Prematüre Yenidoğanlarda Patent Duktus Arteriyozus: Her Zaman Kapatılmalı Mı? Nasıl Tedavi Edilmeli?

Derleme - Review Genç Pediatristler Dergisi Cilt: 1 Sayı: 1 Mart - 2015 Prematüre Yenidoğanlarda Patent Duktus Arteriyozus: Her Zaman Kapatılmalı Mı? Nasıl Tedavi Edilmeli? Patent Ductus Arteriosus In Premature Neonates: Should Always Be Closed? How Should Be Treated? Mine ÖZDİL, Mehmet VURAL İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Neonatoloji Bilim Dalı Tel/phone: +90 0212 214 30 00 E-mail: mineozdil81@hotmail.com Anahtar Kelimeler: Patent duktus arteriyozus, prematüre, COX inhibitörleri, indometazin, ibuprofen, parasetamol Özet Aralarında akraba evliliği olmayan 29 yaşındaki sağlıklı baba ile 28 yaşındaki preeklampsi, intrauterin büyüme geriliği tanılarıyla takipli annenin ikinci gebelik ikinci canlı doğumu olarak 28 gebelik haftasında sezaryen ile 775 gr ağırlığında, kız cinsiyette doğurtuldu. Entübe edilerek yenidoğan yoğun bakım ünitesine yatırıldı. Akciğer grafisinde yaygın buzlu cam görünümü ve hava bronkogramları, kan gazında respiratuvar asidozu olan hastaya respiratuvar distres sendromu tanısıyla surfaktan verildi, ampisilin ve gentamisin tedavileri başlandı. Kliniği düzeldikten sonra, beşinci günde idrar çıkışı azaldı, hipotansiyon ve oksijen saturasyon değerlerinde düşme gelişti, taşipneik ve dispneik olan hastanın kardiyak muayenesinde sistolik üfürüm duyuldu. Ekokardiyografisinde (EKO) patent duktus arteriyozus (PDA) saptandı, sıvısı kısıtlandı, intravenöz ibuprofen verildi. Kontrol EKO da PDA nın kapanmış olduğu görüldü. Üfürümü kaybolan hastanın böbrek foksiyon testleri normale döndü, idrar çıkışı arttı. Hasta 65 günlük, 1890 gr ağırlığında, EKO kontrolü normal, anne sütü ile oral beslenir halde taburcu edildi. Duktus arteriyozus fetal hayatta kritik öneme sahip, ana pulmoner arter ile inen aortayı bağlayan damarsal yapıdır. Gebelik süresince açıklığı, düşük fetal oksijen basıncı ve vazodilatörler (prostaglandin E2 ve prostasiklin) ile sağlanır. Yirmi dokuz Yazışma Adresleri /Address for Correspondence: Dr. Mine ÖZDİL İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Neonatoloji Bilim Dalı, İstanbul Keywords: Patent ductus arteriosus, premature, COX inhibitors, indomethacin, ibuprofen, paracetamol gestasyon haftası altındaki bebeklerde % 60 oranında görülürken, 1000-1500 gram arası bebeklerin % 67 sinde dördüncü günde, % 94 ünde taburculuk öncesi kendiliğinden kapanma gerçekleşir. PDA prematürelerde organların perfüzyonunu bozmakta, bronkopulmoner displazi, intraventriküler kanama, periventriküler lökomalazi, nekrotizan enterokolit, renal yetmezlik gibi komorbiditelerin görülme sıklığını artırmaktadır. Fizik muayenede sistolik-devamlı üfürüm, artmış nabız basıncı, sıçrayıcı nabızlar; akciğer grafisinde kardiyomegali, pulmoner venöz göllenme ve hepatomegali görülebilir. Ekokardiyografi, hemodinamik anlamlı PDA tanısında en çok kullanılan tetkiktir. Tedavi kararı gebelik haftası, klinik bulgular, duktusun genişliği ve hemodinamik sonuçlara göre alınmalıdır. Tedavide sıvı kısıtlama, indometazin ve ibuprofen gibi selektif olmayan COX inhibitörleri, alternatif olarak parasetamol kullanılır, medikal tedaviden fayda görmeyen olgularda cerrahi ile kapatma gerekebilir. Summary A 775 gr female neonate was born with cesarian section at 28 gestation weeks as the second live child of nonconsangineous 29-year-old healthy father and 28-year-old mother followed with the diagnoses of preeclampsia and intrauterine growth retardation. She was entubated and hospitalized www.kliniktipdergisi.com 41

into the neonatal intensive care unit. Chest X-ray showed diffuse ground glass appearance and air bronchograms; surfactant was applied to the patient with respiratory acidosis and the diagnosis of respiratory distress syndrome, ampisillin and gentamicin treatments were started. After clinical improvement, decrease in urinary output, hypotension and lower oxygen saturation levels were established in the patient with tachypnea, dispnea and systolic murmur on the fifth day. Patent ductus arteriosus (PDA) was assigned on echocardiography, restricted hydration and intravenous ibuprofen were given. The control echocardiography revealed closure of PDA. The murmur disappeared, renal functions normalized with increase in urinary output. At 65 days of age, the patient with normal echocardiography was discharged at 1890 gr of weight, feeding orally with human milk. Ductus arteriosus is the vascular structure with critical role in fetal life connecting the main pulmonary artery to the descending aorta. During pregnancy, patency is provided with low fetal oxygen pressure and vasodilators (prostaglandin E2 and prostacycline). It is detected in 60 % of babies below 29 gestation weeks, whereas spontaneous closure is demonstrated in 67 % of 1000-1500 gr at fourth day and 94 % at the time of discharge. PDA disrupts perfusion of organs increasing the incidence of comorbidities such as bronchopulmonary dysplasia, intraventricular bleeding, periventricular leukomalacia, necrotising enterocolitis and renal insufficiency. Physical examination may reveal systolic to continuous murmur, bounding pulses with widened pulse pressure, cardiomegaly, pulmonary venous pooling and hepatomegaly may be seen in chest Xray. Echocardiography is the most widely used technique to diagnose the hemodynamically significant PDA. Treatment should be decided according to gestation week, clinical findings, ductal size and hemodynamic consequences. Treatment involves fluid restriction, nonselective COX inhibitors such as indomethacin and ibuprofen, alternative drug paracetamol and surgical closure when medical therapy does not work. Olgu Aralarında akraba evliliği olmayan 29 yaşındaki sağlıklı baba ile 28 yaşındaki prenatal dönemde preeklampsi, plasental yetmezlik, intrauterin büyüme geriliği tanılarıyla takipli annenin ikinci gebelik ikinci canlı doğumu olarak (bir düşük) 28 gebelik haftasında 775 gr ağırlığında, kız cinsiyette fetal sıkıntı nedeniyle acil sezaryen ile doğurtuldu. İki hafta önce anneye betametazon uygulanmış olduğu öğrenildi. Doğduğunda siyanotik, bradikardik olup, solunumu olmayan hastaya T-parça canlandırıcı ile pozitif basınçlı ventilasyon uygulandı, ardından hasta entübe edilerek yenidoğan yoğun bakım ünitesine yatırıldı. Apgar değerlendirmesi birinci dakika 3, beşinci dakika 6 idi. Umblikal ven kateteri takılarak protein, glukoz ve lipid içeren total parenteral beslenme ve mekanik ventilasyon başlandı. Kan sayımında BK: 4400 hc/mm3, Hb: 17.9 g/dl, Trb: 148000hc/mm3, venöz kan gazında ph: 7.20, pco2: 64 mm Hg, HCO3:23 mmol/l, laktat: 2.1 mmol/l, CRP:0.8 mg/dl, akciğer grafisinde yaygın buzlu cam görünümü ve hava bronkogramları olup, kalp sınırı net çizilememekteydi. Respiratuvar distres sendromu tanısıyla hastaya endotrakeal surfaktan (200 mg/kg poraktant) verildi, sepsis dışlanana kadar ampisillin ve gentamisin tedavileri başlandı. Anne sütü ile orogastrik sonda ile minimal enteral beslenme başlandı. Surfaktan sonrası kontrol filminde akciğer parankiminde düzelme görüldü. Kontrol kan gazlarında respiratuvar asidozu gerileyen hastanın ikinci günden sonra mekanik ventilasyon desteği azaltılmaya başlandı. Üçüncü gün tetkiklerinde venöz kan gazında ph: 7.32, pco2: 50 mm Hg, HCO3: 20.8 mmol/l, üre: 47 mg/dl, kreatinin: 0.8 mg/dl, elektrolitleri normal sınırlarda, CRP: 1.5 mg/dl idi. İdrar çıkışı giderek artan ve kilosu doğum kilosuna göre 90 gram ekside olan hastanın sıvısı kademeli olarak artırıldı, invaziv mekanik ventilasyondan ayrılarak noninvaziv mekanik ventilasyona (nazal CPAP) alındı. Beşinci günde idrar çıkışında azalma, kiloda artış, hipotansiyon ve oksijen saturasyon değerlerinde düşme gelişen, taşipneik ve dispneik seyreden hastanın kan gazında tekrar ciddi respiratuvar asidoz saptandı. Yeniden entübe edilerek inotrop tedavi başlandı, akciğer grafisinde infiltrasyonlarda artış görüldü, hastanın aralıklı olarak endotrakeal tüp içinde kanlı geleni olduğu farkedildi. Kalp muayenesinde 2/6 sistolik üfürümü duyuldu. Kan biyokimyasında üre: 92 mg/dl, kreatinin: 1.3 mg/dl idi, elektrolit dengesizliği yoktu. Ekokardiyografisinde geniş duktus arteriyozus (pulmoner artere açıldığı yerde 2.5 mm), sol atriyum hafif geniş, sol ventrikül fonksiyonları iyi olarak saptandı (Resim 1). Patent duk- Resim 1. Renkli Doppler incelemede patent duktus arteriyozusun görüntüsü. İnen aorta ve pulmoner arter arasında soldan saga şant görülmektedir. 42 www.kliniktipdergisi.com

tus arteriyozus (PDA) tanısı alan hastanın sıvısı kısıtlandı, inotrop tedavilerine devam edildi, üç gün süreyle intravenöz ibuprofen verildi. Beslenme entoleransı olmayan hastanın beslenmesine devam edildi. Dokuzuncu gün kontrol ekokardiyografisinde PDA nın kapanmış olduğu görüldü (Resim 2). Üfürümü kaybolan hastanın böbrek foksiyon testleri normale döndü, idrar çıkışı arttı. Kan gazı kontrolleri iyi seyreden, akciğer grafisinde infiltrasyonları gerileyen ve saturasyon değerleri % 90-95 arasında seyreden hasta noninvaziv ventilasyona alındı. Sıvısı kademeli olarak artırıldı, tansiyonu normal sınırlarda seyretmesi üzerine inotrop tedavileri de azaltılarak kesildi. Hasta 65 günlük, postkonsepsiyonel 37+2 haftalık iken, 1890 gr ağırlığında, oksijen ihtiyacı olmaksızın, EKO kontrolü normal, anne sütü ile oral beslenir halde taburcu edildi. Resim 2. Renkli Doppler incelemede ibuprofen tedavisi sonrası kapanmış patent duktus arteriyozus görüntüsü. Tartışma ve Derleme Giriş ve Patofizyoloji Duktus arteriyozus fetal hayatta kritik öneme sahip, ana pulmoner arter ile inen aortayı birbirine bağlayan damarsal yapıdır. Fetüste; sağ ventriküle süperiyor vena kava yoluyla serebral dolaşımdan ve inferiyor vena kava ve hepatik venler yoluyla karından gelen satüre olmamış kanın büyük bir kısmı duktus arteriyozus yoluyla plasentaya geri gönderilir. Sağ ventriküler kalp debisinin % 78 i, birleşik (sağ ve sol) kalp debisinin % 46 sı duktus arteriyozustan geçer (1, 2). Aort ve pulmoner arterin aksine duvarı kalın olup, düz kas ve endotel hücrelerinden oluşan intima tabakası ve yoğun elastik doku içinde uzunlamasına ve spiral düz kas lifleri içeren mediyal tabakadan oluşur (3). Gebelik süresince duktus arteriyozus açıklığı, düşük fetal oksijen basıncı ve prokontraktil mekanizmaların vazodilatörlerle baskılanması ile sağlanır. Duktal açıklığı sağlayan başlıca vazodilatörler; duktal prostanoid reseptörlerle doğrudan etkileşen başta prostaglandin E2 (PGE2) ve prostasiklin (PGI2), daha az oranda nitrik oksit ve endotelin 1 dir. PGE2 ve PGI2 seviyeleri plasental üretim ve akciğerde azalmış temizlenme nedeniyle fetüste yüksektir (1, 4). Prostaglandinler, siklooksijenaz (COX) ve peroksidaz adlı iki aktif bölümden oluşan prostaglandin-h2 sentetaz (PGHS) enzim sistemi tarafından üretilir (2, 5). Doğumun ardından plasentanın bağlanması ile birlikte PGE2 kaynağı ortadan kalkar, solunumun başlamasıyla da pulmoner kan akımı ve oksijen basıncı hızlıca artar, artan pulmoner kan akımı ile kalan PGE2 metabolize olur. Sonuçta, duktal düz kas hücrelerinde voltaj bağımlı potasyum kanalı inhibe olur, kalsiyum girişi ile birlikte daralma gerçekleşir (6, 7). Fonksiyonel kapanma 24. saatte term yenidoğanların % 50 si, 48. saatte % 90 ı, 72. saatte ise nerdeyse tümünde gerçekleşmiş olur, anatomik kapanma (intimanın çoğalması, fibrozis ve tromboz) haftaları bulabilir (1). Duktus arteriyozusun postnatal dönemde devamlılığı özellikle prematüre bebeklerde zararlı bir durum iken; hipoplastik sol kalp gibi bazı ciddi doğuştan kalp hastalıklarına sahip bebeklerde sistemikve pulmoner kan akımının sağlanması için gereklidir (8). Preterm bebeklerde oksijene duyarlılık azalmış, PGE2, nitrik oksit ve endoteline duyarlılık ise artmıştır. Antenatal glukokortikoid uygulamasının bu duyarlanma ve duktal dokunun olgunlaşması üzerine etkili olduğu, bu annelerin bebeklerinde duktus açıklığının devam etmesi olarak bilinen PDA nın daha az sıklıkla görüldüğü ifade edilmiştir (9). Beraberinde akciğer oksijenizasyonunda bozulma (respiratuvar distress sendromu nedeniyle), akciğer kan akımında yeterli artışın sağlanamaması da duktus arteriyozusun kapanmasını etkiler. Ciddi akciğer hastalığının neden olduğu yüksek pulmoner vasküler direnç duktus arteriyozusa daha fazla basıncın iletilmesine, bu nedenle duktusun kapanma mekanizmalarının daha az etkin hale gelmesine sebep olur (3). Son yıllarda duktus arteriyozusun kapanması ve trombosit sayıları arasındaki ilişki birçok çalışmada araştırılmış, trombosit sayısında düşüklük ile PDA nın ilişkili olabileceği iddia edilmiş, fakat farklı çalışmalar farklı sonuçlar vermiş (10, 11, 12), ardından Sallmon ve ark. (13) tarafından olgunlaşmamış trombosit fonksiyonlarının preterm bebeklerde PDA patolojisinde rol oynayabileceği iddia edilmiştir. Fakat günümüzde PDA-trombosit ilişkisi henüz aydınlatılamamıştır. PDA term bebeklerde 100.000 canlı doğumda 57 oranında görülürken, 500-1500 gram arası prematüre bebeklerin üçte birinde PDA görülür (14). Gestasyon haftasına bağlı olarak sıklık değişmekte, 29 gestasyon haftası altındaki solunum sıkıntısı olan premature bebeklerde % 60 oranında (15), 1000 gr altı bebeklerin % 55 inde medikal tedavi gerektiren PDA saptanır (16). Kendiliğinden kapanma da gestasyon haftasına göre değişen sıklıklarda görülebilir. 1000-1500 gram arası bebeklerin % 67 sinde dördüncü günde, % 94 ünde taburculuk ön- www.kliniktipdergisi.com 43

cesi kendiliğinden kapanma olduğu görülmüş (17), taburculukta halen PDA sı olan 1500 gram altı bebeklerin de % 86 sının birinci yılda kendiliğinden kapandığı bildirilmiştir (18). Preterm bebeklerde duktusun kapanması term bebeklere kıyasla daha geç olmakla birlikte 30 gestasyon haftası üzerindeki sağlıklı bebeklerinin hepsi, respiratuvar distress sendomlu bebeklerin % 90 ında dördüncü günde kendiliğinden kapanma gerçekleşmektedir (19). Diğer yandan, 27 gestasyon haftası ya da 1000 gram altı bebeklerde kendiliğinden kapanma sadece % 30-35 olup, birinci yılda % 75 i kendisi kapanır, % 25 ine cerrahi kapatma gerekir (20). Gestasyon haftası haricinde birçok perinatal ve postnatal olay da kendiliğinden kapanmayı etkiler; gestasyon haftasına göre düşük doğum ağırlıklı olmak, geç başlangıçlı septisemi, asidoz, ilk günlerde aşırı sıvı verilmesi gibi durumlar klinik semptomatik PDA oluşumunda rol oynayabilmektedir (19). Morbidite ve Mortalite PDA yenidoğan bebeklerde birçok morbidite ve mortalite ile ilişkilidir. Duktal soldan sağa şant pulmoner kan akımını artırır. Respiratuvar distress sendromu nedeniyle düşük plazma onkotik basıncı ve artmış kapiller geçirgenliği olan prematüre bebeklerde, interstisiyel ve alveolar pulmoner ödem, akciğer kompliyansında azalma, mevcut akciğer hastalığında kötüleşme, pulmoner kanama, ventilatör ayarlarında artma, ventilasyonda uzama ve olası bronkopulmoner displazi (BPD)/kronik akciğer hastalığına neden olur (3). Geniş, prospektif bir çalışmada ventile olan çok düşük doğum ağırlıklı yenidoğanlarda PDA tanısının BPD riskini artırdığı gösterilmiştir (21). Süregen PDA nın alveolar gelişimde gecikmeye ve alveolar yüzey alanında azalmaya neden olduğu bilinmektedir. PDA; prematüre bebeklerde hayati organların perfüzyonunu bozmakta, intraventriküler kanama (İVK), periventriküler lökomalazi, nekrotizan enterokolit (NEK) ve (pre) renal yetmezlik gibi komorbiditelerin görülme sıklığını artırmaktadır. Fakat bu morbiditeler ile birliktelik gösteren PDA nın, morbiditelerin kesin nedeni mi ya da morbiditelerin PDA tedavisine ya da prematüriteye bağlı olup olmadığı net değildir (22, 23). PDA nın preterm bebeklerin mortalitesini 4 ile 8 kat artırdığı bilinmektedir (24) Serebral kan akımında bozulma İVK patogenezinde PDA nın rolü olabileceğini düşündürtmekte, ayrıca abdominal aorta ve süperiyor mezenterik arter kan akımında diyastolik kaçış NEK gelişimine katkıda bulunabilmektedir (25). Tanı Günümüze dek PDA nın kesin tanısını koyacak klinik ve ultra kriterler net belirlenememiştir. Duktal geçişi belirleyecek en önemli etken pulmoner vasküler dirençtir. PDA nın klinik bulgularının şiddetini de soldan sağa şantın büyüklüğü, şanta pulmoner ve kardiyak yanıtlar belirler. Prematürelerin ventrikülleri terme kıyasla daha düşük genişleme kapasitesine sahiptir. Ciddi akciğer hastalığı yokluğunda ve PDA varlığında, soldan sağa şantın artışı ile birlikte sol ventriküler vuru hacminde artış ve taşikardi görülür (1, 2, 6). Sistolik-devamlı üfürüm, artmış nabız basıncı ve prekordiyal aktivite, sıçrayıcı nabızlar, S3 fizik muayenede saptanabilir. Akciğer grafisinde kardiyomegali, pulmoner venöz göllenme ve hepatomegali görülebilir fakat bazı hastalarda radyolojik bulgular her zaman yol gösterici olamayabilir (RDS nedeniyle). Akciğerin iyileşmesi ile soldan sağa şant belirginleşeceğinden, ciddi RDS bulguları gerilemekte iken aniden kötüleşen, ventilasyon ihtiyacında artış ya da apne atakları olan bebeklerde PDA düşünülmelidir (1). Hemodinamik anlamlı PDA pretermlerin yaklaşık % 40 ını etkileyen önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Hemodinamik anlamlı süregen PDA renal, mezenterik ve serebral perfüzyonu bozmakta, pulmoner hiperemi artışı ve pulmoner ödeme neden olmaktadır. Ekokardiyografi ve Doppler, PDA tanısında çok yaygın kullanılan, tanısal yeri olan yöntemlerdir. Hemodinamik anlamlı PDA nın tanısında sıklıkla kullanılan belirteçler şunlardır: duktus çapı >1.4 mm/kg, parasternal uzun eksende sol atriyum/aort kökü oranı >1.4, sol ventrikülde büyüme, inen aortada diyastolik geri akım görülmesi. Ana pulmoner arterin Doppler incelemesinde türbülan sistolik ve diyastolik akım ile diyastolde anormal yüksek antegrad akım saptanır (26, 27). Anteriyor serebral arterin Doppler incelemesinde rezistif indexin > 0.9 olması bazı yenidoğancılar tarafından serebral kaçışa ikincil PDA bulgusu olarak değerlendirilmektedir (3). Son yıllarda çocuklarda kalp yetmezliği ve doğuştan kalp hastalığı tanısında sıklıkla kullanılan biyobelirteçler olan, plazma B tipi natriüretik peptid (BNP) ya da N-terminal pro- BNP (NT-proBNP) seviyelerinin semptomatik PDA tanısı ve tedavi takibinde yararlı olabileceği öne sürülmüştür (28, 29, 30). Pretermlerde yapılan çalışmalarda plazma BNP seviyelerinin duktal şant büyüklüğü ile orantılı olduğu, BNP konsantrasyonunun düşük gestasyon haftası ile ve indometazin kullanımı ile azaldığı gösterilmiştir (29, 30). Plazma NT-pro-BNP ve kardiyak troponin T seviyeleri, komplikasyonsuz PDA olgularına kıyasla, evre 3-4 İVK kanama ve ölüm gerçekleşen PDA lı 32 gebelik haftası altındaki prematürelerde daha yüksek saptanmıştır (31). König ve ark. (32) tarafından 32 gestasyon haftası altında 64 preterm bebekte yapılan çalışmada ilk 72 saatte ekokardiyografik ölçümlerle BNP ve NT-proBNP değerleri arasında korelasyon bulunamazken, başka bir çalışmada ise NT-proBNP seviyelerinin PDA lı bebeklerde belirgin artış gösterdiği, ilk üç haftada PDA çapı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (33). BNP ve NT-proBNP gibi belirteçler klinik değerlendirme ve ekokardiyografik incelemeler ile birlikte değerlendirilmelidir. Tedavi Prematürelerde PDA tedavisi yıllardan beri tartışılan, hala netlik kazanmamış bir konudur. Tedavinin gerekliliğine, ken- 44 www.kliniktipdergisi.com

diliğinden kapanma oranlarının yüksek oluşu, medikal ve cerrahi tedavinin yan etkileri, duktusun kapatılmasının olası kötü sonuçları değerlendirilerek karar verilmelidir. Tedavi kararı gebelik haftası, klinik bulgular, duktusun genişliği ve hemodinamik sonuçlara göre alınmalıdır. Tedavi konservatif, farmakolojik ve cerrahi tedavi seçeneklerinden oluşur. Konservatif tedavide üçüncü günden sonra sıvı kısıtlama ile duktus arteriyozusun ön yükünü azaltmak, transfüzyon yapılarak kan vizkositesini artırmak, ventilasyon stratejileri (düşük inspiriyum zamanı, yüksek pozitif ekspiriyum sonu basıncı) konstriktif mekanizmaları desteyebilmektedir (34). Üç ile 10. günler arasında sıvı kısıtlama yapılması ileri dönemde BPD gelişiminin azalmasına da katkıda bulunabilir (35). Sıvı kısıtlama beraberinde sistemik kan akımını da bozabileceğinden dikkatli olunmalıdır. Rutin diüretik (furosemid) kullanılmasını destekleyecek yeterli kanıt bulunmamaktadır, indometazinle birlikte furosemide kullanımının PDA nın kapanması, yenidoğan morbidite ya da mortalitesi üzerine etkisi olmadığı gösterilmiştir (36). Surfaktan verilmesi duktus kontraktilitesi üzerine etkisizdir; daha çok, pulmoner vasküler direnci değiştirerek soldan sağa şantın etkilerinin daha erken görülmesine neden olur (37, 38). Günümüze dek yapılan randomize kontrollü çalışmaların çoğu duktus arteriyozusun kapatılmasına yönelik iki farklı tedavi stratejisini değerlendirmişlerdir: ilk 24 saat içinde başlanan profilaktik tedavi (özellikle düşük gestasyon haftalarda) ve iki ile yedi günler arasında ekokardiyografik bulgulara göre hemodinamik anlamlı PDA nın semptomatik tedavisi (3). İndometazin ve ibuprofen gibi selektif olmayan siklooksijenaz inhibitörlerinin prostaglandin sentezini engellediği 1976 yılında gösterilmiştir (39). Her iki selektif olmayan siklooksijenaz inhibitörü araşidonik asidin prostaglandine dönüşümünü engeller, çoğu merkezde süregen PDA nın tedavisinde cerrahinin yerini almıştır. Her iki COX inhibitörü duktusu in vitro ve in vivo konstrikte etmektedir (22). İndometazin renal, mezenterik ve serebral kan akımını azaltmakta, serebral oksijenizasyonu etkilemektedir. İlk dozlarla kreatinin klirensinde değişiklik ve oligüriye yol açabilmektedir (19). Bilinen fizyolojik değişikliklerin aksine, indometazinin; NEK, gastrointestinal perforasyon, premature retinopatisi, kronik akciğer hastalığı ve periventriküler lökomalazi sıklığını artırdığı saptanmamıştır (40). İndometazinin postanatal steroidlerle aynı anda kullanımının gastrointestinal perforasyon ve NEK e yol açtığı gösterilmiştir (41, 42, 43). İndometazin profilaksisinin kısa dönemde ciddi erken pulmoner kanama, ciddi intraventriküler kanama, semptomatik PDA, cerrahi gerektiren PDA insidansını azalttığı gösterilmiş olsa da, mortalite ya da nörogelişim üzerine etkisi saptanamamıştır (40). İndometazin şüpheli/kesin hayatı tehdit eden enfeksiyon, özellikle gastrointestinal ya da intrakraniyal aktif kanama, koagulasyon bozukluğu ve trombositopeni, renal fonksiyonlarda ciddi bozulma, şüpheli/kesin NEK, PDA bağımlı konjenital kalp hastalıkları varlığında kontrendikedir (44). Diğer bir selektif olmayan COX inhibitörü, ibuprofen de PDA nın kapatılmasında kulanılan etkili bir ajan olup, indometazin kadar etkili olup, fakat ona kıyasla serebral, intestinal ve renal kan akımını daha az oranda etkilemektedir. NEK riski ve geçici renal yetmezlik riski daha az olduğundan ilk sırada tercih edilen ilaçtır. İntravenöz yolla verilir, fakat orogastrik yolla verilmesinin de intravenöz kadar etkili olduğu gösterilmiştir (45). Rutin uygulama dozu 10 mg/kg/günlük yükleme dozu ardından 5 mg/kg/gün 2 gün olmak üzere toplam 3 günlük tedavidir. Farmakolojik tedavinin geciktirilmesi COX inhibitörlerine azalmış cevapla ilişkilidir. Prematürelerde ilerleyen postnatal yaş ile birlikte, duktal doku olgunlaşır ve prostaglandinlere yanıt azalır. Bu nedenle farmakolojik tedavinin geciktirilmesi COX inhibitörlerine yanıtı azaltarak kapanma oranlarını düşürür ve cerrahi ligasyon oranların artmasına neden olur (44). PGHS enzim sisteminin peroksidaz kısmını inhibe eden parasetamolun PDA kapatmada yakın geçmişte indometazin ve ibuprofene alternative ilaç olarak kullanabileceği öne sürülmüştür (46, 47, 48). Parasetamolün kullanımı ile ilgili randomize kontrollü çalışma sayısı kısıtlı olmakla birlikte, oral parasetamol tedavisinin PDA yı kapatmada oral ibuprofen kadar etkili oludğu saptanmıştır (49). Parasetamol yüksek doz (60 mg/kg/gün) ya da daha düşük dozlarda (30-45 mg/kg/gün) kullanılabilmektedir (46, 47, 48, 50, 51). COX inhibitörlerinin kontrendike olduğu ya da PDA yı kapatamadığı durumlarda cerrahi ligasyon düşünülmektedir. Deneyimli merkezlerde cerrahi ligasyonun morbidite ve mortalite oranları düşük olsa da, rekürren laryngeal sinir hasarı, şilotoraks (torasik kanal hasarı), pnömotoraks, intraoperative kanama, vokal kort paralizi gibi yan etkiler gelişebilmektedir (3, 52) Prematüre bebeklerde PDA nın transkateter girişimsel kapatılması (coil/amplatzer) yeni başlanan bir uygulama olup, bu konuda daha büyük çalışmalara ihtiyaç vardır (53). Kaynaklar 1. Phelps CM, Thrush PT, Cua CL. The Heart. In: Fanaroff AA, Fanaroff JJ, eds. Klaus and Fanaroff s Care of the High-Risk Neonate.6th edition. Philadelphia: Saunders, 2013: 368-409. 2. Clyman RI. Patent Ductus Arteriosus in the Preterm Infant. In: Gleason CA, Devaskar SU, (eds). Avery s Diseases of The Newborn. 9th edition. Philadelphia: Saunders, 2012: 751-60. 3. Hamrick SE, Hansmann G. Patent ductus arteriosus of the preterm infant. Pediatrics. 2010; 125(5):1020-30. 4. Schneider DJ, Moore JW. Patent ductus arteriosus. Circulation. 2006; 114(17): 1873-82. 5. Clyman RI. Mechanisms regulating the ductus arteriosus. Biol Neonate. 2006; 89(4):330-5. 6. Robert W, Yates M. Cardiovascular Disease. In: Rennie JM. Rennie and Roberton s Textbook of Neonatology. 5th edition. Churchill Livingstone, 2012: 617-71. www.kliniktipdergisi.com 45

7. Thébaud B, Michelakis ED, Wu XC, Moudgil R, Kuzyk M, Dyck JR, et al. Oxygen-sensitive Kv channel gene transfer confers oxygen responsiveness to preterm rabbit and remodeled human ductus arteriosus: implications for infants with patent ductus arteriosus. Circulation. 2004; 110(11): 1372-9. 8. Stoller JZ, Demauro SB, Dagle JM, Reese J. Current Perspectives on Pathobiology of the Ductus Arteriosus. J Clin Exp Cardiolog. 2012; 8(1): 8-001. 9. Clyman RI, Ballard PL, Sniderman S, Ballard RA, Roth R, Heymann MA, et al. Prenatal administration of betamethasone for prevention of patient ductus arteriosus. J Pediatr. 1981; 98(1): 123-6. 10. Echtler K, Stark K, Lorenz M, Kerstan S, Walch A, Jennen L, et al. Platelets contribute to postnatal occlusion of the ductus arteriosus. Nat Med. 2010; 16(1): 75-82. 11. Fujioka K, Morioka I, Miwa A, Morikawa S, Shibata A, Yokoyama N, et al. Does thrombocytopenia contribute to patent ductus arteriosus? Nat Med. 2011; 17(1): 29-30. 12. Shah NA, Hills NK, Waleh N, McCurnin D, Seidner S, Chemtob S, et al. Relationship between circulating platelet counts and ductus arteriosus patency after indomethacin treatment. J Pediatr. 2011; 158(6): 919-23. 13. Sallmon H, Weber SC, von Gise A, Koehne P, Hansmann G. Ductal closure in neonates: a developmental perspective on plateletendothelial interactions. Blood Coagul Fibrinolysis. 2011; 22(3): 242-4. 14. Hoffman JI, Kaplan S. The incidence of congenital heart disease. J Am Coll Cardiol. 2002; 39(12): 1890-900. 15. Giliberti P, De Leonibus C, Giordano L, Giliberti P. The physiopathology of the patent ductus arteriosus. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009; 22 Suppl 3: 6-9. 16. Koch J, Hensley G, Roy L, Brown S, Ramaciotti C, Rosenfeld CR. Prevalence of spontaneous closure of the ductus arteriosus in neonates at a birth weight of 1000 grams or less. Pediatrics. 2006; 117(4): 1113-21. 17. Nemerofsky SL, Parravicini E, Bateman D, Kleinman C, Polin RA, Lorenz JM. The ductus arteriosus rarely requires treatment in infants > 1000 grams. Am J Perinatol. 2008; 25(10): 661-6. 18. Herrman K, Bose C, Lewis K, Laughon M. Spontaneous closure of the patent ductus arteriosus in very low birth weight infants following discharge from the neonatal unit. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2009; 94(1): 48-50. 19. Clyman RI, Couto J, Murphy GM. Patent ductus arteriosus: are current neonatal treatment options better or worse than no treatment at all? Semin Perinatol. 2012; 36(2): 123-9. 20. Jhaveri N, Moon-Grady A, Clyman RI. Early surgical ligation versus a conservative approach for management of patent ductus arteriosus that fails to close after indomethacin treatment. J Pediatr. 2010;1 57(3): 381-7. 21. Marshall DD, Kotelchuck M, Young TE, Bose CL, Kruyer L, O'Shea TM. Risk factors for chronic lung disease in the surfactant era: a North Carolina population-based study of very low birth weight infants. North Carolina Neonatologists Association. Pediatrics. 1999; 104(6): 1345-50. 22. Clyman RI, Chorne N. Patent ductus arteriosus: evidence for and against treatment. J Pediatr. 2007; 150(3): 216-9. 23. Laughon MM, Simmons MA, Bose CL. Patency of the ductus arteriosus in the premature infant: is it pathologic? Should it be treated? Curr Opin Pediatr. 2004; 16(2): 146-51. 24. Noori S, McCoy M, Friedlich P, Bright B, Gottipati V, Seri I,et al. Failure of ductus arteriosus closure is associated with increased mortality in preterm infants. Pediatrics. 2009; 123(1): 138-44. 25. Shimada S, Kasai T, Hoshi A, Murata A, Chida S. Cardiocirculatory effects of patent ductus arteriosus in extremely low-birthweight infants with respiratory distress syndrome. Pediatr Int. 2003; 45(3): 255-62. 26. Sehgal A, McNamara PJ. Does echocardiography facilitate determination of hemodynamic significance attributable to the ductus arteriosus? Eur J Pediatr. 2009; 168(8): 907-14. 27. El-Khuffash AF, McNamara PJ. Neonatologist-performed functional echocardiography in the neonatal intensive care unit. Semin Fetal Neonatal Med. 2011; 16(1): 50-60. 28. Law YM, Hoyer AW, Reller MD, Silberbach M. Accuracy of plasma B-type natriuretic peptide to diagnose significant cardiovascular disease in children: the Better Not Pout Children! Study. J Am Coll Cardiol. 2009; 54(15): 1467-75. 29. Choi BM, Lee KH, Eun BL, Yoo KH, Hong YS, Son CS, et al. Utility of rapid B-type natriuretic peptide assay for diagnosis of symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants. Pediatrics. 2005; 115(3): 255-61. 30. Attridge JT, Kaufman DA, Lim DS. B-type natriuretic peptide concentrations to guide treatment of patent ductus arteriosus. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2009; 94(3): 178-82. 31. El-Khuffash A, Barry D, Walsh K, Davis PG, Molloy EJ. Biochemical markers may identify preterm infants with a patent ductus arteriosus at high risk of death or severe intraventricular haemorrhage. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2008; 93(6): 407-12. 32. König K, Guy KJ, Walsh G, Drew SM, Watkins A, Barfield CP. The relationship between BNP, NTproBNP and echocardiographic measurements of systemic blood flow in very preterm infants. J Perinatol. 2014; 34(4): 296-300. 33. Letshwiti JB, Sirc J, O'Kelly R, Miletin J. Serial N-terminal probrain natriuretic peptide measurement as a predictor of significant patent ductus arteriosus in preterm infants beyond the first week of life. Eur J Pediatr. 2014; 173(11): 1491-6. 34. Vanhaesebrouck S, Zonnenberg I, Vandervoort P, Bruneel E, Van Hoestenberghe MR, Theyskens C. Conservative treatment for patent ductus arteriosus in the preterm. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2007 ; 92(4): 244-7. 35. Oh W, Poindexter BB, Perritt R, Lemons JA, Bauer CR, Ehrenkranz RA, et al. Neonatal Research Network. Association between fluid intake and weight loss during the first ten days of life and risk of bronchopulmonary dysplasia in extremely low birth weight infants. J Pediatr. 2005; 147(6): 786-90. 36. Lee BS, Byun SY, Chung ML. Effect of furosemide on ductal closure and renal function in indomethacin-treated preterm infants during the early neonatal period. Neonatology. 2010; 98(2): 191 199. 37. Clyman RI, Jobe A, Heymann M, Ikegami M, Roman C, Payne B, et al. Increased shunt through the patent ductus arteriosus after surfactant replacement therapy. J Pediatr. 1982; 100(1): 101-7. 38. Kääpä P, Seppänen M, Kero P, Saraste M. Pulmonary hemodynamics after synthetic surfactant replacement in neonatal respiratory distress syndrome. J Pediatr. 1993; 123(1): 115-9. 39. Heymann MA, Rudolph AM, Silverman NH. Closure of the ductus arteriosus in premature infants by inhibition of prostaglandin synthesis. N Engl J Med. 1976; 295(10): 530-3. 40. Fowlie PW, Davis PG, McGuire W. Prophylactic intravenous indomethacin for preventing mortality and morbidity in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jul 7; (7). 46 www.kliniktipdergisi.com

41. Sharma R, Hudak ML, Tepas JJ, Wludyka PS, Teng RJ, Hastings LK, et al. Prenatal or postnatal indomethacin exposure and neonatal gut injury associated with isolated intestinal perforation and necrotizing enterocolitis. J Perinatol. 2010; 30 (12): 786 93. 42. Shorter NA, Liu JY, Mooney DP, Harmon BJ. Indomethacin-associated bowel perforations: a study of possible risk factors. J Pediatr Surg.1999; 34 (3): 442 4. 43. Paquette L, Friedlich P, Ramanathan R, Seri I. Concurrent use of indomethacin and dexamethasone increases the risk of spontaneous intestinal perforation in very low birth weight neonates. J of Perinatol.2006; 26 (8): 486 92. 44. Abdel-Hady H, Nasef N, Shabaan AE, Nour I. Patent ductus arteriosus in preterm infants: do we have the right answers? Biomed Res Int. 2013;2013:676192. 45. Ohlsson A, Walia R, Shah SS. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm or low birth weight (or both) infants. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 18(2): CD003481. 46. Hammerman C, Bin-Nun A, Markovitch E, Schimmel MS, Kaplan M, Fink. Ductal closure with paracetamol: a surprising new approach to patent ductus arteriosus treatment. Pediatrics. 2011;128(6): 1618-21. 47. Oncel MY, Yurttutan S, Degirmencioglu H, Uras N, Altug N, Erdeve O, et al. Intravenous paracetamol treatment in the management of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants. Neonatology. 2013;103(3):166-9. 48. Tekgunduz KS, Ceviz N, Demirelli Y, Olgun H, Caner I, Sahin IO, Yolcu C. Intravenous paracetamol for patent ductus arteriosus in premature infants - a lower dose is also effective. Neonatology. 2013;104(1):6-7. 49. Ohlsson A, Shah PS. Paracetamol (acetaminophen) for patent ductus arteriosus in preterm or low-birth-weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Mar 11;3. 50. Alan S, Kahvecioglu D, Erdeve O, Atasay B, Arsan S. Is paracetamol a useful treatment for ibuprofen-resistant patent ductus arteriosus? Neonatology. 2013;104(3):168-9. 51. Roofthooft DW, van Beynum IM, Helbing WA, Reiss IK, Simons SH. Paracetamol for ductus arteriosus closure: not always a success story. Neonatology. 2013;104(3):170. 52. Kang SL, Samsudin S, Kuruvilla M, Dhelaria A, Kent S, Kelsall WA. Outcome of patent ductus arteriosus ligation in premature infants in the East of England: a prospective cohort study. Cardiol Young. 2013; 23(5): 711-6. 53. Bentham J, Meur S, Hudsmith L, Archer N, Wilson N. Echocardiographically guided catheter closure of arterial ducts in small preterm infants on the neonatal intensive care unit. Catheter Cardiovasc Interv. 2011; 77(3): 409-15. www.kliniktipdergisi.com 47