Obezite Tedavisinde Orlistat ve Sibutraminin Vücut Kilosu ve Koroner Kalp Hastal ğ Risk Faktörlerine Etkilerinin Karş laşt r lmas Cengiz PATA*, Aziz YAZAR*, Esen AKBAY**, Oğuz ULU*, Kamuran KONCA*** * Mersin Üniversitesi T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, MERSİN ** Ankara Üniversitesi T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, Endokrinoloji Kliniği, ANKARA *** Mersin Üniversitesi T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, İmmünoloji Kliniği, MERSİN ÖZET Amaç: Orlistat ve sibutramin, obezite tedavisinde başarıyla kullanılan etkinliği kabul edilmiş ilaçlardır. Bu çalışmanın amacı her iki ilacın beden kitle indeksi (BKİ), vücut ağırlığı, koroner kalp hastalığı risk belirleyicilerinden arteryel tansiyon, lipid parametreleri, kan glikoz ve HbA1c düzeylerine olan etkilerini karşılaştırmaktır. Yöntem: Çalışmaya alınan, BKİ si 30 un üzerinde olan, düşük kalorili diyet verilen 47 olgunun 30 una 360 mg orlistat, 17 sine 10 mg sibutramin tedavisi altı ay süreyle verildi. Bulgular: Orlistatla tedavi olan olgularda altı ay sonunda 6.65 ± 0.68 kg, sibutraminle tedavi olan olgularda 8.58 ± 1.64 kg kilo kaybı gözlendi (p< 0.05). İki grup ilaçla tedavi olan olgularda da tedavinin başlangıcındaki değerlere göre kolesterol düzeylerinde anlamlı düşme gözlenirken glikoz ve HbA1c düzeylerinde anlamlı fark gözlenmedi. Orlistatla tedavi edilen olgularda sistolik arteryel tansiyonda 12.36 ± 3.14 mmhg düşme, diyastolik tansiyonda 1.69 ± 0.27 mmhg yükselme gözlenirken, sibutraminle tedavi edilen olgularda sistolik tansiyonda 3.88 ± 3.44 mmhg, diyastolik tansiyonda 4.9 ± 0.19 mmhg yükselme gözlendi (p< 0.05). Yorum: Sibutraminin kilo verdirici potansiyeli daha güçlü görünmesine rağmen risk faktörlerinden hipertansiyona zemin hazırlayıcı etkisinden dolayı belirli hasta gruplarında kullanımına dikkat edilmelidir. Anahtar Kelimeler: Obezite, orlistat, sibutramin, kolesterol, arteryel tansiyon SUMMARY Comparison of the Effects of Orlistat and Sibutramin on Weight and Risk Factors of Coronary Heart Disease in the Obesity Treatment Objective:Orlistat and sibutramine are accepted an efficent and succesfully used drugs in obesity treatment. The aim of this study was to compare the effects of these drugs on the body weight and the risk determinators of the coronary heart disease; arterial blood pressure, blood lipid parameters, glucose and HbA1c levels. Method: Fourty-seven cases, whose body mass index are more than 30, were taken the study while 30 of the cases was administered 360 mg orlistat and low calorie diet, 17 of cases was administered 10 mg sibutramine and low calorie diet for six months. 9
Pata C, Yazar A, Akbay E, Ulu O, Konca K Results: At the end of 6 th month, 6.65 ± 0.68 kg body weight loss and 8.58 ± 1.64 kg body weight loss was observed in orlistat and sibutramine group respectively (p< 0.05). As comparison to the beginning of treatment, while significant improvement on cholesterol levels are observed in both groups, there were no significant difference on glucose and HbA1c levels. While systolic blood pressure reduction of 12.36 ± 3.14 mmhg and diastolic blood pressure elevation of 1.69 ± 0.27 mmhg observed in orlistat treated group the elevation of systolic (3.88 ± 3.44 mmhg) and diastolic (4.9 ± 0.19 mmhg) blood pressure were observed in sibutramine treated group (p< 0.05). Conclusion: Although sibutramine has more potential on body weight reduction; it should be prescribed carefully in some patient group because of its predispozoning effect to hypertension which is one of the risk factors of coronary heart disease. Key Words: Obesity, orlistat, sibutramine, cholesterol, arterial blood pressure GİRİŞ Obezite prevalans Avrupa ülkelerinde %7-25 aras nda değişmekte olup, zaman içerisinde sürekli artma eğilimi göstermektedir (1,2). Obezite diabetes mellitus, koroner kalp hastal ğ, hipertansiyon, endometrium kanseri gibi birçok hastal ğ n oluşumunda bağ ms z bir risk faktörü olup özellikle koroner kalp hastal ğ na bağl mortalite oran ve beden kitle indeksi (BKİ) aras nda lineer bir ilişki olduğu kabul edilmektedir (3-5). Obezitenin ilaçla tedavisinde orlistat ve sibutramin s kl kla kullan lan iki preparatt r. Metabolik etkilerini orlistat pankreatik lipaz inhibe edip yağlar n bağ rsaktan emilimini bozarak, sibutramin ise santral sinir sisteminde serotonerjik ve noradrenerjik geri al m bloke ederek yapmaktad r (6,7). Bu çal şma orlistat ve sibutramin tedavilerinin obezite parametrelerinden BKİ ve kilo üzerine etkileri ile bu ilaçlar n koroner kalp hastal ğ risk belirleyicilerinden arteryel kan bas nc, kan lipid, glikoz ve HbA1c düzeylerine etkilerinde fark olup olmad ğ n belirlemek amac yla yap ld. HASTALAR ve YÖNTEM Mersin Üniversitesi T p Fakültesi Hastanesi İç Hastal klar polikliniklerine Mart 2000-Ağustos 2000 tarihleri aras nda başvuran ve BKİ si 30 un üzerinde olan 47 olgu çal şma kapsam na al nd. Diabetes mellitus, hiper-hipotiroidi, hipertansiyon, kronik psikoz ve lipid metabolizmas bozukluğu bulunan olgular çal şmaya al nmad. Herhangi bir sebeple (yatağa bağ ml l k, ekstremite deformitesi, efor yetmezliği gibi) hafif aktiviteli veya ağ r aktiviteli olgular çal şmaya al nmazken, olgulara tedavi öncesi fiziksel aktivitelerine ayn şekilde devam etmeleri önerildi. Ek egzersiz program verilmedi. Olgular n öyküleri al nd, ayr nt l fizik muayeneleri yap ld. Tedavinin birinci günü ve alt nc ay n n sonunda olgular n boy ve kilolar ölçülerek BKİ leri belirlendi. Çal şmaya al nan 1400 kkal/gün diyet verilen 47 olgudan randomize olarak belirlenen 30 una orlistat 360 mg, 17 sine sibutramin 10 mg alt ay süreyle tedavi olarak verildi. Her iki grupta birinci gün ve alt nc ay n sonunda gün içerisinde üç kez arteryel tansiyon ölçümü yap larak çal şma öncesi ve sonras ortalama tansiyon değerleri belirlendi. Olgular n tansiyon ölçümü ayn poliklinikte, ayn görevli hemşire taraf ndan, ayn cihaz kullan larak yap ld. Yine çal şmaya al nan olgulardan tedavinin birinci günü ve alt nc ay n sonunda al nan serum örneğinden kolesterol, yüksek dansiteli, kolesterol (HDL-K), düşük dansiteli kolesterol (LDL-K), trigliserid, HbA1c ve glikoz çal ş ld. Biyokimyasal ölçümler enzimatik kalorimetrik yöntemle (CHOD/PAP) Cobas Integra 700 cihaz nda yap ld, LDL kolesterol Friewald formülü kullan - larak hesapland. İstatistiksel değerlendirmeler SPSS program nda Mann-Whitney U testi ve Student s t-testi kullan larak yap ld. İki grup ilac n etkinliğini karş laşt rmak için her iki grubun ilk ve son değerleri aras ndaki farkl l klar karş laşt r ld. İstatistiksel olarak p< 0.05 değeri anlaml kabul edildi. BULGULAR Orlistatla tedavi olan birinci grup olgularla, sibutraminle tedavi edilen ikinci grup olgular yaş ve cinsiyet yönünden benzerdi (p> 0.05) (Tablo 1). Tedavinin birinci gününde iki grubun kilo, BKİ, kolesterol, LDL-K, HDL-K, trigliserid, glikoz, HbA1c ve sistolodiyastolik tansiyon değerleri karş laşt r ld ğ nda, değişkenler aras nda anlaml fark olmad ğ görüldü (p> 0.05). Birinci grup olgularda tedavinin birinci gününde vücut ağ rl ğ 94.27 ± 2.03 kg, BKİ 36.86 ± 0.81 kg/m 2, kolesterol 215.03 ± 8.62 ve sistolik tansiyon 134.66 ± 4.09 mmhg 10
Tablo 1. Demografik veriler. Karakteristik Orlistat (n= 30) Sibutramin (n= 17) Cinsiyet Erkek 8 3 Kadın 22 14 Yaş 46.4 ± 2.42 41.22 ± 2.22 Kilo 93.13 ± 2.03 93.8 ± 4.33 Beden kitle indeksi (kg/m 2 ) 36.86 ± 0.81 36.77 ± 1.36 olarak ölçülürken, ayn değerler alt nc ayda s ras yla 87.62 ± 2.14 kg, 33.63 ± 0.73 kg/m 2, 192.53 ± 7.38 ve 122.32 ± 2.52 mmhg olarak ölçüldü (p< 0.05). Bu olgularda tedavinin ilk gününde ve alt nc ay nda yap - lan HDL-K, LDL-K, trigliserid, HbA1c, glikoz ve diyastolik tansiyon ölçüm sonuçlar aras nda ise anlaml fark tespit edilmedi (p> 0.05). İkinci grup olgularda tedavinin birinci gününde vücut ağ rl ğ 93.8 ± 4.33 kg, BKİ 36.77 ± 1.36 kg/m 2 ve kolesterol 205.24 ± 6.82 olarak, alt nc ay nda ayn değerler s ras yla 85.22 ± 3.25 kg, 33.85 ± 1.05 kg/m 2 ve 195.27 ± 8.14 olarak tespit edilirken (p< 0.05), bu olgular n birinci gün ve alt nc ay HDL-K, LDL-K, trigliserid, HbA1c, glikoz ve sistolodiyastolik tansiyon değerleri aras nda anlaml fark gözlenmedi (p> 0.05). İkinci grubu oluşturan olgular n diyastolik tansiyon ortalamalar birinci gün 86.12 ± 1.94 mmhg, tedavi sonunda ise 91.02 ± 2.13 mmhg olarak tespit edildi (p< 0.05) (Tablo 2). Birinci grup olgular n tedavi sonras nda ilk vücut ağ rl klar ndan ortalama 6.65 ± 0.68 kg (total vücut ağ rl - ğ n n %6.2 si), ikinci grup olgular n ise 8.58 ± 1.64 kg (total vücut ağ rl ğ n n %9.14 ü) kaybettiği gözlendi (p< 0.05). Yine birinci grup olgular n tedavi sonras nda LDL-K değerlerinde ortalama 15.03 ± 4.81 sistolik tansiyon değerlerinde ise 12.36 ± 3.14 mmhg azalma ve diyastolik tansiyon ölçümünde 1.69 ± 0.27 mmhg artma gözlenirken, ikinci grupta LDL-K n n 1.5 ± 5.83 mmhg azald ğ, sistolik tansiyonun 3.88 ± 3.44 mmhg, diyastolik tansiyonun 4.9 ± 0.19 mmhg yükseldiği gözlendi (p< 0.05) (Tablo 3). TARTIŞMA Birçok ilaç denenmiş olmakla birlikte, beklenen etkinin elde edilememesi veya yan etki profilinin geniş olmas nedeniyle günümüzde obezitenin medikal tedavisi ile ilgili fazla alternatif bulunmamaktad r. Orlistat ve sibutramin preparatlar n n kilo verdirici etkileri konusunda yeterli bilgi birikimi olmas na rağmen bu iki ilac n birbirlerine üstünlüğü olup olmad ğ belirsizdir. Drent ve arkadaşlar 120 mg orlistat ve düşük kalorili diyet kullanarak 237 obez hasta üzerinde yapt klar çal şmada, plasebo alan gruba göre medikal tedavi alan grupta 1.75 kg daha fazla kilo verildiğini bildirmişlerdir (8). İngiltere de yap lan bir y l süren çok merkezli çal şmada 360 mg orlistat verilen 267 hastan n başlang ç kilolar n n %8.5 eksiğine düştükleri gözlenirken, bu oran plasebo alan grupta %5.4 olarak gözlenmiştir (9). Tonstad ve arkadaşlar 173 obez hastay sekiz hafta süreyle 360 mg orlistat tedavisiyle izlemişler, olgular n vücut kilolar nda plaseboya göre anlaml azalma gözlemişler ve ayn zamanda kolesterolde %11, LDL-K da %10 azalma, HDL-K da %8 artma tespit etmişlerdir (10). Lind- Tablo 2. Tedavinin obezite parametreleri, arteryel tansiyon, kan lipid, glikoz ve HbA1c düzeylerine etkisi. Orlistat Sibutramin Birinci gün Altıncı ay Birinci gün Altıncı ay Vücut ağırlığı 94.27 ± 2.03 87.62 ± 2.14 93.8 ± 4.33 85.22 ± 3.25 Beden kitle indeksi 36.86 ± 0.81 33.63 ± 0.73 36.77 ± 1.36 33.85 ± 1.05 Total kolesterol 215.03 ± 8.62 192.53 ± 7.38 205.24 ± 6.82 195.27 ± 8.14 HDL-K 48.02 ± 1.92 51.76 ± 1.02 45.22 ± 3.06 43.94 ± 2.03 LDL-K 135.93 ± 7.35 120.90 ± 5.27 121.25 ± 7.25 119.83 ± 5.53 Trigliserid 198.60 ± 25.82 156.33 ± 17.04 209.77 ± 23.73 156.33 ± 17.04 Glikoz 107.16 ± 3.52 104.22 ± 4.01 100.16 ± 4.49 103.77 ± 4.71 HbA1c 6.07 ± 0.24 5.84 ± 0.95 6.03 ± 0.01 5.79 ± 0.13 Arteryel tansiyon Sistolik 134.66 ± 4.09 122.32 ± 2.52 137.77 ± 2.86 139.88 ± 3.04 Diyastolik 88.32 ± 2.12 90.01 ± 1.85 86.12 ± 1.94 91.02 ± 2.13 HDL-K: Yüksek dansiteli kolesterol, LDL-K: Düşük dansiteli kolesterol. 11
Pata C, Yazar A, Akbay E, Ulu O, Konca K Tablo 3. Tedavinin birinci günü ve alt nc ay ndaki değerlerin farklar n n karş laşt r lmas. Orlistat Sibutramin İstatistiksel anlamlılık Vücut ağırlığı 6.65 ± 0.68 8.58 ± 1.64 p< 0.05 Beden kitle indeksi 2.23 ± 0.28 2.91 ± 0.44 p> 0.05 Kolesterol 22.5 ± 4.9 10.33 ± 6.15 p> 0.05 HDL-K 3.56 ± 1.53 1.27 ± 2.89 p> 0.05 LDL-K 15.03 ± 4.81 1.5 ± 5.83 p< 0.05 Trigliserid -42.26 ± 15.78 29.33 ± 16.31 p> 0.05 Glikoz 2.96 ± 3.56 +3.61 ± 4.6 p> 0.05 HbA1c 0.22 ± 0.18 0.24 ± 0.11 p> 0.05 Tansiyon arteryel Sistolik 12.36 ± 3.14 +3.88 ± 3.44 p< 0.05 Diyastolik +1.69 ± 0.27 +4.9 ± 0.19 p< 0.05 HDL-K: Yüksek dansiteli kolesterol, LDL-K: Düşük dansiteli kolesterol, + ile belirtilen değerler tedavi sonrası artışı ifade etmekte olup, işaret olmayan tüm değerler tedavi sonrası azalmayı ifade etmektedir. garge, 382 obez hastan n 196 s n düşük kalorili diyet ve 120 mg orlistat vererek izlemiş; çal şma sonucunda ortalama %5.9 kilo kayb, serum kolesterol, LDL-K, HbA1c ve açl k kan glikozunda plaseboya göre anlaml düşme olduğunu bildirmiştir (11). Hill ve arkadaşlar 360 mg/gün orlistat kullanarak yapt klar çal şmada, tedavi alan olgular n başlang ç kilolar n n %7 sini kaybettiklerini ve sadece LDL-K n n başlang ç değerlerine göre anlaml olarak azald ğ n bildirmişlerdir (12). 1999 y l nda JAMA da yay nlanan Davidson ve arkadaşlar n n çal şmas nda, 668 hastaya 360 mg/gün orlistat verilmiş ve olgularda %8.8 kilo kayb oluştuğu belirtilmiş, bunun yan nda tedavi gören hastalar n sistolik ve diyastolik tansiyon değerlerinde anlaml azalma olduğu, yine tedavi sonras nda kolesterol, LDL-K ve glikozda anlaml düşme olduğunu bildirmişlerdir (13). Çal şmam z sonucunda orlistat kullanan olgularda tespit edilen başlang ç değerlerine göre vücut kilosunda %6.2, kolesterolde %10.6, LDL-K da %11.1 azalma ve tansiyon değerlerindeki anlaml düşmeler literatür sonuçlar yla uyumlu görünmektedir. Bray ve arkadaşlar, 5 mg/gün sibutramini sekiz hafta kullanarak 2.9 kg, 20 mg/gün kullanarak 5 kg kilo kayb elde ettiklerini bildirmişlerdir (14). Jones ve arkadaşlar yapt klar çal şmada, 485 obez hastay randomize ay rarak 10 mg/gün ve 15 mg/gün sibutraminle tedavi etmişler ve s ras yla 10 ve 10.2 kg zay flama elde ettiklerini bildirmişlerdir (15). Hanotin ve arkadaşlar yapt klar çal şmada, 10 mg/gün sibutramin verdikleri 59 hastan n 12 hafta sonras nda 5.1 kg ortalama zay flad ğ n ve olgular n tansiyon değerlerinde anlaml değişme olmad ğ n bildirmişlerdir (16). Konuyla ilgili en geniş çal şmalardan birisi, Bray ve arkadaşlar n n 1463 hastada 1-30 mg/gün doz aral ğ nda bir y l süreyle sibutramin tedavisi kullanarak yapt klar çal şmad r. Yazarlar burada kilo vermenin doza bağ ml olduğunu 10 mg/gün ile %6.1, 15 mg/gün ile %7.4 ve 30 mg/gün ile %9.4 kilo kayb elde ettiklerini bildirmişlerdir. Yine bu çal şmada kolesterol, LDL-K, HDL-K ve trigliserid düzeylerinde tedavi sonras anlaml düzelme olduğunu ancak tansiyon düzeylerinde minimal de olsa yükselmeler olduğunu belirtmişlerdir (17). Mahoon ve arkadaşlar n n 2000 y l nda yapt klar çal şmada, sibutraminin kilo verdirici etkisi plasebodan üstün ç km ş ancak istatistiksel anlaml olarak diyastolik tansiyonda yükselme gözlendiği bildirilmiştir (18). Çal şmam z sonucunda sibutramin tedavisiyle %9.14 ortalama kilo kayb sağlanm ş olup, bu sonuç ve sistolodiyastolik tansiyonda ortaya ç kan yükselme, kolesterolde oluşan düşme literatürdeki çal şmalar n sonuçlar yla benzerdir. Her iki ilac n birlikte kullan ld ğ çal şmalar bulunmamakla birlikte, sibutramin tedavisiyle elde edilen kilo kayb oranlar n n daha yüksek olduğu yönünde görüntü oluşmaktad r. Öte yandan her iki ilac n lipid parametreleri üzerindeki iyileştirici etkileri ve sibutraminin tansiyonu, özellikle diyastolik tansiyonu yükseltici etkisi yönünde görüş birliği mevcuttur. Çal şmam z sonucunda çarp c olarak sibutramin kullanan hastalar n daha fazla zay flad klar, her iki ilac n lipid parametrelerine etkilerinde belirgin farkl l klar 12
olmad ğ, ancak sibutramin ile tedavi olan grupta tansiyon değerlerinde artma gözlenirken, orlistatla tedavi olan grupta azalma gözlenmiştir. Sonuç olarak; kanaatimizce diyet uyumsuzluğu olan dirençli obez hastalarda sibutramin seçimi uygun bir yaklaş m olacakt r, ancak koroner kalp hastal ğ veya ileri yaş, hipertansiyon, serebrovasküler olay gibi ek hipertansif etkiye bağl artm ş riskler taş yan hastalarda sibutramin kullan m ndan önce tekrar düşünülmelidir. KAYNAKLAR 1. WHO MONICA Project: Risk factors. Int J Epid 1989; 18: 46-55. 2. Mikkelsen KL, Heitmann BL, Sörensen TIA. Secular changes in mean body mass index and its prevalence of obesity- three Danish population study of 31000 subjects. Int J Obes 1995; 19: 30-4. 3. Eckhel RH. Obesity and heart disease. Circulation 1997; 96: 3248-50. 4. Meigs J, Nathan D, Wilson P, et al. Metabolic risk factors worsed continuously across the spectrum of nondiabetic glucose tolerance. Ann Intern Med 1998; 128: 524-33. 5. Manson J, Willett W, Stampfer M, et al. Body weight and mortality among women. N Eng J Med 1995; 333: 677-85. 6. Hogan S, Fileury A, Hadvary P, et al. Study on the antiobesity activity of tetrahydrolipstatin, a potent and selective inhibitor of lipase. Int J Obes 1987; 11: 35-42. 7. Stock MJ. Sibutramine: A review of the pharmacology of a novel anti-obesity agent. Int J Obes 1997; 21: 25-9. 8. Drent ML, Larsson I, William Olsson T. Orlistat a lipase inhibitor in the treatment of human obesity; a multiple dose study. Int J Obes Relat Metab Disor 1995; 19: 221-6. 9. James WPT, Avenell A, Broom J, et al. A one year trial to asses the value of orlistat in the management of obesity. Int J Obes 1997; 21: 524-30. 10. Tonstad S, Pometta D, Erkelens D, et al. The effect of gastrointestinal lipase inhibitor, orlistat, on serum lipids and lipoproteins in patients with primary hiperlipidemia. Eur J Clin Pharma 1994; 46: 405-10. 11. Lindgardge F. The effect of orlistat on body weight and coronary heart disease risk profile in obese patients: The Swedish multimorbidity study. J Intern Med 2000; 48: 245-54. 12. Hill JO, Hauptman J, Anderson JW, et al. Orlistat a lipase inhibitor, for weight maintainance after conventional dieting: A 1-y study. Am J Clin Nutr 1999; 69: 1108-16. 13. Davidson MH, Haumptman J, DiGirolama M, et al. Weight control and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with orlistat. JAMA 1999; 281: 235-42. 14. Bray GA, Ryan DH, Gordon D, et al. A double blind plasebo randomized placebo controlled trial of sibutramine. Obes Res 1996; 4: 263-70. 15. Jones SP, Heath MJ. Long term weight loss with sibutramine; %5 responders. Int J Obes 1996; 23: 137-8 (Abs). 16. Hanotin C, Thomas F, Jones SP, et al. Efficacy and tolerabilty of sibutramine in obese patients: A doseranging study. Int J Obes Relat Metab Disord 1998; 22: 32-8. 17. Bray GA, Blackburn GL, Ferguson JM, et al. Sibutramine produces dose-related weight loss. Obes Res 1999; 7: 189-98. 18. Mc Mahon FG, Fujika K, Singh BN, et al. Efficacy and safety of sibutramine in obese white and African American patients with hypertension: A year, doubleblind, placebo controlled, multicenter trial. Arch Intern Med 2000; 160: 2185-91. YAZIŞMA ADRESİ Yrd. Doç. Dr. Cengiz PATA Mersin Üniversitesi T p Fakültesi Hastanesi İç Hastal klar Anabilim Dal Zeytinlibahçe Caddesi Eski Otogar Yan 33070, MERSİN e-mail: ozpata@yahoo.com 13