PULMONER TROMBOEMBOLİDE TEDAVİ ve PROFLAKSİ

Transkript

1 PULMONER TROMBOEMBOLİDE TEDAVİ ve PROFLAKSİ Prof. Dr. Numan EKİM Pulmoner tromboemboli (PE), hekimi gerçekten zorlayan, uğraştıran bir hastalıktır. Çünkü birçok kardiopulmoner hastalığı taklit eder. O nedenle PE tanısında ilk ve en önemli adım hastalıktan kuşkulanmaktır. PE li hastaların bir kısmı asemptomatik olup bir kısmında ise kardiovasküler kollaps ve ani ölüme yol açan akut massif embolizm tablosu ortaya çıkar(1). I MEDİKAL TEDAVİ ANTİKOAGULAN TEDAVİ Standard ( Unfractioned-UFH) Heparin Düşük Molekül Ağırlıklı (DMAH)Heparin Oral Antikoagulanlar Klinik bulgular ve ilk inceleme sonuçlarıyla PE den özellikle de orta ya da yüksek olasılıklı PE den kuşkulanıldığında, tanının kesinleşmesi için yapılacak inceleme sonuçlarını beklemeden antikoagulan tedaviye başlanmalıdır. İncelemeler sonucunda PE tanısından uzaklaşılırsa bu tedavi sonlandırılabilir. Standard ( Unfractioned-UFH) Heparin Elli yılı aşkın süredir kullanımda olan UFH, antitrombin-iii ün aktif kısmına bağlanarak başta trombin olmak üzere faktör II a, faktör X a gibi pıhtılaşmayı sağlayan proteazları inaktive eder. Subkutan yolla da verilebilen heparin daha çok intavenöz olarak devamlı infüzyon veya intermittan şeklinde verilmektedir. Ancak intermittant verildiğinde günlük total doz gereksinimi arttığı gibi kanama komplikasyonu daha fazla görülmektedir.hematom gelişme riski nedeniyle intramüsküler uygulamadan kaçınılmalıdır. Heparin başlangıç dozu olarak U ( 80 U/kg) intravenöz bolus tarzında verildikten sonra U/saat (18 U/kg/saat) olacak şekilde sürekli infüzyon başlanır. İntravenöz uygulanım şekli ve dozları Tablo I. de görülmektedir. Tablo I. İntravenöz heparin tedavisi Uygulama şekli Başlangıç dozu İdame dozu Standard U 1300 U / saat Vucut ağırlığına göre 80 U / kg 18 U / kg / saat aptt = x kontrol değeri (45-75 saniye) olacak şekilde infüzyon hızı ayarlanır Doz ayarlaması aktive parsiyel tromboplastin zamanına ( aptt ) göre yapılır.tedavi öncesi (kontrol) ve bolustan 4-6 saaat sonra aptt değerine bakılır. Kontrol değerine (45-75 saniye ) göre misline ulaşması sağlanmalıdır. Heparin tedavisine 5-7 gün devam edilmesi yeterlidir. Daha önce heparin alanlarda veya heparin tedavisinin genellikle beşinci gününden itibaren gelişebilen immüntrombostopeni yeni trombüslerin oluşumuna neden olabilir. Böyle bir tablo geliştiğinde ilaç hemen kesilmelidir. Bu komplikasyonun olup olmadığını belirleyebilmek için düzenli trombosit sayımı yapılmalıdır(1,2,3,4). Tablo II de uygun heparin dozunun ayarlanmasına ilişkin izlenmesi gereken şema görülmektedir. Tablo II: Heparin dozunun ayarlanması (nomogramı) Değişken Heparin dozu Başlangıç heparin dozu 80 U/kg bolus, sonra 18 U/kg/saat infüzyon aptt < 35 sn (1.2 x kontrol) 80 U/kg rebolus,sonra infüzyon hızı 4 U/kg/saat arttırılır aptt sn ( x kontrol) 40 U/kg rebolus,sonra infüzyon hızı 2 U/kg/saat arttırılır aptt sn ( x kontrol) Heparin dozunda değişiklik yapılmaz aptt sn (2.3-3 x kontrol) İnfüzyon hızı 2U/kg/saat azaltılır aptt >90sn (>3 x kontrol) İnfüzyon bir saat durdurulur,sonra infüzyon hızı 3U/kg/saat azaltılır 133

2 UFH nın en önemli komplikasyonu kanamadır. Majör kanama, heparin verilen olguların % 5 inde görülür. Kanama riski düşük ise bu oran %1, risk yüksek ise % 11 e kadar çıkabilir. Kanamaya yol açan risk faktörleri; ileri yaş, bir kanama bölgesinin varlığı, tedavi öncesi yedi gün içinde yapılmış invaziv vasküler incelemeler, operasyonlar, doğum, karaciğer hastalığı, ciddi trombositopeni varlığı ve eş zamanlı antiplatelet veya trombolitik tedavi uygulanımıdır(2,3,5). UFH nın nadir görülen ancak yaşamı tehdit edebilen diğer bir komplikasyonu ise trombositopeni (heparin induced thromcytopenia HIT) dir. İki şekli tanımlanmıştır ; a) Benign HIT: non-immün mekanizma ile erken oluşur ve tedavi sırasında reverzibldir. b) İmmün HIT: geç olarak yani tedavinin günü ve paradoksik olarak venöz ve arteriyel trombotik komplikasyonlarla birlikte ortaya çıkan IgG aracılı ciddi trombositopenidir. Trombositopeni için platelet sayısının bazal değerinin yarısından aşağı düşmesi tanıda yardımcıdır /mm 3 ün altına dahi düşebilir. Heparin kesildikten sonra 10 gün içinde normale döner. HIT, DMAH e göre UFH tedavisinde daha sıktır. Tedavi sırasında gün aşırı trombosit sayımı yapılmalıdır(1,23,4,5). HIT oluştuğunda UFH ve DMAH ler kontendikedir. Ekstremitelerde nekroz riski nedeniyle warfarin tek başına kullanılmamalıdır. Böyle bir durumda rekombinan Hirudin-Lepirudin, Danaparoid sodyum veya Argatroban kullanılabilir.(5). Heparin ile kanama oluştuğunda tedavi kesilir. Heparinin yarı ömrü dakika olduğundan aptt, genellikle en geç 6 saat içinde normale döner. Kanamanın şiddetine göre ya daha düşük dozda heparin yeniden başlanır ya da alternatif tedavi verilir. İntrakranial kanama gibi yaşamı tehdit eden bir kanama sözkonusu ise fibrinojen ve faktör VII içeren kriyopresipitat veya taze donmuş plazma (genellikle iki ünite) ve heparin antidotu olan protamin sülfat (son 4-6 saatte kullanılan heparinin 100 ünitesi için 1 mg) uygulanır. Hipotansiyon, vazodilatasyon ve dispne ile kendini gösteren allerjik reaksiyonlara neden olabileceğinden protamin sülfat, dakikada intravenöz ve yavaş olarak verilir. Heparinin diğer yan etkileri; osteoporoz, serum aminotransferazlarında yükselme, hiperkalemi, hipokalsemi, eozinofili, deri reaksiyonları, allerjik reaksiyonlar ve alopesidir.(1,2,3,4,5) Düşük Molekül Ağırlıklı (DMAH) Heparin Molekül ağırlıkları 1000 ile arasında, ortalama olan ve halen birçok preparasyonları ( Enoxaparin, Dalteparin, Nadroparin, Parnaparin vb. ) kullanımda olan DMAH lerin standard heparine(ufh) göre yarı- ömürleri daha uzundur. Antikoagulan etkilerini ATIII e bağlanarak ve Faktör Xa inhibisyonu yaparak gösterirler. Böbrek yoluyla atılan ve plasentadan geçmeyen DMAH ler UFH gibi gebelerde derin ven trombozu ya da PE tedavisinde kullanılırlar. Cilt altı ve günde bir veya iki kez uygulama kolaylığı vardır. Massif olmayan PE nin tedavisinde DMAH nin etkinlik ve güvenirlik açısından UFH ile karşılaştıran kontrollu randomize çalışmalar vardır. 612 hastayı kapsayan bir çalışmada günde tek doz subkütan Tinzaparin,UFH kadar etkin ve güvenilir bulunmuştur(2,6). 271 PE hastasını içeren 1021 venöz tromboembolizmli hastada Reviparin ile UFH karşılaştırılmış ve venöz tromboembolizm rekkürensi, kanama ve mortalite açısından her iki tedavi şekli arasında bir fark görülmemiştir.(6). Ülkemizden yapılan ve 54 hastayı kapsayan bir çalışmada UFH ile DMAH etkinliği Perfüzyon sintigrafisindeki obstrüksiyon derecesi, pulmoner arter basıncı, kan gazları parametreleri ile değerlendirilmiş ve PE tedavisinde DMAH in en az UFH kadar etkin olduğu sonucuna varılmıştır(7) DMAH, hastanede kalış süresini kısaltır, yaşam kalitesini arttırır. Tedavi başlamadan önce ve tedavinin 5. günü yapılan trombosit sayımının dışında laboratuvar monitorizasyonuna gerek yoktur. Eğer tedavi sürdürülecekse 2-3 günde bir trombosit sayımı yeterlidir. Derin ven trombozu olan bazı olgularda evde DMAH uygulaması etkin ve güvenilir bulunmasına karşın PE de ambulatuvar tedavi tavsiye edilmemektedir.(8). Massif PE tedavisinde de DMAH lerin kullanımı söz konusu değildir. 134

3 Kanama riski daha düşük (UFH: % 10, DMAH : %3) olan DMAH lerin uzun süre kullanımda osteoporoz riski de UFH ya göre çok daha azdır. Yine UFH ile karşılaştırıldığında trombositopeniye (HIT) daha az neden olmaktadır (2). Oral Antikoagulanlar Oral yolla alınan ve barsaktan iyi emilerek karaciğerde metabolize olan Warfarin ve türevleri idrarla vucuttan atılır. Karaciğerde K vitaminine bağlı dört pıhtılaşma faktörünün ( faktör II, VII ve X ) sentezini inhibe ederek ve protein C ve S gibi antikoagulan proteinlerin karboksilasyonunu sınırlayarak etki gösterir. Plazmadaki koagulasyon faktörlerinin inaktive olabilmesi için zamana gereksinim olduğundan warfarin akut olarak etki göstermez. Bu nedenle heparin tedavisinin 1.ya da 2. günü Warfarin de ( 5mg/gün) verilmeye başlanır. En az 5-7 gün birlikte uygulanır(1,2,3). Warfarinde doz ayarlaması yine aptt ye ve INR ye ( International normalized ratio -Uluslararası normalize edilmiş oran ) göre yapılır. Bu oranın düzeyinde tutulması gerekir. Ardarda iki gün INR değeri bu terapötik aralığa eriştiğinde heparin kesilerek warfarinle tedaviye devam edilir. INR değeri aralığında olduğunda venöz tromboembolizm insidansı azalmadığı gibi kanama riski de dört kat artar (2). INR nin terapötik aralıkta tutulması amacıyla oral antikoagulanların yükleme dozunda başlanması yararlı değil hatta zararlıdır. Çünki diğer koagulasyon faktörleri ile (II, VII, IX ve X) karşılaştırıldığında daha kısa yarı ömürleri olan protein C ve S yüzünden geçici bir şekilde hiperkoagulabl durum oluşabilir. Monitorizasyon, INR değeri tedavi aralığında olana kadar günlük yapılır. Ondan sonra ilk iki hafta süresince haftada iki-üç kez ya da INR stabil ise daha az sayıda bakılabilir (2,9). Uzun süreli tedavide ise bu kontrol süresi dört haftaya kadar çıkabilir. Heparin tedavisinden sonra Warfarin yerine antikoagulasyona cilt altı DMAH ile devam edilmesini savunan görüşler de vardır. Ancak uzun süreli bu tedavinin warfarin türevi oral antikoagulanlarla yapılmasının ucuz ve kolay olması gibi avantajları unutulmamalıdır. Oral antikoagulanlarla tedavi süresinin medikal hastalarda 12 haftadan az olmaması önerilmektedir. İlk PE atağı geçiren hastalarda altı hafta ya da altı ay gibi sürelerle oral antikoagulanın verildiği bir çalışmada, iki yıllık izlem sonucunda altı hafta tedavi uygulanan grupta PE rekkürens oranı %18.1, altı ay verilen grupta ise % 9.5 bulunmuştur(10). Oral antikoagulanların en önemli komplikasyonu kanamadır. INR değeri 3.0 ın üzerine çıktığında kanama riski de artar. Kanama halinde ya ilaç kesilir ya da oral veya parenteral K vitamini (1-2 mg) verilir. Kanama ciddi ise intravenöz K vitaminin yanısıra taze donmuş plazma da verilebilir(2,3). Deri nekrozu, oral antikoagulanların bir diğer önemli komplikasyonudur. Tedavinin ilk haftasında oluşur.protein C ve S eksikliğinde ve malignite sözkonusu olduğunda ortaya çıkar. Tablo III de oral antikoagulanlardan Warfarin in diğer ilaçlarla etkileşimi, kullanımında risk oluşturan durumları ve kontrendikasyonları yer almaktadır(2). TROMBOLİTİK TEDAVİ Trombolitik tedavinin uygulandığı akut massif embolizm, çok ani gelişen ve antemortem tanısı çoğunlukla konamayan bir durumdur. Bu olguların % 11'i ilk bir saat, % 43-80' i ilk 2 saat ve % 85 ' i ilk 6 saaat içinde ölürler (11). Massif Embolizm Patofizyolojisi Massif embolizmde kendini hipotansiyon ve derin hipoksemi ile gösteren klinik tablo, hemodinamik parametrelerdeki bozulma ve oksijenasyondaki ciddi boyutlarda ve kolay açıklanamayan bir azalma sonucu gelişir. Başlangıçta sol ventrikül fonksiyonu ve sistemik dolaşım korunsa bile gelişen sağ ventrikül iskemisi ve yetmezliği dolaşım kollapsına ve sonuçta sağ ventrikül infarktüsüne yol açar ve ardından ölüm kaçınılmazdır (12). Günümüzde bir PE olgusunda yüksek klinik kuşku ( abdominal /pelvik büyük operasyonlar, multipl travma, immobilite, şişmanlık gibi bir veya daha fazla majör risk faktörünün bulunduğu massif veya submassif emboli bulguları), yüksek olasılıklı sintigrafi bulgusu (nonperfüze alanların > % 30 olması gibi) ve ekokardiyografide (ECHO) sağ ventrikül hipokinezisi varsa ölüm riskinin 135

4 azaltılması ve PE nüksünün önlenmesi bakımından trombolitik tedavinin çok daha etkin olduğunu vurgulayan yayınlar vardır (3,13,14).Varolan pıhtının bu tedavi ile hızla erimesi sonucu erken dönemde pulmoner kan akımındaki tıkanma hızla ortadan kalkar, akciğer kanlanması yeniden sağlanır, pulmoner arter basıncı düşer ve kardiyojenik şok önlenmiş olur (15). Geç dönemde ise kronik pulmoner hipertansiyonun önü alındığı için yaşam kalitesi yükselir.trombolitik tedavi aynı zamanda pelvis ve derin bacak venalarındaki trombüsü de erittiğinden PE nüksü de engellenir. Tablo III. Warfarinde ilaç etkileşimi, risk oluşturan durumlar ve kontrendikasyonlar İlaç Etkileşimi Risk Oluşturan Kontrendikasyonlar Durumlar Etkisini arttıranlar Etkisini azaltanlar 65 yaş üzerinde olmak Uyumsuz hastalar Klorpromazin K vitamini Geçirilmiş inme ya da Gİ Belirgin karaciğer kanama hastalığı Kloral hidrat Barbituratlar Böbrek ya da karaciğer SSS ve göz operasyonu yetmezliği Geniş spektrumlu Rifampin Eş zamanlı antiplatelet Gebelik antibiyotikler tedaviler Allopurinol Kolestramin Simetidin Oral kontraseptifler Trisiklik Tiazidler antidepresanlar Disulfram Sukralfat Laksatifler Kortikosteroidler Yüksek doz salisilatlar Nafsilin Tiroksin Klofibrat Flukonazol İzoniazid Metronidazol Massif Embolizmde Tedavi Massif embolizmde oksijen, intübasyon veya mekanik ventilasyon ve vazoaktif ilaçlarla tedavinin yanısıra pıhtının indirekt ya da direkt olarak ortadan kaldırılmasına yönelik antikogulan ya da trombolitik ilaçlarla başarı elde edilemezse kateter embolektomisi ya da cerrahi embolektomi gibi yöntemler uygulanmaktadır 'ların başında trombolitik tedavinin; anjiografi bulgularında, pulmoner arter basıncında ve perfüzyon sintigrafi bulgularında önemli ölçüde düzelmeler sağladığı ortaya konmuştu. 1990'ların sonunda ise bu tedavinin PE rekürrensinde, kronik pulmoner hipertansiyon ve ölüm oranlarında ciddi azalmalar sağlayıp sağlamadığı tartışılmaktadır (15). Massif embolizmin tedavisinde kullanılan trombolitik ilaçlar ; streptokinaz (SK), ürokinaz (UK) ve doku plazminojen aktivatörü (rt-pa) dır. Bunlar ülkemizde de kulanılan ilaçlardır. Bunların dışında Amerika Birleşik Devletleri nde Reteplaz, Saruplaz ve Stafilokinaz gibi henüz FDA onayı almamış ilaçlar vardır(2). Trombolitik ilaçlar, plazma protein plazminojenini direkt ya da indirekt yolla plazmine çevirirler.plazmin hızla fibrini yıkarak pıhtı lizisini sağlar. Plazmin ayrıca fibrinojen, faktör V ve faktör VIII e bağlanarak sistemik olarak hipokoagulasyona yol açar. Fibrin ve fibrinojenin proteolizisi ile fibrin/fibrinojen yıkım ürünlerinin plazma düzeyi artar. Trombolitik ilaçlar plateletlerin adezyon ve agregasyonunda önemli rol oynayan Gpb ve GpIIb/IIIa yüzey reseptörlerine bağlanarak platelet disfonksiyonuna neden olurlar (16,17). 136

5 Trombolitik ilaçların elde edilme yolları, plazma yarılanma süreleri, dozları ve önerilen tedavi süreleri Tablo IV de gösterilmiştir. Tablo IV. Massif PE de trombolitik tedavi İlaç* Elde edilme şekli Plazma yarılanma süresi (dk) Yükleme dozu SK C grubu β hemolitik IU, streptokok 30 dk UK İnsan idrarı,insan embriyonu,böbrek hücre kültürü IU, 10 dk rt-pa Rekombinan DNA teknolojisi * Tüm ilaçlar periferik intravenöz yolla verilirler. SK: streptokinaz, UK: urokinaz, rt-pa: doku plazminogen aktivatörü İnfüzyon dozu Önerilen tedavi süresi IU /saat 24 saat IU/kg / saat 12 saat 2 6 Gerekmiyor 50 mg /saat 2 saat Trombolitik tedavi ile antikoagulan tedavinin karşılaştırılması 1970 den günümüze kadar massif embolizmin tedavisinde antikoagulanlarla karşılaştırmalı olarak trombolitiklerin etkinliğini araştıran birçok araştırma yayınlanmıştır (16). Bu çalışmalardan ilki 1970 yılında yayınlanan Urokinaz pulmoner embolizm (UPET) çalışmasıdır.160 hastayı kapsayan bu çalışmada olgular iki gruba ayrılarak, bir gruba UK+Heparin, diğerine ise sadece heparın verilmiştir. Pulmoner anjiografi ve perfüzyon sintigrafisi ile değerlendirilen hemodinamik parametrelerde 24 saat sonraki düzelme UK+H uygulanan grupta heparin alan gruba göre daha belirgin bulunmuştur. Ancak 5. ve 14. günlerde ve aylarda iki grup arasında belirgin bir fark saptanamadığı gibi mortalite ve PE nüksü açısından da bir fark bulunamamıştır( 18) yılında Goldhaber ve ark.larının yaptıkları ve tanıları %80 oranında yüksek olasılıklı perfüzyon sintigrafisi, %20 oranında ise pozitif anjiyogram bulguları ile konmuş ve 101 normotensif hastanın alındığı bir diğer çalışmada ise trombolitik tedavi ile heparinin etkinliği ekokardiografi (ECHO) ile değerlemdirilmiştir. Olgular rastgele iki gruba ayrılmıştır. Birinci gruptaki 46 olguya rt-pa 100 mg / 2 saat + heparin, ikinci gruptaki 55 olguya ise sadece heparin verilmiştir. Tedavi sonrası ilk grupta sağ ventrikül fonksiyonunda ve pulmoner perfüzyonda belirgin düzelme saptanmıştır. Sadece heparin alan ikinci grupta ikisi fatal olmak üzere beş olguda nüks görülmüştür. Bu beş olgunun hepsi de tedavi öncesi sağ ventrikül hipokinezisi olan olgulardır (19). Bu çalışmada, hemodinamik olarak stabil olan ancak başlangıç ECHO'larında sağ ventrikül hipokinezisi gösteren 36 olgu ( I. Grup : rt-pa + heparin verilen 18 olgu, II. Grup: sadece heparin verilen 18 olgu) ayrıca ele alındığında ise tedavi sonrası I. Grupta hipokinezide düzelme oranı % 88, kötüleşme oranı % 6 iken, sadece heparin uygulanan II. Grupta hipokinezide düzelme oranı % 44, kötüleşme oranı ise % 28 bulunmuştur (19) de Konstandinides ve ark.ları 204 merkezde hemodinamik olarak stabil olan yani şok tablosu içinde bulunmayan 719 hastayı kapsayan bir çalışmada rt-pa (169 hasta ) ile heparin (550 hasta) tedavisini karşılaştırmışlardır. PE rekkürensi, rt-pa alanlarda % 7.7, heparin alanlarda ise % 18.7 bulmuşlardır. 30 gün içindeki mortalite oranı ise rt-pa grubunda % 4.7, heparin grubunda ise % 10.1 saptanmıştır (20) yılında yayınlanan ve trombolitikler ile heparinin uzun dönemde pulmoner hemodinamiye olan etkilerini yedi yıl sonra olgulara yapılan sağ kalp kateterizasyonu ile irdeleyen bir çalışmada ise istirahatte pulmoner arter basınçları ve damar direnci trombolitik grupta normal, heparin grubunda ise yüksek bulunmuştur. Hastalara egzersiz yaptırıldığında bu parametreler trombolitik grupta normal iken heparin grubunda anormal bulunmuştur (21) yılında Arcasoy ve Kreit'in trombolitiklerle heparini karşılaştıran tüm bu çalışmaları irdeleleyen meta analiz çalışmasında şu sonuçlar çıkarılmıştır : 137

6 1. Trombolitik tedavi ile pıhtının rezolüsyonu tek başına heparin tedavisine göre çok daha hızlı olmaktadır. Her iki tedavi yönteminde de 5-7 gün içinde sintigrafi ile pulmoner PErfüzyonda benzer düzeyde iyileşme sağlanmaktadır. 2. Trombolitik tedavi, şok tablosu içindeki massif emboli olgularında mortaliteyi azaltmaktadır. 3. Hemodinamik olarak stabil olan hastalarda trombolitik tedavinin mortalite ve emboli rekürrens riskini azalttığı tam kanıtlanamamıştır. 4. Trombolitik tedavinin küçük periferik embolilerin rezolüsyonunu arttırarak, egzersizde alınan hemodinamik yanıtı iyileştirdiği gösterilmiştir. Ancak uzun dönemde pulmoner hipertansiyon riskini azaltıp azaltmayacağı henüz bilinmemektedir (16). Trombolitik Tedavi İçin En Uygun Zaman İdeal olanı hasta massif emboli tanısı aldıktan ve trombolitik tedavi endikasyonu konduktan hemen sonra uygulanmalıdır. Çünki süre uzadıkça tedavinin etkinliği de azalmaktadır. Trombolitikler semptomların başlangıcından sonraki 14 güne kadar verilebilir. Bu geçen süre trombüsün yaşı diye tanımlanmaktadır. UPET çalışmasında UK, trombüsün yaşı 2 günden az olan grupta 2-5 gün olan gruba göre çok daha etkin bulunmuştur(1,22). Daniels ve ark.ları 308 hastayı kapsayan bir çalışmalarında sintigrafik inceleme ile perfüzyondaki düzelmeyi 24 içinde verilenlerde % 16, altı günden sonra verilenlerde ise % 8 oranında bulmuşlardır (22). Trombolitik Tedavi Kontrendikasyonları Trombolitik tedavinin en önemli komplikasyonu kanama olduğundan tedaviye başlamadan önce kanama riskini arttıran faktörleri göz önüne almak gerekir. O nedenle tedavi öncesi pulmoner emboli tanısının kanıtlanması gerekir.kanama diyatezi yönünden ayrıntılı bir öykü alınmalı, gastrointestinal ve intrakraniyal anormalliklerin olup olmadığı araştırılmalıdır. Başlangıç testleri olarak ;hemoglobin, hematokrit, trombosit sayısı ve kan grubu tayini yapılmalıdır.trombolitik tedavi için geçerli relatif kontrendikasyonlar Tablo V de gösterilmiştir. ( 3,16,17). Tablo V. Trombolitik Tedavi İçin Relatif Kontrendikasyonlar * İki ay içinde geçirilmiş serebrovasküler olay,intraspinal veya intrakraniyal kanama / cerrahi * Aktif intrakraniyal hastalık (anevrizma, vasküler malformasyon, malignite) * Altı ay içinde geçirilmiş majör kanama * Kontrol altına alınamamış hipertansiyon ( sistolik >200 mmhg, diastolik >110 mmhg) * Kanama diyatezi (kronik renal veya hepatik hastalık) * On gün içinde majör cerrahi, kompresse edilemeyen organ ponksiyonu, organ biyopsisi, cerrahi doğum * Yakında geçirilmiş majör veya minör travma (kardiyopulmoner resüsitasyon dahil) * İnfektif endokardit * Gebelik * Hemorajik retinopati * Perikardit * Anevrizma Trombolitik Tedavi Komplikasyonları Daha önce de belirtildiği gibi en korkulan komplikasyon kanamadır. Kanama ya damara giriş yerinden ya da spontan bir şekilde gastrointestinal sistem, retroperitoneal veya inrakraniyal bölgeden kaynaklanabilir. O nedenle trombolitik tedavi yapılması olası hastalarda özellikle damar ponksiyonu ve kateterizasyon gerektiren pulmoner anjiyografi yerine sintigrafik incelemeler (ventilasyon / perfüzyon) tercih edilmelidir(3). İntrakraniyal olan, tedavisinde transfüzyon veya cerrahi girişim gerektiren veya ölümle sonuçlanabilen kanama majör kanama olarak nitelendirilir. Arcasoy un meta analiz çalışmasında trombolitik tedaviye bağlı majör kanamanın % 6.3 ( rt-pa : % 13.7, UK : % 10.2, SK : % 8.8 ), heparin tedavisinde ise % 1.8 oranında oluştuğu vurgulanmıştır (16). 138

7 Kanter ve arkadaşlarının 896 hastayı kapsayan bir çalışmasında ise intrakraniyal kanamanın % 1.2 oranında olduğu ve bu olguların yarısının öldüğü belirtilmiştir. Eğer serebral sistemde anevrizma, tümör, infarktüs, travma veya cerrahi girişim söz konusu ise intrakraniyal kanama riski daha da artar (23). Trombolitik tedavinin diğer komplikasyonları arasında ateş, allerjik reaksiyonlar, bulantı, kusma, myalji ve baş ağrısı sayılabilir. Trombolitik tedaviye bağlı kanamanın kontrolu Kanama, damara giriş yerinden kaynaklanıyorsa buraya elle kompresyon yapılması yeterli olabilir. Ciddi kanama oluştuğunda trombolitik ilacın kesilmesi, kanama kontrolü için genellikle yeterli olmaktadır. Massif ve sürekli kanamalarda kriyopresipitat infüzyonu uygulanır.bu tedavi yetersiz kaldığında ise taze donmuş plazma ( faktör V ve VIII kaynağı), trombosit süspansiyonu ve antifibrinolitik ajanlar gerekebilir (1,3). II. CERRAHİ EMBOLEKTOMİ Günümüzde massif PE nin tanısında önemli bir yeri olan ekokardiyografi ve trombolitik tedavi nedeniyle cerrahi embolektomi çok daha seyrek yapılmaktadır. Endikasyonları; akut massif pulmoner embolili olgular, trombolitik tedavinin kontrendike olduğu olgular, yoğun medikal tedavi ve ve trombolizise yanıt vermeyen olgulardır. Ana pulmoner arter ya da büyük dallarının obstrüksiyonunda uygulanır. Amaç, oluşmuş pulmoner emboliyi çıkarmak ve daha sonra vena kava inferiorda oluşabilecek trombüslerin pulmoner embolizasyon oluşturmasını önlemektir. Cerrahi girişime bağlı olarak gelişebilecek mortalitenin azaltılması amacıyla normotermik kardiyopulmoner bypass gereklidir. Embolektomiden sonra vena kava inferiora filtre uygulamasına ilişkin tam bir görüş birliği yoktur. Hastada derin ven trombozu yoksa ve antikogulasyon yapılabiliyorsa filtre konulması gereksizdir. Embolektomi işlemi çoğu kez ağır klinik tablosu olan hastalara uygulandığından sonuçlar iyi değildir. Operatif mortalite %20-50 arasında değişmektedir. Mortaliteyi arttıran faktörler;operasyon öncesi resüsitasyon yapılmış olması, ileri yaş, semptomların süresi, PE epizodlarının sayısıdır. (2,24). PROFLAKTİK TEDAVİ PE proflaksisinde uygulanan yöntemler ; - Düşük doz standard (UFH) heparin - Ayarlanmış doz standard (UFH) heparin - DMAH - Oral antikoagulanlar - İntermittan pnömatik bacak kompresyonu - Kademeli basınçlı çoraplar - Aspirin - Rekombinan hirudin - Vena kava inferior filtresi Düşük doz standard (UFH) heparin Sadece cerrahi hastalarında değil medikal tedavi gören hastalarda da etkili olduğu gösterilmiştir. Cerrahi hastalarında toplam derin ven trombozu (DVT) insidansını %25 den % 8 e, Kalp yetersizliği ya da pnomoni tanısı alan 40 yaş üstü hastalarda düşük doz standard tedavi uygulamasının DVT insidansını %26 dan %4 e düşürdüğü gösterilmiştir.(25,26). Ameliyattan 1-2 saat önce subkutan olarak 5000 Ü yapılır. Ameliyattan sonra 8-12 saatte bir 5000 Ü tekrarlanır. Hasta tamamen hareketli olana ve risk ortadan kalkana kadar devam edilir. Yan etkisi az, kolay uygulanabilen, ucuz ve monitorizasyon gerektirmeyen bir proflaksi yöntemidir. 139

8 Ayarlanmış doz standard (UFH) heparin aptt değeri normalin üst sınırında olacak şekilde standard heparin dozunun belirlenerek uygulanmasıdır. Etkili bir yöntem olmasına karşın laboratuvar izlemi gerektirmektedir. DMAH Bu ilaçların belirgin avantajı sabit dozda günde bir ya da iki kez yapılabilmeleri ve monitorizasyon gerektirmemeleridir. Ayrıca UFH ya göre heparine bağlı trombostopeni yan etkisi de daha azdır. DMAH in genel cerrahi hastalarında cilt altına günde bir kez yapılması plaseboya göre mortaliteyi büyük oranda azaltır. DMAH ile düşük doz UFH yı karşılaştıran meta analiz çalışmalarında her ikisinin de genel cerrahi hastalarında venöz tromboembolizmi eşit oran da önlediği ortaya konmuştur. Diğer birçok çalışma kanama ve hematom oluşturma gibi yan etkilerin DMAH lerde daha az olduğunu göstermiştir.(25). DMAH ler büyük kalça ve diz ameliyatlarında tromboz insidansını, % 70 oranında azaltırken kanama riskini arttırmaz (25,27). DMAH ler, sadece cerrahi hastalarında değil, medikal hastalarda da derin ven trombozu (DVT) riskini yaklaşık %60-90 oranında azaltır. Akut medikal hastalığı olanlarda subkutan enoksaparin (40 mg/gün,6-14 gün süreyle) ile yapılan proflaksi ile DVT riski %63 oranında azaltılabilir(25,28). Yüksek DVT riski taşıyan, mekanik ventilasyona bağlı, akut dekompanse kronik obstrüktif akciğer hastalarında kiloya göre ayarlanan 0.4 ml (3800 U) veya 0.6 ml (5700 U) nadroparin ile yapılan proflaksi plaseboya göre DVT riskini %28.2 den %15.5 e olacak şekilde anlamlı ölçüde azaltır. (25). Oral antikoagulanlar Hekimlerin bu grup ilaçların literatürde bildirildiğinden daha fazla kanama riskinin olduğuna inanmaları ve laboratuvar takibi gerektirmesinden ötürü proflaksi tedavisinde çok yaygın kullanılmamaktadır. Oysa ilacın kalça protez ameliyatı olan yüksek riskli hastalarda dahi oldukça etkili olduğu, ameliyat yerinde kanama ve hematom gibi yan etkilerin ise daha az oluştuğu görülmüştür(25,26). İntermittan pnömatik bacak kompresyonu Kan akımını derin bacak venlerine aktararak venöz stazı önleme yolu ile venöz tromboz oluşumuna engel olan intermittan pnömatik bacak kompresyonu (İPK), henüz bilinmeyen bir mekanizma ile de plasminogen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) düzeyini azaltır ve bunun sonucunda endojen fibrinolitik aktivite artar. Böylece İPK nın hem sistemik hem de lokal etkisinden yararlanılmış olur. Bu tedavi, bacak ve/veya uyluğa yaklaşık 10 saniye süre ile dakikada 1-2 kez, mmhg lik ritmik basınç uygulanan aletlerle yapılır. Kolay uygulanabilir ve hastaya belirgin bir rahatsızlık vermeyen bu aletler ameliyat öncesi,ameliyat sırasında ya da ameliyattan sonra erken dönemde takılabilir. Hasta tamamen hareketli oluncaya kadar sürekli kullanılmalıdır. Herhangi bir proflaksi uygulanmaksızın 72 saatten uzun bir süre hareketsiz konumda olan hastalarda taze oluşmuş pıhtının kopmasını kolaylaştırabileceğinden kontrendikedir(25). Kademeli basınçlı çoraplar Kolay uygulanabilir, güvenli ama etkisi sınırlı bir yöntemdir. Bilek ve baldıra,distalde daha fazla olmak üzere kademeli basınç uygulayarak bacaktaki venöz stazı azaltan çoraplardır.yüksek risk grubundaki etkisini gösterir yeterli çalışma olmadığından sadece düşük riskli cerrahi hastalarında kullanılabilir. DMAH lerle birlikte kullanıldığında tek başına kullanımına göre daha etkili olduğunu bildirir yayınlar da vardır. Periferik damar hastalığı olanlarda kullanımı sakıncalıdır(25, Aspirin Venöz tromboembolizmin proflaktik tedavisinde ya hiç önerilmemekte ya da hiç kullanılmamaktadır. Bu durum iki nedene bağlıdır; 1)kontrol grubu olan iyi düzenlenmiş yeterli sayıda araştırmanın eksikliği ve 2) farklı yöntemlerle yapılmış çok sayıda araştırma sonuçlarının birbiriyle çelişmesidir. Lancet te 2000 yılında yayınlanan ve hastayı kapsayan plasebo kontrollü ve randomize bir çalışmada, başka bir proflaktik tedaviden bağımsız olarak düşük doz (160mg) aspirinin venöz tromboembolizm riskini azalttığı saptanmıştır. Bu çalışmada araştırmacılar, yüksek risk grubundaki medikal ve cerrahi tedavi hastalarında diğer proflaksi yöntemlerinin yanısıra aspirinin de rutin olarak kullanılmasını önermektedirler(25,30). 140

9 Rekombinan hirudin Henüz deneysel aşamada olan bir tedavi yöntemidir.doğrudan trombini inhibe ederek etki gösteren hirudin sülük tükrüğünden elde edilen bir peptiddir. İnvitro ve hayvan deneyleri hirudin ve diğer trombin inhibitörlerinin heparinden daha etkili olduğunu göstermektedir.ancak henüz yeterli klinik deneyimler yoktur(25). Vena kava inferior filtresi Geçmişte ve günümüzde kullanılan vena kava inferior filtreleri (VCİ) üç grupta toplanır: Kalıcı (daimi), istenildiğinde çıkarılabilen kalıcı ve geçici filtreler. Bugün için en çok kullanılanları; titanium Greenfield, LGM/Venotech,Simon Nitinol ve Bird s nest filtreleridir. Filtre yerleştirilmesinde tercih edilen alanlar sağ juguler ven ve sağ femoral vendir.eğer bu alanlardan uygulanması mümkün değilse alternatif aalanlar sol femoral ven ve en son sırada sol juguler vendir. Sol juguler venden yaklaşım çok güçtür. VCİ da filtrenin pozisyonu ideal olarak L3/L4 seviyesindedir(31). VCİ filtresi endikasyonları şunlardır; 1-Antikoagulasyon yapılamayan PE li ve DVT li olgular 2-Yeterli antikoagulasyon yapılmasına karşın PE veya yineleyen DVT si olan hastalar 3-Cerrahi olarak pulmoner embolektomi yapılan hastalar 4- Kardiyopulmoner rezervi çok sınırlı olan proksimal DVT li veya massif PE li olgularda trombolitik tedavi öncesi 5- Spinal ya da kafa travması olan hastalar.(eur,.journal) Bunlardan ilk ikisi kesin endikasyonlar arasında diğerleri ise kısmi endikasyonlar arasında yer almaktadırlar. VCİ filterinin etkinliğini diğer tedavi yöntemleri ile karşılaştıran çok sayıda araştırma vardır. Bunlardan birisi olan ve 400 hastayı kapsayan PREPIC çalışmasında olgular iki gruba ayrılarak I. gruba UFH veya DMAH + oral antikoagulanlar, II. Gruba ise antikoagulanlar+ filtre uygulaması yapılmıştır. İlk 12 günde PE insidansı I. grupta % 4.8 iken II. Grupta % 1.1 (p=0.03) bulunmuştur. İki yıllık izlem sonucunda ise PE insidansı I. grupta %6.3, II. Grupta ise %3.4 (p=0.16) bulunmuştur. İlk 12 gündeki mortalite oranı her iki grupta da % 2.5 gibi eşit oranda saptanmıştır.(2,31). VCİ filtrelerinde tıkanma söz konusu olabilir. Tıkanma oranı Greenfield filtresinde %6.2, yeni filtrelerde % 11 olarak saptanmıştır(eur.h). Altı yıllık izlem sonucunda LGM/Venotech filtrelerinde tıkanma oranı % 30 gibi yüksek bir değerde bulunmuştur(2,32). Kaynaklar 1) Ekim N. Pulmoner tromboembolizm. Akciğer Hastalıkları Cep Kitabı. Ed. Y. İzzetin barış. Ankara 1998.Birinci baskı. Atlas Kitabevi, s ) Task Force Report. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. European Heart Journal 2000;21: ) Arseven O. Akut pulmoner embolizm. Göğüs Hastalıkları Acilleri. Editörler: Ekim N, Türktaş H. Ankara 2000, Bilimsel Tıp Yayınevi, s: ) Hull RD, Pineo GF. Current concepts of anticoagulation therapy. Clinics in Chest Medicine 1995; 16(2) : ) Şahin A. Antikoagulan tedavi. Pulmoner Tromboemboli.Editör: Metintaş M, 2001, Eskişehir. ASD toraks yayınları, s: ) The Columbus investigators. Low molecular weight heparin in the treatment of patients with venous thromboembolism.n Engl J Med 1997;337: ) Oğuzülgen İK, Ekim N. Cemri M. ve ark.ları. Pulmoner tromboemboli tedavisinde standart heparin ile düşük molekül ağırlıklı heparin tedavisinin etkinliğinin karşılaştırılması. Toraks Dergisi 2001;2(2); ) Koopman MMW, Prandoni P, Piovella F et al. Treatment of venous thrombosis with unfractioned heparin administered in the hospital as compared with subcutaneous low molecular weight heparin administered at home. The TASMMAN Study group. N Engl J Med 1996;334:

10 9) Hircsch J, Dalen JE, Anderson DR et al. Oral anticoagulants. Mechanism of action, clinical effectiveness and optimal therapeutic range. Chest 1998;114(5) (Suppl) : 445S-469S 10) Schulman S, Rhedin ASD, Linmarker P et al. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism N Engl J Med 1995;332: ) Tapson VF,Witty LA. Massive pulmonary embolism. Clinics in Chest Medicine 1995; 16(2): ) Goldhaber SZ. Contemporary pulmonary embolism thrombolysis. Intern J Cardiol 1998; 65 (Supp.1):S91-S93 13) Goldhaber SZ. Pulmonary embolism. In:Braunwald E(ed). Heart Diseases. 5 th edition, WB Saunders,Philadelphia 1997: ) Goldhaber SZ. Contemporary pulmonary embolism thromboliysis. Chest 1995; 107 (1) Suppl.. S45-S51, 15) Goldhaber SZ. Thrombolytic therapy in venous thromboembolism. Clinics in Chest Medicine 1995; 16(2) : ) Arcasoy SM, Kreit JW. Thrombolytic therapy of pulmonary embolism. A comprehensive review of current evidence. Chest 1999;115(6): ) Levine MN. Thrombolytic therapy for venous thromboembolism. Clinics in Chest Medicine 1995; 16(2) : ) Urokinase Pulmonary Embolism Trial :phase I results - a comparative study. JAMA 1970; 214: ) Goldhaber SZ, Kessler CM, Feldstein ML et al. Alteplase versus heparin in acute pulmonary embolism :randomized trial assessing right ventricular function and pulmonary perfusion. Lancet 1993; 341: ) Konstantinides S, Geibel A, Olsshewski M. Et al. Association between thrombolytic treatment and the prognosis of hemodynamically stable patients with major pulmonary embolism: results of a multicenter registry. Circulation 1997; 96: ) Sharma GVRK, Folland ED, McIntyre KM. et al. Long term hemodynamic benefit of thrombolytic therapy in pulmonary embolic disease(abstract). Am Coll Cardiol 1990; 15: 65A 22) Daniels LB, Parker JA, Patel SR. et al. Relation of duration of symptoms with response to thrombolytic therapy in pulmonary embolism. Am J cardiol 1997; 80: ) Kanter DS, Mikkola KM, Patel SR. Et al. Thrombolytic therapy for pulmonarembolism : frequency of intracranial heorrhage and associated risk factors. Chest 1997; 111: ) Aslan R. Cerrahi Tedavi. Pulmoner Tromboemboli. Editör: Metintaş M, 2001, Eskişehir. ASD toraks yayınları, s: ) Öngen G. Proflaktik Tedavi.Pulmoner Tromboemboli. Editör: Metintaş M, 2001, Eskişehir. ASD toraks yayınları, s: ) Clagett GP, Anderson FA,Geerts WH et al. Prevention of venous thromboembolism Chest 1998;114 (Suppl): ) Turpie AG, Levine MN, Hirsh J. A randomized controlled trial low molecular weight heparin(enoxaparine) to prevent DVT in patients undergoing elective hip replacement. N Engl J Med 1986;315: ) Samama MM, Cohen AT, Darmon J, Desjardens L et al. A comparison of enoxaparine with plasebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. N Engl J Med 199;341: ) Agnelli G, Piovella F, Buoncristiani P, Severi P et al. Enoxaparine plus compression stockings compared compression stockings alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery. N Engl J Med 1998;339: ) Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin:pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial. Lancet 2000;355: ) Decousus H, Leizorovicz A, Parent F et al. A clinical trial of vena cava filters with prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep vein thrombosis. N Engl J Med 1998; 338: ) Erginel S. Venöz filtreler.pulmoner Tromboemboli.Editör: Metintaş M, 2001, Eskişehir. ASD toraks yayınları, s: