PEMFİGUSLU 66 HASTADA KLİNİK SEYİR VE PROGNOZ (6 YILLIK HAYDARPAŞA DENEYİMİ) DR. ELVAN ENDOĞRU (UZMANLIK TEZİ)

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ DERİ VE ZÜHREVİ HASTALIKLAR KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: DR. A. TÜLİN MANSUR PEMFİGUSLU 66 HASTADA KLİNİK SEYİR VE PROGNOZ (6 YILLIK HAYDARPAŞA DENEYİMİ) DR. ELVAN ENDOĞRU (UZMANLIK TEZİ) İSTANBUL -2005

ÖNSÖZ Başhekimimiz Doç. Dr. Mücahit GÖRGEÇ e, Asistanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, kendilerini daima örnek alacağım, değerli klinik şefimiz Dr. A. Tülin MANSUR ve şef yardımcımız Doç. Dr. İkbal Esen AYDINGÖZ e, Önerileri ve enerjisiyle tezimin şekillenmesini sağlayan tez danışmanım Dr. Sevil K. GÜNDÜZ e, Manevi desteğini hiçbir zaman esirgemeyen Dr. Fatih GÖKTAY a, Bizlere araştırma şevkini aşılayan emekli klinik şefimiz Dr. Osman GÜNEY e, Rotasyonlarım sırasında kendilerinden çok şey öğrendiğim enfeksiyon hastalıkları klinik şefi Doç. Dr. Paşa GÖKTAŞ ve 3. dahiliye klinik şefi Dr. Refik DEMİRTUNÇ a, İstatistiksel çalışmamda yardımcı olan Dr. Hasan Celalettin ÜMİT e, Eğitimime değerli katkılarından dolayı kliniğimiz tüm uzman ve başasistanlarına, Asistan arkadaşlarım ile klinik hemşire ve personelimize, Bana hekimliği ve dermatolojiyi sevdiren babam Prof. Dr. Hüseyin ENDOĞRU ya, daima yanımda olan anneme, kız kardeşime ve tüm aileme en derin teşekkürlerimi sunarım. Dr. Elvan ENDOĞRU 2

İÇİNDEKİLER 1. GİRİŞ ve AMAÇ...3 2. GENEL BİLGİLER...4-18 3. MATERYAL VE METOD.19-21 4. BULGULAR.. 22-32 5. TARTIŞMA.33-40 6. SONUÇ...41-42 7. KAYNAKLAR...43-47 3

GİRİŞ ve AMAÇ Pemfigus nadir görülen, organa özgü, otoimmün, mukokütanöz bir hastalık grubudur. Hücreler arası bağların immünolojik mekanizmalarla yıkılması sonucunda deri ve mukozalarda büllerle kendini gösteren pemfigus grubu hastalıklar, kortikosteroidlerin keşfinden önce genellikle fatal seyretmekteydi. Günümüzde ise, kortikosteroidler ve diğer immünsupresif ajanlar sayesinde mortalitesi azalmakla birlikte, ortaya çıkabilecek yan etkiler sebebiyle, hastalık önemini korumaktadır. Pemfigus tedavisinde amaç, başta kortikosteroidler olmak üzere immünsupresiflere alternatif olabilecek yöntemler bulma yönünde değişmiştir. Nadir bir hastalık grubu oluşu, hastalık şiddetinin ve tedaviye yanıtın bireysel farklılıklar göstermesi nedeniyle, pemfigusun tedavisi konusunda görüşbirliği ve standart bir yaklaşım yoktur. Çok çeşitli tedavi seçenekleri olmakla beraber, aynı nedenlerle, bu seçeneklerin etkinliğini ortaya koyacak, büyük çaplı, kontrollü randomize araştırmalar yapılamamaktadır. Pemfigus belirli protokoller dahilinde, kişisel ya da klinik tecrübelerle tedavi edilmeye çalışılmaktadır. Bütün bu nedenlerle, pemfigus grubu hastalıkların tedavisi bilim değil sanattır (1). Türkiye de pemfigusla ilgili yeterli sayıda detaylı analiz mevcut değildir. Sonraki çalışmalara katkısı olması düşüncesiyle; kendi kliniğimizde 1998-2004 yılları arasında takip ettiğimiz pemfiguslu hastaların, demografik, klinik ve immünolojik özelliklerini, bu hastalara yaklaşımımızı, tedavi sonuçlarını ve prognostik faktörler ile ilişkili tecrübelerimizi aktarmayı amaçladık. 4

GENEL BİLGİLER Tanım: Pemfigus ailesi histolojik olarak akantoliz gösteren, deri ve/veya müköz membranlarda intraepitelyal bül ve erozyonların varlığıyla karakterize organa özgü bir grup otoimmün hastalığı içerir (2,3). Sınıflama: Klinik ve immünopatolojik özelliklerine göre pemfigus ailesi; epidermisin tamamını tutanlar, yüzeyel formlar ve yeni tanımlanmış formlar şeklinde 3 gruba ayrılabilir. Sırasıyla pemfigus vulgaris, pemfigus foliaseus ve paraneoplastik pemfigus bu 3 grubun ana varyantlarıdır (3,4). Pemfigus grubu hastalıkların sınıflandırılması Tablo 1 de özetlenmiştir. Tablo 1. Pemfigus grubu hastalıkların sınıflandırılması Epidermisin tamamını tutan tipler Pemfigus vulgaris Pemfigus vejetans (Lokalize tip) o Neumann o Hallopeau İlaca bağlı olan tip Yüzeyel formlar Pemfigus foliaseus Pemfigus eritematozus (Senear-Usher hastalığı) Fogo Selvagem (Endemik tip) İlaca bağlı olan tip Yeni tanımlanmış olan tipler Paraneoplastik pemfigus İgA pemfigusu o Subkorneal püstüler dermatoz tipi o İntraepidermal nötrofilik tip Pemfigus herpetiformis 5

Tarihçe: Pemfigus ismini, ilk kez 1791 yılında Wichmann kullanmıştır (5). Karakteristik histolojik bulgu olan akantoliz Civatte tarafından 1943 yılında gösterilmiştir (6). 1964 yılında Beutner ve Jordan tarafından pemfigus vulgarisli hastaların serumlarında keratinosit yüzey antijenlerine karşı dolaşan antikorların varlığının keşfi ile hastalığın patogenezi açıklık kazanmıştır (4). Nadir görülen formlardan Pemfigus herpetiformis, 1975 yılında Jablonska ve arkadaşları tarafından, İgA pemfigusu ise 1982 yılında Wallach, Foldes ve Cottenot tarafından tanımlanmışlardır (5). Amagai ve ekibi tarafından 1996 yılında geliştirilen desmogleinlere karşı oluşan otoantikorların gösterildiği ELISA yöntemi, pemfigus grubu hastalıkların tanısında büyük ilerleme sağlamıştır (2). Epidemiyoloji: Pemfigus esas olarak erişkinlerin hastalığıdır. En sık yaşamın 4.-5. dekadlarında görülür. Nadiren çocuklar ve yaşlılarda da bildirilmektedir. İnsidansı 0,5-1,5/100.000 kadardır. Kadın ve erkekleri eşit sıklıkta etkiler. Daha sıklıkla görüldüğü Yahudi popülasyonunda HLA-DR4 ile güçlü bir birlikteliği vardır ve bu popülasyonda pemfigus vulgaris, pemfigus foliaseustan daha sık görülür (2). Diğer etnik gruplarda HLA-DQ1 aleli ile şüpheli bir birliktelik saptanmış olup, her iki pemfigus tipi eşit sıklıkta görülmektedir (2,7). Diğer pemfigus tipleri çok daha nadirdir. Fogo Selvagem; Güney Amerika da endemiktir (2). Etyoloji ve Patogenez: Pemfigus grubu hastalıklarda etkilenen bölge desmozomların dış yüzey elemanlarından olan desmogleinlerdir. Kaderin adezyon molekülleriyle yapısal benzerlik gösteren bu proteinler keratinositlerin birbirlerine bağlanmasını sağlarlar. Desmoglein 1, başlıca epidermisin üst bölgelerinde ve az miktarda mukozalarda eksprese edilirken desmoglein 3, epidermisin tüm katları boyunca bulunur ve mukozalarda da bol miktarda vardır. Pemfigus antikorları desmogleinin hücre dışı parçasını hedef alır. Dolaşan antidesmoglein antikorları adezyon moleküllerine bağlanır, kompleman ve proteaz aktivasyonu ile intraepitelyal hücre ayrışmasına neden olur. Penisilamin ve kaptopril gibi sülfidril grubu içeren ilaçlar da desmogleinlerde bulunan sülfidril gruplarıyla etkileşime girerek hastalığa yol açarlar (2,4). Pemfigusun majör tiplerindeki hedef antijenler tablo 2 de özetlenmiştir (8). 6

Tablo 2. Pemfigus grubu hastalıklardaki hedef antijenler Hastalık Hedef antijenler Pemfigus vulgaris Desmoglein 3 Pemfigus foliaseus Desmoglein 1 Paraneoplastik pemfigus Desmoglein 3, desmoplakin 1-2, BP Ag 2, envoplakin, periplakin ve diğerleri İgA pemfigus Desmokollin 1 Klinik Bulgular: Pemfigus vulgaris genellikle ağrılı oral ülserler şeklinde başlar. Ülserler sıklıkla arka yanak mukozası ve diş etlerinde yerleşir. Genital bölge ve konjonktiva gibi diğer mukozalar da tutulabilir. Hastaların birçoğunda hastalık mukozalarda sınırlı kalır. Deri tutulumu olduğunda, baş ve boyundan başlayıp gövde ve fleksuralara yayılan, vezikülobüllöz lezyonlar görülür (7). Büller gevşek ve narindir, kısa sürede açılıp yerlerinde ağrılı erozyonlar bırakırlar (3). Deri frajilitesini gösteren bir yöntem olan Nikolsky belirtisi, pemfigus vulgariste müspet bulunur. Kaşıntı sık bir semptom değildir. Özellikle oral tutulum olduğunda ağrı ön plandadır (2). Pemfigus foliaseus tipik olarak saçlı deri, yüz, sternum üzeri gibi seboreik alanlarda yerleşir. Mukozaları hemen hemen hiç tutmaz. Epidermal ayrışma çok yüzeyel olduğundan lezyonlar hemen erode olur ve sağlam büle rastlanmaz (3). Yaygın tutulum olduğunda krut ve skuamlarla örtülü nemli alanlar gözlenir ve klinik görünüm eritrodermayı andırabilir (2). Paraneoplastik pemfigus hemen her zaman altta yatan bir neoplazi ile birliktedir. En sık lenfoplazmositer malinitelere eşlik eder. Castleman Hastalığı (B hücrelerinin selim, dev foliküler hiperplazisi) ve Waldenström makroglobulinemisi gibi malinitelerle beraber bulunabilir. Timoma ve miyastenia gravis ile birlikteliği de bildirilmiştir. Nadiren karsinom ve sarkomlara eşlik edebilir (2,3,7). Tipik klinik görünüm tedaviye dirençli, ağrılı mukozal ülserler, deride ise büller ve erozyonlar, liken planus ve eritema multiformeye benzer lezyonların eşlik ettiği polimorf bir tablo şeklindedir. Diğer pemfigus tiplerinden farklı olarak avuç içi ve ayak 7

tabanında da lezyonlar bulunabilir. Gastrointestinal ve respiratuvar epitel de tutulabilir (3,5,7). Pemfigus vejetans pemfigus vulgarisin hafif ve lokalize varyantıdır. Pemfigus vulgaris gibi başlayıp, kıvrım yerlerinde vejetasyon ve papillomatöz proliferasyonlarla devam eden Neumann tipi ve başlangıç lezyonu püstül olup vejetasyonlar oluşturan Hallopeau tipi olmak üzere ikiye ayrılır (9). Pemfigus eritematozus; lupus eritematozusla overlap gösteren lokalize pemfigus foliaseus varyantıdır (2). Burun, yanaklar ve kulaklara ek olarak saçlı deri ve gövdede krutlu impetijinize lezyonlarla seyreder (9). Fogo Selvagem muhtemelen enfeksiyöz kaynaklı endemik pemfigus foliaseustur. Yüzeyel büller yine öncelikle yüz ve saçlı deride gözlenir. Hızla sızıntılı, krutlu erozyonlara dönüşürler (2). Melanoderma, verrüköz vejetatif lezyonlar ve eritrodermi görülebilir (9). İgA pemfigusu başlığı altında 2 benzer tablo tariflenmiştir. Subkorneal püstüler dermatoz tipi fleksuralarda, anuler ve sirsine dizilimli gevşek püstüllerle karakterizedir. İntraepidermal nötrofilik tipte ise klinik daha az belirgindir ve gövdeyi tutma eğilimindedir (2,5). Her ikisinde de şiddetli kaşıntı mevcuttur. Pemfigus herpetiformiste herpetiform dizilimli eritematöz, vezikülobülloz ya da papüler lezyonlar mevcuttur. Oral tutulum olabilir. Ana semptom şiddetli kaşıntıdır (5). Histopatoloji: Pemfigus vulgariste karakteristik histopatolojik bulgular akantoliz, intraepidermal ayrışma, bül oluşumu ve bül sınırı ile kavitesinde akantolitik hücrelerin varlığı şeklinde sıralanabilir. Spongiotik epidermiste eozinofil ya da nadiren nötrofil birikimi olabilir (9). Bazal tabaka ayrışmamıştır ve mezar taşı görünümü oluşturur (2). Büllerin sitolojik yayma yapılıp Giemsa ile boyanmasıyla, büyük, koyu boyanan nükleus etrafında açık renk halo ve en dışta yine koyu boyanan sitoplazması ile köşegen özelliği kaybolmuş, yuvarlak, tipik akantolitik keratinositler (Tzanck hücreleri) gösterilebilir (9). 8

Pemfigus foliaseusta akantoliz üst epidermiste, genellikle granüler tabakadadır. Subkorneal ayrışma ve bül oluşumu tipiktir (2). Paraneoplastik pemfigusta ana histolojik bulgular epidermal akantoliz, suprabazal ayrışma, diskeratotik keratinositler, bazal tabakada vakuoler değişiklikler ve inflamatuar hücrelerde epidermal ekzositozdur (5). Pemfigus vejetansın histolojik görünümü pemfigus vulgarise benzer. Ek olarak epidermal hiperplazi ve eozinofillerle dolu intraepidermal apseler mevcuttur (9). Pemfigus eritematozusta pemfigus foliaseustaki yüzeyel akantolize ek olarak bazal membran zonunda kalınlaşma, vakuoler dejenerasyon ve perivasküler lenfosit infiltrasyonu bulunabilir. Bu bulgular lupus eritematozustan ayrımını zorlaştırabilir (2,6). İgA pemfigusun subkorneal tipinde üst epidermiste, intraepitelyal nötrofilik tipinde ise suprabazal yerleşimli püstüller görülür (5). Pemfigus herpetiformisin histopatolojisi çeşitlilik gösterir. Eozinofilik spongioz, akantoliz, akantolitik hücreler, nötrofil veya eozinofillerle dolu püstüller görülebilir (5). İmmünfloresan inceleme: Pemfigus vulgariste deri ve mukozalar, direkt immünfloresan inceleme ile intersellüler immünglobulin ve kompleman birikimi gösterir. Bazal membranda birikim görülmez. En sık saptanan otoantikor İgG dir. İgG birikimi hem etkilenmiş, hem sağlam görünümlü alanlarda olurken, C3 birikimi sadece akantolitik alanlarda gözlenir. Pemfigus foliaseusta direkt immünfloresan incelemeyle pemfigus vulgarise benzer şekilde ama genellikle epidermisin üst katmanlarında ağsı boyanma olur. Pemfigus eritematozusda intersellüler birikime ek olarak bazal membranda da İgG ve C3 birikimi gözlenir. Paraneoplastik pemfigus hem tüm epidermiste ağ benzeri, hem bazal membranda lineer İgG ve C3 birikimi gösterir. Pemfigus ailesine ait diğer hastalıklarda da pemfigus vulgarise benzer şekilde immünoreaktan birikimi görülür. İgA pemfigusta biriken otoantikor İgA tipindedir (2,7,9). 9

Pemfigus vulgarislilerin %80-90 ında dolaşan intersellüler antikorlar indirekt immünfloresan tekniğiyle gösterilebilir. Hastadan alınan serum örneği normal insan derisi veya maymun özofagus epiteliyle muamele edilip üzerine floresanlanmış insan globulini anti serumu damlatılır ve floresan mikroskobunda incelenir. Böylece dolaşan otoantikorların varlığı saptanabilir. Ancak bu teknik, erken ve lokalize hastalıkta yalancı negatif, yanıklar ve büllöz ilaç erupsiyonları gibi durumlarda ise yalancı pozitif sonuç verebilir. Otoantikor titreleri genellikle hastalık aktivitesiyle paralellik gösterir. Paraneoplastik pemfigusta çok katlı yassı epitel dışındaki epitelyal dokulara karşı da otoantikorlar bulunur. Bu nedenle diğer pemfigus tiplerinden farklı olarak sıçan mesane epitelinde de indirekt immünfloresan, pozitif reaksiyon verir (5,9,10). Günümüzde desmoglein 1 ve 3 e karşı dolaşan antikorların saptanmasında enzim aracılı immünokimyasal teknik (ELISA) kullanılmaya başlanmıştır. Hızlı ve özgül olması nedeniyle indirekt immünfloresandan daha avantajlıdır ve bu tekniğin yerini alacak gibi görünmektedir (11,12). Laboratuar: Pemfigus grubu hastalıklara özgü rutin biyokimyasal ya da mikrobiyolojik tetkik yoktur. Tanı konduktan sonra, tedavi seçeneklerini belirleyebilmek ve ilaç yan etkilerini değerlendirebilmek amacıyla, tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyonları, kan şekeri, elektrolitler, albümin ve protein düzeylerine bakılmalı, HBV, HCV, HİV ve Tbc taraması ve osteoporoz açısından kemik dansitometresi yapılmalıdır. Sekonder enfeksiyon varlığının araştırılması için kültürler alınmalıdır (2,3,11). Paraneoplastik pemfigusta eşlik edebilecek maliniteler açısından ilave tetkikler yapılmalıdır. Seyir ve prognoz: 1950 lerde kortikosteroidlerin kullanımından önce pemfigus vulgaris ölümcül bir hastalıktı. Mortalitesi ilk 2 yılda %50, 5 yılda neredeyse %100 idi. Ölümün ana nedenleri enfeksiyon, dehidratasyon ve malnütrisyondu. Günümüzde mortalite oranı %5 in altındadır, ancak uzun dönem immünsupresif kullanımıyla ilişkili olarak morbidite oranı artmıştır. Amaç ilk seçenek olan kortikosteroidlerin yan etkilerinin azaltılmasına ve tedavi altındayken optimal yaşam kalitesinin sağlanmasına yönelmiştir (3). Pemfigus tiplerinden en iyi prognoza sahip olan, pemfigus foliaseustur. Pemfigus vulgaris daha uzun süreli ve daha agresif tedavi gerektirdiğinden 10

morbidite ve mortalitesi daha yüksektir. Paraneoplastik pemfigus malin bir neoplazi ile ilişkiliyse kötü seyirlidir ve genellikle 2 yıl içinde fatal seyreder. Kemoterapi ile tümör kitlesinin azaltılması hastalığın seyrini hafifletmez. Ancak benin timoma veya lokalize Castleman Hastalığı gibi neoplazilerle birlikte olduğunda, tümör eksize edilince otoimmün hastalık 6-12 ayda düzelir. Hastalık solunum epitelinde de otoimmün hasara neden olduğundan hastaların %30 unda ölüm sebebi, ilerleyici solunum yetmezliğidir (7). Ayırıcı Tanı: Pemfigus grubu hastalıkların, hem kendi alt grupları ile, hem de diğer immünobüllöz hastalıklarla ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Pemfigus ailesinin en sık görülen tipi olan pemfigus vulgaris, öncelikle diğer pemfigus tiplerinden ve büllöz pemfigoidden, ayrıca lineer İgA dermatozu, Hailey- Hailey Hastalığı ve oral mukozada ülserlerle seyreden pek çok dermatozdan ayrılmalıdır. Pemfigus foliaseus, yerleşim yeri, veziküllerin hızla açılıp skuamöz birikintilerin hakim olması nedeniyle seboreik dermatit ve lupus eritematozusla karışabilir (2). Paraneoplastik pemfigusun ayırıcı tanısında büllü hastalıkların tümüne ek olarak liken planus, eritema multiforme, Behçet Hastalığı ve inatçı herpes simpleks enfeksiyonu da akla gelmelidir (5). Pemfigus vejetansın lezyonları iyododerma ile ve anogenital bölge yerleşimli olduğunda kondiloma lata, kondiloma aküminata, granüloma inguinale ile ayırıcı tanıya girer (9). İgA pemfigusu, subkorneal püstüler dermatoz, dermatitis herpetiformis ve lineer İgA büllöz dermatozundan, pemfigus herpetiformis ise dermatitis herpetiformis, lineer İgA dermatozu ve büllöz pemfigoidden ayırt edilmelidir (2,5). Klinikleri örtüşebilen bu hastalıkların ayırıcı tanısında ana belirleyici histopatoloji ve immünfloresan tetkikleridir. Antidesmoglein antikorlarını saptamada kullanılan ELISA yöntemi de tanıda değerli bir test olarak yerini almıştır (11). Tedavi: Pemfigus tedavisinde ilk basamak hastalığı kısa sürede remisyona sokabilmektir. Diğer otoimmün hastalıklarda olduğu gibi pemfigus grubu hastalıklarda da yetersiz tedavi, epitop yayılımına neden olarak hastalığın kontrolünü güçleştirir. Bu yüzden hastalığın kontrolünü ve uzun süreli remisyonunu sağlayabilmek için erken sistemik tedavi gereklidir. Başlangıçta klinik görünüm sınırlı olsa bile sistemik tedavi başlanmazsa hastalık yaygınlaşabilir. Tedavide kritik nokta otoantikor sentezini baskılamaktır. 11

Ancak günümüzde sadece desmoglein otoantikorlarını baskılayacak herhangi bir tedavi yaklaşımı yoktur. Bu yüzden hastalığın tedavisi nonspesifik immünosupresyon üzerine kurulmuştur (3). Tedavi seçimini, hastalığın başvuru sırasındaki şiddeti belirler. Bunun yanısıra hastanın yaşı, genel durumu, gebelik, diyabet, hipertansiyon, tüberküloz, kronik böbrek ve karaciğer hastalıkları gibi eşlik eden sistemik hastalıklar, tedavi seçimini etkileyen diğer faktörlerdendir. Diğer taraftan ilaç seçiminde etkinlik, etkinin başlama süresi, ortaya çıkabilecek yan etkiler ve maliyet de göz önünde bulundurulmalıdır (8). En sık görülen pemfigus tipi pemfigus vulgaris olduğundan, tedavi protokolleri bu hastalık üzerinde oluşturulmaya çalışılmıştır. Mutlak bir kontrendikasyon olmadığı takdirde pemfigus vulgariste ilk tedavi seçeneği, sistemik glukokortikoidlerdir. Kortikosteroidler; direkt olarak immün sistem hücrelerinin nükleer reseptörlerine bağlanarak gen ekspresyonunu değiştirirler ve proinflamatuar faktörlerin üretimini baskılarlar (13). Karbonhidrat, protein, yağ, kalsiyum metabolizması ve su-elektrolit dengesi üzerine olan indirekt etkileri, uzun süreli kullanımda birçok sistemde toksisiteye neden olur. Yan etkileri ya tedavinin aniden kesilmesi ya da uzun süreli kullanımdan kaynaklanmaktadır. Tedavinin birden kesilmesi halinde ateş, halsizlik, myalji, artralji ve nadiren psödotümör serebri ile karakterize olan akut adrenal yetmezlik tablosu gelişir. Uzun süreli kullanımları ise glukoz intoleransı ya da aşikar hiperglisemi, hiperlipidemi, cushingoid görünüm, hipokalemi, ödem, hipertansiyon ve ateroskleroz, miyopati, psikojenik reaksiyonlar, konvulsiyon eşiğinde azalma, gelişme geriliği, obezite ve sekonder amenore, osteoporoz ve osteonekroz, glokom ve katarakt, gastrointestinal kanama, pankreatit ve hepatosteatoz, enfeksiyon ve sepsis, deride atrofi, akne ve hipertrikoz gibi yan etkilere yol açar. Glukokortikoidlerin su ve tuz tutucu etkilerini en aza indirebilmek amacıyla sentetik analogları geliştirilmiştir (8,13,14). Kortikosteroid doz şeması büyük oranda ampiriktir ve klinik tecrübeye dayalıdır. Başlangıç dozu hastalığın şiddetine göre belirlenir. Hafif hastalığı olanlarda 40-60 mg/gün kabaca 1 mg/kg/gün prednizolon ile tedaviye 12

başlanırken, daha ağır olgularda 60-100 mg/gün dozlarla başlanmalıdır (11). Tedavi 3 aşamaya ayrılabilir. İlk aşama kontrol fazıdır ve hastalık aktivitesi baskılanıncaya kadar tedavi yoğunluğunu artırma prensibine dayanır. Yeni lezyon oluşumunun durması, kaşıntı şikayetinin kaybolması ve mevcut lezyonlarda iyileşmenin başlaması hastalık aktivitesinin baskılandığını gösterir. Kontrol fazı birkaç hafta sürer ve yeterli doz ile tedaviye başlandığında pemfiguslu olguların çoğu hızla cevap verir (1). 5-7 gün içinde cevap alınamadığı takdirde, doz %50-100 artırılmalıdır (11). İkinci aşama konsolidasyon (sağlamlaştırma) fazıdır. Alevlenmeyi en aza indirebilmek için lezyonların büyük kısmı epitelize oluncaya kadar doz azaltılmamalıdır. Konsolidasyon fazı da birkaç hafta sürer. Son aşama olan sürdürme fazında, hastalığı remisyonda tutabilecek en küçük doza kadar tedaviyi azaltmak, hatta kesmek amaçlanır (1). Her 2-4 haftada bir dozun 10-20 mg azaltılması önerilmektedir. 40 mg/gün doza ulaşıldığında hipotalamik-pituiter-adrenal aks supresyonunu azaltabilmek için günaşırı şemaya geçilir. Burada birinci gün dozu 40 mg da tutulur. İkinci gün dozu 2-4 haftada bir 5-10 mg azaltılır. Gün aşırı 40 mg doza gelindiğinde steroid dozu 2-4 haftada bir, 5 mg azaltılır. Hastada tam remisyon sağlanınca birkaç yıl boyunca günaşırı 5 mg prednizolon şeklinde idame steroid tedavisi uygulanır. Tedaviyi kesmeden önce serum kortizol seviyesine bakılmalıdır. Kan kortizolü 10 μg/dl nin üzerindeyse bazal adrenal kortizol sekresyonu yeterlidir ve kortikosteroid kesilebilir (8,13). Başlangıçta 100 mg/gün den fazla prednizolon gerektiren şiddetli veya dirençli olgularda yüksek doz pulse intravenöz kortikosteroid uygulaması düşünülebilir (11). Bu rejimde en sık kullanılan glukokortikoidler metilprednizolon ve deksametazondur. 10-20 mg/kg metilprednizolon veya 2-5 mg/kg deksametazon, günde 1-3 saat süreyle ardışık 1 ila 5 gün boyunca uygulandığında, hızla remisyon sağlandığı ve uzun süreli steroid kullanımına bağlı yan etkilerin azaldığı bildirilmiştir (13). Bu yöntemin nadiren görülen ciddi yan etkileri, elektrolit dengesizliği, hipertansiyon, pankreatit, konvulsiyonlar, kardiyak aritmiler, akut miyokard enfarktüsü ve ani ölümdür (8,15). Kortikosteroid tedavisi ile remisyon sağlanamaması veya şiddetli yan etkiler gelişmesi durumunda diğer immünsupresif ajanlar, alternatif ya da adjuvan olarak kullanılabilir. Bu ilaçlar, steroid ihtiyacını ve böylece steroidlerden kaynaklanacak morbiditeyi azaltabilmek ya da tedavi etkinliğini artırabilmek 13

amacıyla tedavinin başlangıcında da eklenebilir (8). Lever, Aberer, Anhalt, Bystryn ve daha birçok araştırmacı, bu düşünceden yola çıkarak, çeşitli kombinasyon protokolleri geliştirmişlerdir. Adjuvan ajanlar, etkilerinin başlangıç hızlarına göre, hızlı etki gösterenler ve yavaş etki gösterenler olmak üzere ikiye ayrılabilir. Hızlı etki gösterenler; tedaviye yanıtsız ya da şiddetli olgularda, hastalık aktivitesini baskılamak amacıyla kullanılan intravenöz immünglobulin ve plazmaferezdir. Yavaş etki gösterenler ise; konsolidasyon veya sürdürme aşamalarında steroid ihtiyacını azaltmak için tedaviye eklenen azatiyoprin, mikofenolat mofetil, siklofosfamid, siklosporin ve metotreksat gibi immünsupresifler veya altın, dapson ve antimalaryaller gibi antiinflamatuarlardır (15). Azatiyoprin; etkili, ucuz ve az yan etkiye sahip olduğundan, pemfigus tedavisinde ilk tercih edilen adjuvan immünsupresif ajandır (16). Daha düşük toksisite, daha düşük sterilite riski ve yaşam boyu daha düşük malinite riski nedeniyle özellikle genç hastalarda tercih edilebilir (8). DNA ve RNA sentez ve tamir mekanizmalarını inhibe eden bir pürin analoğudur ve in vivo olarak hızla aktif metaboliti olan 6-merkaptopürine dönüşür. T ve B lenfositlere afinitesi vardır ve immünsupresif etkisini bu yolla gösterir. Maksimum immünsupresyon etkisi 8-12 hafta sonra ortaya çıkar. Etkisi 6 haftadan önce başlamadığından pemfigus grubu hastalıklarda hafif olgular dışında monoterapide kullanılmaz (11). Günümüzde kortikosteroidlerle birlikte azatiyoprin kullanımı pemfigusun standart tedavisi haline gelmiştir (14). Önerilen başlangıç dozu, 1-2 mg/kg/gündür ve en fazla 5 mg/kg/gün doza kadar artırılabilir (17). 2 mg/kg dozda antiinflamatuar özellik gösterir. Antikor üretiminin baskılanması için daha yüksek dozlarda kullanılmalıdır (3). Standart doz 100-150 mg/gün dür. Azatiyoprinin en önemli ve korkulan yan etkisi pansitopeniyle kendini gösteren miyelosupresyondur. Bu etki özellikle ilacın metabolizmasında yer alan tiyopürin metiltransferaz enzim eksikliği bulunanlarda belirgindir. Mümkünse ilaca başlamadan tiyopürin metiltransferaz enzim düzeyine bakılması önerilmektedir. Diğer yan etkileri arasında, bulantı, kusma, diare gibi gastrointestinal yakınmalar, toksik hepatit, pankreatit, deri döküntüleri, alopesi, hipersensitivite sendromu, ateş, fırsatçı enfeksiyonlar, onkojenite ve polinöropati sayılabilir (17). Azatiyoprin ve aktif metabolitleri plasentayı geçer ve teratojenite riski nedeniyle gebelikte kontrendikedir. Karaciğer fonksiyon bozukluklarında 14

çok dikkatli kullanılmalıdır. Böbrek fonksiyon bozukluklarında doz azaltılmalıdır (14). Tedaviden önce bazal karaciğer ve böbrek fonksiyonları değerlendirilmelidir. Tedavi sırasında ilk ay haftada bir, takip eden 3 ay boyunca 2 haftada bir ve sonrasında 2 ayda bir karaciğer fonksiyon testleri ve tam kan sayımı yapılmalıdır (17). Mikofenolat mofetil; azatiyoprin gibi pürin antagonisti olan yeni bir immünsupresif ajandır. Genel anlamda güvenilir olması nedeniyle birçok merkezde büllöz hastalıkların tedavisinde ilk tercih edilen adjuvan haline gelmiştir (2). Ancak yüksek maliyeti kullanımını sınırlandırmaktadır. Oral alımını takiben hızla emilir ve aktif metaboliti olan mikofenolik aside dönüşür. İdrarla ıtrah edilir (16). T ve B lenfosit proliferasyonunu ve antikor üretimini inhibe ederek etki gösterir. Ayrıca lökositlerin endotelyal hücrelere adezyonunu da engeller (17). Genellikle ikiye bölünerek 2-2,5 g/gün dozunda kullanılır. Azatiyoprinden daha az hepatotoksik olduğundan karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tercih edilebilir (16). Etkisi geç başlar ve 2-3 ay kullanımından sonra klinik düzelme gözlenebilir (17). Mikofenolat mofetilin en sık yan etkisi gastrointestinal sistem üzerinedir. Karın ağrısı, bulantı, kusma, diare yapabilir. İlaca bağlı olarak başta herpes zoster olmak üzere enfeksiyon insidansında hafif bir artış görülebilir. Hematolojik yan etkiler dozla ilişkilidir ve geri dönüşümlüdür. Bunlar anemi, lökopeni ve trombositopeni olarak sayılabilir (8). Daha nadir görülen diğer yan etkileri; dizüri, pollaküri ve steril piyüri gibi genitoüriner yakınmalar ve halsizlik, baş ağrısı, kulak çınlaması ve insomnia gibi nörolojik semptomlardır. Tedavi sırasında ilk ay haftada bir, sonraki 2 ay ayda 2 kez ve daha sonra yılda bir kez tam kan sayımı yapılmalıdır (17). Siklofosfamid; azatiyoprinden daha etkili olan alkilleyici bir immünsupresiftir. DNA helezonları arasında çapraz bağlar kurarak mitotik aktiviteyi bozar. Gastrointestinal kanaldan emildikten sonra karaciğerdeki sitokrom p450 sistemi ile metabolize olur ve böbrekler yoluyla atılır. Siklofosfamidin pemfigus tedavisinde önemli bir yeri vardır. Azatiyoprinin etkili olmadığı olgularda, 50-200 mg/gün, ortalama 1-3 mg/kg/gün dozunda siklofosfamidin kortikosteroidlerle birlikte kullanımının remisyon sağlamada oldukça etkili olduğu gözlenmektedir. Ancak ilacın miyelosupresyon, gastrointestinal yakınmalar, hemorajik sistit, nefrotoksisite, hepatotoksisite, kardiyotoksisite, kalıcı infertilite ve sterilite, fırsatçı infeksiyonlar, mukozal ülserler, alopesi ve 15

interstisyel akciğer fibrozisi gibi yan etkileri mevcuttur (14,16). Toksik üriner metabolitlerini seyreltmek için bol su ile alımı önerilmektedir (3). Aynı zamanda mutajenik ve karsinojeniktir. Uzun süreli kullanımında başta mesane karsinomu olmak üzere akut miyelositer lösemi ve lenfoma gibi malinitelere neden olabilir (14). Malinite olasılığı maruziyetten 20-30 yıl sonra ortaya çıktığından yaşlı bireylerde rölatif risk nedeniyle, pemfigus tedavisinde siklofosfamid tercih edilebilir (3). Gebelerde kontrendikedir. Tedavi sırasında yan etki takibi, haftada bir tam kan sayımı ve tam idrar tetkiki ve ayda bir karaciğer ve böbrek fonksiyon testleriyle yapılmalıdır (14,16). Pemfigusta kalıcı remisyon sağlanması için genellikle 2-3 yıl oral siklofosfamid tedavisi gerekmektedir. Siklofosfamidin kortikosteroidlerde olduğu gibi aylık pulse tedavi şeklinde uygulanması da mümkündür. Bu uygulama daha az toksiktir, fakat aynı zamanda daha az etkilidir (3,18,19). Özellikle hemorajik sistit gelişen hastalarda steroid dozunu azaltabilmek için siklofosfamide alternatif olarak daha az toksik olan klorambusil kullanılabilir. Klorambusil, B lenfositler üzerine etkisi, T hücrelerine nazaran daha fazla olan, alkilleyici bir ajandır. Başlangıç dozu 4 mg/gündür, doz 10 mg/güne kadar arttırılabilir (8). Metotreksat, pemfigus vulgariste steroidden kaçınmak amacıyla kullanılabilen bir folat antagonistidir. Dihidrofolat redüktazı inhibe ederek DNA, RNA ve protein sentezini durdurur. En çok görülen yan etkileri hepatotoksisite, nefrotoksisite, kemik iliğinin baskılanması, bulantı ve kusma, oral ve gastrointestinal ülserler, alopesi, deri döküntüleri, interstisyel pnömoni, geri dönüşümlü oligospermi olarak sıralanabilir (14). Önceleri pemfigus tedavisinde 150 mg/hafta gibi yüksek dozlarda kullanıldığından, yüksek oranda morbidite ve mortaliteye sebep olduğu görülmüştür (11,16). Günümüzde steroidlerin güvenli bir şekilde azaltılamadığı pemfigus vulgaris hastalarında, ortalama 12 mg/hafta dozunda kullanılmaktadır. Ancak diğer adjuvan tedaviler olmaksızın tam remisyon sağlamada, yetersiz gibi görünmektedir (8,11). Altın tuzları, pemfigus tedavisinde bir dönem yaygın olarak kullanılmıştır (2). Etki mekanizması bilinmemekle birlikte, hafif ve orta şiddetteki pemfigusta monoterapi olarak bile etkili bulunmuştur. İlacın etkisi tedaviden 6 ay sonra ortaya çıktığından başlangıçta oral kortikosteroidlerle birlikte 16

kullanılmalıdır (16). Altın tuzlarının etkinliği diğer immünsupresiflerden daha düşüktür, ancak karsinojenik olmaması ve infertiliteye yol açmaması nedeniyle genç hastalarda tercih edilebilir (8). Pemfigus vulgarisin siklosporine yanıtı konusunda çelişkili veriler bulunmaktadır. Siklosporin T lenfositlerde sinyal iletimini baskılayıp başta İL-2 olmak üzere bazı lenfokinlerin salınımını engeller. Hücresel immüniteyi belirgin olarak baskılarken humoral immüniteyi de azaltır. Hepatik sitokrom p450 enzim sistemi ile metabolize edildiğinden hepatik yetmezliği olanlarda doz ayarlaması yapılmalıdır. Renal fonksiyon bozukluğu, hipertansiyon, hiperlipidemi, tremor, hirsutizm ve gingival hiperplazi gibi yan etkileri bulunmaktadır (8). Araştırmaların çoğunda siklosporin, pemfigus tedavisinde adjuvan olarak önerilmemektedir (11,20). Hafif pemfigus olgularında adjuvan tedavide tek başına ya da nikotinamidle birlikte tetrasiklin kullanımı denenebilir (11). Tetrasiklinler nötrofil ve eozinofil kemotaksisini baskıladıkları gibi muhtemelen matriks metalloproteinazlarını düzenleyerek dermoepidermal bileşkeyi de güçlendirmektedirler. Bir yıldan uzun süre kullanıldıklarında ilaca bağlı lupus eritematozus, otoimmün hepatit ve hipersensitivite reaksiyonlarına neden olabilirler. Minosiklinle bu etkiler daha geç ortaya çıkmaktadır. Nikotinamidin ise adenozin bifosfatı artırarak lökosit ve mast hücrelerini stabilize etme etkisi vardır. Önerilen; 2 gr/gün dozunda tetrasiklinle 1500 mg/gün nikotinamidin kombine olarak adjuvan tedavide kullanılmasıdır. En sık yan etkiler gastrointestinal sistem üzerinedir (16). Dapson, lizozomal membran ve enzim aktivitesini, kemotaktik uyarılara karşı nötrofil cevabını, kompleman aktivasyonu ve depolanmasını engelleyerek antiinflamatuar etki gösteren bir sülfon türevidir (14). 100-300 mg/gün dapsonun prednizolon tedavisine eklenmesiyle olumlu yanıt alınan birkaç pemfigus olgusu bildirilmiştir. Ancak pemfigus vulgaristen ziyade pemfigus foliaseusta etkili bulunmuştur. Ayrıca dapson, İgA pemfigusu ve pemfigus herpetiformisin tedavisinde ilk seçenektir. Özellikle glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği bulunanlarda hemoliz ve methemoglobinemiye yol açar. İştahsızlık, bulantı, kusma, baş ağrısı, görme keskinliğinde azalma, insomnia, psikoz, geçici periferik nöropati, ateş, hematüri, hepatit ve deri döküntüleri diğer yan etkileridir (8). 17

Yüksek doz insan immünglobulini, hızlı etki başlangıcı nedeniyle pemfigusun kontrol fazında kullanılabildiği gibi, steroidden kaçınma ajanı olarak sağlamlaştırma fazında da kullanılabilir. 1,2-2 gr/kg dozun 3-5 güne bölünerek 2-4 haftada bir 1-34 siklus uygulanmasıyla başarılı sonuçlar alınmıştır. Geleneksel tedavilere cevap vermeyen veya diğer tedavilere bağlı ciddi yan etki gelişen pemfigus olgularında denenebilir (11). Etki mekanizması konusunda birçok fikir öne sürülmüştür. Bunlar arasında makrofajlar üzerindeki Fc reseptörlerinin blokajı, aktif komplemanların hedef hücreler tarafından alımının engellenmesi, sitokin ve antagonistlerinin sentez ve salınımının düzenlenmesi, T ve B hücre fonksiyon ve proliferasyonunun değiştirilmesi, otoantikorların nötralizasyonu sayılabilir (8). Uzun süreli remisyon sağlamaması ve masraflı oluşu, intravenöz immünglobulinin dezavantajlarıdır (3). Plazmaferez serumdaki patojenik antikor miktarını azaltmanın en iyi ve hızlı yoludur (3). Hasta kanının alınıp, bir filtre yardımıyla ayrılan hücresel elemanların, hastaya geri verilmesi esasına dayanır. Böylece kan, mevcut otoantikorlardan temizlenmiş olur (8). Ancak işlemden sonra paradoks olarak B hücrelerinin antikor üretimi rebaund mekanizmasıyla artar. Bu olay, tedaviye siklofosfamid gibi alkilleyici bir ajanın eklenmesiyle avantaja dönüştürülebilir. Çünkü siklofosfamid hızlı bölünen hücrelere daha etkilidir. Pulse siklofosfamid ve plazmaferez kombine tedavisi ile hastalık hızla kontrol altına alınabilir (3). İmmünoaferez ise daha özgül bir tedavi seçeneğidir. Burada sadece İgG tipindeki patojenik antikorlar hasta serumundan ayrılır. Ancak plazmafereze oranla daha pahalı bir yöntemdir (16). Ekstrakorporeal fotokemoterapi dirençli ve geleneksel tedavilerle başarı sağlanamayan pemfigus vulgaris olgularında uygulanabilir. Bu tedavide hastaya önce sistemik psoralen verilir. Kan alınıp santrifüj edilerek plazma ile kanın şekilli elemanları ayrılır. Daha sonra plazma, UVA ışınına maruz bırakılır ve hücresel elemanlarla birleştirilerek hastaya geri verilir. İşlem ayda bir kez, 2 ardışık gün uygulanır. Psoralene bağlı yan etkiler, fotosensitivite ve bulantıdır. Hipotansiyon, konjestif kalp yetmezliği, flushing ve taşikardi ekstrakorporeal fotokemoterapinin diğer yan etkileridir (8). 18

Hafif pemfigus olgularında çok potent bir topikal steroidin hastalığı kontrol edebildiği bildirilmiştir. Ancak 7 hastanın 3 ünde steroid ya da adjuvan ajanlarla sistemik tedaviye başlamak gerekmiştir (21). Pemfigusun diğer formlarında, özellikle pemfigus eritematozusta topikal steroidler tedavide faydalıdır (2). Pemfigus vulgaris dışındaki pemfigus tiplerinin tedavisinde başka yaklaşımlar da mevcuttur. Örneğin; Hymes ve Jordan sistemik steroide iyi cevap vermeyen 3 pemfigus foliaseuslu olguda, tedaviye 200 mg/gün hidroksiklorokinin eklenmesi ile aylar sonra iyileşme sağlandığını bildirmişlerdir (22). 1,5 mg/gün kolşisin ve sistemik retinoidlere cevap veren İgA pemfigus vakaları bildirilmiştir (8). Anti-CD20 monoklonal antikoru (Ritüksimab) ile remisyon sağlanan paraneoplastik pemfigus olguları yayınlanmıştır (23). Pemfigusta uzun süreli klinik remisyon sağlandığında tedavi sonlandırılabilir. Bu karar büyük oranda klinik seyre göre verilir, ancak immünfloresan çalışmalar negatif ise relaps şansı daha azdır. Direkt immünfloresan negatif ise relaps riski %13-27, pozitif ise %44-100 oranında bildirilmiştir. İndirekt immünfloresan negatif olduğunda %24 olan relaps oranı, pozitif olduğunda %57 ye yükselir (11). 19

MATERYAL ve METOD Çalışmamıza 1998-2004 yılları arasında en az bir kez servisimizde yatırılmış olan 63 hasta ile, aynı yıllarda ayaktan takip edilen 3 hasta olmak üzere toplam 66 pemfiguslu hasta dahil edildi. Ayaktan takip edilen hastalardan 2 si 1998 yılından önce kliniğimizde yatırılarak tedavi edilmişti. Kalan 1 hasta ise hiç hospitalize edilmemişti. Olgulara ait veriler arşivdeki dosyalar ve poliklinik takip dosyaları taranarak elde edildi. Hastaların 15 iyle irtibat kurulamadığından taburcu olduktan sonraki klinik durumlarıyla ilgili bilgi alınamadı. Hasta dosyaları taranarak olguların demografik özellikleri, hastalığın ortaya çıkış yaşı, tanı alıncaya kadarki hastalık süresi ve takip süreleri kaydedildi. Ayrıca, hastalıklarının başlangıcında sadece mukoza tutulumu olanlar, sadece deri tutulumu olanlar, mukoza ve deri tutulumu olanlar belirlendi. Hastaların tanısı, klinik ve histopatolojik bulgularla konulmuştu. Bazı hastalarda tanı direkt ve indirekt immünfloresan bulguları ve Tzanck testi ile desteklenmişti. Bu bulgular ışığında pemfigus alt gruplarının oranları saptandı. Çalışmamızda klinik tanı, histopatolojik tanı ve direkt immünfloresan bulgularının korelasyonu da incelendi. Etkilenen vücut bölgeleri, başlangıç kortikosteroid dozu ve adjuvan kullanımı göz önüne alınarak oluşturulan pemfigus şiddet skalasına göre hastalar, hafif, orta ve şiddetli olmak üzere gruplandırıldı (Tablo 3). Şiddet skalası oluşturulurken, Herbst ve Bystryn in belirledikleri skala, pemfigus grubu hastalara genel yaklaşımımız ışığında modifiye edildi (24). Hastalığın yaygınlığı ve tedavinin yoğunluğu, 1 ile 4 arasında puan verilerek ayrı ayrı hesaplandı. Hastalığın yaygınlığı değerlendirilirken vücut, 8 yüzey alanına bölündü ve üzerinde bir veya daha fazla pemfigus lezyonu olan alanlar skorlamaya dahil edildi. Tedavinin yoğunluğu, kilo başına başlangıçta verilen prednizolon eşdeğeri steroid dozuna göre derecelendirildi. Adjuvan başlanan hastalarda skora 1 veya 2 puan daha eklenerek toplam skor bulundu. En son puanı 3 olan olgular hafif, 4 ile 6 arasında olanlar orta ve 7 olanlar şiddetli kabul edildi. 20