MONOTERAPİ İLE TEDAVİ EDİLEN EPİLEPSİ HASTALARINDA TİROİD FONKSİYONLARININ İNCELENMESİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ NÖROLOJİ KLİNİĞİ MONOTERAPİ İLE TEDAVİ EDİLEN EPİLEPSİ HASTALARINDA TİROİD FONKSİYONLARININ İNCELENMESİ TIPTA UZMANLIK TEZİ DR. ÖZLEM KESİM Danışman DR. NİHAL IŞIK İSTANBUL-2009

2 ÖNSÖZ Sağladığı uygun çalışma ortamı nedeniyle Başhekimimiz Sayın Prof. Dr. Hamit OKUR a Nöroloji uzmanlık eğitimim süresince engin deneyim ve bilgilerinden yararlandığım, yetişmemde büyük emeği geçen değerli hocam Klinik Şefi Sayın Dr. Nihal IŞIK a, Destek ve hoşgörüsünden dolayı Klinik Şef Yardımcısı Sayın Dr. Sevda GÖKÇEER e, Tezimim hazırlanması ve yapılmasında yardım ve desteğini esirgemeyen klinik uzman doktorlarımızdan Sayın Dr. Fatma CANDAN a; Yardım ve desteklerini esirgemeyen Başasistanımız sayın Dr. İlknur Aydın CANTÜRK e; Asistanlık eğitimim boyunca desteklerini esirgemeyen klinik uzman doktorlarımız Sayın Dr. Cüneyt BAŞBUĞU, Evin AKYÜZ, Dr. Taner SELEKER, Dr. Oya DEMİRCİ ULUSAN a,; Rotasyon eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım sayın Prof. Dr. Mefküre ERAKSOY a, Doç. Dr. Zuhal YAPICI a, Doç. Dr. Hilmi ÇİFTÇİ ye, Dr. Mecit ÇALIŞKAN a; Tez çalışmam esnasında yardımlarından faydalandığım Biyokimya Kliniğinden Uzman Dr. Filiz NARTOP ve Asistan Dr. Özge OTA GÜNAY a; Birlikte çalışmaktan her zaman mutluluk duyduğum asistan arkadaşlarıma; Beraber çalışma mutluluğunu yaşadığım tüm hemşire ve personel arkadaşlarıma; Tezimin belli aşamasında katkısı olan servisimizin sekreteri Zehra ZIRIH a; Tüm yaşamım boyunca yanımda olup bana destek veren canım aileme sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Dr. Özlem KESİM

3 İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ İÇİNDEKİLER KISALTMALAR TABLO LİSTESİ ŞEKİL LİSTESİ ÖZET ABSTRACT A. GİRİŞ VE AMAÇ B. GENEL BİLGİ EPİLEPSİ Tarihçe Epidemiyoloji Sınıflama Prognoz Antiepileptik Tedavi Klasik Antiepileptik İlaçlar Fenobarbital (PB) Fenitoin (PHT) Pirimidon Etosüksimit (ESM) Karbamazepin (CBZ) Sodyum Valproat / Valproik Asit (VPA) Benzodiazepinler (Diazepam, Klonazepam, Lorezepam) Yeni Anti Epileptik İlaçlar Okskarbazepin (OXC) Lamotrijin (LTG) Topiramat (TPM) Levetirasetam (LEV) Gabapentin (GBP) I II IV V VI VII IX II

4 Felbamat (FBM) Tiagabin (TGB) Zonisamid (ZNS) Pregabalin (PGB) Tiroid Hormonlari Fizyolojisi C. MATERYAL- METOD D. BULGULAR E. TARTIŞMA F. SONUÇLAR G. KAYNAKLAR III

5 KISALTMALAR PB: PHT: ESM: CBZ: VPA: OXC: LTG: TPM: LEV: GBP: FBM: TGB: ZNS: PGB: WHO: ILAE: AEİ: GGT: FT4: FT3: TT4: TT3: rt3: TSH: TRH: Anti-TPO: Anti-TG: TBG: UGT: CYP: Fenobarbital Fenitoin Etosüksimit Karbamazepin Valproik Asit Okskarbazepin Lamotrijin Topiramat Levetirasetam Gabapentin Felbamat Tiagabin Zonisamid Pregabalin Dünya Sağlık Örgütü Uluslararası Epilepsi ile Savaş Derneği Antiepileptik İlaç Gama glutamil transferaz Serbest T4 Serbest T3 Total T4 Total T3 Ters T3 Tiroid Uyarıcı Hormon Tirotropin serbestleştirici hormon Tiroid peroksidaz antikoru Tiroglobülin antikoru Tiroid bağlayıcı Globulin Üridin difosfat glukronil transferaz Sitokrom P IV

6 TABLO LİSTESİ Tablo 1: Epilepsi grubu ile kontrol grubunun demografik özellikleri, Tiroid Fonksiyonları ve GGT değerlerinin karşılaştırılması Tablo 2: Antiepileptik İlaç Kullanan Grupların Demografik ve Klinik Özellikleri Tablo 3: Monoterapi alt gruplarının ile Kontrol Tiroid Fonksiyonları ve GGT değerlerinin Karşılaştırılması Tablo 4: Fenitoin kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu, GGT ile Tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki Tablo 5: Karbamazepin kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu, GGT ile Tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki Tablo 6: Valproik asit kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu, GGT ile Tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki Tablo 7: Okskarbazepin kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu, GGT ile tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki Tablo 8: Lamotirijin kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu, GGT ile tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki Tablo 9: Levetirasetam kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu, GGT ile tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki Tablo 10: Topiramat kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu, GGT ile tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki Tablo 11: Kontrol grubunda GGT ile tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki V

7 ŞEKİL LİSTESİ Şekil 1: Hipotalamus-hipofiz-tiroid Feedback Aksı Şekil 2: Epilepsi Grubu ile Kontrol Grubunun Tiroid Hormon Değerlerinin Karşılaştırılması Şekil 3: Epilepsi Grubu ile Kontrol Grubunun Tiroid Otoantikorlarının Karşılaştırılması Şekil 4: Epilepsi Grubu ile Kontrol Grubunun GGT Değerlerinin Karşılaştırılması VI

8 ÖZET AMAÇ: Bu çalışmada Epilepsi hastalarında monoterapide kullanılan eski ve yeni kuşak antiepileptik ilaçların tiroid fonksiyonları üzerine etkilerini araştırmak amaçlandı. METOD: Çalışmaya S.B. Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Epilepsi polikliniğinden takip edilmekte olup, en az 6 ay süreyle antiepileptik ilaç monoterapisi kullanan 105 epilepsi hastası alındı. Kontrol grubuna ise herhangi bir hastalığı olmayan, cinsiyet ve yaşla uyumlu 54 sağlıklı kişi alındı. Hastalar kullanmakta oldukları ilaçlara göre 7 alt gruba ayrıldı. Monoterapi alan 105 epilepsi hastasında, monoterapi alt gruplarında ve kontrol grubunda serum TT4, FT4, TT3, FT3, TSH, anti TPO, anti TG düzeyleri ve GGT düzeyleri araştırıldı. Monoterapi alt gruplarında ilaç kullanım süresi, günlük ilaç dozu, GGT düzeyleri ile tiroid fonksiyon testleri arasındaki ilişki incelendi. SONUÇ: Monoterapi alan epilepsi hasta grubunda (n:105) TT4 ve FT4 düzeyleri kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşük bulunurken (sırası ile p=0.001 ve p=0.002), TSH düzeyleri ise anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0.0001). Her iki grupta değerler normal sınırlar içindeydi. Tüm olgular klinik olarak ötiroidikti. Ortalama anti- TPO ve anti-tg düzeyleri epilepsi hasta ve kontrol grubunda normal sınırlar içinde bulundu. Epilepsi hasta grubunda ortalama GGT düzeyi kontrol grubuna göre yüksek bulundu (p=0.0001). Monoterapi alt grupları kontrol grubu ile karşılaştırıldığında; Fenitoin (n:11) kullanan grupta ortalama TT4 düzeyinde anlamlı azalma bulundu (p<0.05). Karbamazepin (n:26) ve Okskarbazepin (n:10) kullanan grupta ortalama FT4 ve TT4 düzeylerinde anlamlı azalma saptandı (p<0.05). Valproik asit (n:29) kullanan grupta ortalama TT4 anlamlı azalma bulunurken, ortalama TSH düzeyinde anlamlı bir artış saptandı (p<0.05). Lamotirijin (n:13) kullanan grupta ise tiroid fonksiyon testleri etkilenmemişti. VII

9 Levetirasetam (n:9) kullanan grupta ortalama TSH düzeyinde anlamlı artış vardı (p<0.05). Topiramat (n:7) kullanan hastalarda ortalama anti- TPO düzeyinde anlamlı artma saptandı (p<0.05). GGT düzeyine bakıldığında; Fenitoin ve Karbamazepin kullanan hastalarda ortalama GGT düzeyinde kontrol ve diğer monoterapi alt gruplarına göre artış vardı (p<0.001). Ayrıca Fenitoin kullanan hastalarda ortalama GGT düzeyi Karbamazepin kullananlara göre daha yüksek bulundu (p<0.001). Okskarbazepin kullanan grupta ilaç kullanım dozu ile GGT arasında anlamlı bir ilişki saptandı (r=0.66, p<0.05). Tüm gruplarda ilaç kullanım süresi, günlük ilaç dozu ve GGT düzeyleri ile tiroid fonksiyon testleri arasında anlamlı ilişki saptanmadı. TARTIŞMA: Bu çalışmada eski ve yeni kuşak antiepileptik monoterapisi alan hastalarda tiroid fonksiyon testlerinin etkilendiği görüldü. Tiroid hormon konsantrasyonlarındaki değişiklik sadece karaciğer enzim indüksiyonuna veya immünolojik mekanizma aktivasyonuna bağlanmadı. Antiepileptik ilaçların hipotalamo-hipofizer aksı etkileyerek tiroid fonksiyon testlerinde değişikliğe neden olabileceği düşünüldü. Antiepileptik ilaçlar tiroid fonksiyonlarını çeşitli düzeylerde etkileyebilir bu nedenle bu hastalarda mutlaka düzenli olarak tiroid fonksiyonlarının değerlendirilmesi gerekmektedir. Anahtar Kelimeler: Epilepsi, Monoterapi, Tiroid Fonksiyonları VIII

10 ABSTRACT PURPOSE: This study aimed to evaluate thyroid function in epileptic patients receiving monotherapy with classic and new antiepileptic drugs. METODS: 105 epileptic patients who were followed at Epilepsy polyclinic of Göztepe Training and Research Hospital and taking anticonvulsant monotherapy at least for six mounths. Control group (n:54) was selected from healthy individuals who had same sex and age range. Patients were divided into 7 subgroups according to drugs they were treated with. Levels of TT4, FT4, TT3, FT3, TSH, anti-tpo, anti- TG and GGT were analyzed in 105 epileptic patients, monotherapy subgroups and control group. Relation between duration of medication, daily drug dose, GGT levels and thyroid function tests were investigated in monotherapy subgroups. RESULTS: In a group of epileptic patients (n:105) mean TT4 and FT4 levels decreased significantly than in the control group (p=0.001 and p=0.002). In a group of epileptic patients mean TSH level increased significantly than in the control group (p=0.0001). In both of these groups mean TT4, FT4, TT3, FT3, TSH, anti-tpo, anti- TG, GGT levels were normal. There was no clinical suspicion of thyroid dysfunction in any of the subjects. In a group of epileptic patients mean GGT level increased significantly than in the control group (p= ). We compared monotherapy subgroups with control group; In a group of patients receiving Phenytoin (n:11) mean TT4 level decreased significantly (p<0.05). In a groups of patients receiving Carbamazepine (n:26) and Oxcarbazepine (n:10) mean TT4 and FT4 levels decreased significantly (p<0.05). In a group of patients receiving Valproate (n:29) showed reduced mean TT4 levels and increased mean TSH level (p<0.05). In a group of patients receiving Lamotrigine thyroid function tests didn t changed. IX

11 In a group of patients receiving Levetiracetam mean TSH level increased significantly (p<0.05). In a group of patients receiving Topiramate mean anti-tpo level increased significantly (p<0.05). In groups of patients receiving Phenytoin and Carbamazepine mean GGT levels increased significantly than in the control group and the other groups. There was a relation between duration of medication and GGT level in a group of patients receiving Oxcarbazepine In all of the groups tiroid function tests weren t found releated with duratin of medication, daily drug dose and mean GGT levels. CONCLUSİONS: The result of this study has shown that old and new anticonvulsant thereapy may affect thyroid functions. Thyroid functions changes do not seem to be due to only liver enzyme induction or activation of immunologic mechanisms. Antiepileptic drugs may affect hypothalamus, hypophysis axe. Antiepileptic drugs affect thyroid functions, and patients using these drugs should be regularly followed up for any possible thyroid dysfunction. Key Words: Epilepsy, Monotherapy, Thyroid Functions X

12 GİRİŞ VE AMAÇ Epilepsi beyindeki sinir hücrelerinin artmış uyarılabilirliğinden kaynaklanan klinik bir durumdur. Klinikte belli bir süreye sınırlı olarak bilinç, davranış, duygu, hareket veya algılama fonksiyonlarına ilişkin sterotipik bir bozukluk gözlenir. Epilepside halen altta yatan patofizyolojik mekanizmalar bilinmemektedir. Epileptik nöbet, fizyolojik olarak santral sinir sistemi fonksiyonunun ani, paroksismal, yüksek veya düşük frekanslı, senkronize, yüksek voltajlı elektrik deşarjı ile sonuçlanan değişikliğidir (1,2). Etyolojilerine göre epileptik nöbetler; idiopatik, kriptojenik ve semptomatik olarak ayrılabilir. İdiopatik epilepsilerde altta yatan herhangi bir patolojik süreç yoktur, ailesel özellik dikkati çeker, nöbetler göreceli olarak daha azdır ve tedaviye yanıt daha iyidir. Semptomatik epilepside altta yatan bir beyin hastalığı ve buna bağlı nörolojik bozukluklar saptanabilir, tedaviye yanıt değişkendir ve spontan sonlanma olasılığı düşüktür. Kriptojenik epilepsiler ise sebebi gizli kalan ancak altta yatan edinsel bir nedenin olması gerektiği düşünülen gruptur (3,4). Epilepsiler, anatomik olarak lokalize edildiğinde; temporal lob, frontal lob, oksipital lob ve parietal lob epilepsileri olarak ayrılabilir. Başlangıç şekline göre nöbetler parsiyel ve jeneralize olarak sınıflandırılır. Epilepsili hastaların çoğunda fokal başlangıçlı nöbetler görülür. Yeni tanı konmuş ve epileptik odağı klinik olarak belirlenebilen nöbetlerin yaklaşık %30 u temporal lob başlangıçlıdır (3,5). Günümüzde yaygın olarak Uluslar Arası Epilepsi ile Savaş Ligi (International League Against Epilepsy- ILAE ) tarafından belirtilen elektroklinik sınıflama benimsenmiştir. ILAE nin 1981 de önerdiği Epileptik Nöbetlerin Klinik ve Elektroensefalografik Sınıflaması halen en yaygın kabul görmüş olan sınıflamadır (6). Epilepsi tedavisinde hedef, nöbet eliminasyonu ve nöbet sayısının azaltılmasına uygun maliyetli yaklaşımın yanı sıra ilaç etkileşimleri ve yan etkilerinden kaçınmak, böylece mümkün olan en iyi yaşam kalitesini sağlamaktır (7). Antiepileptik ilaç seçiminde ilk ve en önemli bölüm ilacın nöbet tipi için uygun

13 olduğundan emin olunmasıdır. Tedavinin amaçları nöbetlerin yan etki olmaksızın ya da en az yan etki ile tamamen kontrol altına alınarak normal yaşam biçminin sağlanmasıdır (8,9). Antiepileptik ilaçların 3 farklı yan etki biçimi vardır. Bunlardan biri akut doza bağımlı toksisitedir. Bu tablo genellikle nonspesifik bir ensefalopati şeklinde seyreder. Nistagmus, ataksi, dizatri, konfüzyon, sersemlik dikkati çeker. Bu tip yan etkilerin özelliği iz bırakmadan kaybolmasıdır (3,10). Akut idyosenkratik denilen durum ise dozdan bağımsız gelişir. Fenitoin ve Karbamazepin başta olmak üzere çoğu ilaç ile görülebilen hafif makülopapüler deri döküntüleri bunun en sık görülen örneğidir. Stevens Johnson sendromu, aplastik anemi, karaciğer yetmezliği, kilo artışı, ensefalopati, lökopeni, lenfadenopati idyosenkratik yan etkilerdendir (3,10). Diğer yan etki biçimi kronik yan etkilerdir. Kronik yan etkiler hemen her sistemi ilgilendirebilir. Kognitif bozukluklar, davranış problemleri, serebellar atrofi, periferik nöropati, akne, hirşutizm, alopesi, enzim indüksiyonu, Ig A eksikliği, tiroid fonksiyon testlerinde bozulma, kortizol ve seks hormon metabolizmasında artma, osteomalazi, diş eti hipertrofisi, yüz hatlarında kabalaşma, trombositopeni, megaloblastik anemi, lenfoma görülebilen kronik yan etkilerdir (3,10). Antiepileptik ilaçların, kronik yan etki olarak, tiroid fonksiyon bozukluğu yaptığını gösteren çalışmalar mevcuttur. Yapılan çalışmalarda uzun süreli antiepileptik tedaviyle tiroid hormon düzeylerinin değişebileceği, hipotiroidizm gelişebileceği bildirilmiş olup; bazı çalışmalarda bunun sebebi hepatik p 450 enzim indüksiyonu ile tiroid hormonlarının metabolizmasının artışına bağlansa da son çalışmalarda bu hipotezden uzaklaşılmıştır. Tiroid otoantikorları normal sınırlarda saptandığından neden olarak otoimmün mekanizma düşünülmemiştir (11,12,13). Antiepileptik ilaçların hipotalamik regülasyonu bozarak tiroid fonksiyonlarını etkilediğini belirten çalışmalar mevcuttur. Antiepileptik ilaçların tiroid hormon değerlerini nasıl etkilediği konusunda henüz net bilgiler bulunmamaktadır fakat yapılan çalışmalarda antiepileptik tedavi süresince tiroid fonksiyonlarının kontrol edilmesi gerektiği vurgulanmıştır Yeni kuşak antiepileptiklerin tiroid fonksiyonları üzerine etkisini gösteren geniş çalışmalar bulunmamaktadır (14,15,16). 2

14 Bu çalışmanın amacı monoterapide kullanılan eski ve yeni kuşak antiepileptik ilaçların tiroid fonksiyonları üzerine etkilerini araştırmak, ilaç kullanım süresi, günlük ilaç kullanım dozu ile tiroid fonksiyon testleri arasındaki ilişkiyi incelemektir. 3

15 GENEL BİLGİLER EPİLEPSİ Epilepsi; değişmez özelliği tipik olarak provoke edilmemiş ve genellikle ön görülmeyen nöbetlerin tekrarlaması olan kronik bir bozukluk ya da bir grup kronik bozukluktur (10.) Nöbetler zaman içinde spontan veya bazı tetikleyen faktörler zemininde tekrarlar. Gelişmekte olan ülkelerde insidansı daha yüksektir. Epilepsi erişkinde beyin damar hastalıklarından sonra ikinci en sık nörolojik hastalık olarak bilinmektedir. Prognoz altta yatan nedene bağlıdır. Özellikle çocuklarda olmak üzere çoğu kişide tablo düzelse de önemli bir kısmında yaşam boyu epilepsi devam etmektedir (17). Tarihçe Epilepsi ilk olarak Batı da Türkiye nin güneyinde bulunan bir Babil inceleme tezinde kaydedilmiştir (18,19). Daha sonra MÖ yılları arasında yazılı olarak klasik Çin tıp kitaplarında da epilepsiden bahsedilmiştir. Bu belgelerde epilepsinin konvulziyonlu tipi ile ilgili klinik gösteriler ayrıntılı anlatılmaktadır (20). MÖ 400 yıllarında, Hipokrates epilepsiyi kutsal hastalık olarak tanımlamıştır fakat çoğu kültürde çeşitli belirti ve semptomları nedeniyle doğa üstü yaratıklara (cin-şeytan gibi...) dayanan bir açıklama yerleşmiştir (21). Epilepside çağdaş fizyopatolojik gelişme düzeyine ulaşmada en önemli adım İngiliz nörolog John Hughlings Jackson un çalışmalarıyla başlamıştır. Nöbetlerin beynin bozulmuş elektriğine bağlı oluştuğunu bildirmiştir. Jackson ın klinik çalışmaları ile aynı dönemde deneysel epilepsilerin ilk uygulamaları da dikkati çeker (22). Bu konuda ilk model Fritsch ve Hitzig isimli iki Alman araştırıcının 1870 yılında yayınladıkları köpekte motor korteksin elektriksel uyarılması ile başlatılabilen konvulziyon deneyleridir (23). Hayvanda konvulzif motor aktivitenin korteksten başladığını 1873 yılında gösteren Ferrier dir. İnsanda ilk epilepsi cerrahisi Victor Horsley tarafından, kafatası çökme kırığına bağlı fokal nöbetleri olan bir hastada,1886 yılında başarı ile uygulanmıştır (24). 4

16 1929 yılında Berger elektroensefalografiyi bulup klinik uygulamaya koyarak büyük bir atılım gerçekleştirmiştir yılında Hauptmann tarafından fenobarbital ve 1937 yılında Meritt ve Putnam tarafından fenitoin bulunarak antiepileptik tedavideki yerlerini almışlardır. İkinci Dünya savaşından sonra elektronik ve bilgisayar teknolojisindeki gelişmeler ile yeni antiepileptik ilaçlar uygulamaya girmiştir. Bu olumlu gelişmelerin yanı sıra Almanya da Nazizim döneminde epilepsi hastaları zorla kısırlaştırılmışlardır. İngiltere de 1970 ABD de ise 1980 yılına kadar bu hastaların evlenmelerini engelleyen yasalar mevcuttu (24,25). Günümüzde varılan noktadan, çağlar boyu süren yavaş ilerlemenin XX. yüzyılın son çeyreğinden itibaren ivme kazandığını söyleyebiliriz. Bu gelişmeler, antiepileptojenik ilaçlardan, epilepsiye neden olan kusurlu genlerin onarımına kadar, epileptoloji alanında henüz çözülmemiş pek çok sorunun yakın gelecekte ortadan kalkabileceği ve epilepsili hastaların yaşam kalitelerinin yükseleceği umutlarını kuvvetlendirmektedir. Epidemiyoloji ABD de her 1000 kişiden 6.5 i aktif epilepsi olarak adlandırılan tekrarlayan, provoke olmayan nöbetlerden yakınmaktadır. İnsidans hızı de arasında değişmektedir. İnsidans çalışmaları pahalıdır ve epilepsi insidansı ile ilgili çalışma az sayıda gerçekleştirilmiştir (26). Endüstrileşmiş ülkelerde genellikle indidans değerleri 20-70/ arasında değişmektedir (27). Gelişmekte olan ülkelerde yapılmış az sayıda çalışma mevcuttur. Bunlardan bazıları Şili, Tanzanya, Etiyopya, Ekvator ve Honduras çalışmalarıdır. Bu ülkelerde izlenen insidans / civarındadır. Bu oranlar gelişmiş ülkelere göre daha yüksektir. Gelişmiş ülkelerin bulunduğu Avrupa ve Kuzey Amerika kıtasında epilepsi insidansının dünyadaki diğer bölgelere oranla daha düşük olduğu izlenimi elde edilir. Dünya nüfusunun önemli bir kısmının Asya, Afrika, Güney Amerika da yaşadığı düşünülecek olursa epilepsinin ne ölçüde önemli ve yaygın bir sağlık problemi olduğu görülmektedir (28,29,30). Gelişmiş ülkeler epilepsi prevalansı 6/1000 olarak saptanmıştır. Gelişmekte olan ülkelerde ise bu oranın 18.5/1000 olduğu görülmüştür (31). Ne yazık ki Türkiye ye ait epilepsi çalışması yoktur. Değişik bölgelerde gerçekleştirilmiş prevalans çalışmaları mevcuttur. Bu çalışmalarda da metodolojik ve 5

17 terminolojik farklılıklar olduğu için kıyaslanması güçtür. Mevcut prevalans çalışmaları İstanbul, Sivas, Ankara, İzmir ve Bursa da çoğunlukla sınırlı nüfus üzerinde gerçekleştirilen çalışmalardır (32-37). İnsidans hızı küçük çocuklar ve yaşlılarda en yüksektir. Çocuklarda ilk bir ay ve ilk bir yıl epilepsi insidansının en belirgin olduğu dönemlerdir (38). Epilepsi insidansı yaş ilerledikçe daha yüksek değerlere çıkmaktadır. Bazı gelişmiş ülkelerde hayatın ilk yılında epilepsi insidansının yüksek olduğu, yaşla birlikte giderek düşüp sabitleştiği ve 55 yaş üstünde tekrar artma eğilimine girerek en yüksek değerlerine 75 yaşın üstünde ulaştığı izlenmiştir (39). Prevalans çalışmaları incelendiğinde, gelişmiş ülkelerde, yaşla birlikte prevalans değerlerinin giderek arttığı ve en yüksek değerlere ileri yaşlarda ulaştığı izlenmiştir (40-44). Gelişmekte olan ülkelerde en yüksek değerler ikinci ve üçüncü dekatlarda yoğunlaşmakta ve ileri yaşlarda daha düşük seyretmektedir (45,46). Epilepsi erkeklerde, kadınlardan kat daha sıktır. Erkeklerde epilepsinin daha fazla izleniyor olması erkeklerin sosyal hayata daha fazla katılmaları ve bu nedenle daha fazla travma ile karşı karşıya kalmaları ile açıklanabilir (26,47). Semptomatik lokalizasyonla ilişkili epilepsiler erkeklerde, kriptojenik olanlar kadınlarda daha sık görülmüştür. İdiyopatik jeneralize epilepsiler ise kadın popülasyonunda daha fazla izlenmiştir (48). Genel olarak cinsiyet farklılıkları pek çok çalışmada desteklenmemiştir (40,49). İlk olarak 1960 larda uluslararası epilepsi uzmanlarının bir araya gelmesi ile epileptik nöbetlerin sınıflamasının temelleri atılmıştır. ILAE nin uzun yıllar çalışmaları sonucunda 1981 yılında epileptik nöbetlerin klinik ve elektroensefalografik sınıflaması yapılmıştır. Diğer taraftan epilepsilerde klinik seyir, prognoz, etyoloji ve dolayısıyla tedavi yaklaşımının çok farklı özellikler gösterebileceği dikkate alındığında yalnız semiyolojik nöbet sınıflaması yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle 1989 yılında epileptik sendromların sınıflaması yapılmıştır (3). 6

18 Sınıflama: Epileptik nöbetlerin klinik ve elektroensefalografik sınıflaması ILAE I-Parsiyel (fokal) Nöbetler A-Basit parsiyel nöbetler (bilinç durumu bozulmaksızın) 1-Motor semptomlu a) Fokal motor b) Yayılan fokal nöbet (Janksonian) c) Versif d) Postüral e) Fonatuar(vokalizasyon ve konuşmanın durması) 2-Somatosensoryel ve özel duysal semptomlu a) Somatosensoryel b) Vizüel c) Odituvar d) Olfaktor e) Gustatuar f) Vertiginöz 3-Otonomik Semptomlu 4-Pişisik Semptomlu a)disfazik b)dismnesik ( örnek : deja vu) c)kognitif ( hayal durumu, zaman hissinin bozulması) d)illüzyonlar (örnek: makropsi ) e)hallüsinasyonlar ( örnek: müzik parçaları ) g) Affektif ( örnek: korku öfke vb.) B-Kompleks Parsiyel Nöbetler ( Bilinç Bozukluğu ile giden) 1-Basit parsiyel başlangıcı izleyen bilinç bozukluğu a)basit parsiyel özelliklerin ardından bilinç bozukluğu gelişmesi b)otomatizmlerle giden 7

19 2-Bilinç durumunun başlangıçtan itibaren bozulması a)sadece bilinç bozukluğu ile giden b)otomatizmlerle giden C- Sekonder jeneralize nöbete dönüşen parsiyel nöbetler 1-Basit parsiyel nöbetin (A) jeneralize nöbete dönüşmesi 2- Kompleks parsiyel nöbetin (B) jeneralize nöbete dönüşmesi 3-Basit parsiyel nöbetin kompleks parsiyel nöbete, ardından jeneralize nöbete dönüşmesi. II-Jeneralize Nöbetler ( konvülzif veya nonkonvülzif ) 1-Absans Nöbetleri a) Sadece bilinç bozukluğu ile giden b) Hafif klonik komponentli c) Atonik komponentli d) Tonik komponentli e) Otomatizmalı f) Otonomik komponentli 2-Atipik Absans a) Tonus değişikliği A.1 den daha belirgin olan b) Başlangıç ve/veya sonlanmanın ani olmaması 3-Miyoklonik nöbetler ( tek veya çok) 4-Klonik nöbetler 5-Tonik nöbetler 6-Tonik-Klonik nöbetler 7- Atonik nöbetler ( Astatik) III-Sınıflandırılamayan epileptik nöbetler (yetersiz bilgi nedeniyle) 8

20 Epilepsilerin ve epileptik sendromların uluslar arası sınıflaması ILAE Lokalizasyon bağlı(fokal, lokal, parsiyel) epilepsiler ve sendromlar A- İdiopatik ( yaşa bağlı başlangıç) -Sentrotemporal dikenli selim Çocukluk Çağı epilepsisi -Oksipital paroksizmli Çocukluk Çağı epilepsisi -Primer okuma epilepsisi B- Semptomatik -Temporal lob epilepsisi -Frontal lob epilepsisi -Pariyetal lob epilepsisi -Oksipital lob epilepsisi -Çocukluk çağının kronik progresif epilepsia parsiyalis kontinuası -Spesifik faktörlerle uyarılan nöbetlerle karakterize sendromlar C- Kriptojenik 2-Jeneralize epilepsiler ve sendromlar A- İdyopatik (yaşa bağlı başlangıç) -Selim ailesel yenidoğan konvulziyonları -Selim yenidoğan konvulziyonları -Süt çocuğunun selim myoklonik epilepsisi -Çocukluk çağı absans epilepsisi (piknolepsi) -Juvenil absans epilepsisi -Juvenil myoklonik epilepsi -Myoklonik astatik nöbetli epilepsi -Myoklonik absanslı epilepsi B- Semptomatik -Nonspesifik etyoloji -Spesifik sendromlar 9

21 3-Fokal veya jeneralize oldukları belirlenemeyen epilepsiler A- Jeneralize ve fokal konvulziyonlu epilepsiler -Yenidoğan konvulziyonları -Süt çocuğunun ağır myoklonik epilepsisi -Yavaş dalga uyku sırasında devamlı diken dalgalı epilepsi -Edinsel epileptik afazi (Landau-Kleffner sendromu ) -Diğer belirlenemeyen epilepsiler B-Net jeneralize veya fokal konvülziyon özelliği olmayanlar 4-Özel sendromlar -Özel durumla ilişkili nöbetler -Febril konvüziyonlar -İzole nöbet veya izole status epileptikus -Akut metabolik veya toksik nedenlere bağlı nöbetler Prognoz: Epilepsili hastaların çoğunun prognozu iyidir. Prognoz büyük oranda altta yatan nedene bağlıdır. Toplamda hastaların % i antiepileptik ilaçlar ile olan tedavi sonrası nöbetsiz hale gelirken, bazı hastalar ise ilaç kesiminden sonra da remisyonda kalabilir. Geri kalan %30-40 lık hasta grubunda ise değişen sıklık ve şiddetlilik derecelerinde nöbetler devam eder (50). Antiepileptik tedavi Epilepsi hastalarının tedavisinde hedef, nöbet eliminasyonu veya nöbet sayısının azaltılmasına uygun maliyetli yaklaşımın yanı sıra ilaç etkileşimleri ve yan etkilerinden kaçınmak, böylece mümkün olan en iyi yaşam kalitesini sağlamaktır. Epilepsi hastalarının yaşam kalitesinin en iyi belirleyicisi tam nöbet kontrolüdür ve bu nedenle farmakolojik tedavinin temel hedefi nöbet kontrolünün sağlanması olmalıdır. Antiepileptik ilaç seçiminde ilk ve en önemli bölüm ilacın nöbet tipi için uygun olduğundan emin olunmasıdır. Bireysel olarak hastalara en uygun antiepileptik ilaç seçimi için epilepsinin, hastanın ve mevcut antiepileptik ilaçların özelliklerinin ayrıntılı bilinmesine ihtiyaç vardır. Tarihten günümüze kadar yirmiye yakın antiepileptik ilaç geliştirilmiştir. Bununla birlikte kullanılan antiepileptiklerin hiç biri yan etkiler ve istenen tedavi 10

22 edici etkiler bakımından ideal sayılmaz. İdeal bir antiepileptik ilaçta olması beklenen başlıca özellikler emiliminin taşıyıcıya bağlı olarak gerçekleşmemesi, plazma proteinine yüksek oranda bağlanmaması, metabolizmaya uğramaması ya da metabolizmasının doyurulabilir olmaması, ilaç etkileşimlerinin olmaması, olabildiğince az yan etkiye sahip olması ve doğal olarak belli bir epileptik sendrom için etkili olduğunun kanıtlanmış olması şeklinde sıralanabilir (51). Epilepsi tedavisinin hastaların büyük bir kısmında yaşam boyu sürecek olması, ortaya çıkması mümkün diğer hastalıklar, yaşlanma ve hastaların yaşam kalitesi gibi diğer özellikler açısından da antiepileptik tedavinin seçimi ve bir bütün olarak tedavinin hastanın özelliklerine göre bireyselleştirilmesini gerekli kılmaktadır. Etkinlik açısından yeni antiepileptiklerin standart antiepileptiklere üstünlüğü gösterilmemiştir, ancak daha az yan etkiye yol açmaları, daha az ilaç etkileşimlerinin görülmesi ve daha az enzim indüksiyonu yapmaları nedeniyle şimdilik bu açılardan daha avantajlı görünmektedirler (52). Kombinasyon tedavisi ile karşılaştırıldığında monoterapide uyum daha iyi ve yan etkiler daha azdır. Bu nedenle de daha uygun maliyetlidir. Bundan dolayı, genel olarak kombinasyonlar denenmeden önce sıklıkla hastanın nöbet tipi için uygun olan ilk basamaktan antiepileptik ilacın monoterapi denemelerine başlanmalıdır. Başlangıç antiepileptik ilaç seçiminde en uygunun belirlenmesine gerekli önem verilmelidir (53). I- Klasik antiepileptik ilaçlar Daha yeni antiepileptik ajanlarla kıyaslandığında geleneksel antiepileptik ajanlar genellikle daha iyi tanımlanmışlardır ve bir ölçüye kadar daha sınırlı etki spektrumuna sahiptirler. Yan etki profilleri ve potansiyel ilaç etkileşimleri de daha iyi anlaşılmıştır (54). 1)Fenobarbital (Phenobarbital-PB) Barbitürik asit türevidir. Barbitürik asidin 5. pozisyonundaki karbon atomuna fenil grubunun bağlanmış olması antikonvülzif etkisini artırmıştır. Sedatif özelliğinden daha fazla antikonvülzif etkisi vardır. Jeneralize ve parsiyel tipteki epilepsi nöbetlerini ve febril konvülziyonları önleme tedavisinde etkili bir ilaçtır. Etki mekanizmasının esas olarak, GABA-A reseptör kompleksinde inhibitör nörotransmisyonu güçlendirmek ve glutamat eksitatör etkilerini baskılamak yoluyla olduğu düşünülmektedir (51,52,54). 11

23 Ağızdan alındıktan sonra emilimi tama yakındır; ancak emilim hızı değişkendir. Fenobarbital % oranında plazma proteinlerine bağlanır. Erişkinde eliminasyon yarılanma süresi saat, çocuklarda ise saattir. Verilen dozun üçte bir oranındaki kısmı, hepatik CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2E1 enzimleriyle metabolize edilir. Fenobarbital in çok güçlü enzim indükleme özelliği bulunmaktadır. Bu etkisi birlikte kullanılan ve bu enzim sisteminde değişikliğe uğrayan birçok ilacın ve bilirubin gibi bazı endojen maddelerin metabolizmasının hızlanmasına yol açar. Verilen dozun %20-25 kadarı da değişmemiş ilaç olarak renal yoldan atılır. Plazma tedavi konsantrasyonları µg/ml dolayındadır. Erişkinde günlük idame dozu mg, çocukta 2-6 mg/kg dır (55,56). Yan etkiler: Erişkinde en sık görülen yan etkisi sedasyon, yorgunluk ve uyku halidir. Çocuklarda tam tersi durum dikkati çeker; sıklıkla irritabilite, davranış bozukluğu ve huzursuzluğa, hatta uyku azalmasına neden olabilir. Tedavi sırasında özellikle fenitoinle birlikte verildiğinde; megaloblastik anemi ve makrositoz gelişimine rastlanmaktadır. Akut intermitant porfiri krizlerini tetikleyebilmektedir. Diğer yan etkisi deri döküntüsü ve osteomalazidir. Erişkin erkek hastalarda özellikle yüksek dozlarda empotans yakınmalarına yol açabilmektedir. Annesi hamilelikte PB almış yenidoğanlarda K vitamini eksikliğine bağlı kanamalar gelişebilmektedir (57). 2) Fenitoin; DFH (Phenytoin- PHT) Fenitoin 1938 den bu yana antiepileptik olarak en sık kullanılan ilaçlardan biridir. Basit ya da kompleks parsiyel epilepsi nöbetlerini ve jeneralize konvülziyonları önleme tedavisinde kullanıldığı gibi ayrıca statusların tedavisinde de etkin bir ilaçtır. Ancak primer absans ve miyoklonik tipte epilepsi nöbetlerinin tedavisinde kullanılmaz hatta bu nöbetleri arttırır ( 58). Antiepileptik etki mekanizması tam bilinmemekle birlikte etkisini voltaja bağımlı Na+ kanallarının eski durumuna dönme hızını yavaşlatarak gerçekleştirdiği düşünülmektedir. Böylece membran elektriksel eksitabilitesini azalttığı ve membran stabilizasyonuna yol açtığı bildirilmiştir. Ayrıca presinaptik olarak nörona kalsiyum girişini azaltarak nörotransmitter salınımını inhibe etmektedir. Diğer yandan postsinaptik olarak GABA aracılı inhibisyonu güçlendirdiğine dair bulgular da bulunmaktadır. Böylece fokal başlamış patolojik elektriksel aktivitenin sağlam beyin 12

24 bölgelerine yayılmasını engelleyerek antiepileptik etkinlik gösterir. Fenitoin oral yoldan ve konvülzif status gibi akut nöbet durumlarının tedavisinde intravenöz yoldan kullanılabilir. Fenitoin in en önemli farmakokinetik özellikleri, serum proteinine yüksek oranda bağlanması (%85-90), eliminasyon kinetiğinin lineer olmaması ve alınan miktarın yaklaşık %90 ının CYP2C9 ve %10 unun ise CYP2C19 izoenzimleri tarafından metabolize edilmesidir. Plazma proteinlerine bağlanma açısından bireysel değişkenlik oldukça fazladır. Karaciğer ve böbrek hastalıkları ve ileri yaş gibi hipoalbüminemi oluşturabilecek durumlar, üremi de ilacın plazma proteinlerine bağlanmasını azaltır. Fenitoin ağız yolundan uygulandığında 4-12 saat içinde tepe plazma düzeyine ulaşmaktadır. Tedaviye başladıktan sonra plazmada kararlı duruma ulaşması 7-21 gün sürer. Fenitoin karaciğerde hidroksilaz enzimleri tarafından büyük oranda metabolize edilir, yaklaşık %5 i değişmemiş olarak idrarla atılır. İlacın karaciğerde metabolize olma hızı genetik kontrol altındadır ve bireysel değişkenlik gösterir. Fenitoin in günlük idame dozu yetişkinde mg, çocuklarda 4-8 mg/kg dır. Tedavi ilaç konsantrasyon aralığı µg/ml dir (51,54,55,59). Karbamazepin, felbamat, lamortrijin, tiagabin, zonisamid, varfarin, siklosporin, teofilin, oral kontraseptifler, bazı analjezik ve antibiotiklerin düzeyi fenitoin eklenmesiyle azalabilir. Ayrıca karbamazepin, felbamat, kloramfenikol, izoniazid, simetidin, varfarin ve disulfiram fenitoin düzeyini azaltabilir (54). Yan etkiler: Akut ve doza bağımlı SSS e ait yan etkileri arasında kan düzeyinin artışına uygun olarak ortaya çıkan nistagmus, diplopi, vertigo, tremor, ataksi, disatri gibi serebellar sendromlar ve baş ağrısı vardır. Gingiva hipertrofisi uzun süreli uygulamalarda olguların yaklaşık %20 sinde gelişmektedir. Hirşutismus, akne ve pigmentasyon oluşumu şeklinde deri değişiklikleri yapmaktadır. Fenitoin folik asit eksikliği, megaloblastik anemi, aplastik anemi, lökopeni, Hodgkin hastalığı ve malign lenfomayı andıran lenfadenopati gibi hematolojik yan etkilere de neden olabilir. Fenitoinin uzun süreli kullanımı sırasında nadiren raşitizm ve osteomalazi ortaya çıkabilir. Kronik kullanımda, hepatik mikrozomal enzim indüksiyonu sonucunda kortizol metabolizmasını hızlandırır. Bu durum muhtemelen ACTH sekresyon artışı ve kortizol salımının artması sonucu dengelenmektedir. 13

25 Epilepside PHT ile diğer antiepileptiklerin kombine tedavisi sırasında sersemlik, koordinasyon bozukluğu gibi santral sinir sistemi yan etkileri sıklıkla ortaya çıkmaktadır. Uzun süreli fenitoin tedavisi sırasında serebellar atrofi ve genellikle EMG de gösterilebilen asemptomatik olan periferik nöropati bulunmaktadır. İnsülin salınımın baskılanması nedeniyle hiperglisemi görülebilir. Ayrıca serbest tiroid hormonlarında azalma yaptığı ve T4 ün T3 e dönüşümünü hızlandırdığı bildirilmiştir. Seks hormonlarını bağlayan globulini artırarak ve östrojenler ile androjenlerin yıkımını hızlandırma sonucu fertiliteye ve potansa yansıyan inhibitör etkileri Gebe annelerin kullanması durumunda yeni doğan bebeklerinde hipoprotrombinemiye ve kanamalara yol açabilmektedir (54,57). 3) Pirimidon Pirimidon yapısal olarak barbitüratlara benzer ve fenobarbitalle yakın ilişkilidir. Basit parsiyel, kompleks parsiyel ve jeneralize tonik klonik nöbetlerde etkilidir. Pirimidon karaciğerde metabolize edilir. Tek bir dozdan sonra tepe plazma konsantrasyonuna 2-5 saat sonra ulaşır. Proteine bağlanma oranı düşüktür. Total plazma düzeyinin %80 ini bağlanmamış pirimidon oluşturur. Pirimidonun yaklaşık %20-25 i fenobarbital e dönüşmektedir; bu dönüşüm kişiler arası değişkenlik gösterir. Pirimidon un yarılanma ömrü saat dolayında olup, ortalama 12 saattir ve metabolitlerine göre daha kısa yarılanma ömrüne sahiptir. Jeneralize ve parsiyel tipteki nöbetlerde etkin bir ilaçtır. Yetişkinlerde günlük dozu mgr, çocuklarda ise mg/kg dır ve doz genellikle ikiye bölünerek verilir (51,52,54-57). Yan etkiler: Sedasyon, baş dönmesi, sersemlik, bulantı, kusma gibi yan etkilerinden dolayı düşük dozla başlayıp, giderek dozun artırılması önerilmektedir (54,57). 4) Etosüksimit (ESM) Etosüksimid absans ve miyoklonik tipte nöbetlerin tedavisinde etkilidir ancak parsiyel epilepsi nöbetlerini ve jeneralize konvulziyonları tedavide etkisizdir (58). Etosüksimit in talamusta T tipi voltaja bağımlı kalsiyum kanallarında akımı azaltma yoluyla etki ettiği gösterilmiştir (54,59,60). 14

26 Etosüksimit gastrointestinal yoldan hızlı,tama yakın emilir ve tepe konsantrasyonuna yaklaşık 3-4 saat sonra ulaşır. İlacın plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir. Eliminasyon yarılanma ömrü yetişkinlerde saat, çocuklarda ise saattir. Karaciğerde metabolize edilir. Günlük yetişkin dozu mg, çocuk dozu ise mg/kg dır (60). Yan etkiler: Bulantı, kusma, anoreksi gibi gastrointestinal yakınmalar ve sersemlik, uykuya meyil, öfori, baş ağrısı gibi belirtilerdir. Parkinson benzeri semptomlar, fotofobi ve hıçkırık da bildirilmiştir. Ürtiker, Stevens-Johnson sendromu, SLE, lökopeni, trombositopeni çok ender yan etkileri arasında sayılır (54,57,60). 5) Karbamazepin; KBZ (Carbamazepine; CBZ) Karbamazepin basit ve kompleks parsiyel epilepsi nöbetlerin ve jeneralize konvülziyonların tedavisinde kullanılır. Primer jeneralize nöbetlerden absansların ve miyoklonik nöbetlerin tedavisinde etkisizdir hatta nöbetleri artırabilir (61). Etki mekanizması fenitoin e benzer şekilde, sodyum kanallarının eski durumuna dönmesini yavaşlatarak aksiyon potansiyelinin tekrarlayıcı ateşlemelerini sınırlandırmaktır. Yakın çalışmalarda fenitoinden farklı olarak omurilik nöronlarında NMDA ile aktive olan akımları bloke ettiği bildirilmiştir. Emilimi ağızdan alındıktan sonra yavaş ve kararsız olarak gerçekleşir. Yiyeceklerle birlikte verildiğinde emilim artabilir. Lipitlerde çözünürlüğü yüksektir ve dokulara hızlı geçer. %75-80 oranında plazma proteinlerine bağlanmakta olup, plazma tepe konsantrasyonuna 4-8 saatte ulaşmaktadır. Büyük oranda stabil epoksit metabolitlerine dönüşür. Metaboliti farmakolojik olarak aktiftir. Tek bir dozdan sonra eliminasyon yarılanma ömrü saattir, fakat tedavi sırasında tekrarlanan dozlarla bu değer birkaç hafta içinde saate iner. Bunun nedeni, hepatik mikrozomal enzimler üzerine otoindüksiyon yaparak kendi metabolizmasını artırmasıdır. Metabolizması karaciğerdeki P450 enzim ailesinden CYP 3A4, CYP2C9 ve CYP1A2 tarafından gerçekleştirilir. Tedavi başlandıktan sonra kararlı duruma ulaşma zamanı 10 gün dolayındadır. Plazma tedavi aralığı 4-11 µg/ml dir. Yan etkiler genellikle µg/ml düzeyinin üstünde ortaya çıkar (51,52,54-57). Yalnızca ağızdan kullanılır ve yetişkin dozu günde mg, çocuklar da ise mg/kg dır. KBZ, CYP2C, CYP3A ve üridin difosfat glukuronosil transferaz (UGT) enzimlerini indükler ve böylece bu enzimler tarafından yıkılan ilaçların metabolizmasını artırır. Karbamazepin; valproat, klobazam, etosüksimit, 15

27 klorazepat, lamortrijn, tiagabin, topiramat gibi antiepileptiklerin, oral kontraseptifler ve varfarin gibi ilaçların metabolizmasında hızlanma ve plazma düzeylerinin azalmasına neden olur (59,62). Yan etkiler: Doza bağımlı olarak ortaya çıkan sersemlik, görme bulanıklığı, diplopi, ataksi ve denge bozukluğudur. Hastaların yaklaşık %5-10 unda genellikle tedavinin ikinci haftasında, bazen ateş ve lenfadenopatinin de eşlik ettiği deri döküntülerine rastlanır. Nadiren tedavi sırasında lökopeni, anemi, trombositopeni gibi hematolojik yan etkiler, hiponatremi, hepatotoksisite görülmektedir (54,57). 6) Sodyum Valproat - Valproik Asit (VPA) Valproik asidin sodyum tuzu en fazla kullanılanıdır; Na+ kanallarına, Ca++ akımına etki ederek ve GABAerjik etkinliği artırarak antiepileptik etki gösterdiği bildirilmiştir. GABA yıkımından sorumlu GABA-transaminaz enzimini inhibe ettiği ve GABA sentezinde rol alan glutamik asit dekarboksilaz enzim etkinliğini arttırdığı da gösterilmiştir. Tedavi konsantrasyonlarında, nöronlarda depolarizasyonla oluşturulan devamlı ateşlemeleri baskıladığı ileri sürülmüştür (51,52,54-57). Valproik asit jeneralize ve parsiyel epilepsi nöbetlerinin birçok tipinde etkin bir ilaçtır; özellikle primer jeneralize tonik-klonik, miyoklonik ve absans nöbetlerin tedavisinde ve bu nöbetlerin yer aldığı juvenil miyoklonik epilepside, fotosensitif epilepside başarı ile uygulanmaktadır. Parsiyel tipteki epilepsi nöbetlerinde, febril konvulziyonlarda ve kısmen West sendromundaki fleksiyon spazmlarında da etkilidir. Absans tipi nöbetlerde de etki gösterir (56). Ağızdan alındıktan sonra yaklaşık tamamı hızla emilir ve plazma tepe konsantrasyonuna 2 saat sonra ulaşır. Yaklaşık % 90 oranında plazma proteinlerine bağlanmaktadır. Bu bağlanma konsantrasyonla ilişkilidir ve aspirin, fenitoin gibi kan proteinlerine bağlanma oranı yüksek ilaçlar ile yarışma valproik asiti serbestleştirir. İlacın yaklaşık % 3-4 kadarı değişmeden idrarla, geri kalanı ise metabolize edildikten sonra atılır. Erişkinde eliminasyon yarılanma ömrü 6-12 saattir. Tedaviye başlandıktan sonra kararlı duruma ulaşma zamanı yaklaşık 4 gündür. Büyük oranda hepatik üridin difosfat glukronil transferaz (UGT) enzimi ile metabolize edilmektedir (51,52,54-57,59). 16

28 Valproik asit, CYP2C9 enziminin substratı olan fenobarbital ve fenitoin gibi ilaçların metabolizmasını azaltmaktadır. Bu nedenle fenobarbital ile birlikte kullanıldığında fenobarbital in metabolizmasını yavaşlatarak kan konsatrasyonunun artışına neden olur. Valproik asit fenitoin i plazma albüminine bağlandığı yerden ayırır, ayrıca bu ilacın metabolizmasını yavaşlatarak kanda serbest fenitoin düzeyinde artışa da neden olmaktadır. Karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin enzim indüksiyonu yaparak valproik asitin serum konsantrasyonunu azaltabilir. Valproik asit UGT yi baskıladığından lamortirijin ve lorezepamın metabolizmasını inhibe eder. Salisilatlar valproik aist i plazma proteinine bağlanma yerinden ayırır ve böylece serbest ilaç konsantrasyonunda artışına neden olur. Valproik asit in plazma terapötik aralığı µg/ml arasında kabul edilir. Yetişkin dozu günde mg, çocuklarda mg/kg dır. Tremor gibi yan etkiler genellikle 100 µg/ml ın üstünde ortaya çıkabilir (63,64). Yan etkiler: Mide bulantısı, anoreksi, dispepsi, diyare ve konstipasyon gibi gastrointestinal yan etkilere, kilo artışına, trombositopeniye, deri döküntülerine, saç dökülmesine, tremora ve sedasyona yol açabilmektedir (62). Tremor genellikle dozla ilişkili, iyi gidişli ve geri dönüşümlüdür. Ender olarak ciddi hepatotoksisiteye yol açabilir. Erişkinlerde hepatotoksisite riski 1/45000 dolayında bildirilmiştir (54,57). Kadınlarda polikistik over bulgusunun (65,66) yanı sıra adet aksamalarına (66,67) ve hiperandrogenizme (66) neden olabilmektedir. 7) Benzodiazepinler (Diazepam, Klonazepam, Lorazepam) Benzodiazepinler çeşitli epileptik nöbetlerin tedavisinde etkilidir. Yan etki sıklığı ve antikonvülzan etkilerine karşı tolerans gelişmesi nedeniyle kronik kullanımları sınırlıdır. Benzodiazepinler status epilepticusun akut tedavisinde ve nöbet kümelerinde, rekürren febril konvülziyonların önlenmesinde faydalıdır. Benzodiazepinler GABA cevabını potansiyalize edip, nöronal inhibisyonu güçlendirerek etki ederler. Klor kanal açıklığının süresini artırmak amacıyla postsinaptik GABA reseptörlerinde spesifik bir bölgede etki ederler. Lorezepam ve diazepam en sıklıkla status epileptikus tedavisi için kullanılır. Klonazepam ise en sık olarak kronik nöbetlerin tedavisinde kullanılmaktadır (51,52,54-57). 17

29 Yan etkiler: Sedasyon, ataksi, sersemlik, kognitif bozulma, hiperaktivite, irritabilite, saldirganlik, halüsinasyonlar, depresyon ve psikoz görülebilir (54). II- Yeni antiepileptik ilaçlar Klasik antiepileptik ilaçların hastaların %25-30 unda etkisiz kalması ve tolere edilemeyen yan etkiler nedeniyle yeni antiepileptik ilaçlara ihtiyaç duyulmuştur. Son 10 yılda geliştirilmiş olan yeni antiepileptik ajanlar monoterapi şeklinde veya ekleme tedavisi olarak kullanıldığında genellikle daha kolay tolere edilmektedir ve bazı refrakter epilepsilerde daha etkili oldukları gösterilmiştir (68). 1) Okskarbazepin (Oxcarbazepine- OXC) Karbamazepin in 10-keto analogu olan okskarbazepin farmakokinetik profili ve yan etkiler açısından bu ilaçtan ayrılır. Ağızdan alındıktan sonra gastrointestinal kanaldan tama yakın emilir. Ön ilaç olan okskarbazepin, ilk geçiş etkisine uğrar ve hızla ve tümüyle farmakolojik olarak aktif olan 10,11-dihidro-10-hidroksi-5Hdibenzofazepin -5-karboksamid metabolitine (MHD) dönüşür. Lipit çözünürlüğü yüksek olan MHD vücutta kolay dağılır ve hızla beyne geçer. Yaklaşık % 40 oranında serum proteinlerine bağlanmaktadır. Eliminasyon yarı ömrü saattir. MHD ve glukuronik aside bağlanarak idrarla atılır. Okskarbazepin, karbamazepin den farklı olarak otoindüksiyon yapmamaktadır. Diğer ilaçlar açısından hepatik mikrozomal enzim indüksiyonu yapması da sınırlıdır. Erişkinlerde 600 mg günlük başlangıç dozu, giderek mg/gün dozuna kadar artırabilmektedir (59). Yan etkiler: Alerjik yan etkileri karbamazepin den daha azdır, fakat hiponatremiye karbamazepin den daha sık yol açtığı bildirilmiştir. En yaygın yan etkileri sersemlik, ataksi, diplopi, yorgunluk ve sinirliliktir (54,69,70). 2) Lamotrijin ( Lamotrigine- LTG) Lamotrijin yeni jenerasyon antiepileptik ilaçlardan birisidir. Voltaja bağımlı Na+ kanallarının inaktivasyonunu uzatarak tekrarlayan ateşlemeleri önler, böylece nöronal membranları stabilize ederek etki gösterir. Klinikte kullanılan konsantrasyonlarda kortikal ve striatal nöronlarda yüksek voltajla aktive olan kalsiyum akımlarını da inhibe etmektedir. Lamotrijin bu etkisini özellikle N ve P tipi kalsiyum kanalları üzerinde gerçekleştirir (59). 18

30 Lamotrijin geniş bir antiepileptik spektrumuna sahiptir. Jeneralize ve parsiyel epilepsisi olan hastalarda tek ilaç olarak kullanılmaktadır. Dirençli parsiyel nöbetleri olan hastalarda da kullanılmaktadır (61). Gastrointestinal yoldan hızla ve tümüyle emilir. Ağızdan alındıktan sonra tepe plazma konsantrasyonuna yaklaşık 3 saatte ulaşır. Plazma konsantrasyonu 1-10 µg/ml olduğunda proteinlere %55 oranında bağlanmaktadır. İlaç önemli oranda karaciğerde UGT1A4 ile glukuronidazyona uğrayarak metabolize olur ve daha sonra aktif olmayan metabolitleri ve değişmemiş kalan kısmı idrarla atılır. Lamotrijin karaciğerde P450 enzim indüksiyonuna neden olmaz. Tek bir dozun plazma yarılanma ömrü ortalama 25 saat dolayında olmakla birlikte kişiler arasında farklılıklar gösterir. Fenitoin, karbamazepin ve fenobarbital ile birlikte kullanıldığında yarılanma ömrü azalır, yaklaşık 15 saate iner ve plazma konsantrasyonu düşer. Valproik asit ile birlikte alındığında UGT yoluyla gerçekleşen metabolizmasının inhibisyonu nedeniyle yarılanma ömrü ortalama 60 saate kadar uzamaktadır (52,59). Terapötik kan düzeyi 3-15 µg/ml olarak belirtilmektedir. Günde mg dozunda kullanılır; ancak tedaviye düşük dozlarda başlayıp haftalık artışlarla ortalama günlük doza bir ay içinde ulaşmak önerilmektedir. Fenitoin, karbamazepin, fenobarbital gibi hepatik enzimleri indükleyen bir ilaçla birlikte kullanılacaksa, lamortrijin başlangıçta ilk 2 hafta günde 50 mg dozunda verilmelidir, daha sonra her hafta 100 mg dozunda artırılır. Valproik asit alan erişkinlerde ise, ilk 2 hafta gün aşırı 25 mg, sonraki 2 hafta boyunca günde 25 mg kullanılır. Daha sonra klinik yanıt dikkate alınarak, 1-2 haftada bir günlük dozu 25 mg artırılarak, gerektiğinde günlük toplam dozu mg a yükseltilebilir. Yarılanma ömrü, günlük dozu ikiye ayırarak vermeye olanak verir. Çocuklarda ortalama günde 2-8 mg/kg dır (70). Yan etkiler: En sık görülen yan etkisi baş dönmesi, ataksi, görme bozukluğu, çift görme, bulantı, kusma ve olguların %6-10 unda deri döküntüleri şeklindedir (59). Özellikle tedaviye yüksek dozlarda başlanan hastalarda deri döküntüsüne rastlandığı bildirilmiştir; bu nedenle yavaş doz titrasyonu önemlidir. Nadir olmayarak Steven-Johnson sendromu ve dissemine intravasküler koagülasyon olgularına rastlanmaktadır (69). 19

31 3) Topiramat (TPM) Antiepileptik profili PHT ve KBZ e benzeyen yeni jenerasyon ilaçlardan birisidir. Topiramat zayıf bir karbonik anhidraz inhibitörüdür; ancak antiepileptik aktivitesinin daha çok voltaja bağımlı sodyum ve kalsiyum kanallarını bloke etmesinin yanı sıra, glutamatın AMPA tipi reseptörlerini de bloke etmesiyle ilişkili olduğu bildirilmiştir. Ayrıca GABA A reseptörlerinde agonist, non-nmda glutamat reseptörlerinde antagonist olarak rol oynar. Parsiyel ve primer jeneralize epilepsisi olan hastalarda kullanılmaktadır. Tedaviye dirençli parsiyel ve sekonder jeneralize nöbetlerde ve Lennox-Gastaut sendromunda da etkilidir (71). Ağızdan alındığında emilimi iyidir ve biyoyararlanımı %85-90 oranındadır. Yiyeceklerle alınması emilimini kısmen geciktirir, ancak klinik önemi yoktur. Maksimum plazma konsantrasyonuna yaklaşık 2-4 saatte ulaşmaktadır. Plazma proteinlerine %15 den daha az oranında bağlanır. %50 oranında böbreklerden değişmeden atılmakta ve kısmen karaciğerde metabolize olmaktadır. Eliminasyon yarı ömrü saat olarak bildirilmiştir. Enzim indüksiyonu yapan fenitoin ve karbamazepin gibi antiepileptiklerle birlikte kullanıldığında topiramat ın plazma düzeyinde düşme beklenmelidir. Buna karşılık valproik asit ile birlikte uygulandığında enzim inhibisyonu sonucu topiramat ın plazma düzeyinde yükselme olmaktadır. Diğer yandan fenitoin ile birlikte kullanılması bazı hastalarda fenitoin in plazma düzeyinde (eliminasyonunda azalmaya bağlı) yükselme yapabilmektedir. Topiramat ın tedavi ile uyumlu kan konsantrasyonunun <30 ug/ml olduğu bildirilmiştir. Tedaviye dirençli parsiyel ve sekonder jeneralize nöbetlerde, mg günlük dozlarının hastaların yaklaşık yarısında en az %35-50 oranında nöbet azalması sağladığı ileri sürülmüştür (56,70-72). Yan etkiler: En sık ortaya çıkan istenmeyen etkisi kognitif fonksiyon bozukluğudur. Asteni, iştahsızlık, kilo kaybı, çift görme ve psikomotor yavaşlama, konsantrasyon bozukluğu, konuşma bozukluğu ve akut psikotik semptomlar tedavi sırasında bildirilen başlıca yan etkilerdir. Karbonik anhidraz inhibisyonu etkisine bağlı olarak alkaloz, parestezi ve ürolitiyazis oluşumu bildirilmiştir. Dar açılı glokomda tabloyu ağırlaştırabilmektedir (69, 73). 4) Levetirasetam (LEV) Pirasetamın etil analoğunun S-enantiomeridir. Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizması ile benzerliği 20

32 bulunmamaktadır. İn vitro ve in vivo çalışmalar, levetirasetamın temel hücre karakteristiklerini ve santral sinir sisteminin normal nörotransmisyonunu değiştirmediğini göstermektedir. In vitro çalışmalar levetirasetamın intranöronal Ca+2 konsantrasyonunu, N tipi Ca+2 akımını kısmi olarak inhibe ederek ve intranöronal depolardan Ca+2 salınımını azaltarak etkilediğini göstermiştir (72,74). Sindirim yolundan emilimi tamdır ve düşük oranda plazma proteinlerine bağlanmaktadır. Alınan miktarın %66-76 sı değişmden idrarla atılmakta ve geri kalanı aktif olmayan metabolitlere dönüşmektedir (59). Metabolizması CYP450 enzimlerinden bağımsızdır ve eliminasyon yarılanma ömrü 7 saat dolaylarındadır; fakat böbrek yetmezliğinde uzamaktadır. Kararlı durum plazma konsantrasyonuna, günde üç kez kullanıldığında, 2 gün içinde ulaşmaktadır. Belli bir enzimatik ilaç etkileşiminin olmaması olumlu bir özelliğidir. Kullanılmakta olan diğer antiepileptiğe ek ilaç olarak dirençli parsiyel nöbetlere olduğu kadar, semptomatik ve idiyopatik jeneralize konvülzif nöbetlerde de etkilidir. Spinal miyoklonusa ve diğer miyoklonik kasılmalara da etkili olabildiği ileri sürülmüştür. Erişkinlerde günlük ortalama doz 2000 mg.dır ve doz 3000 mg a kadar artırılabilmektedir. Yarı ömrü nispeten kısa olduğundan günlük doz, üç öğüne bölünerek kullanılır (70-72). Yan etkiler: Yorgunluk hissi, uyuklama, motor koordinasyon bozukluğu, sinirlilik, ajitasyon başlıca yan etkileri arasındadır. Kalbe, karaciğere ve sindirim sistemine ait ciddi bir yan etkisi bildirilmemiştir (69,73). 5) Gabapentin (GBP) Bir siklohekzan türevi ve GABA agonisti olarak tasarlanmış olan gabapentin, lipit çözünürlüğü yüksek olduğundan kan beyin bariyerini kolay aşar. Çeşitli etki mekanizmaları vardır bunlar GABA salınımının artışı ve muhtemelen sentezi ile bazı nöronal kalsiyum devrelerinin modülasyonudur. Antiepileptik etkisi zayıf olan ilaç parsiyel tipte epilepsilerde genellikle diğer antiepileptiklere eklenerek kullanılır. Absans ve miyoklonik nöbetleri artırmaktadır. Ağızdan alındıktan sonra 2-3 saat içinde plazma tepe konsantrasyonuna erişir. Plazma proteinlerine bağlanmaz, değişime uğramadan renal yoldan elimine edilir. Önerilen günlük doz üçe bölünmüş olarak verilen mg dır fakat mg/gün şeklindeki dozlarda da iyi tolere edilmiştir (74). Yan etkiler: Uykuya meyil, baş dönmesi, ataksi ve yorgunluktur (69,73). 21