TEMİZLİK VALİDASYONU TEMİZLİK VALİDASYONU TARİHÇESİ. I. Bölüm. Quality Academia Yayınları. Validasyon & Kalifikasyon [1]

Transkript

1 TEMİZLİK VALİDASYONU I. Bölüm TEMİZLİK VALİDASYONU TARİHÇESİ FDAʼnın penisilin içermeyen müstahzarların penisilin içerenlerle kontaminasyonu ve güçlü steroid veya hormonlarla çapraz bulaşmasıyla ilgili kaygıları ilaç endüstrilerindeki temizlik validasyonu kavramının ardındaki başlıca sebeplerdir. İlaç endüstrisinde müstahzarların üretim, dolum ve ambalajı için kullanılan bütün ekipmanın temiz ve düzenli tutulması konusundaki 1963 yılı GMP düzenlemelerinin (kısım 133.4) oluşturulmasına yol açmıştır. Temiz ekipman gerekliğinin temel mantığı elbette müstahzarların bulaşma ve karışmasının önlenmesidir. Aslında ilaç endüstrilerinde temizlik validasyonu fikri yeni değildir. Son on yıl içinde, temizlik validasyonu yaklaşımını açıklayan gelişmelerle ilgili önemli bilgiler yayınlanmıştır. Temizlik Validasyonunun Kalite Risk Yönetimi Prosesleri tarafından desteklenen etkili bir Kalite Sistemi ile bütünleştirilme işlemi, İlaç etken Maddesi Üretim Operasyonlarının hastaların temizlik validasyonu ile ilgili risklerinin anlaşıldığı, etkilerinin değerlendirildiği ve gerekirse azaltıldığı şekilde yapıldığı konusunda güvence vermelidir. Bitmiş ürün üreten şirketler için geçerli olan koşulların proses sırasında bu aşamada yer alan farklı prosesleri dikkate almadan ilaç etken maddesi üreticilerine geri gönderilmemesi önemlidir. Örneğin, ilaç üretimine kıyasla kimyasal madde üretiminde daha yüksek limitler kabul edilebilir, çünkü teknik ve kimyasal sebeplerle taşınma riski çok daha azdır. Kabul Edilebilir Günlük Maruz Kalma (ADE- Acceptable Daily Exposure) kriterinin artık şirketler tarafından Sadece Bu İş için Ayrılmış Tesisler gerekip gerekmediğine karar vermek için ve Çok Amaçlı Ekipmanda özellikle İlaç Etken Maddesinin Kabul Edilebilir Maksimum Taşınmasını (MACO-Maximum Acceptable Carry Over) tanımlamak için kullanılması önerilmektedir. Olabilecek kimyasal ve mikrobiyolojik kontaminasyonla ilgili riskleri yönetmek için Temizlik Prosesinin Kontrollerinde dikkate alınacak faktörleri tanımlama amaçlı yeni bir bölüm eklenmiştir. Temizlik validasyonu konusunda başvuru kaynaklarımızdan birisi de PDA Teknik Raporu No: 29 Temizlik Validasyonunda Dikkate alınacak Noktalarʼdır. Bu teknik rapor endüstri temelli değerli bir kılavuzluk belgesi olarak önerilir. En önemli konu başlıkları; -Temizlik prosesi (CIP/COP): tasarım ve kalifikasyon - Kalıntı türleri, kabul kriterlerinin düzenlenmesi, numune alma ve analitik metotlar - Valide edilmiş durumun sürdürülmesi: kritik parametre ölçümleri, proses alarmları, değişiklik kontrolü, trend belirleme ve izleme, eğitim ve periyodik denetim - Dokumantasyon Validasyon & Kalifikasyon [1]

2 Otomatik ve Manual Temizleme Manual temizlik ilaç endüstrisinde normal bir uygulama olsa da, otomatik temizlik genelde verimli sonuçlar verir. Bununla birleşik kontrol sistemi proses kontrolü ve proses izlemedir. Otomatik sistem zorluklar karşısında valide edilir ve temizleme döngüsünün sağlam olduğunun ve verilen bir çalışma koşulları aralığında tekrarlanabilir sonuçlar verdiğinin kanıtlanması gerekir. Otomatik bir temizlik sisteminin kontrolleri de temizleme validasyonunun bir parçası olmuştur. Bazen ekipmanın tasarımı ve kuruluşu elle temizlemeyi gerektirir. Manual temizlikte iyi bir kontrolü sürdürmek için, aşağıdaki parametrelerin asgari düzeyde ayarlanması gerekir. A. Operatörün Eğitilmesi B. Temizlik Prosedürleri C. Ekipmanın görsel olarak iyice incelenmesi D. Değişiklik kontrol programları Metodun sağlamlığı elle temizliğe ağırlık verilmesini gerektirebilir; ancak tekrar üretilebilirlik temizlik prosedürlerinin sıkıca izlenmesine bağlıdır. Yerinde Temizlik ve Yerinden Sökülerek Temizlik CIP sistemi ekipmanın büyük parçalarının sürekli bulunduğu yerde üretim için kullanılışına çok benzer biçimde temizlenmesini kapsar. Proses kontrol sisteminin de temizlik validasyonunun bir parçası olduğu otomatik temizliğe çok benzer. Genellikle, CIP ile entegre olan bilgisayar validasyonu kısmı programlanabilir mantık kontrolüne (PLC) dayanır. Diğer taraftan, daha küçük ekipmanlar temizliğin yapılacağı yıkama için tasarlanmış alana taşınabilir. Bu uygulama yerinden sökülerek temizlik (COP) olarak bilinir. Yıkama alanına taşıma ve geri getirme, parçaların tanımlanması, taşıma sırasında olabilecek çapraz bulaşma ve kullanmadan önceki saklama COP görevini CIPʼden daha güç bir hale getirmektedir. Ancak, COP için Validasyon & Kalifikasyon TEMİZLİK METOTLARI & EKİPMAN otomatik yıkama sistemlerinin kullanılması, sonuçların yeniden gerçekleştirilebilirliğinden dolayı CIP ile COP arasındaki farkları önemli ölçüde azaltacaktır. Dedike ve Dedike Olmayan Ekipman İlaç Endüstrilerinde, dedike ekipman sadece tek bir ürünün üretiminde kullanılır. Bu uygulama çapraz bulaşma olasılıklarını önemli derecede azaltır. Bir ürün yelpazesinin üretiminde aynı ekipman kullanılıyorsa, ürünler arasındaki çapraz bulaşmanın önlenmesi temizlik validasyonu çabalarının en zorlu tarafıdır. Temizlik ve hazırlama sırasında olabilecek yanlışları önlemek için dedike ekipman açık olarak tanımlanmalıdır. Ancak, dedike olmayan ekipmanı temizlemek üstesinden gelinmesi gereken daha açık bir engeldir. Dedike ve dedike olmayan ekipmanı temizlemek aynı zamanda birçok endişenin kaynağıdır. CIP sistemleri genellikle bir tesiste birden fazla tank için kullanılır. CIP sistemleri tasarlanırken özel dikkat gösterilmelidir. Uygun valf kullanma ve geri akışın önlenmesiyle çapraz bulaşma önlenebilir. Buna benzer olarak, CIP sistemi içindeki her bir sirkülasyon dikkatle düzenlenmeli ve rutin temizlik sırasında yakından izlenmelidir. Minör ve Majör Ekipman İyi Üretim Uygulamalarında (GMPs) minör ekipman diye bir terminoloji olmamasına rağmen, aletlere minör ekipman olarak bakılabilir. Majör ekipmanlar üretim prosesinde merkezi bir rol oynayanlardır. Genelde, majör ekipmanın temizlenmesi belirli (SOP) konusu olacaktır ve üretim prosesinde merkezi bir rol oynayan bu ekipman parçalarını ikinci derecede bir rol oynayanlardan (aletler) ayırdetmek önemlidir. Bir temizlik validasyon programı hazırlamada yapı malzemesinin büyük önemi vardır. cgmps kendisiyle temas eden bileşenlerin, in proses malzemelerinin veya müstahzarların reaksiyona Validasyon & Kalifikasyon [2] girmeyeceği, dolayısıyla ürünün güvenliği ve verimliliğini istenen koşullardan farklı şekilde değiştirmeyeceği bir yapı malzemesinin işlem için gereken herhangi bir madde kadar önemli olduğunu vurgulamaktadır. Ekipman kendisiyle temas eden proses maddeleriyle hiçbir şekilde reaksiyona girmemelidir. Yüzeyi gözenekli olan ekipmanın, örneğin filtreler, filtre torbaları, akışkan yataklı kurutucu torbaları, membran filtreleri vb. temizlik validasyonu değerlendirmeleri gözden geçirilirken ürünün yeterince temizlendiğinden ve potansiyel çapraz bulaşmanın en aza indirildiğinden emin olmak için dikkatle değerlendirilmesi gerekir. Kritik Olmayan ve Kritik Ekipman Alanı Tek bir dozun yüksek düzeyde bulaşmayla tehlikeye atılabilme eğilimi olan yerler kritik yerler olarak adlandırılır. Böyle yerler veya sahalarda temizliğe özel önem verilmesi gerekir. Temizlik prosedüründe bunu güvenceye almaktan başka ayrıntılar da vardır, daha yoğun örnek alma ve test planları kullanılarak risk daha da azaltılabilir veya tamamen ortadan kaldırılabilir. Bu durumda etkili bir temizlik validasyonu sağlamak için daha sıkı kabul kriterleri de belirlenmelidir. Ürün Teması Olmayan Yüzeylere Karşı Ürünle Temas Eden Yüzeyler İşin doğası gereği, temizlik validasyonu özellikle ürünle temas eden yüzeylere odaklanır. Ancak, daha etkili sonuç almak için, çapraz kontaminasyonun giderilmesi programları ürün teması olmayan yüzeyleri de içermelidir. Ürünle teması olmayan yüzeyler için ön koşullar belirlenirken, alanın prosesle etkileşim olasılığı da incelenmelidir. Bu temizlik programının daha etkili olması için önemlidir.

3 Ekipman Dizisi: Basit ve Karmaşık Bir ürünün üretim prosesini yürütmek için hep birlikte işlev gören ekipman grubu veya toplamı genellikle ekipman dizisi olarak adlandırılır. Temizlik validasyonunun karmaşıklığı ile ekipman dizisinin karmaşıklığı arasında doğrudan bir bağlantı vardır. Dizideki ekipman parçaları veya proseste yer alan malzemelerin aktarımı ne kadar büyükse, temizlik validasyonu da o kadar fazla karmaşık olacaktır. Ürün Düşük ve Yüksek Riskli İlaçlar İlaçların farmakolojik aktivitelerinin temizlik validasyon programı üzerinde önemli bir etkisi vardır. Farmakolojik aktivitesi düşük olan malzemeler temizlik validasyonunun kalıntı limitleri belirlenirken büyük sorunlar çıkarmazlar. Ancak, küçük miktarların bile farmakolojik aktivitesi olduğu birçok malzeme ve formülasyon vardır. Böyle durumlarda, ekipman ve temizlik prosedürleri aynı olsa bile, bilinen ters etkileri olan ürünlerde daha sıkı limitler gerekecektir. Bundan başka, kalıntının ekipmandan temizlenmesini sağlamak için numune alma ve analiz metotlarının daha yüksek derecede hassasiyete göre düzeltilmesi de gerekecektir. Katı ve Sıvı Dozaj Farklı dozaj formları için kullanılacak temizlik ekipmanı önemli derecede farklı yaklaşım gerektirir. Farklılık kontaminasyonun ekipman üzerinde nasıl kalabileceği ve daha sonraki ürünlerle nasıl karışabileceğiyle ilgilidir. Bu şu örnekle açıklanabilir: sıvı ürün ekipmanın conta ve bağlantı yerlerine daha fazla sızabilir, katı ürün ise yüzeyde öbek veya yığınlar oluşturabilir, bu da bu kısımların temizlik maddeleriyle ıslatılmasını engelleyeceğinden kalıntıların iyice çalkalanmasını engelleyebilir. Aynı fenomen katı ve sıvı ürünler için olan ekipmanların yüzeyindeki bulaşık madde dispersiyonu için de geçerli olabilir. Katı ürünlerdeki bulaşık madde dağılımı bir noktadan diğerine değişebilirken sıvı ürünlerde bütün yüzeyler boyunca aynıdır. Çözünen ve Çözünmeyen Maddeler Çözünmeyen maddelerin ekipman yüzeyinden temizlenmesi de diğer zor bir senaryodur, çünkü genellikle ürünü çözerek kolayca giderilebilen çözünen maddelere (etkin madde veya katkı maddesi) göre daha fazla fiziksel yöntem gerektirir. Çözünmeyen veya az çözünen maddelerin temizleme maddeleri eklenerek giderilmesi maddelerin daha fazla ıslatılması ve çözülmesiyle sonuçlanır. Steril ve Steril Olmayan Tesisler Steril üretim tesisleri steril olmayanlardan farklıdır, çünkü mikrobiyal ve endotoksin düzeylerini kontrol etmek için fazladan önlemler alınması gerekir. Steril olmayan ürünlerde, çevreyle ilgili kaygılar azalmıştır ama hala önemlidir. Bunun sebebi, sakıncalı mikroorganizmaların da ağızdan alınan sıvılarda yaygın olması ve bu organizmaları en aza indirmek için topikal, benzer uygulamalar gerekmesidir. Tek Ürünlü Tesis ve Çok Ürünlü Tesis Senaryo dedike ve dedike olmayan ekipmana eşdeğerdir. Sadece tek bir ürünün üretildiği tesiste çapraz kontaminasyon endişesi olmadığından, validasyon gerekleri otomatik olarak en aza inecektir. Çok ürünün üretildiği tesislerde uğraşılması gereken değişik sorunlar vardır, bunlar çapraz kontaminasyon olasılıklarının giderilmesi ve ekipmanın bir üründen diğerine geçilirken dikkatle izlenmesidir. Ayrıca, temizlik validasyonu tamamlandıktan sonra belirlenen bütün kontrol ve limitlerin yerinde olmasının sağlanması için sürekli izlemek de gerekir. Kampanya Üretimi ve Seri Üretimi Kampanya üretimi lotlar arasındaki çapraz kontaminasyon sorunlarını en aza indirmekte her zaman yararlı olmuştur. Çok ürünlü bir tesiste, tek bir ürünün veya ürün ailesinin kampanya lotları aynı ekipman kullanılarak üretilir. Bazen, ekipmanın bir kısmının temizlenmesi için üretimin durdurulması gerekebilir, bu tam bir temizlikten daha az sıkı olabilir. Kampanya üretimi bittiğinde, farklı bir ürünün üretimine başlanmadan önce tesis ve ekipman üzerinde yoğun bir temizlik yapılabilir. Validasyon & Kalifikasyon [3]

4 TEMİZLİK VALİDASYONU PROGRAMI a. Ürün Gruplandırma Bütün ürünler formülasyon ve dozaj formu, potens, toksisite ve çözünürlüğe dayanarak gruplandırılır. Geniş gruplar formülasyon ve proses tiplerine göre alt gruplara bölünebilir. Gruplandırıldıktan sonra, her gruptan en kötü durum ürünü seçilir. Her gruptan seçilen en kötü durum ürünü en az çözünen, en toksik veya en yüksek konsantrasyonda etkin maddeler içeren ürün olabilir. Ancak, en kötü durum ürününü seçmenin zor ve hızlı bir kuralı yoktur. Bazı durumlarda, bu parametrelerin bir bileşimi de kullanılabilir. b. Ekipman Gruplandırma: Benzer tasarım ve işlevi olan ekipman validasyon çalışması için genelde bir grupta toplanır. Benzer temizlik prosedürlerinin yürütüldüğü durumda, validasyon en büyük ve en küçük ölçekli ekipman üzerinde ayrı ayrı yürütülebilir. c. Temizlik Metotları Gruplandırma: Temizlik prosedürlerinin gruplandırılması uygun olabilir; ancak, temizlik prosedürünün validasyonu bunun için kullanılan ekipmandan bağımsız olarak da yürütülebilir. d. Temizlik Maddelerinin Gruplandırılması: Sistemler ürün formülasyonu ve ekipman gruplandırma dikkate alınarak bu sistemler için kullanılacak temizlik maddeleri temelinde alt gruplara da bölünebilir. Tek bir temizlik maddesinin kullanılması, tesadüfen maddenin temizlik sonrası kalıntı bırakıp bırakmadığını belirlemek için gereken işi büyük ölçüde azaltacaktır. Kalıntılar ve Kalıntıların Giderilmesi a. Kalıntı Türleri: Kalıntıların çözünürlük, hidrofobisite ve reaktivite gibi fiziksel ve kimyasal özellikleri bunların yüzeyden temizlenme kolaylığını etkileyecektir. Bundan dolayı önce temizlenecek maddenin tanımlanması önemlidir. b. Temizlik Maddeleri: Temizlik maddesinin içeriğini bilmek gereklidir. Bu önemlidir çünkü temizliğe yardımcı olmak için temizlik maddeleri kullanılırken, yüzeylerin uygun biçimde temizlenmesini sağlamak için kendilerinin nasıl temizleneceği de gösterilmelidir. Eğer içeriği biliniyorsa, bundan sonra validasyon personeli temizlik maddesindeki en kötü durum katkı maddesini belirlemelidir. Temizlik Ekipmanı a. Temizlik Prosesi Türleri (Manual/Yarı Otomatik/ Otomatik): Ekipmanın eğitimli bir operatör tarafından doğrudan temizlenmesi elle temizlik sayılır. Temizlik malzemelerinin ve durulama suyunun hacmi, yıkama ve durulama çözeltilerinin sıcaklığı, yıkama döngüsünün süresi, kullanılan deterjanın konsantrasyonu vb. manual temizliğin kritik parametreleri arasındadır. Yarı otomatik temizliğe değişik düzeyde otomatik kontrol de dâhildir. Bu manual ve otomatik temizliğin bir karışımı olarak da değerlendirilebilir, örneğin, otomatik CIPʼten önce conta ve bağlantı parçalarının elle çıkarılması veya otomatik bir COP sisteminde bir pompanın temizlikten önce sökülmesi gibi. Otomatik sistem genellikle programlanabilir döngülerden oluşur ve personel müdahalesini içermez. b. CIP/COP: Yukarıdaki bölümlerde tartışıldığı gibi, CIP genelde otomatik sirkülasyon sistemine gönderme yapar. CIP sisteminin dikkate alınması gereken kritik yönlerinden bazıları geri akışı önlemek ve sonradan kullanılmak üzere yeniden dolaşma giren temizleme çözeltisinin uygunluğunu değerlendirmektir. Akış hızı, basınç ve püskürtme topu desenleri gibi CIP parametreleri de kullanımdan önce değerlendirilmelidir. c. Ekipman Tasarımında Dikkate Alınması Gerekenler: Ekipman tasarlarken ekipmana çapraz kontaminasyon ve mikroplanma risklerini en aza indirmeye dikkat edilmelidir. Ekipman reaksiyona girmeyen bir malzemeden yapılmalıdır. Temizlik maddeleri yalıtım macunları, plastikler veya filtrelerle reaksiyona girecek gibi görünüyorsa, tasarım spesifikasyonları ve önleyici bakım prosedürleri dikkatle araştırılmalıdır. d. Temizlikten Sonra Ekipmanın Korunması: Temizleme sürecinin tamamlanması ve sonraki ürün üretimi sırasında tekrar kullanılması arasında ekipmanı çapraz kontaminasyondan korumak gerekir. Olabilecek çapraz kontaminasyonu kontrol edebilmek amacıyla alanlar ayrılmalıdır. Bu arada, ekipman numaraları, temizlik tarih ve zamanı ve temizliği yapan ve denetleyen kişilerin isimlerini gösteren kayıtlar tutulmalıdır. Validasyon & Kalifikasyon [4]

5 Çevrim Geliştirme a.temizlik Malzemesi Seçimi: Temizleme maddelerini seçme kriterleri ürün kalıntılarını ve düşük toksisiteyi gidermenin uygun olmasıdır. Bunlardan başka, seçilmiş temizlik maddesinin içeriği de bilinmeli böylece reaktifin kendisinin temizlendiği kanıtlanabilmelidir. b. Temizlik Parametresi Seçimi: En önemli temizlik parametreleri zaman, sıcaklık, temizlik maddesinin konsantrasyonu ve temizleme etkisi, örneğin etkileme, kaplama, durulama vb. Her bir temizlik aşamasını değerlendirirken, kalıntıların giderildiği belirlenebilir ve bir temizlik aşamasının eklenmesi, çıkarılması veya geliştirilmesi gerekip gerekmediğine de karar verilebilir. c. Standart Operasyon Prosedürleri (SOP): Temizlik validasyonuna başlanmadan önce temizlik işlemi taslağı hazırlanmalıdır. Başarılı bir validasyon gerçekleştirildikten sonra, son temizlik SOPʼü zaman, sıcaklık, konsantrasyon ve temizlik işlemi gibi ayrıntılarla tamamlanmalıdır. d. Operatörün Eğitimi: Operatörlerin metoduna göre eğitimi temizlik SOPʼlarını inceleme ve anlama, nitelikli deneme dönemi ve eğitimin başarılı olmasını sağlamayı içerir. Operatörler temizlik prosesini ve temizleyecekleri ekipmanı da anlamalıdır. Numune Alma Teknikleri ve Analiz Metotları a. Swab ve Sürüntü Numunesi Alma: Swab ve sürüntüler geniş kabul görmüş numune alma teknikleridir. Avantajları numuneleri çözer ve fiziksel olarak yerinden çıkarır, ekonomiktir, belirlenen alandan numune alınmasını mümkün kılar, birçok çeşit yüzeyde kullanılabilir ve etkin madde, mikrobiyal ve temizleme maddelerine uygulanabilir. Ancak, swab ve sürüntü konusunda bazı sınırlamalar vardır: örneğin, numune alma alanına elyaf ve madde bırakabilir; bazen swabın tasarımı metodun iyileştirilmesi ve özgünlüğünü engelleyebilir ve çatlaklar, borular veya büyük kaplarda kullanılması güçtür. b. Çalkalama Numune Alma: Çalkalama numune almanın avantajları şunlardır: numune alma kolaylığı, tek tek alanlardan numune almanın yanında büyük alanlardan alınan numuneleri kapsaması, çevrim içi izlemeye swaba göre biraz daha fazla teknik ayrıntılara uyarlanabilmesi gibi. Sınırlı olduğu durumlar ise test hassasiyetinin azalabilmesi, kalıntı bölgelerinin belirlenmesinin mümkün olmaması, kalıntıların tekdüzeliğinin yetersiz olması ve bazı durumlarda gerçek yüzey temizliği hakkında çok az bilgi edinilebilmesidir. Çalkalama hacminin kritik olmasından dolayı, çalkalama için genellikle bir kap gibi bütün ekipman parçaları kullanılır. c. Doğrudan Yüzey İzleme: Doğrudan yüzey izleme yönteminin yararları çabuk, yayılmacı olmayan ve ekonomik olmasıdır. Ancak bazı sınırlamaları vardır; örneğin bazı önyargılar ve henüz bulunmayan bazı teknikler vardır. Temizlik için ekipmanın kullanımdan hemen önce görsel olarak incelenmesi GMP yönetmeliklerinin gereklerindendir. Doğrudan yüzey analizinin bir türüdür. Yaygın olarak kullanılan diğer izleme metotları arasında ph, iletkenlik, toplam organik karbon (TOC) titrasyonu, yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC), ince tabaka kromatografisi (TLC), kapiler bölge elektroforezi, Fourier kızılötesi dönüşüm (FTIR), atomik absorpsiyon, morötesi (UV) spektrometrisi gibi. Limitler ve Kabul Kriterleri İyi bir temizlik validasyonunun en önemli unsuru limitler ve kabul kriterlerinin belirlenmesidir. Limitler belirlenirken dikkat edilmesi gereken konular, belirli bir ürün ve etkin bileşen için analiz metotlarıyla yapılabilir olması, valide edilecek mevcut temizlik durumunda uygulanabilir olması ve bilimsel olarak rasyonalize edilmiş ve doğrulanabilir olmasıdır. Kabul limitlerini belirlemek için kullanılan en yaygın temel belirli bir terapötik dozun sonraki ürünün her bir dozaj biriminde devam ettirilebilmesini sağlayan bir matematiksel hesaplamadır. Mevcut sayısal limitler ürünün farmakolojik potensi, kalıntının toksisitesi ve analitik belirleme sınırıdır. Sürekli Temizlik İzlemesi Ekipmanın her bir parçasının temizliğinden emin olmak için kullanımdan önce incelenmesinden başka, ek doğrulama da yapılabilir. Bu çoğunlukla ekipmanın karmaşıklığına bağlıdır. Otomatik temizlik metotları sürekli doğrulama gerektirmeyebilir; ancak yarı otomatik prosesler ve manual temizleme genellikle periyodik doğrulama ve prosesin zaman içinde tekrarlanabileceğinin belirlenmesini gerektirir. Değişiklik Kontrolü Temizlik SOPʼları, analiz metotları, deterjanlar, ekipman, ürün formülasyonu vb. konularındaki değişiklikler firmanın değişiklik kontrol politikası altında yapılır. Bu öğelerde değişiklik yapılması için resmi dokümantasyon gerekecektir. Değişikli kontrolü politikası altında orijinal temizlik validasyon sonuçlarının yeniden doğrulanması gerekecektir. Değişikliğin gruplandırma felsefesi veya temizlik yöntemi için temel alındığı durumda, değişikliğin doğrulamadan sadece numune alma miktarı ile ayrılan bir yeniden validasyonu gerekebilir. Validasyon & Kalifikasyon [5]

6 Temizlik Programı Çok amaçlı ekipman kullanılıyorsa, çapraz kontaminasyon veya böyle bir kontaminasyon ihtimali araştırılırken, önceki kullanımını belirleyebilmek önemlidir. Bir ekipman temizlik ve kullanım günlüğü tutmak istenir, belki de tercih edilir ise de, kullanılmadan önce tayin etmenin tek metodu bu değildir. Önceki seriyi açık olarak tanımlayan ve ekipmanın temizlendiğini gösteren herhangi bir dokümantasyon sistemi kabul edilebilir. Aynı kimyasal maddenin farklı kalitelerinin kullanıldığı işlemlerde, önceki kalitenin temizlendiğini gösteren belgeler olmalıdır. Temizlik prosesinin kabul edilebilir olduğunu kanıtlayacak validasyon verileri olmalıdır. Çok amaçlı kullanılan ekipmanın temizliği doğrulanmalıdır. Üretici bu belli parça ekipman için kullanılan her bir katkı maddesi veya ara kimyasal madde için temizlik prosesinin etkili olup olmadığını belirlemelidir. Gereken validasyon verileri çok amaçlı ekipmanda yapılan malzemelerin türüne ve eser miktardaki kontaminantların ilaç güvenliği ve performansı üzerindeki etkisine bağlıdır. Validasyon verileri, temizlik prosesinin kalıntıları kabul edilebilir bir düzeye kadar giderdiğini doğrulamalıdır. Örneğin, bir ekipman temizlik programı aşağıdakileri içerebilir, ancak bunlarla sınırlı kalmaz. Ayrıntılı Temizlik Prosedürü Ne yapılması ve hangi temizlik malzemelerinin kullanılması gerektiğini gösteren yazılı bir ekipman temizlik prosedürü olmalıdır. Bazı üreticiler her bir katkı maddesi ve ara madde için kullanılan özel çözücülerin listesini vermişlerdir. Numune Alma Planı Yüzeyin istenen düzeyde temizlendiğinden emin olmak için temizlikten sonra bazı periyodik testler yapılmalıdır. Yaygın metotlardan biri son çalkalama suyunu veya çözücüyü bu ekipman parçasında son kullanılan maddenin varlığında analiz etmektir. Bazı durumlarda, görsel incelemeler uygun olabilir. Artık maddeleri tayin etmek için her zaman özel bir analiz metodu bulunmayabilir, ama olması tercih edilir. Bir analiz metoduna gerek olup olmadığı ürün kalitesi, performans veya güvenliği üzerinde olabilecek potansiyel ters etkilere dayanır. Eğer güvenlik önemliyse, kalıntı bir madde için özel bir analitik tayin yapılması gerekir. Analiz Metotları/Temizlik Limitleri Uygun analiz metodu ve kalıntı temizleme limitleri konusunda karar verilirken kalıntı maddelerin toksisitesi dikkate alınmalıdır. Her parça cihaz için belirlenen kalıntı limitleri uygulanabilir, erişilebilir ve doğrulanabilir olmalıdır. Üretici izin verilen kalıntı düzeyinin bilimsel temele dayandığını bunu destekleyen verilerle gösterebilmelidir. Diğer bir faktör ise kalıntının tekdüze olmaması olasılığıdır. Bir ekipman parçası üzerindeki sınırlı bir alandan swab almak gibi rastgele numune alınarak bulunan kalıntı düzeyinin en yüksek kontaminasyon düzeyini temsil etmesi gerekmez. TEMİZLİK PROSESİNİN KONTROLÜ Bir temizlik prosesini değerlendirmek için, temizlik prosesinin tekrarlanabilir ve temizlenecek yük için yeterince sağlam olması gerekir. Hangi aşamaların üretim prosesi/birim operasyonunun bir parçası sayılabileceği ve hangilerinin temizlik prosesinin bir parçası olduğu açıklığa kavuşturulmalıdır, örneğin ekipmanı iyi bir başlangıç noktasına getirmek için rutin olarak uygulanan ön çalkalama veya yıkamanın genel temizlik prosesinin bir parçası olup olmaması. Diğer bir örnek kromatografi kolonlarının kromatografi kızak temizliğinden önce tamponlarla temizlenmesidir. Temizliğin tekrarlanabilirliği ve sağlamlığından emin olmak için, yeterli temizlik talimatlarının olması gerekir. Manual temizleme için, bu genelde yeterince ayrıntılı temizlik talimatları, kullanılacak özelliklerin ve bunların nasıl ele alınacağının kesin tanımı ve yeterli eğitimle başarılır. Ayrıntılı tanımlamada şunlar dikkate alınmalıdır: 1. Sistem sınırları 2. Kullanılan temizlik maddeleri/ çözücüleri 3. Hacimler ve konsantrasyonlar 4. Geri akış veya çalkalama zamanları ve sıcaklıklar 5. Temizlik aşamaları veya önceden tanımlanmış tekrarların sırası 6. İn proses analizleri 7. Kullanılan pompaların tanımı (gerekirse) 8. Numune talimatları (gerekirse) Otomatik temizlemede bu ekipman tasarımıyla birlikte temizlik yazılımı, temizlik tarifi ve yerleşik kontrol mekanizmalarıyla sağlanmalıdır. Validasyon & Kalifikasyon [6]

7 Otomatik sistemler için, bir temizlik talimatının şunları kapsaması beklenmektedir: 1) Uygulanan temizlik prosesi, örneğin açık devreye karşı yeniden dolaşıma karşı emdirmeye karşı geri akış modu çalkalama/yıkama evreleri 2) Temizlik evrelerinin sıralaması 3) Her bir temizlik evresinin zamanı 4) Temizlik prosesi sırasında uygulanan eylem. Mekanik eylem/etkinin çoğunlukla akış/basınçla ilgili olduğuna dikkat edilmelidir (örn. püskürtme topları kullanılıyorsa). 5) Kullanılan temizlik maddeleri ve/veya çözücüleri 6) Kullanılan temizlik maddelerinin ve/veya temizlik çözücülerinin konsantrasyonları ve/veya kaliteleri 7) Çeşitli temizlik prosesleri sırasında uygulanan sıcaklıklar Diğerlerinin yanında akış, zaman, sıcaklık gibi temizlik parametrelerinin, başlangıç koşullarının (Kirli Tutma Zamanı ve kirlenme dâhil) ve temizlik sisteminin geometrik yönlerinin belirsizliğinden dolayı temizlik prosesi değişikliğe/ yayılmaya elverişlidir. Temizlik prosesinin ortalama etkililiğinin MACO hesaplamaları yapılmasıyla belirlenerek yayılmasıyla birlikte olabilecek temizlik prosesi hatasının kenarından dönülmesi sağlanmalıdır. Minimumda, temizlik düzeyi elde edilen MACO düzeyinin altında bir temizlik sonucunu (yayılma da dâhil) desteklemelidir. En Kötü Durum Derecelendirmesi Maddeler bilimsel olarak ekipman sınıfı (dizi/ekipman) ve temizlik sınıfı (prosedür) ile matris haline getirilir. Sınıfların var olan her bir bileşimi bir grup olarak değerlendirilir. Bu bloklama (bracketing) yürütülürken, En Kötü Durum Derecelendirmesi (WCR) başlatılabilir. Her bir grupta en az bir en kötü durum için, temizlik validasyonu çalışmaları yürütülecektir. a) Derecelendirme Prosedürü En kötü durum derecelendirmesi sırasında, her bir ekipman sınıfındaki her bir madde için araştırma sonuçları özetlenir. Eğer temizlik prosedürlerinin değerlendirmesi maddelerden bazılarının kendilerine özgü temizlik prosedürleri olduğunu gösteriyorsa, bu maddelerden her biri (en kötü durum olan bir grup üyesi ile birlikte) bir grup olarak değerlendirilir. Temizlik sınıfındaki (dizi/ekipman) bütün maddeler test edilecekse, her bir madde için ayrı limitler kullanılır. Sadece bazı en kötü durum lar test ediliyorsa, aşağıda anlatılan strateji izlenecektir. Aşağıdaki metodoloji normalde en kötü duruma dayanan bir önceliğin kullanılması halinde geçerlidir. Hesaplanan en düşük limitin bütün maddelere uygulanmasının kabul edilebilir olup olmadığı değerlendirilir. Eğer durum böyleyse, bu limit belirli ekipman için ortak genel bir limit olarak geçerli olacaktır. Eğer en düşük limit bütün maddeler için ortak bir limit olarak çok düşük bulunmuşsa, ikinci en düşük limit değerlendirilir vs. Temizlik proseslerinin validasyon kriterleri: 1. Ortak genel bir limiti olan maddeler için, (temizlik çözücüsü/çözeltisinde) çözünürlüğü en düşük olan madde her bir temizlik metodu için test edilecektir. Eğer birden fazla madde bu kritere uyuyorsa, temizlemesi en zor olanı deneyimle tespit edilen madde seçilecektir. 2. Bu ʻblokʼ içine girmeyen herhangi bir madde ayrı valide edilecektir. b) Derecelendirmenin Değerlendirilmesi En kötü durum derecelendirmesi metotlar ve prosedürlerin derecelendirme için tanımlandığı yazılı bir protokole göre yürütülebilir. Böylece sunulan uygulanabilir araştırmalar kullanılabilir (ve derecelendirmenin mantığını desteklemek için protokole veya rapora eklenebilir). Her bir ekipman için. (kurutucu gibi) Validasyon & Kalifikasyon [7]

8 Kalıntı Miktarının Tayini B u b ö l ü m d e t e m i z l e n m i ş ekipmandaki kalıntı miktarının tayini için düzenleyici kurulların ve mevcut analitik validasyon kılavuzlarının gereklerine göre tayin edilmesi için bir uygulama kılavuzu veriyorum. Temizlik validasyonu amacıyla analiz ve numune alma metotlarının validasyonu için özel koşullar, numune alma metodu örnekleri ve analitik metotların uygun kullanımı ile birlikte bu bölümde anlatılacaktır. Taşınma kabul limiti (Mper) ekipman temizliği için spesifikasyon limitini temsil eden hesaplanmış bir sayıdır, ancak, temizlikten sonra ekipmanda k a l a n k a l ı n t ı n ı n ( M ) g e r ç e k miktarının tayini uygun metotlarla, yani hem numune alma metodu hem de numunedeki kontaminantın miktar tayiniyle yapılmalıdır. Referanslar 1. Validation of Pharmaceutical Processes 2. Pharmaceutical Process Validation 3. Regulations & Quality 4. Good Equipment Qualification Eğitim Notları 5. Kalifikasyon & Validasyon Eğitim Notları 6. PI Validation Master Plan 7.Cleaning Validation for the 21st Century ISPE Ekipmanın kabul edilebilir temizliği konusundaki karar ürün kalitesi ile ilgili risk taşıyabileceğinden, M tayini için kullanılan metotlar valide edilmeli ve metotların özgünlük, hassasiyet ve geri kazanımı minimum olarak belirlenmelidir. Temizlik Validasyonunda Risk Yönetimi Bu bölümde Temizlik Validasyonu yaşam döngüsü boyunca risk yönetimi hakkında örnekli açıklamalara yer verilecektir. Öne çıkan konu başlıkları sırası ile; 1-Risk Tanımlama 2-Kalıntılar 3-Numune Alma 4-Analitik metotlar 5-Mikrobiyal Endişelerimiz 6-Limitler 7-Gruplandırma 8-Kullanılacak Risk Yönetimi Araçları Not: Bu makalede aktarılan konular Mustafa Edik tarafından yazılan ve 2015 yılı içinde yayımlanacak olan Validasyon & Kalifikasyon adlı kitaptan alınmıştır. Ön sipariş için info@qualityacademia.com adresi ile iletişime geçiniz. Validasyon & Kalifikasyon [8]

9 YAZAR HAKKINDA MUSTAFA EDİK Farmasötik Kalite Yönetim Sistemleri, GMP & GDP & ISO 9001 Baş Denetçisidir. Kimya Eğitiminin ardından exec-mba derecesini başarı ile tamamlamıştır. Bayer İlaç Firmasında Laboratuvar Yöneticisi olarak çalışmaya başlayan ME sırası ile Kalite Güvence ve Kalite Kontrol Bölümlerinde çeşitli yöneticilik görevlerinde bulunduktan sonra firmasının 1.,2.,3. taraf denetimlerinde Lider Denetçi olarak görev almış ayrıca firma içi GMP denetimlerine katılmıştır. Son olarak Bayer Firmasını 6 ay boyunca Uluslararası bir GMP denetimine hazırlamış ve GMP sertifikası almasını sağlamıştır. 17 yıl deneyimin ardından bağımsız olarak çalışmaya başlayan ME Yerli ve Yabancı İlaç Firmaları ile Ecza Depoları, Mümessil Ecza Depoları, Lojistik Servis Sağlayıcı kuruluşlara İyi Dağıtım Uygulamaları, İyi Depolama Uygulamaları, Soğuk Zincir Ürünleri, GDP Denetçiliği, Kalite Yönetim Sistemleri, GMP Denetimleri, GMP Uyumu, Taşıma, Muhafaza, Depolama Araçlarında Kalifikasyonlar, Taşıma Validasyonları, Genel Validasyon, Kalifikasyon, Kalite Risk Yönetimi vb. bir çok konuda Danışmanlık, Denetim ve Eğitim faaliyetlerini sürdürmektedir. Şu anda Türkiye Atom Enerjisi Kurumuʼnda GMP Baş Danışmanı ve Denetçisi olarak görev yapmaktadır Yılı Mayıs Ayıʼnda GDP Denetçisi eğitimi ile T.C. Sağlık Bakanlığı TİTCKʼndan 3, Gıda Tarım & Hayvancılık Bakanlığıʼndan 2 Denetçiye GDP Denetçisi ünvanı verilen eğitimi hazırlamış ve sunmuştur. Sorularla GMP Dokümantasyonu isimli bir kitabı bulunan MEʼnin 2015 Yılı içinde Validasyon isimli, alanında Türkiyeʼde ilk ve tek yerli yayım olma özelliğini taşıyacak olan 2. Kitabı yayımlanacak olup, 2015 yılı içinde GMP Denetimleri, Kalite Risk Yönetimi isimli 2 yeni kitabı daha İlaç Sektöründeki okuyucuları ile buluşacaktır. adlı kişisel sayfasında güncel makaleler yazmakta ve adlı web sitesinin hazırlıklarına devam etmektedir. mustafa_edik@qualityacademia.com Validasyon & Kalifikasyon [9]