Bipolar Bozukluk Tanılı Hastaların Çocuklarında Nörobiliş ve Nörogörüntüleme Özellikleri: Karşılaştırmalı Bir Yüksek Risk Çalışmasi

Transkript

1 Bipolar Bozukluk Tanılı Hastaların Çocuklarında Nörobiliş ve Nörogörüntüleme Özellikleri: Karşılaştırmalı Bir Yüksek Risk Çalışmasi Araştırmacılar: Güneş Şayan CAN, Gözde ULAŞ, Ayşegül ILDIZ, Neslihan EMİROĞLU, Emel ADA, Ayşegül ÖZERDEM Danışmanı: Ayşegül ÖZERDEM Konuşmacı: Güneş Şayan CAN

2 GİRİŞ

3 NEDEN YÜKSEK RİSK ÇALIŞMASI? Bipolar bozukluğun (BB) güçlü genetik temellerinin olması Hastalık yükü ve tedavinin bulgular üzerindeki karıştırıcı etkisi Hastalık öncesi dönemde bazı klinik belirtilerin görülmesi, bu belirtilerin sınıflandırılma ve tanımlanma ihtiyacı Erken dönemdeki ve hastalık gidişatındaki fizyopatolojik süreçlerin belirsizliği Hala erken tanı araçlarının geliştirilememiş olması

4 LİTERATÜR DE YÜKSEK RİSK KAVRAMI Depresif bozukluk tanılı hastalar Siklotimikhipertimik mizaçlı bireyler Akrabalar! Bipolar bozukluk,bta* tanılı hastalar Silik manik semptomları olan bireyler Hauser ve Correll, 2013 Birinci derece akrabalarında iki uçlu duygudurum bozukluğu öyküsü olması duygudurum bozukluğu gelişme riskini tek başına en fazla arttıran risk faktörü!! (Duffy ve ark., 2000) *BTA: Başka türlü adlandırılamayan

5 Neden böyle bir çalışmaya ihtiyaç var? o BB için çok yüksek risk tanımının klinik çalışmalarla artan veriler ışığında belirlenmeye başlamasına rağmen ardındaki patofizyolojik süreçlerin nörokognisyon ve beyin görüntüleme çalışmalarıyla aydınlatılmamış olması Duffy ve ark., 2000; 2013; Axelson ve ark., 2015 o Yapılan çok az sayıdaki çalışmada ise nörokognisyon ve beyin görüntüleme bulgularının aynı örneklemde incelenmemiş olması Hallahan ve ark., 2011 o Birinci, ikinci derece akraba ve kardeş çalışmaları genetik aktarım ve yaş yönünden heterojeniteye neden olmakta ve prodrom, resillience gibi kavramlarda karışıklığa yol açmakta, bunun aşılması için daha homojen bir örnekleme ihtiyaç duyulmakta Bora ve ark., 2011

6 Axelson ve ark., American Journal of Psychiatry, 2015 Hafeman ve ark., American Journal of Psychiatry, 2016

7 Geriye dönük çalışmalar* duygusal labilite, eşikaltı mani belirtileri, depresif epizod, psikotik özellikler, siklotimik mizaç * Zeschel ve ark., 2013; Correll ve ark., 2014; Malhi ve ark., 2014 İleriye dönük izlem çalışmaları** anksiyete/depresyon bulguları erken yordayıcılar duygusal labilite erken ve geç yordayıcı eşikaltı mani belirtileri geç yordayıcı ** Axelson ve ark., 2015; Hafeman ve ark., 2016; Faedda ve ark., 2015 Anksiyete ve mizaçla ilişkili belirtiler erken yordayıcı ancak hastalığa düşük özgüllük gösteriyor Skjelstad ve ark., 2010 Dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğunun (DEHB) BB ye eştanılık oranı yüksek ancak psikotik spektrum bozuklukları ve BB nin karma belirtili, psikotik özellikli alt tipine yordayıcı olduğuna dair kanıtlar birikmekte Hennig ve ark., 2016; Dalteg ve ark., 2014; Duffy ve ark., 2014 Belirtisi olmayan ve sadece anksiyete/depresyon belirtileri olan risk grubunda bipolar bozukluk görülme oranın %2-15 arasında Anksiyete/depresyon bulguları, duygusal labilite ve eşikaltı mani belirtilerinın hepsi ya da birkaçının birarada görüldüğü risk grubunda ise bu oranın %30-50 arasında Hafeman ve ark., 2016

8 LİTERATÜRDEKİ RİSK ÇALIŞMALARI NÖROKOGNİSYON ÇALIŞMALARI Hastalar ve birinci derece akrabalarında yanıt inhibisyonu, yürütücü fonksiyonlar, sözel bellek ve dikkatte bozukluk* BB akrabalarının araştırıldığı çalışmaların incelendiği önemli bir derleme ve meta-analizde yürütücü fonksiyonlar, sözel bellek ve çalışma belleğinde bozukluk ** Uzunlamasına çalışmalarda; sonradan bipolar bozukluk tanısı alan bireylerde prodrom boyunca; bellek ve öğrenme, dikkat, akıcılık, çalışma belleğinde, görsel bellek, yürütücü fonksiyon, işleme hızı bozuklukları en önemli öngörücüler olarak gösterilmiş*** *Bora ve ark., 2009 ** Arts ve ark., 2008; Balanzá-Martinez ve ark., 2008 ***Metzler ve ark., 2014, Ratheesh ve ark., 2013; Zammit ve ark., 2004; Tiihonen ve ark., 2005; Meyer ve ark., 2004

9 Dürtüsellik kavramı Motor dürtüsellik Üzerinde yeterince düşünülmemiş, olgunlaşmadan ifade edilen ya da çoğunlukla istenmeyen sonuçlarla sona eren davranışlar Tepki ketleme, interferans Labaratuvar temelli testlerden go/no go ya da dur işareti testi (DİT), Özbildirim ölçeklerinden BARRAT dürtüsellik ölçeği (BDÖ-11) motor alt testi motor dürtüselliği ölçer Bilişsel dürtüsellik Yapılan davranışın sonuçlarını düşünmede yetersizlik ve o an davranıştan alınacak hazzı ertelemede güçlük Karar verme, planlama, dikkat Labaratuvar temelli testlerden Iowa gambling task, balon analog risk testi (BART) Dur işareti testi ots süresi motor hareketin planlaması ve strateji değiştirebilme ile ilgili Özbildirim ölçeklerinden BDÖ-11 plansızlık ve dikkat alt testleri bilişsel dürtüselliği ölçer

10 LİTERATÜRDEKİ RİSK ÇALIŞMALARI DÜRTÜSELLİK ARAŞTIRAN ÇALIŞMALAR Risk grubunda davranışsal dürtüselliği ölçen tepki ketleme ve interferans ile ilgili sonuçlar tutarsız* Bilişsel dürtüselliğin (plansızlık, karar verme, risk alma), hem erken yaştaki risk grubunda hem de erişkin yaştaki risk grubunda endofenotip adayı olabileceği bildirilmiş** * Hıdıroglu ve ark., 2015; Doyle ve ark., 2009; Wessa ve ark., 2015 **Wessa ve ark., 2015; Sanchesa ve ark., 2014; Fortgang ve ark., 2016; Lombardo ve ark., 2012; Hıdıroğlu ve ark., 2013

11 LİTERATÜR DEKİ RİSK ÇALIŞMALARI o o o BEYİN GÖRÜNTÜLEME ÇALIŞMALARI Yüksek risk grubunda insula ve inferior frontal kortekste yapısal farklılıklar, ancak metodolojik farklılıklar dikkat çekici!* Az sayıdaki diffüzyon tensör beyin görüntüleme çalışmasında özellikle frontal korteks-limbik yapılar bağlantı yollarında olmak üzere üst longitunal fasikülüs (SLF), korpus kallozum (CC), sağ unsinat fasikülüs (UF), sağ alt frontooksipital fasikülüs (IFOF), sağ internal kapsül ön dalında (ALIC) de bozukluk saptanmış** Bu bağlantı yollarındaki bozukluklar duyguların düzenlenmesi, dikkat, dürtüsellik, yürütücü fonksiyonlar ve risk alma ile ilişkili*** *Matsuo ve ark., 2012; Nery ve ark., 2012 **Frazier ve ark., 2007, Sprooten ve ark., 2011; 2013; Linke ve ark., 2013; Mahon ve ark., 2013 ***Green ve ark., 2007; Linke ve ark., 2013; Mclntosh ve ark., 2008; a; b; 2005; Wang ve ark., 2009

12 ARAŞTIRMANIN AMACI Bu araştırmada birincil olarak; ebeveynlerinden en az biri bipolar bozukluk tanısı almış bireyleri yapılandırılmış klinik görüşmeler ile çok yüksek riskli (ÇYR) grup ve yüksek riskli (YR) grup olarak ayırarak; çok yüksek riskli grupla, yüksek riskli grup ve sağlıklı kontrollerin (SK) beyinlerindeki yapısal değişiklikleri karşılaştırmalı olarak çalışmak, gruplar arasındaki farklılıkları ortaya koymak İkincil olarak; belirtilen grupların tepki ketleme ve dürtüsellik başta olmak üzere bir dizi nörobilişsel işlevler açısından karşılaştırmalı olarak çalışılması Üçüncül olarak ise; bu bulgular içinde hastalık için öngörücü ve biyolojik trait olmaya aday bulguları belirlemek amaçlamıştır

13 ARAŞTIRMANIN SORU VE HİPOTEZLERİ Çok yüksek risk grubunda; yüksek risk grubu ve kontrol grubuna göre ventral-limbik sistem yapıları ve bağlantı yollarında yapısal beyin değişiklikleri olacağı Çok yüksek risk grubunda; yüksek risk grubu ve kontrol grubuna göre nörobilişsel işlevlerin (özellikle yürütücü işlevler, sözel bellek, dikkat ve dürtüselik) daha bozuk bulunacağı varsayılmıştır

14 GEREÇ ve YÖNTEM

15 Örneklem: DSM-IV e göre bipolar I ya da II bozukluk tanılı hastaların yaş arasındaki çocukları yaş grubu 1.aşamada: Okul çağı çocukları için duygulanım bozuklukları ve şizofreni görüşme çizelgesi, şimdi ve yaşam boyu şekli (KSAD-PL), tüm bireylere geriye dönük bipolar prodrom belirti skalası (BPSS R) uygulanarak grup çok yüksek risk ve yüksek risk grubu olarak ayrıldı 2.aşamada: Psikiyatrik tanı almış kişilere HAM-D (17 maddelik), HAM-A, YMÖ ölçekleri uygulanarak remisyon kriterleri arandı yaş grubu 1.aşamada: DSM-IV için Yapılandırılmış Klinik Görüşme (SCID-1), ASRS-v1.1 ve Wender-Utah derecelendirme ölçeği, tüm bireylere geriye dönük bipolar prodrom belirti skalası (BPSS R) uygulanarak grup çok yüksek risk ve yüksek risk grubu olarak ayrıldı 2.aşamada: Psikiyatrik tanı almış kişilere HAM-D (17 maddelik), HAM-A, YMÖ ölçekleri uygulanarak remisyon kriterleri arandı Çok yüksek riskli grup: Bipolar bozukluk, BTA veya majör depresif bozukluk, yineleyici tip tanısı alıp, duygusal labilite şiddeti 3 ve üzerinde olan Yüksek riskli grup: Yapılandırılmış klinik görüşmeler ile hiçbir psikiyatrik tanı almamış veya bipolar bozukluk (I, II, BTA), majör depresif bozukluk, yineleyici tip, psikoz spektrum bozuklukları ve yaygın gelişimsel bozukluk dışında psikiyatrik tanı almış duygusal labilite şiddeti 3 ün altında olan Kontrol grubu: Örneklem grubu ile yaş, cinsiyet, eğitim düzeyleri, sigara kullanımı ve el dominansı açısından eşleştirilmiş, ebeveynlerinde psikiyatrik hastalık bulunmayan sağlıklı bireyler 3.aşama: Olgu kayıt formu ile sosyodemografik veri bilgisi, BPSS R ile de örneklemin geçmiş ve şuanki belirti bilgisi ve risk grubu için hastalık öyküsü, tedavi bilgisi, ailedeki ayrıntılı psikiyatrik hastalık öyküsü ve akrabalık bilgisi kaydedilmiştir Tüm örnekleme ve kontrol grubuna nörobilişsel testler ve manyetik rezonans görüntüleme incelemesi yapılmıştır

16 Risk gruplarında ortak çalışmaya alınma ölçütleri yaş arasında olmak Yüksek risk grubu: ebeveynlerinden en az birinin bipolar I ya da II bozukluk tanısı almış olması; Çalışmaya gönüllü olarak katılmak için yazılı onam vermek; Çalışmanın yönergesini izleyecek yetide olmak; En az 3 aydır remisyonda olması (depresif bozukluk öyküsü olan bireylerde HAM-D (17 maddelik) 7, anksiyete bozukluğu olan bireylerde HAM-A 10 ve bipolar bozukluk, BTA öyküsü olan bireylerde HAM-D (17 maddelik) 7 ve YMÖ 7 olmalıdır) ÇYR grubunda çalışmaya alınma ölçütleri Bipolar bozukluk BTA tanısı alması veya, Majör depresif bozukluk, yineleyici tip tanıları alıp, duygusal labilite şiddeti 3 ve üzerinde olması, YR grubunda çalışmaya alınma ölçütleri Hiçbir psikiyatrik tanı almamış olmak veya, Son 6 ay içinde madde/alkol kötüye kullanım ve bağımlılık, bipolar bozukluk (I, II, BTA), yineleyici depresif bozukluk, psikoz spektrum bozuklukları ve yaygın gelişimsel bozukluk tanıları dışında bir psikiyatrik tanısı olması

17 DEĞERLENDİRME ARAÇLARI KLİNİK DEĞERLENDİRME DSM-IV için Yapılandırılmış Klinik Görüşme (SCID-1) ÇDŞG-ŞY (K-SADS-PL) BPSS R HAM-D (17 maddelik) HAM-A YMÖ ASRS-v1.1 Wender-Utah Derecelendirme ölçeği NÖROBİLİŞSEL DEĞERLENDİRME Sayı Sembolleri Testi Sayı Dizisi Testi Stroop Testi Wisconsin Kart Eşleme Testi İz Sürme Testi Rey İşitsel Sözel Bellek Süreçleri Testi Görsel Kopyalama Testi İşitsel Üçlü Sessiz Harf Sıralaması Testi Sözel/Kategori Akıcılık Testi Barrat Dürtüsellik Ölçeği (BDÖ-11) Dur İşareti Testi (DİT) NÖROGÖRÜNTÜLEME Çalışmada 1.5T manyetik rezonans (MR) tarayıcısı kullanılmıştır Yapısal Manyetik Rezonans Görüntüleme Difüzyon Tensor Görüntüleme

18 NÖROGÖRÜNTÜLEME MR Görüntüleme: 1.5T Philips Intera ve Achieva manyetik resonans (MR) Gri cevher görüntü İşleme: DICOM formatındaki görüntüler MRIcron dönüştürme programı ile NIfTI formatına dönüştürüldü FreeSurfer Software Paket versiyon v5.3.0 Volumetrik segmentasyonlar elde edildi Beyaz cevher görüntü İşleme: DICOM formatındaki görüntüler MRIcron dönüştürme programı ile NIfTI formatına dönüştürüldü FSL (FMRIB Software Library) programı ile analiz edildi TBSS (Tract-Based Spatial Statistics) kullanılarak temel yolakların temsil edildiği beyaz cevher iskeleti oluşturulup her bir bireyin FA (Fractional Anisotropy) değeri bu iskelete yerleştirildi, bu şekli Vosel-wise analizinde kullanıldı Her bir birey için JHU ICBM-DTI-81 WM labels atlasda TBSS ile oluşturulmuş iskelet FA değeri kullanılarak beyaz cevher yolakları için FA değerleri oluşturuldu, bu şekli ROI (Region of Interest) analizinde kullanıldı

19 İSTATİSTİKSEL ANALİZ IBM SPSS versiyon 21 paket istatistik programı Sosyodemografik ve Klinik Veriler kategorik değişkenler için Ki-Kare(X 2 ) sürekli değişkenler için ANOVA ya da Kruskal Wallis Nörobilişsel Test Verileri gruplar arasındaki farklarını belirlemek için ANOVA ya da Kruskal Wallis Benferroni post hoc analizleri uygulanarak ikili grupların karşılaştırmaları Nörobilişsel İşlevlerle Faktör Analizi Faktör analizi için; öncelikle Pearson testleri kullanılarak nörobilişsel testlerin birbiri ile korelasyonu tespit edildi. Bunun sonucunda faktör analizine birbiri ile 0,70 in üzerinde korelasyon gösteren ve benzer fonksiyonu ölçen testlerin bir tanesi alındı Ekstraksiyon yöntemi olarak Principal Componant Analyses, rotasyon yöntemi olarak ise Varimax seçildi. Sonuç olarak tüm testlerin %68 ini temsil eden ve 1 in üzerinde kalan dört faktör elde edilmiştir. Bu faktörlerde ilki toplamın %39 unu temsil ederken diğer faktörler sırasıyla %11, %9 ve %8 ini temsil etmektedir

20 Nörobilişsel değerlendirme (Faktör Analizi) Faktör adı Bellek/öğrenme (1) Test -Rey İşitsel-Sözel Öğrenme ve Bellek Testi, -Görsel Kopyalama Testi Akıcılık/işleyen bellek (2) -Sayı Dizisi Testi, -Kontrollü Kelime Çağrışım Testi (COWAT), -Kategori Akıcılık Testi, -İşitsel Üçlü Sessiz Harf Sıralama Testi Yürütücü işlevler (3) -Wisconsin Kart Eşleme Testi (WKET), -İz Sürme Testi B Interferans (4) -Stroop Testi

21 Gri Cevher Veri Analizleri İkili grup karşılaştırmaları için Freesurfer uzantısı olan QDEC analizi yaş ve total gri madde hacmi ise nuisance faktör Monte Carlo düzeltmesi (p<0.0001, threshold =4,0) Beyaz Cevher Veri Analizleri Çok yüksek risk grubu, risk grubu ve sağlıklı kontrol grubunun ikili olarak aralarındaki FA farklılıklarını belirlemek için FSL programı kullanılarak vosel-wise analizi yaklaşık 5000 permütasyon ile çoklu karşılaştırmalar yapıldı Bu karşılaştırmalarda istatistiksel olarak anlamlı farklılık için p değeri <0,05 olacak şekilde 50 den büyük yakın yerleşimli voxelde FA farkı belirlenen küme arandı ROİ analizinde, her bir yolak için belirlenen FA değerlerinin gruplar arası farklarını belirlemek amacı ile ANOVA analizi uygulandı. Bağımlı değişkenler arasında istatistiksel olarak anlamlı değişkenlere Benferroni post hoc analizleri uygulanarak ikili grupların karşılaştırmaları yapılmıştır.

22 BULGULAR ve TARTIŞMA

23 Yapılandırılmış testler sonrası grupların tanı ve yüzde dağılımları Tanı Sayı (n) Yüzde (%) Çok yüksek riskli (ÇYR) grup* n=21 %28 Bipolar Bozukluk, BTA** 14 %66.6 Major Depresif Bozukluk, yineleyici tip 7 %33.4 Duygusal labilite 3 17 %80.9 Eştanılar Anksiyete Bozukluğu*** Obsesif Kompülsif Bozukluk DEHB/KGB-KOB/YDB 3 Psikotik bozukluk, BTA 2 Madde kullanım Bozukluğu 2 Yüksek riskli (YR) grup* n=54 %62 Yok 34 %63 Depresif Bozukluk 5 %9.2 Anksiyete Bozukluğu*** 12 %22.2 Obsesif Kompülsif Bozukluk 3 %5.6 Duygusal labilite>3 0 %0.0 Eştanılar DEHB/KGB-KOB/DB 1 Dürtü Kontrol Bozukluğu Madde kullanım Bozukluğu BTA=Başka türlü adlandırılamayan, DEHB=Dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu, KGB-KOB=Karşıt olma karşıt gelme bozukluğu, YDB=Yıkıcı davranış bozukluğu *Her iki risk grubunda da sadece şimdiki değil, hayat boyu aldıkları tanılar gösterilmiştir. ÇYR grubunda 5 kişi dışında tüm bireylerin hastalık belirtileri son 1 yıl içinde görülmüştür **Dört bireyde sadece eşikaltı mani belirtileri varken,10 bireyde hem depresif epizodlar hem de eşikaltı mani belirtileri vardır ***Yaygın anksiyete bozukluğu, panik bozukluk, ayrılık anksiyetesi, sosyal fobi, anksiyete bozukluğu, BTA

24 Gruplara ait çekirdek demografik özelliklerin karşılaştırılması ÇYR YR (n=21) (n=54) SK (n=50) p value Yaş (Ort±SS) 21.7±4.7 23± ±4.6,338 Eğitim yılı (Ort±SS) 12.6± ± ±2.5,039* Sigara (şimdiki) yok 14 (%66.7) 34 (%63) 30 (%61.2),128 var 7 (%33.3) 20 (%37) 20 (%37) Sigara (hayat boyu) yok 14 (%66.7) 32 (%59.3) 28 (%57.1),755 var 7 (%33.3) 22 (%40.7) 22 (%42.9) El tercih skoru (Ort±SS) 72.8± ± ±54.2,536 Cinsiyet Kadın 14 (%66.7) 29 (%53.7) 27 (%54),558 Erkek 7 (%33.3) 25 (%46.3) 23 (%46) ÇYR=çok yüksek risk, YR=yüksek risk, SK= Sağlıklı kontroller; n=sayı; Ort= Ortalama; SS= Standart sapma *İleri analizde istatistiksel anlamlılık kaybolmuştur

25 Gruplara ait diğer demografik özelliklerin karşılaştırılması Evlilik durumu Meslek Bekar Evli Öğrenci Memur Serbest Işsiz Yaşadığı yer İl İlçe Alkol kullanımı Yok Var Madde kullanımı Yok Var Ebeveynde BB Anne Baba Ebeveynde BB tipi BB-1 BB-2 Diğer ebeveynde hastalık Yok DB BB Akrabalarda DDB* Yok ÇYR (n=21) S % 20 (95,2%) 1 (4,8%) 13 (61,9%) 1 (4,8%) 6 (28,6%) 1 (4,8%) 17 (81,0%) 4 (19,0%) 15 (71,4%) 6 (28,6%) 18 (85,7%) 3 (14,3%) 16 (76,2%) 5 (23,8%) 19 (90.5%) 2 (9.5%) 14 (66,7%) 4 (19%) 3 (14,3%) 10 (47,6%) YR (n=54) S % 39 (72,2%) 15 (27,8%) 25 (47,2%) 11 (20,8%) 11 (20,8%) 6 (11,3%) 42 (77,8%) 12 (22,2%) 44 (84,6%) 8 (15,4%) 48 (92,3%) 4 (7,7%) 37 (71,2%) 15 (28,8%) 53 (98.2%) 1 (1.8%) 49 (98,0%) 1 (2,0%) 0 (0,0%) 43(84,3%) SK (n=50) S % 37 (78,7%) 10 (21,3%) 27 (58,7%) 8 (17,4%) 11 (23,9%) 0 (00,0%) 47 (94,0%) 3 (6,0%) 36 (80,0%) 9 (20,0%) 40 (88,9%) 5 (11,1%) Var 11 (52,4%) 8(15,7%) ÇYR-O=çok yüksek risk, YR-O=yüksek risk, SK= Sağlıklı kontroller; S= Sayı; Ort= Ortalama; SS= Standart sapma, BB=bipolar bozukluk, DB=depresif bozukluk, DDB=Duygudurum bozukluğu *1. ve 2. Akrabalardaki duygudurum bozukluğu (bipolar ve depresif bozukluk) dağılımı p value,092,169,061,177,676,662,001,002

26 Gruplara ait klinik özelliklerin karşılaştırılması ÇYR YR SK (n=21) (n=54) (n=50) p value Toplam hastalık süresi (yıl)* (Ort±SS) 7,4±5,8 6,6±5,4 Hastalık başlangıç yaşı** (Ort±SS) 14,6±5,5 16,1±6 Remisyon süresi (ay)*** (Ort±SS) 11,2±3,7 25,2±22, ,095,628,022 Şimdiki tedavi Yok 18 (85,7%) 54 (100,0%) -,026 Var 3 (14,3%) 0 (0,0%) - Hayat boyu tedavi Yok 12 (57,1%) 48 (88,9%) - AP 3 (14,3%) 1 (1,9%) -,038 DDD 3 (14,3%) 0 (0,0%) - AD 8 (38,1%) 4 (7,4%) - Stimulan 1 (4,8%) 0 (0,0%) - Toplam tedavi süresi (ay) (Ort±SS) 2,8±4,7 2,6±16,5 HAM-D-17 puanı (Ort±SS) 1.7±2,0 1.4± ,988 YMDÖ puanı (Ort±SS) 1.5± ±0.7 - ÇYR=çok yüksek risk, YR=yüksek risk, SK= Sağlıklı kontroller; n= Sayı; Ort= Ortalama; SS= Standart sapma, HAMD-17= Hamilton Depresyon Ölçeği (17 maddeli); YMDÖ= Young Mani Derecelendirme Ölçeği, AP=Antipsikotik, DDD=Duygudurum dengeleyici, AD=Antidepresan *Psikiyatrik hastalığın ilk başlama yaşından itibaren geçen toplam süre **Her iki risk grubunda herhangi bir psikiyatrik hastalığın ilk başlama yaşı ***En son tanı aldığı psikiyatrik hastalık sonrası remisyon süresi, bu ÇYR grubu için eşikaltı manik epizod veya majör depresif epizodu ifade etmektedir. Beş kişi dışında son bir yıl içinde,beş kişi dahil edildiğinde tüm grupta iki yıl içinde belirti/bozukluk mevcut

27 Yeni bipolar tanısı almış hastalara geriye dönük yapılandırılmış testler uygulandığı bir çalışmada diğer bozuklukların daha önce ortaya çıktığını ancak eşikaltı mani belirtilerin bipolar bozukluk tanısından ortalama iki yıl önce başladığını en az üç belirtinin ortaya çıkmasının hastalık öncesi son bir yıl içinde olduğunu son iki yıl içinde depresif bozukluğun yenileyici hal aldığını gösterilmiş Correll ve ark., 2014 ÇYR grubunun hayat boyu tedavi süresinin kısalığı tedavinin bulgular üzerine karıştırıcı etkisini minimuma indirmekte

28 Nörobilişsel performansların gruplar arası karşılaştırması ÇYR (n=21) YR (n=54) SK (n=50) ANOVA Benferroni post hoc P value Ort.±ss Ort.±ss Ort.±ss F P Stroop Testi Renk skoru (s) 37,1±1.6 35,6±1.5 33,4±2.0 3,6,030* ÇYR>SK,044 Kelime skoru (s) 29,6±5,0 27,7±5,4 25.6±3,6 5,7,004 ÇYR>SK,005 İnterferans skoru (s) 27,9±12,7 25,7±9,2 27,1±10,7 0,4,662 - WAIS Sayı Dizisi Testi İleri 7,5±2,3 7,7±2,0 7,8±2,1 0,2,824 - Geri 6,1±1,9 7,2±2,8 7,6±2,6 3,0,050 ÇYR<SK,045 58,4±13,3 61,1±12,3 66,1±11,5 3,6,031* - WAIS Sayı Sembolleri Testi İşitsel Sessiz Üç Harf Sıralama Testi 43,0±7,3 46,6±7,8 52,7±5,7 17,6,000 ÇYR<SK,000 YR<SK,000 Sözel Akıcılık Testi 34,9±11 41,7±12,5 47,6±13 7,7,001 ÇYR<SK,001 Kategori Akıcılık Testi 18,5±3,8 21,3±4,8 24,8±4,6 15,2,000 ÇYR<SK,000 YR<SK,001 Görsel Kopyalama Testi Anında Hatırlama 33,1±7,7 33,4±6,0 37,5±3,8 8,1,000 ÇYR<SK,012 YR<SK,001 Gecikmiş Hatırlama 32,0±7,9 32,4±6,0 37,4±3,6 12,5,000 ÇYR<SK,001 YR<SK,000 RAVLT Anlık bellek (Top1-5) 49,2±8,6 54,0±7,6 58,3±7,4 10.4,000 ÇYR<SK,000, YR<SK,020 Uzun bellek (liste 7) 9.8±2,4 11.1±2,4 12,3±2,4 8,4,000 ÇYR<SK,000 YR<SK,034 Yeniden tanıma 12,8±1,8 13,3±1.8 14,0±1,6 3,9,023 ÇYR<SK,038 ÇYR=çok yüksek risk, YR=yüksek risk, SK=sağlıklı kontrol, Ort=ortalama, ss=standart sapma,,ravlt= rey işitsel sözel bellek süreçleri testi, s=saniye *İleri analizde istatistiksel anlamlılık kaybolmuştur

29 Nörobilişsel performansların gruplar arası karşılaştırması ÇYR YR SK (n=21) (n=54) (n=50) Kruskal Wallis Mann-Whitney-u Ort.±ss Ort.±ss Ort.±ss P P value Wisconsin Kart Eşleme Testi Perseverative cevap 11,5±4,5 13,1±7,2 9,2±3,7,003 ÇYR>SK,010 YR>SK,002 Kategori 5,8±0,6 5,5±1,3 5,9±0,3 ÇYR<SK,044,016 YR<SK,004 İz Sürme Testi-B (s) 83,1±44,1 75,1±30,2 62,7±20,1,046 ÇYR>SK,035 YR>SK,050 İz Sürme Testi-A (s) 40,1±22,4 33,8±11 28,0±8,6 ÇYR>SK,018,008 YR>SK,008 ÇYR=çok yüksek risk, YR=yüksek risk, SK=sağlıklı kontrol, Ort=ortalama, ss=standart sapma, s=saniye

30 ÇYR ve YR gruplarında yürütücü fonkiyonlar sözel bellek görsel bellekte SK ye göre istatistiksel anlamlı bozulma TARTIŞMASI BB de yürütücü fonksiyonlar, sözel bellek ve dikkatte bozulma en sık tekrar eden ve çekirdek belirti olarak anılan bilişsel işlev bozuklukları Lim ve ark., 2013; Bora ve ark., 2009; Olvet ve ark., 2013; Balanzá-Martínez ve ark., 2008 Sağlıklı BB akrabalarının yer aldığı meta-analiz ve derlemelerde benzer sonuçlar Bora ve ark., 2009; Olvet ve ark., 2013; Martino ve ark., 2015 Tüm bu veriler ışığında bu bulgular biyolojik trait olmaya adaydır!!

31 Nörobilişsel testlerden elde edilen faktörlerin gruplar arası karşılaştırması ÇYR (n=21) YR (n=54) SK (n=50) ANOVA Benferroni post hoc P value Faktör Ort.±ss Ort.±ss Ort.±ss F P Bellek/öğrenme (1) -,46±1,14 -,17±1,00 36±0,81 6,8,002 ÇYR<SK,004 YR<SK,017 Akıcılık/işleyen bellek (2) -,72±0,73 -,13±0,97,42±0,91 12,2,000 ÇYR<SK,000 YR<SK,006 ÇYR<YR,050 Yürütücü işlevler (3),08±0,96 -,31±1,31,27±0,40 4,7,010 YR>SK,008 Interferans (4),12±1,00 -,15±1,01,10±0,98 1,0,356 - ÇYR=çok yüksek risk, YR=yüksek risk, SK=sağlıklı kontrol, Ort=ortalama, n=sayı, ss=standart sapma

32 ÇYR grubunda ek olarak sözel ve kategori akıcılık, işleme hızı çalışma belleğinde SK ye göre istatistiksel anlamlı bozulma Faktör 2 de (akıcılık/işleyen bellek) ÇYR<YR< SK TARTIŞMASI ÇYR grupta SK ye göre işleme hızı ve görsel bellekte anlamlı fark saptanmış, YR grupla SK arasında fark yok Lin ve ark., 2015 Benzer dizayna sahip tek çalışma ÇYR grubu daha az katı ölçütlerle belirlenmiş Uzunlamasına çalışmalarda; bellek ve öğrenme, dikkat, akıcılık, çalışma belleğinde, görsel bellek, yürütücü fonksiyon, işleme hızı bozuklukları en önemli öngörücüler olarak gösterilmiş Metzler ve ark., 2014,2015; Ratheesh ve ark., 2013; Zammit ve ark., 2004; Tiihonen ve ark., 2005; Meyer ve ark., 2004 Faktör 2 deki sonuç hastalık ortaya çıkacak bireylerle çıkmayacak bireyler arasında bilişsel fonksiyonlardaki artan bozulmayı ortaya koyuyor olabilir!!

33 Dürtüsellik puanlarının gruplar arası karşılaştırılması ÇYR YR SK (n=21) (n=54) (n=50) ANOVA Benferroni post hoc P value BDÖ Ort.±ss Ort.±ss Ort.±ss F P BDÖ toplam 64,8±11,9 57,7±9,1 53,7±7,7 10,8,000 ÇYR>YR,010 ÇYR>SK,000 BDÖ dikkat 17,0±4,4 14,7±3,3 14,5±3,5 4,0,020 ÇYR>SK,024 ÇYR>YR,039 BDÖ motor 20,1±4,1 17,9±4,0 18,1±3,5 2,5,086 - BDÖ plansızlık 27,6±4,7 24,8±4,0 21,0±3,0 25,0,000 ÇYR>YR,020 ÇYR>SK,000 YR>SK,000 ÇYR YR SK Benferroni (n=17) (n=47) (n=43) post hoc DİT Ort.±ss Ort.±ss Ort.±ss F P P value o(t/di) (ms) 45,7±2,9 45,8±4,4 44,4±4,2 1,3,254 - DİG (ms) 375,8±144,7 489,9±149,7 527,4±157,2 6,0,003 ÇYR<SK,002 ÇYR<YR,028 DİTS (ms) 285,9±38,1 278,6±64,0 284,4±49,4 0,1,841 - ots (ms) 662,2±134,5 769,0±115,0 811,7±144,9 7,9,001 ÇYR<SK,000 ÇYR<YR,014 ÇYR=çok yüksek risk, YR=yüksek risk, SK=sağlıklı kontrol, n=sayı, Ort=ortalama, ss=standart sapma, o (T/Dİ)= Dur işareti sırasında tepki verme olasılığı; DİG= Dur işareti gecikmesi DİTS=Dur işareti tepki süresi; ots=ortalama Tepki Süresi, BDÖ=Barrat dürtüsellik ölçeği, DİT=Stop sinyal testi, ms=milisaniye

34 Dur işareti testi parametrelerinin açıklaması (Hıdıroğlu ve ark., 2014 çalışmasından alınmıştır, Logan ve ark., 1984 makalesinden uyarlanmıştır)

35 BDÖ-11 de Dikkat Plansızlık alt testlerinde ÇYR>YR>SK Motor Gruplar arasında fark yok DİT te Dur işareti gecikme(dig) Ortalama tepki süresi (ots) Dur işareti tepki süresi(dits) TARTIŞMA Bipolar bozukluk hastalarının sağlıklı akrabalarında yapılan çalışmalarda bilişsel dürtüsellik puanları Tepki ketlemenin psikotik özellik, eştanılılık ve hastalığın ileri evreleri ile ilişkisini gösteren çalışmalar mevcut Saddichha ve arkadaşlarının meta-analizinde BB de; motor dürtüselliğin daha çok bir state belirteç olabileceği, remisyon dönemlerinde normale dönebileceği, plansızlığın ise bir trait belirteç olduğu tartışılmış ÇYR>SK, ÇYR>YR ÇYR<SK, ÇYR<YR ÇYR<SK, ÇYR<YR Gruplar arasında fark yok Wessa ve ark., 2015; Sanchesa ve ark., 2014; Lombardo ve ark., 2012 Psikotik spektrum bozukluğu tanılı hastalarda ise bu parametre uzamış Schulze ve ark., 2011; Ethridge ve ark., 2014 Buna bağlı DİTS in uzaması işleme hızı ve motor hız ile ilişkilendirilmiş Metzler ve ark., 2014

36 Bilişsel dürtüsellik artışı hastalık için güçlü bir öngörücü aday olarak karşımıza çıkmakta DİG ve ots sürelerinin kısa olması ÇYR grubunun SK ye göre daha çok sayıda tepki ketleyememiş (anlamlılığa ulaşmasa da) olmasına rağmen yanıt stratejisi kurma/değiştirebilmede bozukluk olduğunu göstermekte!! Plansızlık ve tepki ketleme hastalığın ilerlemesi ile gittikçe bozuluyor olabilir? Ortalama tepki süresi hem hasta olmayacak hem de diğer hastalıklara evrilecek bireylerden ayrım sağlayabilir mi?? Çalışmamız bu konularla ilgili önemli fikirler verse de farklı dizaynlarda daha çok çalışmalar ihtiyaç var!!

37 Beyaz cevher FA değerlerinin gruplar arası karşılaştırılması ÇYR (n=21) YR (n=54) SK (n=50) ANOVA Benferroni post hoc Ort.±ss Ort.±ss Ort.±ss F P P value CC_Body 0,62±0,03 0,64±0,02 0,65±0,03 7,3,002 ÇYR<SK,001 ÇYR<YR,011 Fornix 0,45±0,03 0,47±0,04 0,48±0,03 5,1,005 ÇYR<SK 0,007 CST_sol 0,58±0,03 0,56±0,03 0,55±0,02 3,9,038 ÇYR>SK ÇYR=çok yüksek risk, YR=yüksek risk, SK=sağlıklı kontrol, Ort=ortalama, ss=standart sapma, CC=corpus callosum, CST=cerebrospinal trakt 0,033

38 CC-body ÇYR<SK ÇYR<YR Ön kısmı; genu, rostrum ve body İki hemisfer arasında frontal korteks bölgelerinin yüksek kortikal alanları, singulat korteks ve insula arasındaki bilgi akışı Body kısmı Motor planlama, dil, hafıza, dikkat ve duyusal işlemlerde görevli TARTIŞMASI Pek çok çalışmada sağlıklı BB akrabasında CC de beyaz cevher bozukluğu gösterilmemiş Çok az sayıda çalışmadaki yüksek riskli semptomatik bireylerde BB hastalarında yapılan derlemede CC de beyaz cevherde CC deki bozukluk önemli bir nörogelişimsel hastalık göstergesi olarak anılmakta Arat ve ark., 2015 Korpus callosumda beyaz cevherde görülen bozukluk hastalık için diğer bir öngörücü aday olarak karşımıza çıkmakta!!

39 GRİ CEVHER VERİLERİNİN SONUÇLARI Frontal bölge rostral middle frontal bölge hacmi (SOL); ÇYR<SK, YR<SK rostral middle frontal bölge hacmi (SAĞ); ÇYR>SK, YR>SK lateral orbitofrontal korteks (OFK) hacmi (SOL); ÇYR<SK lateral orbitofrontal korteks (OFK) hacmi (SAĞ); ÇYR<SK Rostral middle frontal bölge: dorsalateral prefrontal korteksin (DLPFK) bir parçası olup çalışma belleği, dikkati kaydırma, dürtüsellik ile OFK, ventral prefrontal korteks bölümü olup bilinçli emosyonel deneyimler, bunların otomatik kontrolü, emosyonel bir deneyimdeki ödül-ceza ilişkisine göre karar verme ile Eker ve ark., 2014

40 TARTIŞMASI Risk grubunda yapılmış gri cevher çalışmalarının yer aldığı bir derlemede sağ IFK de volüm artışının en sık görülen bulgu olduğu, çalışmamızdaki sonuçla örtüşmemekle birlikte bu sonucun bildirilmediği başka çalışmalar da bulunmakta Nery ve ark., 2013 Sonuçlarımıza benzer şekilde hem hasta hem de risk grubunda OFK ve middle frontal bölge ile ilişkili volüm değişiklikleri bildiren pek çok çalışma mevcut Nery ve ark., 2013; Eker ve ark., 2014; Roberts ve ark.,2016 Bu bulgularla bilişsel işlev bulgularını birlikte değerlendirdiğimizde özellikle ÇYR de daha fazla olan çalışma belleğindeki bozulma, dürtüsellik ve duygusal labilite artışının, Tepki ketleme ile ilişkili bölüm olan IFK de hacim değişikliğinin anlamlılığa ulaşmaması bilişsel testler içindeki tepki ketlemeyi ölçen test sonuçlarımızla uyumlu olduğu söylenebilir.

41 Limbik bölge Sağ isthmus singulat korteks (ISK)hacmi; ÇYR>YR, ÇYR>SK, YR>SK, sağ anterior singulat korteks (ASK) hacmi; ÇYR>SK sağ parahippokampal bölge hacmi; ÇYR>YR sağ insula hacmi; ÇYR<SK ISK, posterior singulat korteks ile parahipokampal bölgeyi bağlayarak dille ilgili işlevlerde, uzaysal kognisyon, epizodik bellek ve duygu işlemede görev alır ASK ve insular korteks limbik sistemin parçaları olup ASK; bilişsel işlevlerin ve duyguların düzenlenmesine, amaca yönelik harekette, insula da duyguların işlenmesinde ve karar vermede önemli rol oynamaktadır Sarıçicek ve ark., 2015

42 TARTIŞMASI Bir derlemede; riskli semptomatik bireylerde, ASK de hastalık öncesi dönemde volum artışı, hastalık sonrası izlemde volum kaybı olduğu ile ilgili kanıtlar mevcuttur Sağ parahipokampal korteks kalınlığının hastalığın ortaya çıktığı semptomatik ÇYR gruplarında arttığına dair çalışmalar mevcut Lim ve ark., 2013 Papmeyer ve ark., 2015; Sarıçicek ve ark., 2015 Nery ve arkdaşlarının derlemesinde sağlıklı BB akrabalarında insular kortekste değişikliğin ikinci en sık bulgu olarak bildirilmiş Nery ve ark., 2013 Parahipokampal/insula ve ASK bulguları literatürle daha uyumlu olup hastalık belirteci adayları olarak öne çıkarken, ISK bulgusunun ek olarak biyolojik trait olabileceği görülmekte olup ancak bu bulgunun başka çalışmalarda tekrar edilmesi gerekmektedir!!

43 SONUÇ ve ÖNERİLER

44 Çalışmamızda, uzunlamasına klinik çalışmalardan elde edilen bilgiler ışığında BB tanılı hastaların çocuklarından ÇYR ve YR grupları oluşturulmuş ve literatürde ilk defa çok yüksek riskli grupta, yüksek riskli ve sağlıklı kişilerle kıyaslanarak bilişsel işlev, dürtüsellik ve yapısal beyin görüntüleme bulguları bir arada araştırılmıştır.

45 Çalışmamızda yürütücü fonksiyon, sözel, görsel bellek ve öğrenme bozukluğu, plansızlık her iki risk grubunda da saptanmış olup bu bulgular biyolojik özellik (trait) olabilir Akıcılık, işleyen bellekteki bozukluk ve bilişsel dürtüsellik artışının çok yüksek risk grubunda; yüksek risk grubu ve sağlıklılara göre artmış olması bu bulguların hastalık için öngörücü adaylar olabileceğini göstermektedir Ek olarak; BB patofizyolojisinde önemli yeri olduğu bilinen CC deki çok yüksek risk grubunda; yüksek risk grubu ve sağlıklılara göre azalmış FA düzeyi hastalık öngörücüsü olabilecek diğer önemli bulgudur Son olarak; davranışsal dürtüselliğin düzenlendiği beyin bölgelerinde hacim değişikliği bulunmazken (IFK), bilişsel dürtüsellik, bellek, akıcılık, motor planlama ile ilişkili alanlarda (fronto-limbik bölge ve bağlantıları, CC,) gri ve beyaz cevher değişiklikleri bulunmuş olup bu açıdan çalışmamızdaki bilişsel işlev bozukluğu ve yapısal bölgelerdeki değişiklikler örtüşmektedir

46 Nedenselliğin ortaya konabilmesi, hastalık öncesi ve sonrası nörobiyolojik bulgulardaki değişikliklerin izlenebilmesi için uzunlamasına çalışmalar yapılması çok faydalı olacaktır. Sonuç olarak çalışmamızın ve benzer çalışmaların sonuçlarına göre, çok yüksek riskli bireylerde işlevselliğin iyileştirmesini ve hastalık ortaya çıkmasını geciktirmeyi hatta engellemeyi amaçlayan, nörobiyolojik bulgulardaki değişikliklere yönelik tedavi stratejisi geliştirilmesi gelecekte önemli bir çalışma alanı olarak göze çarpmaktadır.

47 Çalışmanın Kısıtlılıkları Çalışmanın kesitsel olması; neden sonuç ilişkisi kurulması ve riskli bireylerde hastalık öncesi ve sonrasında meydana gelen değişikliklerin gösterilmesine imkan vermemektedir. Çalışmanın bir diğer kısıtlılığı; heterojenite yaratan ve bulgulara etki eden alt grupların (yaş, klinik özellikler, tedavi, hastalık süresi, puberte dönemi, hastalık başlangıç yaşı, hasta olan ebeveynin prognostik belirleyicileri, genetik yük vs.) ve çevresel faktörlerin etkisinin incelenememiş olmasıdır. Son olarak, çalışmamızda hasta grubunun olmayışı kısıtlılık olarak değerlendirilebilir.

48 TEŞEKKÜR EDERİM