitis sikkayı değerlendirmek amacıyla kullanılan 3 yaygın test vardır; Schirmer tesi, Rose Bengal testi ve göz yaşı kırılma zamanı (72). Schirmer testi: Schirmer testi ile göz yaşı üretimi ölçülmektedir. Küçük bir steril filtre kağıdı, alt göz kapağının 1/3 lateraline yerleştirilmekte ve ıslanmanın ne kadar olduğu ölçülmektedir (73). 5 dakika sonra kağıttaki ıslaklık ölçülmektedir; ıslaklığın 5 mm den az olması, göz yaşı sekresyonunun azaldığına kuvvetle işaret etmektedir. Ancak bu test SS ye özgül değildir (74). Rose Bengal testi: Konjonktival epitelyum lezyonlarını saptamak için kullanılmaktadır (75). 10 mikrolitre Rose Bengal solüsyonu alt fornix içine konulmaktadır. Hastadan sıvının tüm konjonktiva ve kornea yüzeyine yayılması için iki kez göz kırpması istenmektedir. Biomikroskop yardımı ile boyanmanın miktarına bakılmaktadır (76). Kırmızı noktalar seyrek dağılmışsa 1 pozitif, yoğun serpilmiş ise 2 pozitif, farklı alanlarda birleşmiş, büyük boyanmalar varsa 3 pozitif olarak değerlendirilmektedir. Kalitatif bir test olmasına karşın spesifikliği schirmer testinden daha fazladır. Bu testin %5 yalancı pozitiflik ve negatiflik verme ihtimali vardır (20). 25

34 Göz yaşı kırılma zamanı: Bu test diğer bir faydalı klinik testtir. Göze flöresan ışık uygulanmakta ve son göz kırpma ile koyu, flöresanssız alanlar arasındaki zaman ölçülmektedir. Göz yaşı tabakasında aşırı kırılma olması, musin veya lipid tabakada anormallik olduğuna işaret etmektedir (65). Göz yaşı kırılma zamanı, keratokonjonktivitis sikka-ilişkili inflamasyonun indirekt bir göstergesi olmasına karşın, oküler semptomların şiddeti ve korneal epitelyum tutulumu ile korelasyonu, Schirmer testinden daha iyidir (77) Oral Testler Kserostominin değerlendirilmesi için dört temel test vardır: Tükrük bezi sintigrafisi: Kalitatif tükrük bezi sintigrafisi, tüm major tükrük bezlerinin fonksiyonel değerlendirilmesinde dinamik bir görüntü sunmaktadır (78). Kullanılan radyodiagnostik madde 99m Tc perteknetattır ve ven içi enjeksiyonundan sonraki 60 dakika boyunca ağız içindeki dağılımına bakılmaktadır. SS li hastalarda etken maddenin beze alımı ve tükrüğe salınımı gecikmiştir veya yoktur. Anormal sintigrafi azalmış tükrük akımı ve küçük tükrük bezlerinin lenfositik infiltrasyonunun yoğunluğu ile koreledir. Sintigrafik anormallikler yüksek duyarlı ancak hastalığa özgül değildir (79). Parotis bezi sialografisi: Parotis bezi sialografisi bez kanalının, yağ bazlı kontrast materyal ile kanülasyonu sayesinde yapılmaktadır. Bu yöntem ile kanalların mükemmel görünümü sağlanmasına karşın, kanal rüptürü riski nedeniyle kullanımı sınırlıdır. Akut parotit esnasında yapılmamalıdır (80, 81). 26

35 Sintigrafi ile parotis bez sialografisi karşılaştırıldığında, sintigrafinin korelasyonu daha iyi bulunmuştur (69). Ayrıca sialografi için deneyim gereklidir (71). Sialometri: Sialometri tükrük üretiminin gösterilmesine dayanmaktadır. Öncesinde uyarı verilerek veya verilmeksizin, parotis, submandibular, sublingual bezler veya tüm bezlerin tükrük üretimi ölçülmektedir. Aşikar SS olan hastalarda tükrük akımı azalmıştır. Akımın ölçümü yaş, cinsiyet, ilaçlar ve günün zamanından etkilenmektedir. Normal kişilerden alınan ölçümlerde de farklı akım sonuçları alınmaktadır. Bu nedenle tek bir değer SS için tanısal değildir (82). Saxon testi: Saxon testi tüm sialografinin birmodifikasyonudur. Bu testte, hasta bir gazlı bezi iki dakika boyunca, tükrüğünün yutmadan çiğnemektedir. Gazlı bezin çiğnenmeden önce ve sonraki ağırlığı ölçülmektedir gramdan daha az ağırlık değişimi pozitif olarak kabul edilmektedir. Bu testin dezavantajları; test esnasında bir miktar tükrüğün yutulması, günün zamanı ve tüketilen gıdaya göre değişen tükrük sekresyonu ve testin uyarı verilmeksizin yapılabilmesindeki başarısızlıktır (83). Manyetik rezonans görüntüleme (MRI): MR, tükrük bezlerinin görüntülenmesini sağlayan girişimsel olmayan bir tekniktir (84). MR, ultrasonografi ve bilgisayarlı tomografiye göre tükrük bezlerini değerlendirmede daha üstündür. Tükrük bezi ile korelasyonu iyidir (85) Tükrük Bezi Biyopsisi Dudaktan alınan tükrük bezi biyopsisi, SS den şüphesi olan hastalarda önemli bir tanısal yöntemdir. SS tanısını konfirme etmek veya kuru ağız ve 27

36 bilateral tükrük bezi büyümesine yol açan diğer durumları ekarte etmek amacıyla yapılmaktadır (86). Biyopsi, alt dudağın makroskopik olarak normal, travmatize olmamış kısmından alınmalıdır. Alınan dokunun değerlendirmeye uygun olması için en az 4 lobül içermesi gereklidir (87). Anahtar histolojik görünüm, sıklıkla lobülün merkezinden başlayıp perifere uzanan, fokal lenfosit birikimi veya birikimleridir. En yaygın kabul gören derecelendirme sistemi, her 4 mm 2 de 50 veya daha fazla lenfosit içeren fokus sayısıdır (88, 89). Bir çok kriter sistemine göre SS için bir fokustan daha fazlası gereklidir. Biriken lenfositlerin çoğu CD4+ T lenfositlerdir. Biyopsinin değerlendirilmesinde patoloğun deneyimi de önemlidir (90) Ayırıcı Tanı SS nin ayırıcı tanısı kuru göz, kserostomi ve parotis bezi büyümesi ile giden hastalıkları içine almaktadır. Sarkoidoz, SS nin klinik bulgularını taklit edebilmektedir (91). Minör tükrük bezi biyopsisinde non-kazeifiye granülomların olmaması ve sarkoidozda Ro (SSA) ve La (SSB) antijenlerine karşı antikorların görülmemesi ile bu iki hastalık birbirinden ayırt edilebilmektedir (65). SS ile klinik olarak benzerlik gösteren diğer hastalıklar; lipoproteinemi (tip II, IV ve V), hipertrigliseridemi, diabetes mellitus, Mikulitz hastalığı (son veriler, bu durumun farklı bir hastalık olarak adlandırılmasını önermektedir), kronik graftversus-host hastalığı, amiloidoz, insan immün yetmezlik virüsü (HIV), insan T lenfositik virüs-1 (HTLV-1) ve hepatit C virüsü (HCV) ile gelişen enfeksiyöz hastalıklardır (92). HIV ile enfekte hastalarda sikka semptomları, parotis bezinde 28

37 büyüme, pulmoner tutulum ve lenfadenopati görülebilmektedir. Bu hastalarda HLA-DR5 alloantijeninin prevalansı yüksektir (93). Bu iki hastalık kolaylıkla birbirinden ayırtedilebilmektedir; HIV ile enfekte hastalar genellikle genç erkeklerdir, anti-ro ve anti-la antikorları yoktur ve tükrük bezlerindeki lenfositik infiltrat CD8+ T hücrelerden oluşmaktadır (84). Hepatit C virüsü kronik lenfositik sialadenite yol açarak SS yi taklit etmektedir (94). Bu hastalarda yaş ortalamaları daha yüksek, parotis bezinde büyüme daha az, SS li hastalara göre karaciğerin hastalıktan etkilenmesi daha fazladır. Diğer taraftan SS li hastaların serumlarında da HCV ye karşı antikorlar da nadir değildir (95). Kuru göz yapan ilaçlar; antihipertansifler (beta bloker, alfa bloker), kas gevşeticiler (methokarbomol), antiparkinson ilaçlar (levadopa, karbidopa), antidepresanlar (amitriptilin), dekonjestanlar (psödoefedrin) şeklinde sıralanabilmektedir (2). Hipovitaminozis A, musin yapımındaki azalma nedeniyle kuru göze neden olmaktadır (96). Diyabetes mellitus, malnutrisyon, alkolizmde görülebilen bilateral tükrük bezi büyümesi, SS ile ayırıcı tanıya girmelerine yol açmaktadır (97) Sjögren Sendromunun Tedavisi Sjögren Sendromu geniş klinik spektrumu olan kronik bir hastalıktır. Bu nedenle hastalar fonksiyonel iyilik hali, olası komplikasyon belirtilerinin saptanması ve hastalık seyrinde görülebilecek anlamlı değişiklikler açısından düzenli takip edilmelidir. Sikka semptomlarının giderilmesi tedavide esastır (98). 29

38 Kserostominin tedavisi zordur. Tek başına tümüyle etkili bir yöntem yoktur ve mevcut yöntemlerin çoğu palyatiftir. Şekersiz pastillerle tükrük akımının uyarılması oldukça yararlıdır. Tükrük salınımını azaltan gıdaların tüketimi, sigara içimi ve antikolinerjik ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır. Hastaların çoğu yanlarında su, şekersiz limon şekeri veya sakız taşımaktadırlar. Bunların şekersiz olması ve yeterli ağız bakımı diş çürüklerinden kaçınmak için gereklidir (65). Tükrük azlığı ağır düzeyde ise, günde dört kez oral alınan pilokarpin hidroklorid, sekresyonun artırılmasına yardımcı olabilir. Pilokarpin muskarinik M3 reseptörlerine bağlanan kolinerjik bir ilaçtır, düz kasların kasılarak tükrük salınımını artmasını sağlamaktadır. Alındıktan sonra 15 dakika içinde etkinliği başlamakta ve 4 saatte sonlanmaktadır. Terleme ve kızarma gibi yan etkileri hafiftir. Daha yeni olan diğer bir kolinerjik ilaç ise sevimelindir. Bu da tükrük akımını artırmaktadır. Kardiyovasküler hastalığı olan kişilerde kolinerjik ilaçlar dikkatli kullanılmalıdır (99). Son yapılan randomize kontrollü çalışmalarda pilokarpin ve sevimelinin SS deki kuru gözde etkinliği değerlendirilmiştir. Günlük 10 mg pilokarpinin 12 hafta boyunca kullanılmasının, subjektif göz semptomlarında fayda sağladığı görülmüştür. Ek olarak Rose Bengal testinde iyileşme görülürken aynı etki Schirmer testinde görülmemiştir (100). Sevimelin alan hastalarda ise plaseboya göre semptomlarda, göz yaşı dinamiklerinde, genel iyilik halinde istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar saptanmıştır (101). 30

39 İnsan interferon-α (IFN-α) ile yapılan bir çalışmada güvenlik ve etkinlik değerlendirmesi yapılmıştır. Hastalara 24 hafta boyunca günde üç kez 150 IU IFN-α veya plasebo verilmiştir. IFN-α verilen grupta istatistiksel olarak belirgin, semptomlarda gerileme ve tükrük akımında artış saptanmıştır. Belirgin yan etki görülmemiştir (102). Kuru göz tedavisinde, suni göz yaşı kullanılır. Farklı akışkanlık ve koruyuculukta piyasada çok sayıda suni göz yaşı bulunmaktadır. Daha kalın ve visköz olan göz yaşları daha az sıklıkta kullanım sağlamaktadır ancak kirpiklerde kalıntı bırakmaktadır. Daha sulu olanların ise daha sık kullanılmaları gerekmektedir. Bikarbonat tamponlu elektrolit içeren sıvılar, insan göz yaşının elektrolit içeriğini taklit etmektedir ve böylece daha iyi sonuç vermektedir. Yumuşak kontakt lensler korneanın korunmasını sağlayabilmektedir ancak ıslatma ve enfeksiyon açısından yakın takip gerektirmektedir. Sigaradan ve fenotiazin, trisiklik antidepresan, antispazmodik gibi antikolinerjik içeren ilaçlardan sakınmak önemlidir (65). Siklosporin A nın lokal uygulanımının da plaseboya göre faydalı olduğu gösterilmiştir. Beraberinde suni göz yaşı kullanımı, siklosporinin irritasyon yapıcı etkisini hafifletmektedir (103). Siklosporin A nın, göz yaşı bezinin asiner hücrelerindeki prolaktin resepörlerini uyararak etki gösterdiği düşünülmektedir (62). Sjögren sendromlu hastalarda oral kandidiyazis önemli bir sorundur. Mukozal yanmaya ve asitli gıdalara karşı hassasiyete yol açan bu enfeksiyonun tedavisinde topikal nistatin ünite pastil olarak günde 4-5 kez veya klotrimaksazol 10 mg pastil şeklinde günde 5 kez kullanılabilmektedir (104). 31

40 Vajinal kuruluk yağlandırıcı jeller ve nemlendirici losyonlarla tedavi edilmektedir (65). Postmenapozal kadınlarda lokal östrojen kremler kullanılabilmektedir. Steroidli kremler kullanılmaz (95). Anti-TNF-α ajanlar olan infliksimab ve etanercept ile yapılmış olan iki randomize kontrollü çalışma (sırası ile 5 mg/kg ve 50 mg/hafta dozlarda), artralji, yorgunluk ve sikka semptomlarını gidermede yetersiz bulunmuştur (105, 106). Hidroksiklorokin antimalaryal bir ilaçtır ve SS de görülen myalji, artralji ve lenfadenopatiyi geriletmekte etkilidir (107). Benzer yararı bazı SLE hastalarında da gözlenmiştir (108). Bir çalışmada, hidroksikloerokinin göz yaşı miktarını artırmadığı ancak eritrosit sedimentasyon hızını (ESR) gerilettiği gözlenmiştir (109). 6-8 mg/kg/gün şeklinde uygun dozda alındığında, hidroksiklorokin kullanımı güvenlidir, ancak 1/1000 den daha az risk ile gözde birikmektedir. Bu nedenle -12 haftada bir göz kontrolü önerilmektedir (110). Steroid dışı anti-inflamatuar ilaçlara (NSAİD) dirençli hastalarda düşük doz metotreksat artralji ve myaljinin kontrolünde etkili olabilmektedir (111). Sistemik kortikositeroidler (0.5-1 mg/kg/gün prednizon) ve siklofosfamid gibi immünsüpresif ilaçlar diffüz intersitisyel pnomonit, glomerulonefrit, vaskülit ve periferal nöropati gibi ciddi ekstraglandüler tutulumların tedavisinde kullanılmaktadır. Bu ilaçların SS deki etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Lenfomanın tedavisi histolojik tipi, vücuttaki yerleşimi ve yayılımına bağlıdır (65). SS ve yüksek dereceli lenfoması olan hastalarla yapılmış bir çalışmada siklofosfomid/doksorubisin/vinkristin/prednison (CHOP) ve 32