Yeni Bir Diyabet Sınıflaması Gerekli mi?

Transkript

1 Yeni Bir Diyabet Sınıflaması Gerekli mi? Prof. Dr. İlhan SATMAN İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı Ulusal Diyabet Kongresi 2017

2 Bu sunum ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması durumum bulunmamaktadır.

3 IDF 7. Diyabet Atlası: 2015 ve 2040 Dünya Diyabet Nüfusu (20-79 yaş) NCD-RisC Platformu: DÜNYA DA ERİŞKİN (>18 Yaş) DİYABET NÜFUSU 1980 de 108 milyon iken 2014 de 422 milyona ulaştı!... NCD-RisC. Lancet 2016; published online April 7.

4 Glisemi Bozuklukları: Etiyolojik Tipleme ve Evreleme Evreler NORMO- GLİSEMİ HİPERGLİSEMİ Tipler Normal Glukoz Regülasyonu BGT veya BAG Diabetes Mellitus İnsülin-yok Kontrol-insülin Yaşam-insülin T1DM* T2DM* Diğer Spesifik Tipler** GDM** DKA ile başlasa bile bu hastalar tedavisiz normoglisemiye dönebilir (ör. balayı remisyonu) Nadir vakalarda insülin gereksinimi olabilir (ör. Vacor toksisitesi, gebelikte başlayan T1DM) T1DM: Tip 1, T2DM: Tip 2, GDM: Gestasyonel diabetes mellitus WHO, Expexrt Report, 1998.

5 Yeni Diyabet Sınıflaması Gerekli mi? Diyabet Sınıflaması Tip 1: İmmun destrüksiyon Tip 2: İnsülin rezistansı Tip 1.5 Tip 3 Prediyabet? İnsülin rezistansı olan hastaların yalnızca 1/3 ünde diyabet gelişiyor, niye diğerlerinde değil? Beta Hücre Hasar Mekanizmaları Genetik faktörler Çevresel faktörler Disregülasyon İnflamatuvar faktörler İnsülin rezistansı İnflamasyon İmmun etkiler Barsak-biom Yüksek yağ asitleri Yüksek glukoz Genetik faktörler Diğer?

6 ABD de 0-9 yaş çocuklarda ırk ve etnik gruplara göre diyabet sıklığı (SEARCH for Diabetes in Youth Çalışması) Pihoker C. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:

7 A.B.D. de Yaş Çocuklarda ırk ve Etnik Gruplara göre Diyabet Sıklığı (SEARCH for Diabetes in Youth Çalışması) Pihoker C. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:

8 Çocuk - Adolesan Diyabetlilerde Irk/etnik Özelliklere göre Etiyolojik Sınıflama (SEARCH Çalışması) N= IS = exp( x bel (cm) - 20:09779 x HbA1c (%) - 20:00235 x Triglis (mg/dl)) IR = IS <8.15; Insülin eksik. = Açlık C-peptid <0.4 ng/ml; Otoimmun. = GADA(+) ve/veya IA-2A(+) Dabelea D, et al. Diab Care 2011;34:

9 Genç ve Erişkin Tip 2 Diyabetlilerde Beta Hücre Yetersizliği Nadeau KJ, et al. Diab Care 2016;39:

10 Diyabet Tiplerinde Metabolik Sendrom Komponentleri Normal (n=359) Tip 1 DM (n=288) LADA (n=117) Tip 2 DM (n=1247) DM başl. yaşı - 26 ± ± ± 9 Bel çevresi (cm) 94 ± ± ± ± 14 Sist. KB (mmhg) 131 ± ± ± ± 17 Triglis. (mmol/l) 1.7 ± ± ± ± 1.5 HDL-k (mmol/l) 1.5 ± ± ± ± 0.4 Hawa MI, et al. Diab Care 2009;32:160-4

11 Farklı Diyabet Tiplerinin Klinik Fenotipik, Genetik, Laboratuvar ve Tedavi Özellikleri T1DM Nonobez HLA-DQB1 Otoantikorlar T-hücreleri İnsülin tedavisi LADA T2DM Yaş MetSendr TCF7L2/FTO Sist inflamas C-peptid Schwartz SS, et al. Diab Care 2016;39:179-86

12 Duble (Hibrid) Diyabet Obezite ile ilişkili olarak insülin rezistansı Otoimmünite ile ilişkili olarak pankreas adacık hücrelerine karşı otoantikorların olması Tip 1 ve Tip 2 diyabet ile ortak belirti ve bulgular Tedavide insülin ve insülin direncine yönelik ajanların beraber kullanımı gerekebilir.

13 Zayıf, Ketoza Dirençli Diyabet Ketosis Resistant Diabetes of the Young= KRDY (Proteinden Yoksun Pankreatik Diyabet) Çocukluk çağında malnütrisyon öyküsü veya hastalık başlangıcında malnütrisyon Düşük sosyoekonomik durum (SES) Zayıf ya da hastalık başlangıcında aşırı kilo kaybı Diyabet başlangıcı: 30 yaşından önce İnsülin kesilmesine rağmen ketoz gelişmemesi Hastaların %15-20 sinde pankreasta ekzokrin yetersizlik veya pankreas kalsifikasyonu bulguları ya da karın ağrısı vardır (fibrokalkülöz pankreatik diyabet ile örtüşür!!) Değişik sıklıkta adacık-spesifik otoantikorlar saptanması (tip 1 diyabete göre antikorlar düşük titrelidir) HLA ilişkisi (bazı populasyonlarda otoimmun tip 1 diyabettekine benzer, bazı toplumlarda farklı HLA ilişkisi)

14 Obez, Ketoza Yatkın Diyabet Ketosis-prone diabetes= KPD (Unprovoked A - β + KPD; Ketoza Yatkın Tip 2 Diyabet) Avrupa kökenli olmayan/beyaz ırka mensup populasyonda daha sık görülür. Diyabet başlangıcı: 40 yaşından sonra Obez olmakla birlikte, hastalık başlangıcında ketoz veya ketoasidoz ile birlikte akut kilo kaybı vardır. Erkeklerde daha sık görülür. kadınlarda görüldüğünde östrojen eksikliği ile ilişkilidir. İnsülin kesilmesine rağmen yıllarca ketoz gelişmeden iyi glisemik kontrol sağlanabilir. Bununla beraber geç nüks görülebilir. Nüks ikinci bir remisyonla sonlanabilir. Adacık-spesifik otoantikorlar saptanamaz. HLA ilişkisi var. Provoke A - β + KPD e veya etnik spesifik toplumlara göre; otoimmun tip 1 diyabetten koruyucu HLA alelleri yüksek oranda; tip 1 diyabete yatkınlık alelleri ise düşük oranda görülür.

15 Hepatojen Diyabet: Tip 2 Diyabetten Farklı mı? Liver International 31 DEC 2016 DOI: /liv

16 Klinik ve Immunolojik Kanıtlara göre Tip 1 Diyabette Yeni Sınıflama Önerisi Hastalığın başlangıç şekli ve insülin eksikliği: F Fulminan başlangıç A Akut başlangıç S Yavaş seyirli ve insülin eksikliği olan N Yavaş seyirli ve insülin eksikliği olmayan Adacık otoantikorları: a Otoimmunite pozitif b Otoimmunite negatif (İdiyopatik) Katahira M. Recent Patents on Endocrine, Metabolic & Immune Drug Discovery 2009;3:54-59

17 Adacık Otoantikorları, Hastalığın Başlangıç Şekli ve İnsülin Eksikliğine göre Diyabet Sınıflaması Başlangıç şekli Adacık otoantikorları a) Pozitif (Otoimmun) b) Negatif (İdiyopatik) İNSÜLİN EKSİKLİĞİ Insulin-dependent Non-insulindependent Fulminan (F) Akut (A) Yavaş (S) Yavaş (N) Fa Aa Sa Na Fb Ab Sb Nb Katahira M. Recent Patents on Endocrine, Metabolic & Immune Drug Discovery 2009;3:54-59

18 Tip 1 Diyabette Önerilen ve Eski Sınıflama Sistemleri Eski Sınıflama Yeni Sınıflama Fulminan tip 1 diyabet Fa + Fb Nonotoimmun fulminan tip 1 diyabet Fb Klasik tip 1 diyabet Fa + Aa Akut başlangıçlı tip 1 diyabet Aa + Ab İnsulin bağımlı diabetes mellitus (IDDM) Fa + Fb + Aa + Ab Otoimmun tip 1 diyabet (tip 1A diyabet) Fa + Aa + Sa + Na İdyopatik tip 1 diyabet (tip 1B diyabet) Fb + Ab Non-otoimmun nonfulminan (kronik) tip 1 diyabet Ab Yavaş seyirli IDDM (Slowly progressive; SPIDDM) Sa + Sb Erişkinde latent otoimmun diyabet (LADA) Sa + Na* Tip 1 diyabet Fa + Fb + Aa + Ab + Sa Non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) Na + Nb Tip 2 diyabet Sb + Nb Katahira M. Recent Patents on Endocrine, Metabolic & Immune Drug Discovery 2009;3:54-59

19 Önerilen Tip 1 Diyabet Sınıflamasının Klinik Basamakları Katahira M. Recent Patents on Endocrine, Metabolic & Immune Drug Discovery 2009;3:54-59

20 All New Diabetics in Scania (ANDIS) Geleneksel Sınıflama

21 ANDIS Çalışması: Yeni Diyabet Subtipleri

22 ANDIS Çalışması: Diyabet Sınıflaması 1. SAID: Ciddi otoimmun diyabet, 2. SIDD: Ciddi insülin eksikliği olan diyabet, 3. SIRD: Ciddi insülin direnci olan diyabet, 4. MOD: Obez hafif/orta diyabet, 5. MARD: Yaşlanma ile ilişkili hafif/orta diyabet

23 Ciddi İnsülin Direnci olan Diyabet (SIRD): Diyabetik Böbrek Hastalığı Riski Yüksektir

24 Ciddi İnsülin Direnci olan Diyabet (SIRD): egfr Düşmesi Hızlıdır

25 Finlandiya Kohortu (n 5.300): Benzer Diyabet Tipleri

26 All New Diabetes in Scania (ANDIS)

27

28 Tartışılan Konular Tip 1 ve tip 2 diyabetin genetik ve çevresel belirleyicileri Risk ve progresyon Komplikasyonlar Fizyopatoloji, hastalığın evresi, fenotip, gereksinimler, kaynaklar ve eşlik eden sorunlara dayalı en uygun tedavi nasıl bulunur?

29 Önemli Sorular Diyabetli bireyleri uygun şekilde ayırt etmek için yeterli kanıt var mı? Diyabet tanısı almış insanların fenotipik özelliklerine göre uygun tedavi yapılabilir mi? Bireye uygun tedavi hedefleri belirlenirse, hastalar uzun ve sağlıklı yaşayabilir mi?

30 Hiperglisemi Ortak Özellikler Beta hücre kütlesi ve/veya fonksiyonunun kaybı Hiperglisemi ile indüklenen komplikasyonlar

31 İhtiyaçlar Diyabetin fizyopatolojisinin daha iyi anlaşılması Yeni biyobelirteçlerin tanımlanması Yeni terapötik müdahalalerin geliştirilmesi

32 Toplumunda Diyabet: Prevalans ve Diyabetli Nüfus (ABD toplumu )

33 Diyabet Prevalansı Özellikle 65 Yaş ve Üzeri Toplumda Artıyor >65 yaş 20,3 34, yaş 14,5 25,2 TURDEP-II TURDEP-I yaş 2,1 6, % Satman I et al. Diabetes Care 2002;25: ; Satman I et al. Eur J Epidemiol 2013;28:169-80

34 Tip 1 Diyabet İnsidansı Yılda %3-5 Artıyor!...

35 Skyler J, et al. ADA, EASD, JDRF, AACE Symposium: Differention of Diabetes by Patho-physiology, Natural History, and Prognosis. Diabetes 2017;66:

36 Çevresel Faktörler Obezite: T2DM gelişmesi için önemli, T1DM gelişiminde de hızlandırıcı Diyetsel faktörler: Adacık inflamasyonu ve beta hücre hasarını hızlandırabilir. Endokrin bozucular ve diğer çevre kirleticiler metabolizma ve immuniteyi etkileyebilir. Otoimmunite (primer ya da sekonder): Çevresel tetikleyiciler (diyet, infeksiyon vb) ile birlikte, otoimmünitenin bazı T2DM alt tiplerinin (LADA, insülin eksikliği olan diyabet vb) gelişiminde rolü olabilir. Barsak mikrobiyom kompozisyonu: T1DM, T2DM ve obezite gelişimi ile ilişkilendirilmiştir.

37 Kalıtılma (Hereditability: h 2 ) Kardeşlerin relatif riski olarak tanımlanır. Tip 1 diyabet: 15 Tip 2 diyabet: 3 MODY: 50 Ailede diyabetli sayısı arttıkça kalıtılma riski de artar.

38 Pankreas β-hücresinde MODY den Sorumlu Proteinler SEARCH: DM <20 yaş, Anti-GAD/IA-2 (-) ve Açlık/stimüle C-peptid >0.8 ng/ml olan 586 olgudan 47 (%8) sinde MODY (%55 HNF1A, %14.9 HNF4A, ve %29.8 GCK) Fajans SS, et al. N Engl J Med 2001;345:973; Pihoker C. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:

39 Tip1 Diyabetin Doğal Gelişim Süreci Heterojendir Genetik Yaş Adacık otoantikorları (tipi: ICA, Anti-GAD, IAA, IA-2, IA-2β, Anti-ZnT8, epitopik özellikleri ve sayısı) Cinsiyet Çevresel tetikleyici faktörler

40 Genetik ve Tip 1 Diyabet T1DM hastalarının %85-90 ında ailede diyabet yok. Olguların %10-15 inde ailede diyabet var. Bazı ailelerde birnci derece akrabalarda birden fazla T1DM var (mültipleks aileler) AİLEDE DİYABET: YAŞAM BOYU DİYABET RİSKİ Akraba Oran (%) Monozigot ikizler (bazı çalışmalarda 70) Kardeşler 6 (1-20) T1DM li baba çocuğu 6-9 T1DM li anne çocuğu 1-4 T1DM li çocuğun ebeyeni 3 Genel toplum 0.4

41 Tip 1 Diyabette Genom İlişkileri

42 Genetik ve Tip 2 Diyabet Ebeveynden birinde T2DM varsa, çocukta yaşam boyu T2DM riski %40 (anne diyabetli ise biraz daha fazla) T2DM, glukoz ve insülin ile ilişkili 130 genetik varyant tanımlanmıştır. Bunlar; kalıtılan vakaların %15 inden azını açıklar. Bu varyantların çoğu kodlayıcı olmayan (regülator) genomik bölgelere ait. TCF7L2 geninde transkripsiyon faktörünü kodlayan intronik varyantın, T2DM riski ile güçlü bir ilişkisi olduğu gösterilmiş (mekanizması???)

43

44 Otoantikor Sayısı Arttıkça T1DM İnsidansı Yükselir (DPT-1)

45 Tip 2 Diyabet Tanısı Almış Hastalarda GADA Prevalansı Diabet Med 2015;32(7):843 52

46 Antikor Pozitif Akrabalarda Diyabete İlerleme Riski Yaş ile Ters Orantılı Olarak Yükselir (TrialNet Pathway to Prevention Study)

47 Yaş Çeyreklerine göre AUC C-peptid Düşme Hızı: Yaş Küçüldükçe Beta Hücre Rezervi Çabuk Tükenir

48 Tip 1 Diyabet Tanısından sonra Yaş ve C-peptid İlişkisi

49 Tip 1 Diyabette Çevresel Faktörler Enteroviral infeksiyon Diğer viruslar Bakteriler Süt çocuğunun beslenmesi Anne sütü ilr yetersiz beslenme Diğer çevresel toksinler Patojenlere maruziyetin olmaması - hijyen hipotezi Cold Spring Harb Perspect Med 2012; doi: /cshperspect.a007690

50 Araştırma Gereksinimleri-1 Çevresel faktörler (infeksiyon, beslenme, ektopik yağ birikimi, toplumda şeker tüketiminin kısıtlanması, fiziksel aktivite) T1DM insidansı neden artıyor? bölgesel farklar? T1DM alt grupları (LADA, hibrid DM)? T1DM de β-hc rezervinin azalma hızını neler belirliyor? T2DM prevalansı neden artıyor? bölgesel, etnik farklar? Gençlerde T2DM? yaşlılıkta neler oluyor? düşük SES, gelişmekte olan ülkeler? T2DM de insülin sekresyonu neden azalıyor? PreDM yi taramak ve tedavi etmek gerekir mi? (randomizekontrollü çalışma?)

51 Araştırma Gereksinimleri-2 T1DM de genetik ve çevresel faktörler β-hc spesifik immun yanıtları nasıl etkiliyor? Tetikleyiciden başlayarak antijenik yanıtlar, tedavi ajanı geliştirilmesine yön verebilir mi? β-hc otoimmunitesini belirleyecek duyarlı, özgül ve ucuz yöntem geliştirilebilir mi? Prognozu belirleyecek biyobelirteçler, görüntüleme yöntemi? Tek otoantikor varsa T1DM ye ilerleme? Klinik fenotip, genotip, immun yanıtları izleyeceğimiz kohortlar? T1DM evreleri nasıl ilerler?, immunoterapi yanıtları? IR, β-hc disfonksiyonunu nasıl etkiler? T1DM ve T2DM patogenezi ortak mı? (bazı olgularda hem IR hem de β-hc disfonksiyonunu olması)

52 Araştırma Gereksinimleri-3 İR nin komplikasyon gelişimine katkısı? Niye bazı T1DM olgularında DNfp gelişiyor? (genetik, metobolomikler, hipoksi, diğer komplikasyonlar, tedaviler) Albuminüri sürekli bir belirteç mi? T1DM ve T2DM de DNfp patogenezi aynı mı? T1DM ve T2DM de AS: Agresif glukoz kontrolü ve komplikasyonlar? (randomize-kontrollü klinik çalışma) T2DM de lipid hedefleri, tedavi? Bireye spesifik hedefler, (yaşlı, düşkün, KVO, KBY hastalar) Tedavide öncelikler? (kilo kaybettirici ilaçlar, bariyatrik cerrahi, obst uyku-apne sendr tedavisi)

53 Tip 1 Diyabetin Erken Evreleri Insel RA, et al. Diabetes Care 2015;38:

54 Tip 1 Diyabette Evreleme Evre 1 Evre 2 Evre 3 Fenotipik özellikler Otoimmunite Normoglisemi Presemptomatik Otoimmunite Disglisemi Presemptomatik Yeni başlangıçlı Hiperglisemi Semptomatik Tanı kriterleri Çoklu otoantikor Normal glukoz toleransı Çoklu otoantikor Disglisemi IFG (APG mg/dl) ve/veya IGT (2.stPG mg/dl) ve/veya YRG (A1C % veya A1C de %10 artış) Klinik semptomlar Standart kriterlere göre tanı alan diyabet Skyler J, et al. ADA, EASD,JDRF, AACE Symposium: Differention of Diabetes by Pathophysiology, Natural History, and Prognosis. Diabetes 2017;66:241-55

55 β-hücre Merkezli Diyabet Sınıflaması: Sınıflama, Tanı, Korunma, Tedavi ve Araştırmalara Etkileri İNSÜLİN REZİSTANSI Poligenik Monogenik Epigenetik Çevresel Tetikleyiciler İnflamasyon/ İmmun Düzenleme Her olgu β-hücre disfonksiyonunun nedenlerine göre sınıflanır. β-hücre sekresyonu/kütlesi SON ORTAK BELİRLEYİCİ Schwartz SS, et al. Diabetes Care 2016;39:

56 Schwartz SS, et al. Diab Care 2016;39: Schwartz SS, et al. Diab Care 2016;39:

57 Schwartz SS, et al. Diab Care 2016;39:

58 Erişkinde Diyabet Sınıflaması Diyabet alt tipi Erişkin Yaşta Başlayan Otoimmun Diyabet Tip 1 Diyabet Erişkinde Latent Otoimmun Diyabet Otoimmun Antikor Negatif Diyabet Tip 2 Diyabet Otoantikorlar Pozitif Pozitif Negatif Negatif Adacık-reaktif T hücreleri Tanıda insülin gereksinimi Var Var Var Yok Var Yok Yok Değişken Diabet Med 2015;32(7):843 52

59 Erişkinde Diyabet Sınıflaması 1 Otoimmun Diyabet T1DM T1DM/LADA 2 T2DM 3 (otoimmun T hc reaktivitesi) Non-otoimmun Diyabet T2DM Sıklık %2.5 %8 %0-40 %50-90 Otoantikorlar T-hc reaktivitesi Başlangıçta insülin tedavisi Evet Evet/Hayır Hayır Hayır T1DM: Tip 1 diabetes mellitus, T2DM: Tip 2 diabetes mellitus, LADA: Latent autoimmune diabetes of adult (erişkinin latent otoimmun diyabeti), T hc: T hücresi. 1 Leslie RD et al. Diabetologia 2016;59:13-20; 2 Hawa MI et al. Diabetes Care 2013;36:908 13; 3 Brooks-Worrell BM et al. Diabetes Care 2011;34:

60