OSTEOMALASİ. Prof. Dr. Refik Tanakol. İstanbul Tıp Fakültesi. Endokrinoloji ve Metabolizma BD

Transkript

1 OSTEOMALASİ Prof. Dr. Refik Tanakol İstanbul Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma BD Osteomalasi ve raşitizm kemik matriksi veya osteoid dokunun mineralizasyon bozukluğudur. Raşitizm çocuklarda görülür ve büyümekte olan kemiğin mineralize olamaması ile karakterizedir. Osteomalasi yetişkinlerde ve kemiğin büyümesi durduktan sonra görüldüğünden, büyüme plağını etkilememektedir. Bazı hastalarda çocuklukta başlayan raşitizm, erişkin çağda osteomalasi şeklinde devam etmektedir. Osteomalasi ve raşitizmin ana nedenleri, kalsiyum ve D vitamini alım eksikliği, D vitamini ve fosfor metabolizmasının genetik bozuklukları, güneş ışığından yeterince yararlanamamak, tümörlere bağlı renal edinsel fosfat kaybı ve ilaç etkileridir. Raşitizm ve osteomalasinin klinik tanısı güç olduğundan en ufak bir şüphede bile ilgili biyokimyasal tetkikler yapılmalıdır. Son zamanlarda kanser, kardiyovasküler hastalıklar, hipertansiyon, diyabet, infeksiyon hastalıkları, otoimmun hastalıklar ile D vitamini eksikliği arasındaki ilişki anlaşılmış ve D vitaminine ilgi daha da artmıştır. D VİTAMİNİ METABOLİZMASI Epidermiste, 7-dehidrokolesterol (prod3 vitamini) güneş ışınlarının etkisi ile previtamin D3 ve D3 vitaminine dönüşür. Deride D vitamini sentezini etkileyen en önemli faktörlerden biri de yaştır. İleri yaşlarda epidermiste previtamin D3 azalmaktadır. Pek çok faktör güneş ışınlarının etkisini, süresini ve gücünü değiştirir. Bunlar ülkenin coğrafi konumu, mevsimler, hava durumu, güneşe direkt olarak ya da cam arkasından maruz kalınması, derideki melanin yoğunluğu, kullanılan koruyucu kremler ve giyinme tipi olarak özetlenebilir. D3 vitamini karaciğerde 25-hidroksivitamin D ye [25(OH)D] dönüşür. Mineral metabolizmasının hastalıklarında, 25- hidroksivitamin D ölçümleri bize çok önemli bilgi sağlar. Yarılanma zamanı 3 haftadır. Karaciğerde sentezlenmiş olan 25(OH)D vitamini, CYP27B1 geni tarafından kodlanan 1α-hidroksilaz enzimi aracılığı ile böbrekte 1,25(OH)2D ye (kalsitriol) çevrilir. D vitamininin bütün etkilerini gösteren asıl aktif metabolit budur. 1αhidroksilaz enzimi PTH, kalsiyum, fosfor, FGF23 ile kontrol edilir. Bu enzimi sentezleyen CYP27B1 geni, 12q13 kromozom bölgesinde bulunur ve bu genin mutasyonları vitamin-d-bağımlı raşitizm tip 1 den sorumludur. 1,25(OH)2D3 yani kalsitriol, 24-hidroksilaz enzimi aracılığı ile inaktif form olan, 24-25(OH)2D3 e çevrilir. 1,25(OH)2D3 rezistansı olan hastalarda ağır osteomalasi meydana gelmektedir. Bu duruma vitamin-d-bağımlı raşitizm tip 2 adı verilir ve bu hastaların üçte ikisinde total alopesi bulunur.

2 D VİTAMİNİ METABOLİZMASI DERİ DİYET UV ışık 7-dehidrokolesterol Pre Vitamin D 3 Vit D 3 Vit D 2 Deri ısısı İntestinal emilim DOLAŞIM Vit D3 KARACİĞER 25 OH D3 BÖBREK 24,25 (OH)2 D3 1,25 (OH)2 D3 Daha ileri metabolizma HEDEF ORGANLAR Barsak, deri D vitamini metabolizması. Derinin güneş ışınlarına maruz kalmasıyla UV ışık epidermise ulaşarak 7 -dehidrokolesterolün (Provitamin D 3 ) fotolizine sebep olarak previtamin D 3 sentezini sağlar. Previtamin D 3 termal izomerizasyona uğrayarak D 3 vitaminine dönüşür. Epidermiste D 3 vitamini oluştuktan sonra vitamin D bağlayıcı protein aracılığı ile dermal kapiler yatağa taşınır; karaciğer ve böbrekte ileri hidroksilasyonlara uğrar. D VİTAMİNİNİN ETKİLERİ D vitamininin klasik etkileri barsak, kemik ve böbrekte görülür. D vitaminin aktiflenmiş formu olan 1,25 dihidroksivitamin D nin en önemli iki etkisi intestinal Ca emilimini artırması ve kemikte mineral metabolizmasını düzenlemesidir. Kalsiyumun diyette azalması ile serum kalsiyumunda hafif bir düşme olur. Buna cevap olarak derhal PTH düzeylerinde bir artış görülür ve 1,25(OH) 2 D 3 sentezi uyarılır. 1,25-dihidroksivitamin D nin en önemli etkisi barsaklar üzerinde görülür ve intestinal epitelden kalsiyum emiliminin artmasına neden olarak mineral

3 metabolizmasının düzenlenmesine yardımcı olur. 1,25(OH) 2 D 3 ün iskelet sistemi üzerindeki etkisi, barsaklardan kalsiyum ve fosfor emilimini artırmasına dayanmaktadır. Dolaşımdaki kalsiyum ve fosfor, D vitamini etkisiyle süpersatürasyon konsantrasyonuna erişince osteoid üzerinde mineralizasyon olmaktadır. OSTEOMALASİ RİSKİ ALTINDA OLAN KİŞİLER 1. Vejeteryanlar veya yağsız diyet tüketenler 2. Asyalı göçmenler, bakımevlerindeki yaşlılar 3. Romatoid artrit 4. Düşük doğum tartısı, Asyalı annelerin çocukları, siyah ırk, yaşlılık, fitatdan zengin beslenme, fazla hububat tüketimi, 5. Down sendromu 6. Güneş ışınlarına az maruz kalınması 7. Diyetin düşük D vitamini içermesi 8. Diyetin fitat ve lifli gıdalardan zengin olması 9. Gebelik ve laktasyon 10. Yaş > 65 OSTEOMALASİ ETYOLOJİSİ Gıdalarda D vitamini nispeten az bulunmaktadır. Yumurta sarısı, tereyağ, morina, uskumru, somon ve ringa balığı D vitamini içerirler. Tüketilen balık miktarı D vitamini düzeyleri ile korelasyon gösterir. Bazı ülkelerde margarin ve süte D vitamini eklenmektedir. İnsan sütünün D vitamini oranları düşük olduğundan sadece meme ile beslenen süt çocuklarında D vitamini eksikliği riski vardır. Vitamin A yı retinol şeklinde alanlarda D vitamini eksikliği riski olduğu için β-karoten şeklinde alınması daha doğrudur. Osteomalasi nedenleri şöyle özetlenebilir: 1. Güneş ışınlarından yararlanamama: Sağlıklı bir insanda D vitamininin en önemli kaynağı güneş ışınlarıdır. Evden dışarı çıkmayan yaşlılar ve çocuklar, bakımevlerinde kalanlar, hastanede uzun süre yatan hastalar, tüm vücudu örten giysiler giyen insanlar D vitamini eksikliği bakımından risk altındadırlar. 2. Diyet: Birçok insan için D vitamininin ana kaynağı güneş ışınlarıdır. Böyle bir imkan bulamayanlar için diyetteki kalsiyum ve D vitamini önem kazanmaktadır. 3. Emilim bozuklukları: Malabsorbsiyon ve gastrektomi hem kalsiyum, hem de D vitamini eksikliğine neden olarak osteomalasiye yol açarlar. Gluten enteropatisi, kısa barsak sendromu, rejyonal enterit, ülseratif enterit, total ve subtotal gastrektomi, Crohn hastalığı, gastrik bypass ameliyatlarından sonra osteomalasi görülebilir. 4. Hepatik ve hepatobilier hastalıklar: Karaciğerin parenkimal hastalıklarında ergokalsiferol (D2) ve kolekalsiferolün (D3), 25OHD ye dönüşümünde bozukluk ortaya çıkar. Alkolik hepatit, kronik aktif hepatit, lupoid hepatit, alkolik siroz düşük D vitamini düzeyleri ile karakterizedir.

4 5. Protein kaybettiren hastalıklar: D vitamini metabolitleri kanda proteinlere bağlı olarak dolaşırlar. Protein kaybettiren enteropatiler ve nefrotik sendromda plazma 25OHD düzeyleri azalır. 6. Hipofosfatemik raşitizm/osteomalasi: Dominan bir hastalık olan X e bağlı hipofosfatemide hastalar, boy kısalığı, alt ekstremite deformiteleri, raşitizm, el bilekleri ve dizlerde büyüme, kemik ağrıları, diş apseleri, prematür kranyal sinostoz, entezopati (tendon, ligaman, ve eklem kapsüllerinin kireçlenmesi) ile başvurmaktadırlar. X e bağlı hipofosfatemide PHEX geninde mutasyonlar saptanmıştır. Fosfatürik bir hormon olan fosfatoninleri inaktive etmek PHEX in görevidir. Günümüzde fosfat reabsorpsiyonunu inhibe eden başlıca fosfatoninin, FGF23 olduğu düşünülmektedir. PHEX mutasyonu olunca kanda fosfatoninler birikmektedir. 7. Otosomal dominan hipofosfatemik raşitizm: Oldukça nadir görülen bu hastalık nispeten hafif belirtilerle daha geç yaşlarda ortaya çıkar. Bu hastalarda FGF23 mutasyonu olduğundan, PHEX tarafından parçalanamamaktadır. 8. Otozomal resesif hipofosfatemik raşitizm: Bu çok nadir bir hastalık olup başlıca özelliği hipofosfatemi ile birlikte hiperkalsiüri olmasıdır. 9. Hipofosfatazya: Alkali fosfatazı kodlayan gendeki bir mutasyondan olur. Çeşitli klinik formları vardır. Bunlar perinatal, infantil, çocukluk ve erişkin çağında ortaya çıkabilir. 10. Onkojenik osteomalasi: Genellikle mezenkimal kökenli tümörler onkojenik osteomalasiye yol açabilirler. Nörofibromatoziste de benzer bir durum saptanmıştır. Tümörden FGF23 salgılanması fosfor kaybına sebep olmaktadır. 11. İlaçlar: Güneş kremleri ve kolestramin, D vitamini eksikliğine yol açarlar. Fenobarbital, pirimidon, fenitoin, rifampin, İNH gibi ilaçlar P-450 enzim indüksiyonu yaparak D vitamininin hızla metabolize olmasına yol açmaktadırlar. Aluminyum içeren antiasitler fosfor emilimini bozmaktadır. Aluminyum, etidronat ve florür kemikte mineralizasyon bozukluğu yaparak osteomalasiye yol açan ajanlardır. 12. Fanconi Sendromu: Değişik patolojilerden kaynaklanan renal tübüler defektlerin bir kombinasyonudur. Fanconi sendromunda fosfat, bikarbonat, glukoz ve amino asitler renal yoldan kaybedilmektedir. Renal tübüler asidoz ile birlikte hipofosfatemi sıkça görülür. Renal 1-α hidroksilasyon defekti sebebiyle 25(OH)D3 ün 1,25(OH)2D3 e hidroksilasyonu da bozulduğu için osteomalasi daha da ağırlaşır. OSTEOMALASİDE KLİNİK BULGULAR Osteomalasinin en önemli semptom ve bulguları,kemik ağrıları, deformite, fraktür, proksimal myopati ve hipokalsemidir. Hastalarda difüz kemik ağrıları mevcut olup, ağrılar bilhassa sırt, göğüs kafesi, pelvik kavşak ve omuzlara lokalizedir. Bu sebeple fibromyalji, polimyalgia römatika, ankilozan spondilit, myozit gibi hatalı tanılar sıkça konulmaktadır. Ayakta tekrarlayıcı stres fraktürleri, oligoartiküler eklem sıvısı, sinovit görülür. Hipofosfatemik osteomalasi, hipofosfatazya ve sekonder hiperparatiroidi durumlarında kondrokalsinozis veya entezopatiler ile karşılaşılır. Hastalığın ileri safhalarında kifoz, skolyoz, protruzyo asetabuli ve kemiklerin yumuşamasına bağlı alt ekstremitelerde eğrilme görülür. Ağır vakalarda kavşak myopatileri meydana gelerek tipik ördekvari yürüyüş ortaya çıkar. Hastalar ağrı ve myopati sebebiyle hareket edemez bir hale gelebilirler. Eğer hipokalsemi belirgin hale gelirse nöromüsküler iritabilite (tetani, parestezi, kramplar, konvülsiyon, organik beyin sendromu gibi) ortaya çıkar. Genel belirtiler olarak yorgunluk, intellektüel yetersizlik, anksiyete görülebilir.

5 Nöromüsküler iritabilitenin hafif derecede arttığı hipokalsemi durumlarında (7-9 mg/dl) latent tetani, Chvostek ve Trousseau belirtileri ile saptanabilir. RADYOLOJİK BULGULAR Osteomalasinin erken evresinde radyolojik tetkikler normaldir. İlk belirtiler uzun kemiklerde görülür. Karakteristik radyolojik bulgu Looser zonlarıdır (psödofraktür). Kemik şaftına dik olan ince, kortikal, radyolusent çizgiler halinde görülürler. Kemiğin korteksinde incelme, şaftda erime, çocuklarda kemik uçlarında genişleme ve kadehleşme şeklinde tipik bir görünüm ortaya çıkar. Kemik mineral yoğunluk ölçümlerinde, düşük kemik yoğunluğu saptanır. Bu durum klinikte sıklıkla osteoporoz ile karıştırılmasına yol açar. Kemik sintigrafilerinde fraktür ve psödofraktür bölgelerinde aktivite artışı dikkati çeker. Örneğin, prostat kanserine ilaveten hastada osteomalasi de varsa, kemik sintigrafisinde sanki kanser metastazı varmış gibi yanılgılara yol açabileceğinden çok dikkatli olmak gerekir. LABORATUVAR BULGULARI Osteomalaside laboratuvar bulguları çok değişkendir. Klasik olarak görülen, kalsiyumun düşük veya normalin alt hudutlarında olmasıdır. Genellikle alkali fosfataz yüksek, fosfor düşüktür. Ancak aşikar osteomalasi hallerinde bile bazan alkali fosfataz normal bulunabilir. D vitamini yetersizliği durumlarında 25(OH)D 3 düzeyleri düşüktür. Günümüzde 25OHD düzeylerinin 10 ng/ml altında olması ağır eksiklik, 20 ng/ml altında olması eksiklik, ng/ml olması yetersizlik olarak kabul edilmektedir. Kanda 25OHD düzeylerinin 30 ng/ml ve üzerinde olması istenir. Eğer 100 ng/ml üzerinde ise intoksikasyondan şüphelenilir. Osteomalasi sonucunda gelişen sekonder hiperparatiroidi ve hipofosfatemi nedeniyle 1,25(OH) 2 D 3 düzeyleri genellikle normaldir. O yüzden osteomalasi tanısında bu metabolitin ölçümünün bir değeri yoktur. Primer hiperparatiroidi ve vitamin D ye bağımlı raşitizm tip II vakalarında 1,25(OH) 2 D 3 düzeyleri artmıştır. Buna karşılık 1,25(OH)2D3 düzeyleri vitamin D ye bağımlı raşitizm tip I vakalarında düşük, 25OHD düzeyleri normal veya yüksektir. OSTEOMALASİDEN KORUNMA ve TEDAVİ Klasik nutrisyonel ve giyinme şekline bağlı osteomalasinin tedavisi ve korunmasında kolekalsiferol (D3) ve ergokalsiferol (D2) kullanılmaktadır. Ülkemizde bulunan kolekalsiferol, D vitamini yetmezliği tedavisinde yeterlidir. Özellikle risk grubundaki hastalara koruma amaçlı 800 İÜ/gün kolekalsiferol verilmeli, yağlı balık ve süt ürünlerinin tüketimi artırılmalıdır. Kış başlangıcında bakımevlerinde kalanlarda tek doz İÜ D vitamini parenteral veya oral verilebilir. Güneşin dik açılı geldiği mevsimlerde kollar ve bacakların günde dakika, koruyucu lullanılmaksızın, güneşe maruz bırakılması önerilmelidir. D vitamini eksikliği tedavisinin amacı klinik, biyokimyasal ve radyolojik bozuklukların düzeltilmesidir. Ancak tedavi sırasında intoksikasyona yol açarak hiperkalsemi, hiperkalsiüri, hiperfosfatemi, nefrolityaz, ektopik kalsifikasyona neden olmamak gerekir. Osteoid mineralizasyonunun artması ile alkali fosfataz tedavi altında daha da yükselebilir. Bu durum hastalığın kötüleştiği anlamına gelmez. D vitamini eksikliğinden korunmak için yaş arası en az 600 İÜ/gün; 50 yaş üstünde 800 İÜ/gün kolekalsiferol alınmalıdır. Güneş ışınlarına maruz kalmayan bir kişinin serum 25OHD seviyelerini 30 ng/ml (75 nmol/l) civarında tutabilmek için günde İÜ civarında D vitamini alması gerekmektedir. D vitamini eksikliği olan hastalar (25 OHD düzeyi < 20 ng/ml):

6 başlangıç tedavisi olarak 8 hafta boyunca haftada İÜ veya alternatif olarak 8 hafta 6000 İÜ/gün D3 vitamini aldıktan sonra, idame için günde İÜ D vitamini almalıdırlar. OSTEOPOROZ Prof. Dr. Refik Tanakol Endokrinoloji ve Metabolizma Osteoporoz, kemiğin dayanıklılığının azalması neticesinde kırıklara eğilimin artması şeklinde tarif edilmiştir. Osteoporoz, günlük aktiviteler sırasında minimal travmalarla kırık oluşmasına yol açmaktadır. Kemik kitlesindeki kayıp ve kemik kalitesinin bozulması yaşlanmanın kaçınılmaz sonucudur. Kadınlarda menopoz sonrasında kemik kaybı (daha çok trabeküler) hızlanır. Yaşla birlikte vertebraların etrafını çevreleyen plaklar incelmekte ve trabeküllerin birbirleriyle bağlantıları azalmaktadır. Yaşlanma ile horizontal trabeküller, vertikal olanlardan daha fazla azalmaktadır. Trabeküllerde yaşla meydana gelen değişikliklerde kadınlar ve erkekler arasında bir fark görülmektedir. Erkeklerde trabeküller incelirken, kadınlarda trabeküllerin bağlantıları ortadan kalkmaktadır. Erkeklerde yaşlanma ile ortaya çıkan parsiyel androjen yetmezliğinin kemik kaybına katkısı olsa gerektir. Osteoporozun en önemli sonucu kırıklardır ve bunların da en önemlisi kalça fraktürleridir. Bütün dünyada yaşlı nüfusun artması ile kalça fraktürü insidensi artmaktadır. Kemik kazanımı ve kaybının fizyopatolojisi: Osteoporoz patofizyolojisinde 3 faktör dikkate alınmalıdır. Bunlar: 1) Doruk kemik kütlesi: yaşlarına kadar ulaşılan maksimum kemik kütlesi 2) Kemik yapım-yıkım döngüsünün (turnover) hızı 3) Kemiğin mikro-mimarisi ve kemik kalitesi: Kemiğin organik matriksinde meydana gelen değişiklikler olarak özetlenebilir. 4) Kemiğin makro-mimarisi: Kemiğin iriliği, femur boynunun uzunluğu, periosteal kemik yapımının endosteal kemik yapım ve yıkımına oranı. Doruk kemik kütlesi esas olarak genetik olarak belirlenmiştir. Kemik kazanımının belirleyicileri heredite, cinsiyet, beslenme (kalsiyum, protein), endokrin faktörler (seks steroidleri, kalsitriol, IGF-I) ve fizik aktivite ve belli bir vücut kitle indeksine sahip olmaktır. İkizlerde yapılan çalışmalar doruk kemik kütlesinin genetik faktörler tarafından belirlendiğini göstermektedir. Ancak uygun kalsiyum alımı ile birlikte dengeli beslenme, egzersiz, normal pübertal gelişim, genel sağlık durumu da doruk kemik kitlesinin belirleyicileridir. Osteoporoz ya yeni kemik yapımında bir duraklama veya kemik rezorpsiyonunda artma sonucunda ortaya çıkar. Menopozda hızlı kemik kaybının asıl nedeni östrojen eksikliğidir. Menopozun ilk 5-10 yılı kemik kaybının en hızlı olduğu dönemdir. Bundan sonra kemik mineral yoğunluğu azalması biraz yavaşlamakla birlikte bütün bir yaşam süresince devam eder. Trabeküllerin perforasyonu ve kaybı ile kemik mikro-mimarisinde geri dönüşümsüz hasar meydana gelir. Tablo. Düşük kemik kitlesi için risk faktörleri.

7 Kadınlar için risk faktörleri Yaş Ailede (özellikle anne) kırık hikayesi Düşük beden ağırlığı, kısa boy İlaç kullanımı (glukokortikoid, fenitoin, antiasit, tiroksin, metotreksat, heparin) Kafein, aşırı alkol ve sigara kullanmak Laktoz intoleransı, kalsiyum, D ve K vitaminlerini az miktarda almak Erkekler için risk faktörleri Fazla alkol tüketmek Az kalsiyum tüketimi Hipogonadizm Daha önce kırık geçirmiş olmak Gecikmiş püberte hikayesi Kortikosteroid veya diğer tedaviler Egzersiz yapmamak, güneşlenmemek Geç menarş, anoreksia nervosa, erken menopoz (cerrahi, otoimmun vs.) Kronik hastalıkların bulunması Fazla doğum yapmak, uzun laktasyon Tablo. Kadınlarda kalça fraktürü risk faktörleri. Düşük kemik kütlesi Antikonvülsif, sedatif ilaç kullanmak Annede kalça fraktürü Ayakta günde 4 saatten az durmak Oturduğu koltuktan kalkamamak Daha önce hipertiroidi veya osteoporoza eğilim yaratan başka hastalıklar geçirmiş olmak Nabız dakika sayısı >80 Zayıf olmak, kilo kaybı Genel sağlık durumunun bozuk olması 50 yaşından beri en az bir fragilite fraktürü geçirmiş olmak Yaş ( her 5 yaş ilave risk getirir) Derinlik hissini algılamada yanılgı Kalça ekseninin uzun oluşu, kalça geometrisi Halen kafein kullanıyor olmak (>190 mg/gün) Sigara içmek, sık sık düşme hikayesi

8 Kalkaneus KMY < -1 SD Nörolojik hastalıklar, kuvvetsizlik, güçsüzlük Kontrast farklarını algılamada kusur Görme bozuklukları OSTEOPOROZ SINIFLAMASI Osteoporoz, primer ve sekonder olarak ikiye ayrılabilir. Primer osteoporozun en önemli formları tip I ve tip II osteoporoz olup, bunlara involüsyonel osteoporoz da denilmektedir. Aslında tip I ve tip II osteoporoz iç içe girmiştir. Postmenopozal osteoporoz olarak başlayan kemik kaybına, yaşın ilerlemesi ile birlikte, senil osteoporoz da (tip II) eklenmektedir. A) PRİMER OSTEOPOROZ 1) Tip I osteoporoz (Postmenopozal osteoporoz): Kadınlarda doğal menopozla birlikte ortaya çıkan östrojen eksikliğinin yol açtığı kemik kaybıdır. Tip I Osteoporoz yaş arası kadınlarda sıktır (Kadın/erkek oranı 6:1). Kortikal kemiğe oranla trabeküler kemik kaybı daha şiddetlidir ve hızlanmıştır. Vertebra çökme kırıkları (crush) ve distal radius fraktürleri daha sıktır. Parathormon genellikle baskılanmıştır. 2) Tip II osteoporoz (Senil osteoporoz): Yaşlanma sürecine bağlı olarak meydana gelir. Tip II osteoporoz genellikle 70 yaşından sonra görülür. Kadın ve erkekteki sıklığı birbirine yakındır (Kadın/erkek oranı 2:1). Kortikal ve trabeküler kemik kaybı vardır. Femur boynu, proksimal femur, proksimal tibia ve pelvis kırıkları sıktır. Multipl vertebra kırıkları olabilir ve kama tarzındadır. Yaşlılarda kalsiyum emiliminde bozulma, deride D vitamini sentezinde azalma, barsakta 1,25 dihidroksivitamin D (1,25(OH) 2 D 3 ) rezistansı, intestinal D vitamini reseptörlerinde azalma sonucu iyonize kalsiyumda azalma olmaktadır. Bu sebeplerle parathormon ve alkali fosfataz düzeyleri hafifçe artmıştır. Kan 1,25(OH) 2 D 3 düzeyi azalmış bulunur. Kemik formasyonu da sellüler seviyede bozulmuştur. 3) Jüvenil osteoporoz: Prepübertal çocuklarda 8-14 yaşlar arasında nadiren görülen, sebebi belli olmayan, yüksek kemik döngüsü ile seyreden bir osteoporoz tipidir. Vertebrada kompresyon fraktürü, metafiz fraktürleri görülebilirse de 2-6 yıl içinde kendiliğinden düzelir. 4) İdyopatik osteoporoz: Bu da çok sık rastlanmayan bir osteoporoz formu olup, yaş arasındaki erkeklerde daha sık görülür. Aksial iskelet tutulumu daha sıktır. 5) Bölgesel osteoporoz: Refleks sempatik distrofi (Sudeck atrofisi), kalçanın geçici osteoporozu, rejyonal migratuvar osteoporoz, osteolizis sendromları bölgesel osteoporoz örnekleridir. KLİNİK BULGULAR Osteoporoz tıpkı anemi gibi, bir tanı değil, bir tanımlamadır. Osteoporozun çok uzun bir subklinik dönemi vardır. Bu dönemde hiçbir şikayet veya bulgu yoktur. Genellikle ilk belirti sırt ağrısıdır. Bazan bu ağrı birden ve ön belirti olmaksızın başlayabilir. Çok şiddetli olabilir. Genellikle ağır birşey kaldırdıktan sonra ortaya çıkar.

9 Keskin veya yanıcı bir karakterdedir; ağırlık kaldırmakla veya hareketle artmaktadır. Genellikle bu durum vertebrada kompresyon fraktürü olduğunda ortaya çıkar. En çok 12.torasik veya 1.lomber vertebra etkilenmektedir. Kırık iyileştikten sonra ağrı geçer. Paravertebral kas spazmına bağlı künt ağrı daha uzun süre devam edebilir. Üst üste tekrarlayan vertebra fraktürlerine bağlı deformiteler, dorsal kifoz oluşması (dul kadın kamburu) ve boy kısalması tipiktir. Normal bir insanda boy ile kulaç mesafesi birbirine eşitken, osteoporotik fraktürü olan insanlarda boy, kulaca göre kısalır. Çok ağır vakalarda alt kostalar, iliak kemiğe dayanabilir. Ancak ağrı osteoporoza bağlanmadan önce sistemik veya lokal ağrı nedenleri iyice aranmalıdır. Ağır osteoporoza bağlı kırılganlık artışı sonucunda, yere düşme ile veya öksürmekle, hapşırmakla kırık oluşabilir. SEKONDER OSTEOPOROZ Osteoporoz, doğal menopoz veya normal yaşlanmanın bir parçası olduğu zaman primer osteoporoz, buna karşılık çeşitli hastalıklar, endokrinopatiler, ilaçlar, yaşam tarzı gibi faktörlere bağlı olduğunda sekonder osteoporoz olarak adlandırılmaktadır. Postmenopozal osteoporozu olduğu söylenen kadınların %30 unda kemik kaybını hızlandıran başka faktörler bulunmaktadır. Genç kadınlar ve erkeklerde sekonder osteoporoz nedenleriyle daha sık karşılaşılmaktadır. Özellikle erkeklerde sekonder osteoporoz sıklığı %64 gibi yüksek oranlara erişmektedir. Sekonder osteoporoz nedenleri: 1) Endokrin hastalıklar: a) Östrojen eksikliği Over hastalıkları Anoreksia nervosa Over agenezisi (Turner sendromu) Egzersiz amenoresi Gecikmiş püberte İatrojenik over yetmezliği (Ovariektomi, sitostatik kullanımı veya radyoterapi, gonadotropin salgılattırıcı hormon (GnRH) analogları) Gonadotropin Yetmezliği (Hiperprolaktinemi veya prolaktinoma, hipotalamus ve hipofiz hastalıkları) b) Testosteron eksikliği Primer testiküler yetersizlik (Klinefelter sendromu, kastrasyon, yaşlanma, iatrojenik ) Gonadotropin yetersizliği (Hipotalamo-hipofizer hastalıklar) GnRH agonist tedavisi Hiperprolaktinemi veya prolaktinoma Gecikmiş püberte c) Cushing sendromu d) Hipertiroidi (Endojen nedenler veya süpresif dozda L- tiroksin tedavisi) e) Primer hiperparatiroidi

10 f) Diabetes mellitus (Tip 1 DM ve tip 2 diabetin insülinopenik dönemi) g) Büyüme hormonu (BH) veya IGF-I (insülin benzeri büyüme faktörü I) eksikliği Yetersiz IGF salgılanması BH veya IGF-I direnci 2) İmmobilizasyon veya yer çekiminin olmaması (Astronotlar) 3) Gastrointestinal Hastalıklar Subtotal gastrektomi Malabsorbsiyon sendromları Kronik obstrüktif sarılık Primer bilyer siroz Laktaz eksikliği 4) Genetik: a) Osteogenesis imperfekta b) Ehlers-Danlos sendromu c) Homosistinüri d) Marfan Sendromu e) Menkes sendromu f) Lizinürik protein intoleransı g) Hipofosfatazya h) Riley Day sendromu (Familyal disotonomi) i) Gaucher hastalığı 5) Gebelik ve laktasyon 6) Dissemine karsinom 7) Kronik obstrüktif akciğer hastalığı 8) Kronik hipofosfatemi 9) İdyopatik hiperkalsiüri (Renal hiperkalsiüri) 10) Kronik alkolizm 11) Sigara 12) Nutrisyonel eksiklikler: a) Kalsiyum eksikliği b) C vitamini eksikliği c) Protein eksikliği d) K vitamini eksikliği e) Ağır malnütrisyon 13)Sistemik mastositoz 14)İlaçlar

11 Glukokortikoidler Antikonvülsif tedavi Heparin Warfarin GnRHa tedavisi Metotreksat Siklosporin Uzun süreli antiasit kullanımı 15) Kronik karaciğer hastalığı 16) Romatoid artrit 17) Hematolojik habis hastalıklar a) Multipl myelom, makroglobulinemi b) Lösemi c) Lenfoma 18) Anemiler Talassemia major ve minör Orak hücreli anemi 19) Kronik böbrek yetmezliği OSTEOPOROZ TANISINDA LABORATUVAR VE GÖRÜNTÜLEME Kemik mineral yoğunluğunun ölçülmesi hem osteoporozun tanısında hem de prognozun belirlenmesinde çok önemlidir. Bunun yanı sıra uygulanan tedavinin takibi için de gereklidir. Ayrıca kemik döngüsünü gösteren biyokimyasal göstergeler (marker) de günümüzde önem kazanmıştır. Düz grafilerde kemik kaybı %25-40 seviyelerine ulaşmadan osteoporoz teşhis edilemez. Torakal ve lumbosakral vertebraların lateral ve antero-posterior grafileri çekilmelidir. Radyografilerde en önemli bulgu, vertebralarda deformitelerdir. Son plaklarda belirginleşme, vertikal trabekülasyonlarda artma görülebilir. Balık vertebrası şeklindeki görünüm ilerlemiş osteoporoz bulgusudur. Kompresyon fraktürlerinin olup olmadığı incelenmelidir. Konvansiyonel radyolojik tetkikler tanıda osteomalasi, primer hiperparatiroidi, metastatik lezyonları dışlamaya yarayabilir. Torakal 6. vertebra üzerinde olan veya vertebranın arka bölümünün daha fazla çökmesi şeklinde görülen kompresyon fraktürleri daha çok habis hastalık metastazlarını akla getirir. Bu durumda kemik sintigrafisi ayırıcı tanıda yararlı olabilir. Kemik kitlesi genellikle dual enerji absorpsiyometri (DXA) yöntemiyle ölçülür. Tüm iskeletin veya osteoporotik kırık riskinin en fazla olduğu bölgelerin, örneğin el bileği, vertebra ve kalçanın kemik mineral yoğunluğunu gösterir. Kemik kitlesi çeşitli şekillerde ifade edilebilir. Belirli bir iskelet bölgesindeki kemik mineral içeriğine bone mineral content (BMC) adı verilir. Bu bölgedeki BMC nin, bu bölgenin alanına bölünmesiyle elde edilen değere kemik mineral yoğunluğu-kmy (bone mineral

12 density-bmd) adı verilir. KMY gençlerde istatistiksel olarak normal dağılım özelliği gösterdiğinden, her hastanın kemik yoğunluk ölçüm değerleri genç popülasyonun değerlerinden standart sapma (SD) ünitesi ile ifade edilmektedir ki; buna t-skorları adı verilmektedir. Kemik fraktür riskinin KMY ölçümlerine göre değerlendirilmesi Dünya Sağlık Örgütü Çalışma Grubu, fraktür riskinin belirlenmesi için t skorlarını esas alarak beyaz ırk kadınları için sınır KMY değerler önermiştir. Buna göre -1 SD ye kadar olan t-skor değerleri normal; -1 ile -2.5 SD arası t-skor değerleri osteopeni; -2.5 dan daha düşük t değerleri osteoporoz olarak adlandırılmaktadır. Osteoporotik düzeyde kemik kaybı olan kadınların çoğunda gelecekte kırık görülebileceği öngörülmektedir. Yerleşmiş (ağır) osteoporoz, t-skorlarının -2.5 SD den daha düşük olmasına ilave olarak frajiliteye bağlı en az bir kırığın (en sık el bileği, kalça veya vertebra) mevcut olması halidir. Erkeklerde henüz KMY eşik tedavi değerleri kesin olarak belirlenmemişse de kadınlarda kullanılan t-skorlarının kullanılabileceğine dair yaygın bir görüş vardır. Ancak erkeklerde osteoporoz tanısı koyabilmek için erkeklere özgü t-skorların kullanılması daha doğrudur. OSTEOPOROZDA LABORATUVAR TETKİKLERİ Yukarıda da belirtildiği gibi primer osteoporoz tanısı konulmadan önce sekonder osteoporoz nedenlerinin dışlanması gereklidir. Bunun için geniş klinik ve laboratuvar ayırıcı tanı yöntemlerine gereksinim vardır. Hemoglobin, lökosit ve lökosit formülü, sedimentasyon hızı gibi tetkikler habis hastalıkları (özellikle hematolojik) ekarte etmek için gereklidir. Tam idrar tahlili (ph dahil), asit-baz değerlendirmesi, kalsiyum, fosfor, alkali fosfataz, intakt parathormon (PTH), kreatinin, serum ve gerekirse idrar elektroforezi, serum 25OHD vitamin düzeyleri, TSH ölçümleri yapılmalıdır. Bunlara ilave olarak gerekli vakalarda serbest T 4, T 3, LH, FSH, prolaktin, plazma testosteron veya östradiol düzeyleri, idrar kortizolü (veya bir gecelik 1 mg deksametazon süpresyon testi), 24 saatlik idrarda kalsiyum ve sodyum miktarı araştırılabilir. Eğer bazı hastalıklara özgü klinik bulgular mevcutsa idrarda homosistein, Bence Jones proteinürisi, kanda anti-gliadin antikorları ve kemik iliği aspirasyon biopsisi yapılabilir. Kemik yıkım parametreleri: TRAP (tartrat rezistan alkali fosfataz) İdrarda hidroksiprolin, piridinolin, deoksipridinolin NTX (N-telopeptid, tip I kollajenin çapraz bağlı telopeptidinin N-terminali) ß-CTX ( ß-crosslaps, tip I kollajenin çapraz bağlı telopeptidinin C-terminali) Kemik yapım parametreleri Kemik kökenli alkali fosfataz Osteokalsin PICP (prokollajen Tip I C terminal propeptidi)

13 PINP (prokollajen Tip I N terminal propeptidi) OSTEOPOROZDAN KORUNMA Osteoporoz ve buna bağlı kırıklar meydana geldikten sonra, tedavi zordur ve maliyet yüksektir. Bu nedenle osteoporozdan korunma, en önemli ilke olmalıdır. Bu durumda iki temel hedef vardır: Kemik kitlesinin en azından olduğu seviyede tutulması İskeletin bütünlüğünün korunması Primer korunmanın amacı gençlik döneminde erişilebilen en yüksek kemik kütlesini elde etmek olmalıdır. Çünkü 18 yaşına kadar kemik kütlesinin büyük kısmı teşekkül etmektedir. 18 yaşından 30 yaşına kadar bir miktar daha kemik kazanmak mümkünse de başlangıçtaki artışla kıyaslanamaz. Genetik olarak programlanmış kemik kütlesi ile ilgili bir değişiklik yapmak mümkün olmasa da beslenme, fizik aktivite, D vitamini ve kalsiyum alımı, güneşlenme gibi faktörleri değiştirmek mümkündür. Basketbol, jimnastik, voleybol gibi sporlar, yüzme ve bisiklete göre yeni kemik oluşumu için daha yararlı egzersizlerdir. Ağırlık kaldırma egzersizleri çocuk ve yetişkinlerde kemik gelişimini hızlandırmakta ve yaşlılıkta kemik kaybını azaltabilmektedir. Ancak yüzme gibi sporlar da kas gücü ve koordinasyonunu artırarak düşmeden korunmayı sağlar. Bunun yanı sıra zararlı olan gazlı ve kolalı içeceklerdeki fosforik asit (bilhassa çocuklarda önemli) alkol, sigara, kahve, aşırı tuz tüketimi, aşırı protein ile beslenme gibi faktörleri azaltmak mümkündür. Kas gücünü artıracak egzersizler, görme bozukluklarının düzeltilmesi, kullanılan ilaçların düşme eğilimi yaratıp yaratmadığına dikkat edilmesi ve buna göre dozlarının yeniden ayarlanması, ev kazalarından korunmak için önlemler alınması ile düşmelerden korunmak mümkün olabilir. ERKEK OSTEOPOROZU Erkeklerde kırık insidensi kadınlara göre daha düşüktür. Kortikal kemik kütlesi, vertebra ve uzun kemiklerin çapları erkeklerde daha fazladır. Erkekte kompensatuvar periosteal kemik birikimi olduğu için kemiğin eğilebilme-elastiklik potansiyeli daha az bozulur. Ayrıca kadında menopozda meydana gelen trabeküler kemikteki döngünün artması ile oluşan rezorpsiyon sonucu perforasyonlar ortaya çıkarken, erkekte kemik kaybı yapım azalmasına bağlı olduğu için trabeküller incelir ama aralarındaki bağlantı kopmaz. Doruk kemik kütlesine göre erkeklerde yaşla meydana gelen kayıp %10 iken, kadınlarda bu azalma %25 dir. Bununla birlikte tüm kalça kırıklarının üçte biri erkeklerde görülmektedir. Daha da önemlisi erkekte kalça fraktürü morbidite ve mortalitesi kadınlara göre 3 kat fazladır. Erkeklerde kırık için risk faktörleri şunlardır: sigara içmek, aşırı alkol almak, inaktivite, ince yapılı olmak ve düşük kalsiyum almak. Kortikosteroid, tiroid hormonu, heparin, antikonvülsif kullanıyor olmak erkeklerde osteoporoz riskini artırır. Bazan fraktürler, altta yatan multipl myelom, hiperparatiroidi, Cushing sendromu, adült başlangıçlı çöliak hastalık gibi önemli hastalıkların ilk belirtisi olabilir.

14 Erkekte osteoporoz araştırılırken iyi bir anamnez ve fizik muayene çok önemlidir. Libido, traş olma sıklığı, jinekomasti, letarji, bitkinlik, purpura ve peteşiler, stria, poliüri ve noktüri (hiperkalsemi), kilo kaybı (habis hastalık, hipertiroidi, çöliak hastalık), pubik ve vücut kıllarının durumu, testis volümü ve kıvamı, iskelet oranlarının değerlendirilmesi, organomegali mevcudiyeti araştırılmalıdır. Kalça fraktürü riskini 2 kat artıran medikal durumlar arasında pernisiyöz anemi, tiroidektomi, gastrik rezeksiyon, kronik bronşit vardır. Hemipleji, Parkinson hastalığı, demans, körlük ve vertigo mevcudiyetinde kırık riski 7 kat artmaktadır. Bu hastalıkların mevcut olması kalça fraktürlerinin %72 sinden sorumludur. Erkeklerde osteoporoz ile ilgili çalışmalar kısıtlıdır. Alkol, sigara içimi gibi risk faktörleri azaltılmalı, düşmeler önlenmeli, yürüyüş ve ağırlık egzersizleri, kalsiyum ve D vitamini alımının artırılması önerilmelidir. Hipogonadizmi olan erkeklerde testosteron replasmanı yapılmalıdır. Testosteron replasmanı, testosteronu en düşük olan hastalarda kemik mineral yoğunluğunu artırabilmektedir. KORTİKOSTEROİD OSTEOPOROZU Endojen Cushing Sendromu veya birkaç aylık glukokortikoid kullanımı bile şiddetli kemik kaybına sebep olmaktadır. Kesitsel çalışmalar glukokortikoid tedavisi almakta olan hastaların apendiküler (periferik) kemik yoğunluklarının genel ortalamaya göre %10-20 azaldığını göstermektedir. Aksial (santral) iskelet daha çok trabeküler kemikten oluştuğu için bu bölgelerdeki kemik kaybı daha fazla olmakta ve %40 seviyelerine ulaşabilmektedir. Glukokortikoid osteoporozunda kırık riski %34-50 gibi yüksek oranlara erişebilmektedir. Kortikosteroid tedavinin ilk yılında kemik kaybı en ileri seviyede olup, uzun kullanım sırasında KMY düşmeğe devam edebilir. İnhalasyon yolu ile kullanılan kortikosteroidler, eklemler veya epidural mesafeye injekte edilen kortikosteroidler de osteoporoza neden olmaktadırlar. Çocuklukta glukokortikoid tedavisi doruk kemik kütlesinin kazanımını inhibe etmekte, erişkinde ise kemik yapımının azalması ve yıkımının artması kemiğin yeniden yapılanmasında bir dengesizliğe yol açmaktadır. Glukokortikoidlerin meydana getirdiği osteoporozun patofizyolojisinde birçok faktör rol almaktadır. Glukokortikoidler gonadlar üzerine direkt etki yaparak androjenler ve östrojenlerin azalmasına yol açarak hipogonadizm yaparlar. Bu durum osteoporoza yol açar. Bunun yanı sıra glukokortikoidler barsaktan kalsiyum emilimini azaltıp, böbrekten kalsiyum geri emilimini baskılarlar. Böylece sekonder hiperparatiroidi gelişir. Kalsiyum ve seks steroidlerinin eksikliği kemik döngüsünü artırıp, kemik rezorpsiyonunu hızlandırır. Kortikosteroidlerin kemik üzerine etkisi, bir yandan kemik yapımını baskılamak, bir yandan da rezorpsiyonu artırmak şeklinde olur. Genelikle kortikosteroid tedavinin ilk 6-12 ayında en büyük kemik kaybı olur. Glukokortikoid osteoporozunda KMY, kırık riski konusunda iyi fikir vermemektedir, çünkü KMY daha düşmeden kırık oluşabilmektedir. Bunun sebebi kortikosteroidlerin kemik kalitesinde de bozulmaya yol açmalarıdır. İskelet sisteminde kortikosteroide bağlı en büyük kemik kaybının olduğu bölgeler, en çok trabeküler kemik komponentinin bulunduğu vertebra ve kostalardır ve kırıklar en çok bu bölgelerde görülür. Üç haftadan uzun süreli günde 5 mg ve daha fazla prednisolon veya eşdeğeri glukokortikoid alan her hastada osteoporoz meydana gelmektedir. Kullanılan doza ve süreye bağlı olmak kaydıyla osteoporozun şiddeti de artmaktadır. Osteonekroz (avasküler nekroz) kortikosteroid tedavinin sık rastlanan komplikasyonlarından biridir. Özellikle

15 proksimal femur en sık etkilenen bölgelerden biridir. Humerus ve distal femur daha az tutulur. Kortikosteroid kullanan bir hastada omuz, kalça, dizde yeni ortaya çıkan bir ağrıda avasküler nekroz olasılığı hemen akla gelmelidir. Osteonekroz genellikle bilateral olup, her zaman ilerleyicidir; şüphelenildiğinde direkt grafiler ve MRİ tetkiki yapılmalıdır. Glukokortikoidlerin bir başka etkisi de proksimal kavşak kaslarında myopatidir. Tip II kas liflerinde atrofi sıklıkla görülür. Kas enzimlerinde bir artış olmamasına rağmen kreatinüri artmıştır. Myopati ile osteoporoz arasında da bir ilişki bulunmaktadır. Çünkü güçlü kasların kemik üzerine yaptığı baskının azalması, kemik kaybına yol açabilir. Uzun süreli kortikosteroid tedavisine başlanacak her hastada KMY ölçümü gereklidir. Ayrıca gonadların ve D vitamini durumunun değerlendirilmesi, bazal PTH ve kalsiyum düzeylerinin ölçülmesi gereklidir.