HORMONLAR. Prof.Dr.Beyhan ÖMER Tıbbi Biokimya Anabilim D

Transkript

1 HORMONLAR Prof.Dr.Beyhan ÖMER Tıbbi Biokimya Anabilim D

2 Hormon etki mekanizması Hormonlar çok hücreli organizmalarda hücre içi ve dışı haberleşmeyi düzenleyen kimyasal yapılardır. Haberleşme, santral sinir sistemi (SSS) ve endokrin sistemin ortak çalışmasıyla sağlanır.

3 Hipotalamus: İç ve dış ortamdan SSS ne gelen veya bu sistem içinde oluşan çeşitli uyarıları alır ve endokrin sisteme yansıtır.

4 Hormon: aktiviteyi uyandırmak İlk kez 1904 yılında sekretinin etkisini açıklamak için Starling ve Baylins tarafından kullanılmıştır.

5 Endokrin bez :Hormon salgılayan spesifik bez Endokrinoloji: Hormonların çalışması ve onların ilişkilerini inceleyen bilim dalı Endokrin sistem: Hormon salgılayan hücreler, destekleyen dokular, hedef hücreler ve hormonlardan oluşur.

6 Hedef doku (hücre): Hormonların etkiledikleri spesifik doku ve hücrelerdir. Hormonlar spesifik zamanlarda salgılanarak çeşitli mekanizmalarla hücre metabolizmasını düzenlemeye yardım eder. İnsanda bulunan 75 trilyon hücrenin tümü bilinen yaklaşık 50 kadar hormonun biri veya birçoğu için hedeftir.

7 Hedef dokularda hormonların etkileri : Metabolik yolun hızı üzerinde düzenleyici etki (insülinin glikolizi hızlandırıcı etkisi). Diğer hormonların sentezi ve salgılanması üzerine uyarıcı veya inhibe edici etki (hipotalamus hormonlarının ön hipofiz hormonlarının sentez ve salgılanmasının düzenlenmesi).

8 Hormon olmayan bileşiklerin sentez ve salgılanmalarının düzenlenmesi (östrojenlerin tiroid hormon bağlayıcı globulin sentezini uyarmaları).

9 Hormon-Hedef Hücre Etkileşimi Otokrin etki Parakrin etki Nöroendokrin etki Endokrin etki

10 Etki şekilleri

11 Endokrin etki: Endokrin hücrede sentezlenen ve uzaktaki hedef dokuya kan yoluyla ulaşan hormonların etkisi Parakrin etki: Endokrin hücrede sentezlenen, hücreler arasına salınan hormon, komşu hücre reseptörüne bağlanarak etkisi Pankreastan salgılanan somatostatin, aynı dokuda komşu α ve β adacık hücrelerini etkilemesi

12 Otokrin etki: Endokrin hücrede salgılanan hormonun, salgılandığı hücreyi etkilemesi. (somatostatinin kendi oluştuğu hücreyi etkilemesi gibi) Nöroendokrin etki: Etkin madde, sinir ucunda sentezlenerek kan dolaşımına salınır. Uzak yerdeki hücre reseptörüne bağlanır. Kalpte splanik sinir ucunda sentezlenen noradrenalinin etkisi buna örnektir.

13 Nörotransmisyon: Nöronda sentezlenerek sinir ucundan salınan maddenin (nörotransmitter) sinaps aralığını geçerek diğer nöronun spesifik reseptörüne bağlanması nörotransmisyonu sağlar. Sempatik ganglionda preganglionik sinir ucundan serbestleşen asetilkolin, postganglionik sinirdeki reseptöre bağlanarak noradrenalin salınmasını uyarır.

14 Hormonların Hedef Hücrede Tanınması Reseptör: Kanda çok çeşitli moleküller arasında çok az miktarda bulunan hormonların hedef hücreyi etkileyebilmeleri, hücre ile ilişkili tanıyıcı ve bağlayıcı moleküller aracılığıyla sağlanır.

15 Hormon Reseptörleri

16 -Reseptörler protein yapısındadır. -Proteinler gibi yıkılıp tekrar sentezlenirler. -Hormonun reseptör ile bağlanması hormon molekülündeki bir bölgenin reseptör molekülündeki bir bölgeyi tamamlayacak konformasyon içermesi ile sağlanır (anahtar-kilit).

17 -Hormonun reseptörüne bağlanması hidrofobik ve elektrostatik bağlarla olur. -Hedef hücrenin hormona verdiği cevabın boyutunu *reseptör sayısı, *reseptörlerin hormona afinitesi ve * hormon molekülünün intrensek aktivitesi belirler.

18 Hormonun intrensek aktivitesi, hücrede bir dizi biyokimyasal olay sonucu ortaya çıkan biyolojik etkilerin tümüdür. Aynı reseptöre bağlanan ve intrensek aktiviteleri aynı olan hormon veya hormon analoglarına agonist; belirli bir hormonla aynı reseptöre bağlandığı halde onu aktive etmeyen maddelere ise antagonist denir.

19 Yerleşimlerine göre Hormon reseptörleri hücrede yerleşimlerine göre hücre yüzey (membran) reseptörleri Hücreiçi reseptörler olarak iki grupta sınıflandırılır. Hücreiçi reseptörler yerleşimlerine göre; -Sitoplazmik reseptörler - Nükleer reseptörler

20 *Hücre yüzey reseptörleri - Tanıma ve bağlama, - Sinyal gönderme *Hücreiçi reseptörler - Hormon bağlama, - Spesifik DNA bağlama, - Değişken bölge

21

22

23 Hücre Yüzey Reseptörleri En geniş hormon grubu etkilerini böyle gösterir. Tüm peptid, protein yapılı ve amino asit türevi hormonlar Etkilerini hedef hücre membran reseptörüne bağlanarak başlatır.

24 Hücre yüzey reseptörleri hücre içi protein fosforilasyonunu sağlayan kaskadları başlatır. Fosforilasyon ile enzim veya proteinlerin aktivitesi düzenlenir.

25 Hücre yüzey reseptörlerinin sayısı değişik faktörler tarafından arttırılır (up-regülasyon) veya azaltılır (down-regülasyon)

26 DBD: DNA-bağlayıcı domen, LBD: Ligand bağlayıcı domen, AF-1/ AF- 2: Transaktivasyon ile ilişkili bölge

27 Hücre içi Reseptörler Sitoplazmik reseptörler: Başta glikokortikoidler olmak üzere steroid hormonlar bağlanır. Glikokortikoidler reseptöre bağlanınca ısı-şok proteini reseptörden ayrılır. Hormon-reseptör kompleksi nukleusa giderek HRE e bağlanır.

28 Nükleer reseptörler: Tiroid hormonu, D vitamini, retinoik asit, testosteron bağlanır. Hormonun reseptörüne bağlanması hidrofobik ve elektrostatik bağlarla olur.

29 Nükleer Reseptörler Hormonun bağlanması reseptör bağımlı gen ekspresyonunun regülasyonunu başlatır. DNA, reseptörün DBD sinde bulunan iki çinko parmak yolu ile bağlanır.

30

31 Hormon-Reseptör Kompleksinin Etkileri İkinci haberci sistemlerini (camp, cgmp, Ca 2+, diacilgliserol) aktive veya inaktive eder. Hücre membranında iyon geçirgenliğini ve voltaj potansiyelini değiştirir. Gen transkripsiyonunu aktive veya inhibe eder.

32 Hormon Salınımının Kontrolü Hormonal kontrol (hipotalamustan salgılanan hormonların hipofiz ön lobu üzerine etkisi) Sinir sistemi uyarısı (sempatik sinir sisteminin adrenal medullayı uyarması) Direkt homeostatik etki

33

34

35 Negatif feedback mekanizma: Son ürün düzeyindeki artış hormon salgılanmasını durdurur. (stres hipotalamustan CRH hipofiz ön lobundan ACTH adrenal korteksten kortizol; kortizol artışı hem CRH hem de ACTH salgısını baskılar) Pozitif feedback mekanizma: Kan glukoz düzeyinin artışı insülin salınımını uyarır.

36 Transport Proteinleri Steroid hormonlar, tiroid hormonları ve retinoidler plazmada transport proteinlerine bağlanarak taşınır. Biyolojik aktiviteye sahip olan ise serbest formudur.

37 Arka hipofiz hormonlarından ADH ve oksitosin hipotalamusta nörofizin proteinleri ile birlikte sentezlenir ve nörofizinlere bağlı olarak aksonal yol ile arka hipofize taşınır.

38 Hormonların Başlıca Fonksiyonları *Homeostaz: İç ortamdaki vücut sıvıları arasındaki dengenin devamının sağlanması hormonlar tarafından gerçekleştirilir. - ADH, iç ortamdaki sıvı konsantrasyonu azalmasına; -aldosteron [Na + ] azalmasına; -kalsitonin [Ca 2+ ] artışına yanıt olarak salgılanır.

39 *Organların ve vücudun büyüme ve gelişmesini sağlamak: -Büyüme hormonu ve -hipofiz ön lobundan salgılanan tropik hormonların fonksiyonları buna örnektir.

40 *Üremeyi sağlamak: Testis ve over hormonlarının aktivitesi bu gruba girer. *Organizmanın strese adaptasyonu: Adrenalin (epinefrin) ve ACTH strese yanıt olarak salgılanır

41 Hormon üreten bölgeler * Hipotalamus * Hipofiz * Epifiz * Tiroid ve paratiroidler * Pankreas * Böbrek üstü bezleri * Yumurtalık ve testisler * Gastrointestinal sistem ve böbrekler * Plasenta

42 Hormon üreten bölgeler

43 Yapılarına Göre Hormonlar Peptid, protein ve glikoprotein yapılı Amino asit türevi Steroid yapılı Eikosanoidler (yağ asidi türevi) Retinoidler Nitrik oksit

44 Hormonların Sentezi Protein yapılı hormonlar GER üzerindeki ribozomlarda, çoğunlukla preprohormon olarak sentezlenir. Pre kısmını oluşturan sinyal peptid ayrılır.

45 Kalan proteine prohormon denir. Prohormonun aktivitesi çok az veya yoktur. Posttranslasyonel modifikasyon dan sonra veziküllerde depolanır. Uyarı geldiğinde hücre dışına salgılanır

46 Steroid yapılı hormonlar kolesterolden sentezlenir. Katekolaminler serbest tirozinden, tiroid hormonları tiroglobuline bağlı tirozinden sentezlenir. Serotonin ve melatoninin öncülü triptofandır.

47 Eikosanoid hormonların ön maddesi çok doymamış yağ asitleridir. Retinoik asid ve 1,25-dihidroksikolekalsiferolün ön maddesi vitaminlerdir

48 Hormonların İnaktivasyonu Kan ve ekstrasellüler sıvılarda enzimatik olarak parçalanır. Hormon-reseptör kompleksi endositoz ile alındığı hücre içinde parçalanır. Karaciğerde inaktif metabolitlerine dönüştürülerek safra ile atılır. Başka bir hormona değişir. Böbrekten idrar yolu ile atılır

49 Peptid, protein ve glikoprotein yapılı hormonlar Tirotropin salgılatıcı hormon (TRH ) Kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) Büyüme hormonu salgılatıcı hormon (GHRH) Prolaktin inhibe edici hormon (PIH) Gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) Folikül stimülan hormon (FSH) Luteinizan hormon (LH) Adrenokortikotropik hormon (ACTH)

50 Tiroid stimülan hormon (TSH) Melanosit stimülan hormon (MSH) Büyüme hormonu (GH) Prolaktin Antidiüretik hormon (ADH) Oksitosin

51 Parathormon (PTH) Kalsitonin İnsülin Glukagon Kolesistokinin Relaksin Plasental laktojen (PL) İnsan koryonik gonadotropini (hcg

52 Amino asit türevi hormonlar Tiroksin (T 4 ) Triiyodotironin (T 3 ) Adrenalin (Epinefrin) Noradrenalin (Norepinefrin) Serotonin Melatonin

53 Steroid yapılı hormonlar Glikokortikoidler ve kortizol Aldosteron Progesteron Testosteron Östrojen Kalsitriol

54 Eikosanoidler (Yağ asidi türevi hormonlar) Retinoidler Nitrik oksit

55 Transport ve reseptör proteinler hormonlar için spesifiktir. İki protein grubu arasında bazı farklar bulunur. -Hormon, transport proteinine düşük afinite ile, reseptöre daha sıkı bağlanır. -Plazmada transport protein miktarı bol, hücrelerde reseptör miktarı sınırlıdır.

56 Transport proteini hormonu bağladıktan sonra tek fonksiyonu hormonu taşımak, reseptörün görevi ise hormonla bağlandıktan sonra hormonun biyolojik etkisini başlatmaktır

57 Hormonların etki mekanizmalarına göre sınıflandırılması Hücre Yüzey Reseptörüne Bağlanan Hormonlar Hücre İçi Reseptöre Bağlanan Hormonlar

58 Hücre Yüzey Reseptörlerine Bağlanan Hormonların İkinci Habercilerine Göre Sınıflandırılması İkinci habercisi camp olanlar( Adenilat siklaz) cgmp (Guanilat siklaz) kalsiyum ve/veya fosfatidilinozitol olanlar(fosfolipaz) Tirozin kinaz veya fosfataz kaskadı kullanan hormonlar

59 Bazı membran reseptörleri sinyallerini G- proteinler yardımı ile efektörlere iletirler (G-proteine bağlı reseptör) Bu efektörler hücre içinde ikinci habercileri oluşturan enzimlerdir (adenilat siklaz, fosfolipaz C gibi) G-proteini α, β ve γ altbirimlerinden oluşan bir trimerdir.

60 İkinci habercisi camp olanlar Kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) Adrenokortikotropik hormon (ACTH) Lipotropin (LPH) Melanosit stimüle edici hormon (MSH) Folikül stimüle edici hormon (FSH) Luteinizan hormon (LH) Tiroid stimüle edici hormon (TSH)

61 İnsan koryonik gonadotropin (hcg) Antidiüretik hormon (ADH) Paratiroid hormon (PTH) Kalsitonin * Glukagon * β-adrenerjik katekolaminler

62 İkinci habercisi cgmp olanlar Atrial natriüretik faktör (ANF) Nitrik oksit (NO)

63 İkinci habercisi kalsiyum ve/veya fosfatidilinozitol olanlar Tirotropin salgılatıcı hormon (TRH) Gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) Antidiüretik hormon (vazopressin) Oksitosin Asetilkolin (muskarinik)

64 Anjiotensin II α 1 -Adrenerjik katekolaminler Kolesistokinin Gastrin Substans P

65 Tirozin kinaz veya fosfataz kaskadı kullanan hormonlar İnsülin İnsülin benzeri büyüme faktörü (IGF-I, IGF-II) Trombosit türevi büyüme faktörü (PDGF) Epidermal büyüme faktörü (EGF) Fibroblast büyüme faktörü (FGF) Sinir büyüme faktörü (NGF) Büyüme hormonu (GH) Prolaktin (PRL) Koryonik somatomamotropin (CS)

66 Hücreiçi Reseptörüne Bağlanan Hormonlar Glikokortikoidler Mineralokortikoidler Androjenler Östrojenler Progesteron Kalsitriol (1,25-dihidroksi D 3 ) Retinoik asit Tiroid hormonları (T 3 ve T 4 )

67 Adenilat siklaz yolu Hormon Ekstrasellüler bölge Reseptör α β γ GDP α GTP C C α ATP R R İnaktif protein kinaz A Adenilat siklaz camp (2. haberci) (4 mol) Hedef protein SİTOZOL C R R C Aktif protein kinaz A + Fosforillenmiş hedef protein ATP ADP Metabolik yanıt

68

69 Adenilat Siklaz Yolu Farklı peptid hormonlar camp sentezini ya uyarır ya da inhibe eder. İki paralel sistem vardır: -uyaran: R s ve G s -inhibe eden: R i ve G i G s ve G i trimer yapısındadır (αβγ) G s nin α alt birimi α s G i nin α alt birimi α i dir

70 İnaktif halde üç alt birim birarada ve α ya GDP bağlıdır. α alt birimi GTP bağlama fonksiyonuna ve GTPaz aktivitesine sahiptir. Adenilat siklaz hücre membranının iç yüzünde yerleşmiştir, ATP den camp oluşumunu katalizler.

71 Hormonların çoğunluğu adenilat siklaz aktivatörü olarak etki yapar. Bazı durumlarda hormonun inhibitör reseptöre bağlanması ile oluşan G iα - GTP kompleksi adenilat siklazı inhibe eder. Kolera ve Bordetella Pertussis toksinleri farklı mekanizmalarla adenilat siklazı dönüşümsüz olarak uyararak aşırı camp oluşumuna yol açarlar.

72

73 Hormonun reseptörüne bağlanması ile başlayan olaylar amplifikasyon ile ilerler. camp hormon uyarısı olmadığında inaktif halde bulunan protein kinaz A yı (PKA) aktif hale getirir. 4 camp + R 2 C 2 R 2 (4cAMP) + 2C Serbest kalan katalitik alt birimler hedef protein veya enzimlerin serin veya treonin kalıntılarını fosforiller.

74 Hedef proteinlerin serin veya treonin kalıntılarının fosforilasyonu

75 Hormonal uyarının uzaklaşması ile biyolojik olaylar hızla sonlandırılır. Enzimlerin fosforilasyonu ile değişen aktiviteler fosfoprotein fosfatazlar ile eski haline döner. Fosfodiesterazlar camp yi hidroliz ederek 5 -AMP ye yıkar.

76 camp sentezi ve yıkımı

77 Hücre yüzey reseptörüne bağlanarak etki yapan hormonlar gen transkripsiyonu üzerinde de etkilidir. camp, DNA üzerindeki camp cevap elemanına (CRE), CREB aracılığı ile bağlanır. CREB, protein kinaz A ile fosforillendiğinde çok güçlü bir transkripsiyon aktivatörü olur.

78 Guanilat Siklaz Yolu cgmp (3,5 guanozin monofosfat) GTP den guanilat siklaz kataliziyle sentezlenir. Bu enzim membrana bağlı ve sitozolik olmak üzere iki şekilde bulunur. Atrial natriüretik faktör (ANF) membrana bağlı, nitrik oksit (NO) ise sitozolik guanilat siklazla cgmp oluşturur.

79 Atrial Natriüretik Faktör (ANF) Kalbin atriumundan salgılanır. ANF membran reseptörünün hücre dışındaki kısmı hormon bağlar, hücre içindeki kısmı ise enzimatik aktiviteye sahiptir (guanilat siklaz) GTP den cgmp oluşturur. cgmp protein kinaz G yi (PKG) aktifler.

80 Nitrik Oksit (NO) Kısa ömürlü bir serbest radikaldir. Arginin ve moleküler oksijenden nitrik oksit sentaz enzimi ile sentezlenir. İntersellüler aralığa difüze olur. Hedef hücreye girerek sitozolik guanilat siklaza bağlanarak aktifleştirir. Oluşan cgmp PKG yi aktifler.

81 Nitrik oksit (NO) sentezi ve hücre içinde siklik GMP üzerinden etkisi

82 Kalp kası ve damar düz kas hücrelerinde gevşeme ve vazodilatasyona yol açar. Angina pectoris te NO serbestleştirici ilaçlar verilir. cgmp, cgmp fosfodiesteraz enzimi tarafından yıkılır. Viagra cgmp fosfodiesteraz inhibitörüdür.

83 İkinci Habercisi Kalsiyum ve/veya Fosfatidilinozitol olanlar Tirotropin salgılatıcı hormon (TRH) Gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) Antidiüretik hormon (vazopressin) Oksitosin Asetilkolin (muskarinik)

84 Anjiotensin II α 1 -Adrenerjik katekolaminler Kolesistokinin Gastrin Substans P

85 Fosfatidilinozitolden oluşan diacilgliserol (DAG) ve inozitol trifosfat (IP 3 ) ile sinyal iletisi İnaktif G-protein Sitozol GDP Kalsiyum depoları H Reseptör GTP Aktif G-protein Endoplazmik retikulum Ekstrasellüler bölge + Ca 2+ Fosfolipaz C + Diğer proteinler + Kalmodulin Hedef protein IP 3 Ca 2+ -kalmodulin Spesifik kalmodulin kinaz ATP PIP ADP DAG ADP ATP Fosforillenmiş hedef protein + Hedef protein Protein kinaz C + Ca 2+ + Ca Metabolik yanıt Metabolik yanıt Ca 2+ kanalı Fosforillenmiş hedef protein

86

87 Fosfatidilinozitol Yolu Hücresel fonksiyonlar birden fazla ikinci haberci ile düzenlenir. Bu gruptaki hormonlar diacilgliserol (DAG), inozitol trifosfat (IP 3 ) ve/veya Ca 2+ gibi ikinci haberciler ile etkilerini gösterir.

88 Dinlenme halindeki bir hücrede sitozolik kalsiyum miktarı çok düşüktür. Hücre membranı kalsiyuma geçirgen değildir. Ca 2+ -ATPaz pompası ile kalsiyum depolarına gider.

89 Hormonun membran reseptörüne bağlanması G-proteinlerini uyarır. Aktif G-proteini bir membran enzimi olan fosfolipaz C yi aktifler. Fosfolipaz C membran fosfolipidlerinden fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfatın fosfodiester bağını hidroliz eder. İnozitol-1,4,5-trisfosfat (IP 3 ) ve diacilgliserol (DAG) oluşur.

90 IP 3 kalsiyum depolarından sitozole hızla kalsiyum boşalmasını sağlar. Hücre membranına bağlı kalan DAG inaktif protein kinaz C yi aktifler.

91 O H 2 C O P 1 O O R CH O C OH OH O HO O OH R' C CH 2 Fosfatidilinozitol (PI) OH O 2 ADP 2 ATP R R' 1 P OH OH HO P 5 P 4 H 2 O Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PIP 2 ) Fosfolipaz C (PLC) 1 O H 2 C P R C O C H OH OH R' C O CH 2 OH P HO O Diacilgliserol (DAG) 5 P İnozitol 1,4,5-trifosfat (IP 3 ) 4

92 P i H 2 O P i H 2 O IP IP 2 IP 3 H 2 O İnozitol P i CMP 2 ATP 2 ADP PI Fosfatidil inozitol PIP 2 DAG CDP - DAG Fosfatidik asit ATP PP i CTP ADP

93 Tirozin Kinaz veya Fosfataz Kaskadı Kullanan Hormonlar İnsülin İnsülin benzeri büyüme faktörü (IGF-I, IGF-II) Trombosit türevi büyüme faktörü (PDGF) Epidermal büyüme faktörü (EGF) Fibroblast büyüme faktörü (FGF) Sinir büyüme faktörü (NGF) Büyüme hormonu (GH) Prolaktin (PRL) Koryonik somatomamotropin (CS)

94 Tirozin Kinaz Yolu Büyümenin kontrolü, farklılaşma ve inflamatuvar yanıt membran reseptörlerine ligandın bağlanması ile hücrede başlatılan tirozin kinaz aktivitesi ile gerçekleştirilir. Bazı reseptörlerin alt birimlerinin aktiflenmesi ile, Hücre içindeki tirozin kinaz proteinleri ile sağlanır.

95 Reseptör Tirozin Kinaz Aktivitesi İnsülin, İGF-1, FGF, EGF, PDGF reseptörlerinin hücre içi bölgelerinde tirozin kinaz aktivitesi vardır. İnsülin 2α ve 2β zincirinden oluşmuş, tetramerik bir integral membran glikoproteinidir. Membran dış yüzündeki α zinciri insülini bağlar, sitozoldeki β zinciri tirozin kinaz alanıdır.

96 Aktif reseptör β zincirindeki iki tirozin kalıntısını otofosforilasyon ile fosforiller. Fosforillenmiş insülin reseptörü insülin reseptör substrat (IRS) moleküllerinin en az birini (1-4) tirozin kalıntılarından fosforiller.

97

98 Fosforillenmiş IRS molekülleri insülinin farklı etkilerini düzenleyen çeşitli proteinleri değişik yollar ile aktifler. İnsülin tarafından aktiflenen fosfoprotein fosfatazlar fosfotirozin kalıntılarına etki etmez. Spesifik fosfatazlar gerekir.

99 İnsülinin Etkileri Protein translokasyonu (GLUT-4) Enzim aktivitesinin regülasyonu (glikojen sentaz, fosfodiesteraz, fosforilaz) Gen transkripsiyonu (glikokinaz sentezinin indüksiyonu) Hücre büyümesi, DNA sentezi

100

101 Sitoplazmik Tirozin Kinaz Aktivitesi GH, prolaktin, eritropoetin ve sitokinler reseptöre bağlandıklarında sitoplazmik tirozin kinazların aktivasyonuna yol açarlar. Ligand, tirozin kinaz bölgesi bulunmayan reseptörüne bağlanınca monomerik reseptör dimer konformasyonunu alır.

102 GH nun hücre içinde JAK fosforilasyonu ile sinyal iletisi

103 Aktif reseptöre bağlı bulunan sitoplazmik protein kinazlar (Tyk-2, Janus kinaz; Jak1, Jak2) fosforillenrek aktiflenir. Aktive olan Jak-P reseptörün tirozin kalıntılarını fosforiller. Reseptör otokatalitik değildir, sitoplazmik proteinler tarafından sonradan fosforillenir.

104 STAT Proteinleri Yapılarında reseptöre spesifik SH2 domeni bulunur. STAT proteinleri ve SH2 domeni içeren diğer proteinler fosforillenmiş reseptöre bağlanarak JAK-P tarafından fosforillenir. Aktif dimerik STAT-P nukleusa geçer, spesifik DNA cevap elemanına bağlanır, transkripsiyonu aktifler.

105 Hücreiçi Reseptörüne Bağlanan Hormonlar - Glikokortikoidler - Mineralokortikoidler - Androjenler - Östrojenler - Progesteron - Kalsitriol (1,25-dihidroksi D 3 ) - Retinoik asit - Tiroid hormonları (T 3 ve T 4 )

106 Sitoplazmik Reseptörler Hormon ile bağlı değilken hsp90 gibi başka bir protein ile kompleks oluşturmuş durumdadir. Hormon bağlanınca hsp90 ayrılır. Hormon-reseptör kompleksi nukleus membranını geçer, DNA üzerindeki GRE ye bağlanır. Transkripsiyon başlar.

107 Hücreiçi reseptör etkisi Steroid reseptörlerin aktivasyonu ve gen transkripsiyonu. NTD: N-terminal domen, DBD: DNA-bağlayıcı domen, HBD:Hormon bağlayıcı domen, HSP 90: Heat-shock protein 90

108 Hormon İnhibitör protein kompleksi (hsp90) Transkripsiyonu aktive eden bölge Hormon bağlanma bölgesi DNA ya bağlanan bölge

109 Nükleer Reseptörler Tiroid hormonu, D vitamini, retinoik asit hücre içine difüze olduktan sonra nukleusa gider. Nukleustaki reseptörler transkripsiyonu inhibe eden korepresör ile kompleks halinde DNA üzerindeki HRE ye bağlı bulunur.

110

111 Hormonun reseptörüne bağlanması ile korepresör reseptörden ayrılır. Transkripsiyon inhibisyonu ortadan kalkar. Hormon-reseptör kompleksinin konformasyonu koaktivatörlerin bağlanmasına uygun hale gelir. Gen transkripsiyonu aktiflenir.

112

113

114 Hormon sınıflarının genel özellikleri Grup 1 Grup 2 Tip Steroidler, iyodotironinler, kalsitriol, retinoidler Polipeptidler, glikoproteinler, katekolaminler Çözünürlük Lipofil Hidrofil proteinler, Taşıyıcı proteinler Var Yok Plazma yarı ömrü Uzun (saat-gün) Kısa (dakika) Reseptör Hücre içi Hücre yüzeyi Sekonder mesajcı Reseptör-hormon kompleksi camp, cgmp, Ca +2, fosfolipid metabolitleri, kinaz şelaleri

115 Endokrin Sistem Bozuklukları Primer ve sekonder olmak üzere iki ana sınıfa ayrılır. - Primer bozuklukta dışarıdaki uyarıcılar normal hormonu oluşturan bezde hipersekresyon veya hiposekresyon bulunur. - Sekonder bozuklukta hormonu oluşturan endokrin bez normal, ancak dışarıdan gelen uyarıcı ajanlar aşırı veya yetersizdir. Genellikle hipotalamusta veya ön hipofizde yer alan kontrol mekanizmalarında bozukluk vardır.

116 Endokrin sistemin bozukluklarının laboratuvar tanısında genel ilkeler İki yöntemle araştırılır. - Başlangıç testlerini dolaşımda çok az miktarda bulunan hormon düzeylerinin ölçümü oluşturur

117 Hipofonksiyon şüphesi varsa kan örnekleri, o hormon düzeyinin en yüksek, Hiperfonksiyon şüphesi varsa kan örnekleri o hormon düzeyinin en düşük olduğu zamanlarda alınmalıdır. Hedef hormonla birlikte bunları etkileyen faktörler de (tropik hormon, metabolit) ölçülmelidir.

118 Başlangıç testleriyle durum değerlendirilemediği takdirilemezse, endokrin mekanizmaların vereceği cevabı ölçmek için dinamik testler yapılır. Dinamik testler: Supresyon ve uyarı testlerinden oluşur. gün içinde birkaç kez kan alınabilir

119 Stimülasyon (uyarı) testleri Kanda hormon düzeyleri düşük bulunduğu hallerde uygulanır. Hastaya hormon salgısını uyaran tropik hormon verilir ve yanıt (kan hormon düzeyi) ölçülür. Yanıt normalse hedef bez normal, yanıt alınamazsa hedef bezde anomali vardır.

120 Supresyon (baskılama) testleri 1 Aşırı hormon sekresyonunda uygulanır. Negatif feedback ile baskılayıcı madde (hormon analogu) verilir. Supresyona yanıt alınmaması, düzenleyici mekanizmalardan etkilenmeyen otonom salgılanım olduğunu gösterir.

121

122 Hipotalamus Supraoptik ve paraventriküler çekirdekte sentezlenen, arka hipofizde depolanmak üzere nörofizin proteinleriyle aksonal yoldan taşınan hormonlar (ADH ve oksitosin). Peptiderjik nöronlarda sentezlenen ve salınımları farklı nöral sinyaller tarafından düzenlenen hormonlar. Bu gruptaki hormonlar portal kan yolu ile ön hipofize taşınırlar ve buradaki hormonların sentez ve sekresyonları üzerine etki gösterirler

123 Hipotalamus ve hipofiz hormonları.

124 Hipofiz hormonları ve etkiledikleri hedef bezler

125 HİPOFİZ Hipofiz sella turcica diye adlandırılan beyin kavitesine yerleşmiştir. 1 cm büyüklüğünde yaklaşık 500 mg ağırlığındadır. Ön lop (adenohipofiz) ve Arka lop (nörohipofiz) olmak üzere iki loba ayrılır. Ön lop bezin %80 ini oluşturur. Ara lob gelişmemiştir

126 Hipofizin fonksiyonları büyüme ve gelişme, tiroid fonksiyonu, adrenal fonksiyonu, üreme fonksiyonu, su homeostazının düzenlenmesinde rol oynar.

127 Ön hipofiz lobu hücreleri histolojik boyama reaksiyonlarına dayanan üç kategoriye ayrılır. - Asidik boya ile boyanan asidofil hücreler yaklaşık %40, - Bazik boya ile boyanan bazofil hücreler yaklaşık %10 u kapsar. - Hücrelerin kalan %50 si ise asidik ve bazik boyalarla boyanmayan kromofob hücrelerdir.

128 Günümüzde immunohistokimyasal ve elektron mikroskobik modern tetkiklerin gelişmesiyle, farklılaşmış beş hücre tipi bulunduğu anlaşılmış, somatotrop (büyüme hormonu), mamotrop (prolaktin), tirotrop (TSH), gonadotroplar (LH ve FSH) ve kortikotrop (ACTH ve β LPH) hücrelerdir.

129 Protein veya glikoprotein yapısındadır. GH ve prolaktin dışındaki ön hipofiz hormonları etkilerini hedef organlar üzerinde yaparlar. Tropik hormon: Hedef organların hem büyüme ve gelişimini, hem de hormon salgılamalarını uyarır. Tropik hormon eksikliği hedef bezde atrofiye, fazlalığı ise hipertirofiye neden olur.

130 Ön Hipofiz Hormonları Ön lobdan hormon salgılanımı, hipotalamusta sentezlenen ve inhibitör/stimülatör faktör adı da verilen küçük peptidlerle düzenlenir. Bu yapılar hipofize kan yoluyla taşınıp, hedef dokunun aktivitesi üzerine spesifik bir etki oluştururlar

131

132 Ön lob hormonları yapısal benzerliklerine göre üç sınıfa ayrılır: 1-Büyüme hormonu ailesi: Büyüme hormonu ve PRL den oluşmuştur. 2-Glikoprotein hormon ailesi: LH, FSH ve TSH ı kapsar. 3-Pro-opiomelanokortin gen ailesi: 285 amino asitten oluşan bu peptidin hidroliziyle ACTH, LPH, MSH ve endorfinler oluşur.

133 Ön lobdan sentezlenmediği halde yapısal ve fonksiyonel benzerlikleri nedeniyle, Plasentada sentezlenen plasental laktojen hormonu büyüme hormonu ailesi, Plasentada sentezlenen hcg hormonu ise glikoprotein hormon ailesi içinde sınıflandırılır

134 Büyüme hormonu gen ailesi GH, PRL ve PL benzer amino asit sırasına sahiptir. 190 ile 199 Amino asit arasında GH ve PL de 85. PRL de 91. amino asit triptofandır. Hepsinin yapısında disülfit bağı bulunur. GH ve PRL ön hipofizde, PL ise plasentanın sinsitiotrofoblast hücrelerinde oluşur. GH, prolaktinle %76, PL le %94 yapısal homoloji gösterir

135 Büyüme hormonu ile prolaktin hormonun yapısı.

136 Büyüme hormonu GH 191 amino Konformasyonu iki disülfit bağı ile stabilize edilmiştir. GH ön hipofizin asidofilik hücrelerinin bir sınıfı olan somatotroplarda sentezlenir GH bezde en bol bulunan hormondur. GH, doku ağırlığı (g) başına 5-15 mg, diğer hormonlar ise µg düzeylerindedir.

137 GH genellikle 3-4 saatlik aralarla plazmaya salgılanır. Bu ara çocuklarda ve genç erişkinlerde daha sıktır. En büyük artış çocuk ve erişkinde uykunun başlangıcından yaklaşık 90 dakika sonra görülür.

138 Büyüme hormonu salgılanımının düzenlenmesi

139 Karaciğer ve böbrek tarafından metabolize edilir. GH nın yarı ömrü yaklaşık 20 dakikadır.

140 * En büyük artış, derin uykuya girişte olur. Bir günlük GH oluşumunun yaklaşık % 75 i derin uyku esnasında oluşur. Emasyonel bozukluklar nedeniyle derin uykuya giremeyen çocuklarda GH yetersizliği büyüme geriliğine neden olur. *Stres (ağrı, soğuk, cerrahi, korku), *egzersiz, *ciddi hipoglisemi ve açlık durumlarında,

141 *Arginin, *Hormonlar (T3, testosteron, östrojen). Östrojen somatotrop hücre sayısını ve GH-mRNA düzeyini arttırır, TH, GH gen ekspresyonunu uyarır.

142 Sekresyonu azaltan etkenler: Aşırı kortizol Kanda glikoz ve yağ asitlerinin artışı Somatomedin

143 Büyüme hormon reseptörü ve etki mekanizması GH, hedef hücrenin membran reseptörüne bağlanır. GH nın bir molekülünün reseptöre bağlanması reseptör dimerizasyonuna yol açar. Hormon reseptör kompleksi, dimerize reseptörün hücre içi bölümünün yanındaki Janus kinaz (Jak) diye bilinen bir tirozin kinazı aktifler. Jak, reseptörün tirozin kalıntılarını fosforiller.

144 Büyüme hormonunun etkileri GH nın dokular üzerine etkileri direkt veya IGF-I yoluyla indirekt yoldan olur. GH yumuşak doku, kıkırdak ve kemikte büyümeyi arttırır. Büyüme ile ilgili etkiler karaciğer ve diğer dokularda büyüme hormonunun uyardığı IGF-I ile sağlanır.

145 Büyüme hormonunun etkileri

146 Pozitif azot dengesi, kan üre azotunda ve aminoasit düzeyinde azalışa neden olur. Kalsiyumun bağırsaktan emilimi artar, Sodyum ve potasyumun idrarla atımı azalır.

147 Büyüme hormonunun patolojisi GH salınımı pek çok stimulusdan etkilendiği için tek bir büyüme hormonu ölçümü genellikle yeterli değildir. Büyüme hormonuna ait patoloji en iyi dinamik testlerle saptanır.

148 Çeşitli farmakolojik veya fizyolojik ajanlar büyüme hormonu salgısını uyarmak veya baskılamak için kullanılır. uyarıcı testler - Uyku - Arginin -Egzersiz - İnsülin. baskılayıcı test OGTT kullanılır.

149 GH fazlalığı Aşırı oluşum genellikle; hipofiz bezinin kromofob adenomunda, ciddi malnütrisyon, kronik karaciğer hastalığı ile görülür. Adenomun çevreye yaptığı bası hipopitüitarizme yol açar. Bunun yanında tümör dokusunda GH nın aşırı oluşumuna ait bulgular görülür.

150 Tümör, epifizler kapanmadan oluşursa hastada jigantizm (hipofizer devlik) görülür. Bu hastanın boyu 2 m yi geçebilir. Kollar ve bacaklarda orantısız büyümeyle birlikte yaygın organ büyümesi görülebilir. Bu hastalar çoğunlukla erken yaşta kalp yetmezliğinden ölür.

151 Akromegali:Erişkinde epifizler kapandıktan sonra oluşan tümöre bağlı GH artışı -özellikle el, ayak, çene gibi küçük kemiklerde büyümeye ve yüz çehresinin kabalaşması - Bazı durumlarda yaygın organ büyümesine bağlı gelişen kardiyak patoloji veya nörolojik sekel ölüme yol açabilir.

152 GH eksikliği İdiopatik, hipotalamik, GHRH eksikliği, Hipofiz ve hipotalamusta anatomik hasar, Hipofiz ışınlaması, Erişkinde hipofiz adenomu gibi nedenlere bağlı olarak görülür.

153 dwarfizm= cücelik:çocukluk döneminde iskelet büyümesinde azalma görülür. Tanı için yapılan uyarı testinde hipoglisemi ve arginin uyarısına verilen GH cevabı düşüktür. GH eksikliğinde vücut kütlesinde azalma, yağ dokusunda artma, kemik dansitesinde azalma ve iskelet kas kütlesinde kayıp görülür. Bulgular büyüme hormonu verilmesiyle kısmen geriye döner.

154 Çocuklarda hipogliseminin en yaygın nedenlerinden biri GH eksikliğidir. Çocuklukta GH eksikliği sıklıkla hipofizer dwarfizm ile sonuçlanır. Normal büyüme geri kalır ve zihinsel gelişim anomalisi görülmez. Hastalar sadece kısa boylarıyla değil, yüz özellikleri ve vücut oranlarının erişkin düzeylerine ulaşmaması nedeniyle yaşlarından çok genç gözükür. Benzer klinik görüntü Laron dwarfizminde de görülür. Bu hastalarda IGF-1 eksikliğiyle beraber büyüme hormonu artışı söz konusudur.

155 İnsulin Benzeri Büyüme Faktörleri (IGF) Önceleri kıkırdağa sülfat girişini arttırdığı için sülfatlaştırıcı faktör olarak isimlendirilmiştir. Büyüme hormonu ile uyarılan benzer biyolojik aktiviteli peptidler somatomedin diye adlandırılmış, Daha sonra yapısının insüline benzediği anlaşılınca insülin benzeri büyüme faktörleri olarak adlandırıldı.

156 En önemlisi 70 amino asitten oluşan IGF-I dir. Dolaşımda karaciğerde sentezlenen IGF lerin bağlandığı altı serum proteini bulunmuştur. IGF bağlayıcı proteinler (IGFBP) birden altıya kadar numaralandırılmıştır.

157 Kandaki IGF-I in %80-90 ı IGFBP-3 e bağlıdır. Bağlanma IGF-I in yarılanma süresini uzatır. %5-15 i IGFBP-I, II veya daha az olarak 4 e bağlanır. Yaklaşık %5 i proteine bağlanmaz. Diğer peptid hormonların aksine IGF sentezlendikçe salgılanır.

158 İGF-I in Etkileri Kıkırdak üzerine büyümeyi uyarıcı etkisine ek olarak bazı dokular üzerine insülin benzeri aktiviteye sahiptir. IGF-I in etkileri: Lipolizin inhibisyonu Yağ dokusunda glikoz oksidasyonunun artması Kas dokusu ve diafragmaya glikoz ve amino asit transportu Kollajen ve proteoglikan sentezinde artış, Ca, Mg ve K homeostazisi üzerinde pozitif etkiler

159 IGF-I plazma düzeyi akromegalide artar. Büyüme geriliğinin diğer şekillerinde; - hipotiroidi, -besin eksikliğinde, -karaciğer hastalıklarında azalır.

160 Peptid yapılı hormonlar içerisinde plazmada proteine bağlı olarak bulunan sadece IGF dir. Serum IGF-I düzeyleri devamlı büyümenin olduğu adolesan çağında yüksektir, 20 yaşından sonra inerek yaşam boyunca sabit kalır. IGF-I in plazmada tek bir ölçümü IGF-I varlığını göstermeye yeterlidir.

161 Prolaktin 199 amino asitten oluşan ve molekül içi üç disülfit bağı içerir, Büyüme hormonu ve plasental laktojenle benzerlik gösterir. Ön hipofiz asidofil hücrelerinin bir sınıfı olan laktotroplardan salgılanır. Bu hücrelerin sayı ve hacmi gebelik esnasında dramatik olarak artar.

162 PRL salınım kontrolü Hipotalamus kaynaklı ; *Prolaktin salgısını inhibe eden dopamin yapısındaki PIH (prolaktin inhibe eden hormon) ve *Yapısı henüz bilinmeyen PRH( prolaktin salgılatıcı hormon)

163 Gebelikte artan östrojen, prolaktin salgılayan hücre sayısını arttırır, meme üzerine olan etkisini ise baskılar. Doğumdan sonra östrojenin düşmesiyle bu baskı kalkar ve laktasyon başlar. Çocuğun emme uyarısı prolaktin sekresyonunu arttırır. Stres, ACTH ve uyku prolaktin sekresyonunu arttırır.

164 Antidepresan,trankilizan, antihipertansifler ve metildopa, fenotiazin gibi ilaçlar prolaktin düzeyini yükseltir. Hiperosmolalite PRL salgısını arttırır, hipoosmolalite azaltır. Oral kontraseptif kullanan ve östrojen tedavisi görenlerde normalden fazla PRL salgılanır

165 PRL sekresyonu gün boyunca değişkenlik gösterir. Günün ortasında düşük, derin uykunun başlangıcından sonra geceleri yüksektir. PRL pulsatil salgılanır. PRL sentezi gebelikte artan östrojene cevap olarak devamlı artar, termde gebe olmayan normal bir kadından kat fazladır.

166 Etkileri: PRL laktasyonun başlaması ve devamlılığından sorumludur. -PRL meme bezi duktuslarının büyümesini, lobuler alveolar sistemin gelişimini sağlar. - Kazein, laktalbumin, laktoglobulin dahil spesifik süt proteinlerinin ve lipitlerin sentezini bu metabolizmadaki enzimlerin RNA ve protein sentezini uyarmak suretiyle gerçekleştirir.

167 *Adrenal korteks, tiroid ve over hormonlarıyla kompleks bir etkileşimle memeyi doğum sonrasına hazırlar. Bu yöndeki etkisine insülin, GH ve oksitosin de katılmaktadır. *Over folikülleri ve ön hipofiz gonadotropinleri üzerine inhibitör etki yaparak mensturasyonu bozar. *Erkeklerde fizyolojik etkisi bilinmemektedir.

168 Patolojisi Hiperprolaktinemi, hipofiz bezinde prolaktin salgılayan hücre tümörlerinde görülür. Kadında amenore (mensturasyon yokluğu), kısırlık, galaktore (memeden süt gelmesi); Erkekte jinokomasti, oligospermi ve empotans görülür. Prolaktin eksikliği panhipopituitarizmde, özellikle postpartum kanamaya bağlı akut hipopitutarizmde (Sheehan sendromu) görülür.

169 Plasental Laktojen (PL) PL, koryonik somatomamotropin olarak da adlandırılır. 191 amino asit ve iki disülfit bağından oluşmuştur. Yapısal olarak GH ve PRL ile benzerlikler göstermesine rağmen plasentadan sentezlenir.

170 *Metabolik etkileri kalitatif olarak GH ye benzer. * Laktojenik ve luteotropik aktiviteye sahiptir. Laktojenik etkiyle meme bezinin büyüme ve gelişimini uyarır. Luteotropik etkiyle korpus luteumun steroid hormon üretimini arttırır. * Gebelikte hcg nin LH na benzer etkisini güçlendirir.

171 Gebelik esnasında GH gibi etki yapar. Gelişen fetusta büyümeyi destekleyici etkiye sahiptir. Glikozun hücreye girişinin inhibisyonu, serbest yağ asidi ve gliserol ayrılmasının stimülasyonu, Azot ve Ca tutulumunun artması, İdrar fosfor ve potasyum atımında azalma vardır.

172 POMC (pro-opiomelanokortin) ailesi 285 amino asitten oluşmuş öncül peptid şeklinde, İnsanlarda hipofizin ön lobunda, diğer türlerde ara lobunda sentezlenir. POMC ve ilişkili ürünler beyin, plasenta, gastrointestinal sistem, üreme sistemi, akciğer dahil pek çok dokuda bulunur.

173 Hidroliziyle, - Adrenokortikotropik hormon (ACTH), -Lipotropin (LPH), - Melanosit stimulan hormon (MSH), -Endorfin gibi nörotransmitter ve nöromodülatör peptidler oluşur.

174 POMC

175 Peptidlerin ayrılması dibazik amino asitlerin bulunduğu bölgelerden tripsin benzeri enzimlerle oluşur. Ara lobda ACTH iki küçük peptide ayrışır. Bunlar; α-melanotropin (α-msh, amino asitler) ve kortikotropin benzeri ara lob peptidi (corticotropin-like intermediate peptide, CLİP, amino asitler) dir.

176 ACTH ACTH salgılanması hipotalamusun kortikotropin-serbestleştirici hormonunun (CRH) kontrolü ile kortizolün feedback kontrolü altındadır. Adrenokortikotropik hormon (ACTH) 39 amino asitlik tek bir zincirden oluşmuştur. Başlıca fonksiyonu adrenal glikokortikoidlerin sekresyonunu uyarmaktır. Mineralokortikoidler üzerine etkisi bulunmaz

177 Sekresyon kontrolü Primer uyarıcı etken stres faktörleridir. - Fiziksel ve duygusal stres, - Hipoglisemi, -Toksinler ve travma CRH u arttırarak ACTH salgılanmasını uyarır. α- Adrenerjik ajanlar, ADH ve anjiyotensin II ise ACTH sekresyonu üzerine direkt olarak pozitif yönde etkilidir.

178 ACTH sekresyonu diurnal varyasyon (gün içi değişiklik) gösterir. Plazma düzeyleri sabah saatlerinde (8.00) en yüksek, gece yarısı en düşüktür. Plazmada proteine bağlanmadan taşınır, Yarı ömrü yaklaşık 10 dakikadır.

179 Etkileri ACTH, hedef dokularda hücre membran reseptörüne bağlanarak adenilat siklazı aktifler ve camp kaskadını başlatır. Başlıca etkisi adrenal korteks üzerinedir. Bu etkileri; *Adrenal bezlerin zona fasikulata tabakasını etkileyerek kortizolün sentez ve salınımını arttırır.

180 * Kolesterol esteraz aktivitesini uyararak kolesterolün pregnanolona dönüşünü arttırır. * Fizyolojik koşullarda mineralokortikoid ve androjenlerin sentez ve salınımları üzerine etkisi azdır. *Adrenal korteks üzerine tropik etkisi bulunur. Protein ve RNA sentezini artırarak adrenal korteksin büyümesini sağlar. *Glikozun pentoz fosfat yolundan yıkılımını ve lipolizi uyarır.

181 Patolojisi Primer adrenal yetmezlikte (Addison hastalığı) kortizol yetersizliğine bağlı olarak negatif feedback etki olamadığından, Hipofiz tümöründe (Cushing hastalığı) ise otonom oluşum olduğu için ACTH sentez ve salınımı artar.

182 β-lipotropin POMC un karboksil ucundaki 91 amino asitten oluşur. Yapısında β-lph, β-msh, γ-lph, β-endorfin dizisini içerir. β-lph diğer dokularda hızla γ-lph ve β-endorfine dönüştürüldüğü için sadece hipofizde bulunur. β-lph lipoliz ve yağ asidi mobilizasyonuna yol açar. Fizyolojik etkisi çok azdır. Sadece β-endorfin öncülü olarak rol oynadığı düşünülmektedir.

183 Endorfinler β-endorfin, β-lph ın karboksil terminalinden itibaren 31 amino asidini içerir. γ ve α endorfinler, β endorfinin karboksil ucundan aminoasitlik dizilerin ayrılmasıyla oluşur. Hipofizde bulunan bu peptidler asetillendikleri için muhtemelen inaktiftir.

184 Beyin hücrelerinde modifiye olduktan sonra muhtemelen nörotransmitter veya nöro modülatör olarak görev yaparlar. Endorfinlerin opiyatlarla aynı reseptörlere bağlanır ve ağrının endojen kontrolünde rol oynarlar. Morfinden kat fazla analjezik güce sahiptir.

185 Melanosit Stimülan Hormon (MSH) POMC molekülü içinde α, β ve γ olmak üzere üç farklı MSH molekülü bulunur. Bazı türlerde melanogenezi uyarır.deri koyulaşmasına neden olur. Bazı türlerde α ve β MSH kana salınır. İnsanda dolaşımdaki MSH aktivitesi β veya γ LPH molekülü içindedir.

186 α MSH amino asit dizisi, ACTH ın ilk 13 amino asit dizisiyle aynıdır. Addison hastalığında yetersiz glikokortikoid sentezi ACTH artışıyla sonuçlanır. Artan MSH aktivitesi hastalarda hiperpigmentasyona yol açar.

187 GLİKOPROTEİN YAPILI HORMONLAR TSH, LH, FSH ve hcg en kompleks protein hormonlarını oluştururlar. Benzer yapısal özellik göstermelerine karşın biyolojik etkileri farklıdır. α ve β altbirimlerinden oluşmuştur. α Altbirimler yapısal benzer, farklı olan β zincirler esas biyolojik aktiviteden sorumludur.

188 Reseptörlerindeki tanıma bölgesi iki altbirimin bağlantı bölgesini kapsadığından β altbirimleri tek başına aktif değildir. %15-30 oranında karbonhidrat içeren bu hormonlarda glikozilasyon α ve β zincirlerin ilişkisi için gereklidir.

189 Gonadotropinler LH ve FSH Ön hipofizde aynı gonadotroplarda fakat farklı genlerle oluşur. Salgılanımları GnRH ile kontrol edilir Çocuklukta GnRH düşüktür Puberte sırasında yükselir. Menapozda yüksek ( inhibisyon kalkar) Erkekte plazma düzeyleri stabil, Kadında menstrial siklus, gebelik ve laktasyonda değişir.

190 Kadında feed- back kontrol

191 Erkekte feed- back kontrol

192 FSH Kadında: Overde foliküler hücreler üzerine etkili - Foliküler büyümeyi ve LH la birlikte östrojen salgısını uyarır - Östrojen endometriumu uyararak damarlanmasını ve progesteron reseptör sentezini arttırır

193 Erkekte : Testiste sertoli hücreleri üzerine etki yapar. Seminifer tubulü ve testiküler büyümeyi uyararak spermatogenezi sağlar

194 Kadında: - Folikülün çatlaması, -Ovumun dışarı atılması, -Folikülün c.luteoma dönmesi, LH -C. Luteomdan progesteron ve östrojen salgılanmasını uyarır.

195 Erkekte: Testisin Leydig hücrelerini uyararak testosteron oluşumunu uyarır. LH kolesterol sentezi öncülü olan asetatın skualene dönüşümünü arttırır. Progesteron ve testosteron sentezi için gerekli olan kolesterolün pregnanolona dönüşümünü uyarır.

196 İnsan Koryonik Gonadotropin Hormonu (hcg) Plasentanın sinsitiotrofoblast hücrelerinde gebelikten yaklaşık 8 gün sonra hcg oluşmaya başlar. Gebeliğin 6-8. haftasına kadar artan hcg oluşumu, haftalarda düşmeye başlar. Korpus luteumu luteolizden korur ve progesteron oluşumunu devam ettirir. Gebeliğin yaklaşık 8. haftasında fetal Leydig hücrelerinde testosteron sentezini uyararak fetusta erkek genotipinin ekspresyonunu sağlar. Sinsitiotrofoblastlarda steroidogenezi uyarır.

197 Plasenta, gebeliğin 6. haftasından sonra progesteron ve östrojen sentezlemeye başlayarak overlerin rolünü üstlenir. hcg düzeyleri implantasyondan 9-10 gün sonra annenin idrarında saptanabilir. İdrarda tayini gebelik tanısı için spesifiktir. Plazma βhcg ölçümü ektopik gebelik tanısında değerlidir.

198 TSH

199 TSH sekresyonu TRH ve tiroid hormon (TH) ile düzenlenir. TSH sekresyonu soğuk stresinde de artar Etkileri: Tiroid bezinin vaskülaritesi ve foliküler hücrelerin büyümesini arttırır. Tiroglobulin sentezini uyarır

200 T3 ve T4 hormon sentez basamaklarınının çoğunu uyarır -iyodun alınması, -tirozine iyodun bağlanması, -tirozinlerin kenetlenmesi, -TH salgılanması Glukozun alım ve kullanımını, fosfolipit sentezini artırır. Patolojisi: Primer hipotiroidi olgularında TSH salınımı artarken, hipertiroidide azalır.

201 Arka Hipofiz Hormonları ADH (vazopressin) hipotalamusun supraoptik, oksitosin paraventriküler çekirdeklerinden nörofizin proteinleriyle birlikte büyük öncül moleküller olarak sentezlenir. ADH nörofizin II, oksitosin nörofizin I taşıyıcı proteinleri tarafından aksonal yolla arka hipofize taşınır ve salgılanıncaya kadar burada granüller içinde depolanır. Uyarı geldiğinde granülde bulunan proteazlarla nörofizinlerden ayrılarak ekzositozla kana salgılanır

202

203 Plazma yarı ömürleri 2-4 dakikadır. 9 amino asitten oluşur. Karaciğerde metabolize olur. ADH ın önemli bir kısmı kandan böbrek yoluyla uzaklaştırılır

204 Oksitosin Östrojen, reseptör sayısıyla birlikte oksitosin ve nörofizin I oluşumunu da uyarır, progesteron ise inhibe eder. Meme ucu stimülasyonundan sonuçlanan nöral impulslar. Vagina ve uterusun gerilmesi ise sekonder uyarıyı oluşturur. Oksitosin salgısını uyaran uyarıların çoğu prolaktini de salgılatır.

205 Etkileri: Oksitosinin başlıca etkisi doğum ve laktasyon sırasında düz kasların kasılmasını uyarmaktır. Uterus kontraksiyonunu uyararak doğumu sağlar. Meme myoepitel hücrelerini kasarak süt akışını düzenler. Oksitosin karaciğer, böbrek ve laktasyondaki meme bezinde metabolize olur. Sentetik oksitosin preparatları doğum esnasında zayıf uterus kasılmasını güçlendirmek için kullanılmaktadır.

206 ADH salgısını arttıranlar: 1-Plazma osmolalitesinin artması hipotalamusdaki osmoreseptörleri uyararak ADH salgısını uyarır. 2-Plazma hacmindeki veya kan basıncındaki azalma kalpte ve vasküler sistemdeki baroreseptörleri uyararak ADH salgısını arttırır. 3-Ağrı, stres, egzersiz, uyku, kimyasal ajanlar (katekolamin, anjiotensin II, opiatlar, prostaglandin, anestezikler, nikotin, barbituratlar vb)

207 Sekresyonu azaltanlar: - Plazma hacminin artması - Osmolalitesinin azalması, - Alkol kullanımı, -Soğuk, atrial natriüretik faktör ADH sekresyonunu inhibe eder.

208

209 ADH nın etkileri ADH ın en önemli hedef yeri böbreğin toplayıcı kanalları ve distal tubulus hücreleridir. Böbrek tubuluslarında suyun geri emilimini sağlar ve idrarı konsantre eder. Vazokonstriktör etkiyle kan basıncını arttırır. ADH böbrek üzerindeki etkilerini adenilat siklaz aktivasyonunu, böbrek dışındaki etkilerini ise fosfolipaz C aktivasyonunu sağlayan iki farklı reseptör üzerinden gerçekleştirir.

210 ADH fonksiyon bozukluğu ADH bozuklukları hipofonksiyonu ve hiperfonksiyonu olarak gruplandırılır. ADH sekresyonunun veya etkisinin yetersizliği suyun geri emilim bozukluğuna bağlı aşırı idrar oluşumuyla (poliüri) karakterize diabetes insipidus a (Dİ) yol açar. Dİ nin başlıca belirtileri poliüri ve polidipsidir. Günde litreye kadar idrar çıkartılabilir.

211 ADH hipofonksiyonu nedenlerine göre üç grupta toplanır: Hipotalamik (Nörojenik, kraniyal) diabetes insipidus (HDİ): ADH sentez yetersizliği görülür. Vakaların %30 unda neden belli değildir (idiopatik). Tümör, enfeksiyon, otoimmün bozukluklar, Kafa travması, cerrahi girişim, vasküler bozukluklar başlıca etkenleri oluşturur.

212 Herediter nefrojenik diabetes insipidus: ADH sekresyonu normaldir, ancak böbrekteki ADH reseptör bozukluğuna bağlı olarak hedef hücrenin cevabında yetersizlik görülür. -kalıtsal, -bazı ilaçlar (lityum), -böbrek hastalıkları (pyelonefrit, polikistik hastalıklar, amiloidoz) gibi sekonder nedenlerle oluşabilir.

213 Psikojenik polidipsi: İdiopatik olarak veya psikozla birlikte görülür. Hastalardaki devamlı ve aşırı su alımı ADH salgısını inhibe eder. ADH ın aşırı salgılanması: Uygunsuz ADH sendromu olarak adlandırılır. Kafa travması, Beyin tümörleri ve ektopik tümörlerde (genellikle akciğer), ADH nın aşırı salgılanması böbrekten aşırı su tutulması vücut sıvılarında artış, Plazma osmolalitesinde ve idrar hacminde azalma, Hipertonik idrar atımı, dilüsyonel hiponatremiye yol açar.

214 KALSİYUM METABOLİZMASINA ETKİLİ HORMONLAR

215 Organizmada yaklaşık 1 kg kalsiyumun %99 u fosfatla birlikte hidroksiapatit şeklinde iskelet sisteminde, kalanı ise yumuşak doku, diş ve ekstrasellüler sıvıda bulunur Kalsiyum iyonunun organizmada düzenlediği önemli fizyolojik ve biyokimyasal olaylar: Nöral ileti Hücresel sekresyon Kas kasılması Hormonların sinyal iletisi Enzimatik katalizler Kemik mineralizasyonu Pıhtılaşma Hormon ve nörotransmitterlerin salgılanması

216 PTH

217 PTH sekresyonunun düzenlenmesi PTH sekresyonunun başlıca düzenleyicisi serum serbest Ca 2+ düzeyidir. PTH plasma serbest Ca 2+ undaki azalma, serum fosfatında artmaya cevap olarak salgılanır.

218 Hiperkalsemi PTH sekresyonunu, kalsitriol ise paratiroid bezindeki D vitamini bağlanarak PTH sentezini baskılar. reseptörlerine Katekolaminler β adrenerjik reseptörle bağlanarak PTH sekresyonunu arttırır. Yarılanma ömürleri 3-4 dakikadır.

219

220 En büyük etkisi kemik üzerinedir. Osteoklast sayısını artırarak kemiğin çözünmesini uyarır. Kemikten kalsiyum ve fosfat çözülümü artar. PTH ın en hızlı etkisi böbreklerde görülür. Böbrekte Ca 2+ geri emilimi artar, fosfat ve daha az olarak da bikarbonat atımı artar. PTH böbrekte 25-(OH)D2-1α hidroksilaz aktivitesini uyararak 1-25 (OH) 2 vitamin D sentezini arttırır, böylece indirekt olarak bağırsaktan kalsiyum ve fosfatın emilimini arttırır.

221 Patolojisi: PTH artışı paratiroid adenomu ve hiperplazisi ile PTH veya ilişkili peptidlerin ektopik oluşumunda görülür. PTH-ilişkili peptid (PTHRP), 141 amino asitlik bir proteindir. Özellikle amin terminal bölgesi yapısal ve fonksiyonel olarak PTH a benzerdir. Çeşitli karsinomalarda PTHRP bulunduğu ve hiperparatiroidi belirtilerine yol açtığı gösterilmiştir.

222 Hiperparatiroidi nedenleri primer, sekonder ve tersiyer olarak gruplandırılır: Primer paratiroidi: PTH ın otonom salınımı görülür. -Aşırı oluşum genellikle paratiroid adenomu (vakaların %80 inde adenom bulunur), -daha az olarak yaygın hiperplazi - nadiren de paratiroid kanserine bağlıdır.

223 Sekonder hiperparatiroidi: D vitamini eksikliğinde böbrek yetmezliğinde D vitamininin sentezi yetersiz olduğundan hipokalsemi görülür. Tersiyer hiperparatiroidi: Sekonder hiperparatiroidi sonrası gelişen PTH salgısının otonom artışıdır.

224 Tüm bu etkenler serum PTH düzeyini arttırır. Hiperparatiroidizmin başlıca etkisi kemik ve böbrek dokularında görülür. - Kemikte osteoklast aktivasyonu artar - Kalsiyumun kemikten çözünmesine, kemiğin zayıflamasına ve kırıklara neden olur. -Primer hiperparatiroidizm serum kalsiyum artışı ve fosfat azalışı ile karakterizedir. -Böbrek parankimi içinde kalsiyum fosfatın çökmesine bağlı taş oluşumu, böbrek yetmezliği ve hipertansiyon

225 Hipoparatiroidi: - konjenital, -boyun veya tiroid ameliyatı sırasında bezin çıkarılmasına, -idiopatik, - otoimmün, Bu hastalarda; serum kalsiyumunda azalma tetani ve kas kramplarına, daha ciddi akut hipokalsemi oluşumu ise solunum kaslarında paralizi, laringospazm ciddi paralizi ve ölüme yol açar.

226 Laboratuvar bulgusu olarak hipokalsemi, hiperfosfatemi ve PTH düzeylerinde azalma görülür. Psödohipoparatiroidi herediter bir bozukluktur. Aktif PTH oluşur, ancak hedef doku direnci (Gs adenilat siklaz veya camp oluşum yetersizliği) nedeniyle etkisini gösteremez. Hipoparatiroidi bulguları yanı sıra genellikle kısa boy, kısa metakarpal veya metatarsal kemik ve mental gerilik gibi gelişim anomalileri de görülür.

227 Kalsitonin (CT) Tiroid bezinin parafoliküler hücreleri (C hücreleri) tarafından sentezlenir. 32 amino asitten oluşmuştur. 1. ve 7. sırada bulunan iki sistein arasında disülfit bağı oluşarak halkalaşır. Kalsitonin salgısının başlıca düzenleyicisi serum serbest Ca 2+ düzeyidir. Serum kalsiyum düzeyinde artış kalsiyuma hassas reseptör yoluyla kalsitonin sekresyonunu uyarır,

228 Etkileri: Osteoklastların absorpsiyon güçlerini azaltarak kemik rezorpsiyonunu inhibe eder. Yeni osteoklastların oluşumunu azaltır. Bu etki daha uzun sürelidir. Böbrekten kalsiyum ve fosfat atımını arttırırken, kalsiyum, fosfat, sodyum, potasyum, ve magnezyumun tubuler geri emilimini azaltır.

229 En önemli etkisi kemikte osteoklastik aktiviteyi durdurmak olan CT nin biyolojik rolü tam olarak belirlenememiştir. Tiroid bezi alınmış kişilerde kalsitonin eksikliğine bağlı klinik sendrom gelişmez, tiroidin medüller karsinomunda ise aşırı kalsitonin oluşumuna rağmen kalsiyum homeostazı normal görünür. CT nörotransmitter olarak etki ettiği bağırsak ve merkezi sinir sisteminde de bulunmuştur.

230 Patolojisi: Aşırı CT oluşumu, Herediter bir hastalık olan medüller karsinomunda (parafoliküler C hücre tümöründe) görülür. CT nin ektopik sekresyonu, diğer hormonlara ek olarak çeşitli akciğer tümörlerinde görülür.

231 Kalsitriol 7 dehidro kolekalsiferol deri de güneş ışığı etkisiyle, Kolekalsiferole çevrilir, Karaciğerde 25 OH kolekalsiferol, Böbrekte 1,25 (OH)2 kolekalsiferol ( kalsitriol)

232

233 Kalsitriolün etkileri Barsaktan Ca ve fosfatın emilimini arttırır Kemikten Ca ve Fosfatın çözülümünü arttırır. ( PTH etkisini arttırarak) Böbrekten Ca ve fosfatın geri emilimini arttırır.