SEROTONERJİK VE NORADRENERJİK SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ BAZI ANTİDEPRESANLARIN DENEYSEL ALKOL KESİLME SENDROMU ÜZERİNE ETKİLERİ Yrd.Doç.Dr Doç.Dr.Esra.Esra SAĞLAM Maltepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji A.D. Alkol Kafein ve tütünden sonra dünyada en yaygın olarak kötüye kullanılan psikostimülan maddedir. Alkol etkilerinin insanlar tarafından keşfi ve kullanılması ile ilişkili ilk kaynaklar M.Ö. 3000-4000 yıllarına kadar uzanır. Eski Mısır, Mezopotamya, Yunan ve Roma uygarlıklarında alkolün kullanıldığı, hatta hastalıkların tedavisi için reçete tabletlerine yazıldığı görülmektedir. 1
Alkol Bağımlılığı Alkolün tekrarlayan dozlarda alınması ile ortaya çıkan kronik tekrarlayıcı bir sendromdur. Alkolizm diye de adlandırılan alkol bağımlılığı, kişi üzerindeki ve çevresindeki komplikasyonları nedeniyle çeşitli halk sağlığı ve toplum sorunları ortaya çıkarır. Alkol bağımlılığının nöronal mekanizmaları Maddelerin aversif etkileri Negatif pekiştiri İlaç arayışı davranışı Öfori Maddelerin diskriminatif etkileri Maddelerin pozitif pekiştirici etkileri Maddelerin koşullanmış Stimulus oluşturucu etkileri Anksiyetenin giderilmesi Fonksiyonların güçlenmesi Yoksunluk sendrom undan korunma Davranışsal Mekanizmalar Nöral Mekanizmalar GABA M odüle edici Mekanizmalar Sosyal faktörler Genetik faktörler NA Dopamin Serotonin GABA Glutamat Adenozin Nitrik oksid (?) 2
Beyindeki Mediyal önbeyin demetinin ilaçların ödüllendirici etkileri ile yakın bir ilişkisi olduğu ileri sürülmektedir. AC Medial Önbeyin Demeti Traktus Solitariusun Nukleusu Spinal Kanal Mediyal önbeyin demeti ventral tegmental alan hipotalamus septum nükleus akkumbensi birbirine bağlar. Bu lifler dopaminerjik, serotonerjik noradrenerjik özelliktedir. Dopaminerjik sistem Madde bağımlılığının psikofarmakolojisine genel olarak bakıldığında, dopaminerjik sistemin ana santral nörotransmitter sistem olduğu görülür. Serotonerjik sistem, GABAerjik sistem, glutaminerjik sistem gibi santral sinir sisteminin diğer nörotransmitter sistemleri dopaminerjik sistemle aralarında meydana gelen etkileşmeler nedeniyle madde bağımlılığının oluşmasında önemli roller üstlenirler. 3
Serotonerjik sistem Serotonerjik sistem madde bağımlılığının oluşmasında önemli nörotraansmitter sistemlerden birisidir. Serotonerjik sistemi etkileyen ilaçların yeme içme davranışının yanı sıra alkol gibi bazı bağımlılık yapıcı maddelerin tüketimini veya tercihini azalttığı yolunda bazı yayınlar varolsa da serotoninin bağımlılık gelişimindeki rolü dopamin kadar açık bir şekilde ortaya konamamıştır. Korteks ve striatumda kronik alkol kullanımı sırasında serotonin seviyesinde anlamlı azalmalar meydana gelmiştir. Uzbay IT, Usanmaz SE, Akarsu ES. Effects of chronic ethanol administration on serotonin metabolism in the various regions of the rat brain. Neurochemical Research 2000a;25:257 62. 4
Striatumda alkol kesilme sendromu döneminde serotonin seviyesinde anlamlı azalmalar meydana gelmiştir. Uzbay IT, Usanmaz SE, Tapanyigit EE, Aynacioglu S, Akarsu ES. Dopaminergic and serotonergic alterations in the rat brain during ethanol withdrawal: association with behavioral signs. Drug and Alcohol Dependence 1998;53:39 47. Noradrenerjik Sistem Kesilme sendromunun ajitasyon bulgularının oluşmasında rolü olabileceğini düşündüren gözlemler vardır. Bağımlılık yapıcı maddelerin belli bir süre kullanımı sonucu noradrenerjik sistemin en yoğun olarak bulunduğu beyin bölgesi olan Locus Ceruleus (LC) da adaptasyon oluşur. Santral presinaptik α 2 -adrenerjik reseptörlerde gelişen duyarlılaşma alkol kesilme sendromunun ajitasyon, hiperaktivite ve hipereksitabilite gibi bulgularından sorumludur. 5
Alkolün ani olarak kesilmesi sırasında ortaya çıkan Hiperaktivite ve ajitasyon gibi kesilme bulgularında bu adaptasyonun rolü olması kuvvetle muhtemeldir. Klonidin gibi santral α 2 -adrenerjik agonistlerinin alkol kesilme sendromunda faydalı etkilerinin olması ve alkol kesilme sendromu esnasında artmış noradrenalin döngüsü bu görüşü destekler niteliktedir. Alkolizm ve depresyon Genellikle bir arada bulunan psikiyatrik hastalıklardır. Pek çok alkolik hasta zaman içinde alkolizm bulgularına ek olarak kişisel yatkınlığına, kullanım süresine, alkolün kullanılan dozuna bağlı olarak depresyon bulguları da sergiler. 6
Bazı antidepresan ilaçlar, Alkol bağımlılığının kontrolünde tedaviye yardımcı olarak klinikte kullanılmaktadır. Burada asıl amaç alkol kesilme sendromunun şiddetinin azaltılmasının yanı sıra alkol bağımlılığının ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkan depresyonun da tedavi edilmesidir. Alkolizm ile depresyon birlikte görülebilen hastalıklardır ve herikisininde paatogenezi beyinde monoaminerjik sistem ile ilişkilidir. Farklı ilaç grupları ile meydana getirilen antidepresan etki, ağırlıklı olarak serotonerjik ve/veya noradrenerjik sistemin modüle edilmesi ile oluşur. 7
Serotonin seviyesindeki azalma alkolizmde ve alkol kesilme sendromunda görülen davranış değişikliklerinin sebebi olabilir. Serotonin seviyesinin artırılması alkol bağımlılığının tedavisinde faydalı olabilir. Seratonerjik aktiviteyi artıran antidepresanlar alkol kesilme sendromunun bulguları üzerine de etkili olabilir. Antidepresanlarla alkol alımının kontrolüne yönelik birçok çalışma yapılmış olmasına rağmen alkol kesilme sendromu üzerine etkileri ile ilişkili veriler kısıtlıdır. MATERYAL VE METOD 8
Bu çalışma boyunca, National Institutes of Health (NIH( NIH) tarafından önerilen ve The Guide for the Care and Use of Laboratory Animals adlı kaynakta belirtilen kurallara uyuldu. Gülhane Askeri Tıp Akademisi Hayvan Etik Kurulundan izin alındı. 9
Denekler ve Laboratuar Ortamı Çalışmada Adult Male Wistar ratlar (çalışmanın başlangıcında 187-319 g) denek olarak kullanıldı. Denekler sıcaklığı (22 ± 3 C C ) nem oranı ( 65 ± 5%) 12 saat karanlık, 12 saat aydınlık (07:00-19:00 saatleri arası aydınlık) laboratuar ortamında barındırıldılar. Kronik Alkol Uygulanması Alkol deney hayvanlarına kronik olarak, izokalorik (1000.7 kcal/l) modifiye sıvı diyet şeklinde verildi (Uzbay and Kayaalp,, 1995). İlk 7 gün boyunca alkolsüz Daha sonraki 3 gün boyunca % 2.4 alkol içeren Bunu takip eden 4 gün boyunca % 4.8 alkol içeren Daha sonraki 7 gün boyunca da % 7.2 alkol içeren sıvı diyet verilerek toplam süre 21 güne tamamlandı. Sıvı diyet her gün taze olarak hazırlandı ve hep aynı saatte (saat 10:00), her hayvana günde 100 ml olacak şekilde verildi. 10
Sıvı Diyet SÜT (ml) ALKOL %96 (ml) SEKER (g) %2.4 780 20 65,2 %4.8 760 40 38,8 %7.2 740 60 13,2 Sıvı Diyetin hazırlanış tablosu 11
İlaçlar Fluoksetin Selective Serotonin reuptake inhibitor,, (SSRI) 5, 10, 20 mg/kg Venlafaksin Serotonin and Noradrenalin reuptake inhibitor,, (SNRI( SNRI) 5, 10, 20,, 40 mg/kg Essitolopram Selective Serotonin reuptake inhibitor,, (SSRI) 2.5, 5, 10 mg/kg Serum fizyolojik (% 0.9) (kontrol grubu) Çalışma süresince, İlaçlar, Her bir deney grubuna (n= 8 her grup için) ethanol withdrawal testine e başlamadan 30 dakika önce, 200 gr lık vücut ağırlığına 1 ml olacak şekilde intraperitoneal olarak verildi. Sıçanlar modifiye sıvı diyetin kesilmesinden sonraki 2., 4. ve 6. saatlerde 5 er dakika süre ile izlendi. 12
İntraperitoneal enjeksiyon Her bir izleme döneminde sıçanlar, I. Davranışsal semptomlar II. Lokomotor aktivite değişiklikleri III. Odiyojenik nöbetler açısından değerlendirildi. 13
I.Davranışsal semptomların değerlendirmesi 1) Ajitasyon 2) Stereotipikik davranışlar 3) Islak köpek silkinmesi 4) Tremor 1.Ajitasyon Deney hayvanının irritabilitesi Saldırganlığı Kaçma ve sakınma davranışı Vokalizasyon 14
1.Ajitasyon SKOR 0 1 2 3 4 5 AJiTASYON BULGU Agresiv davranış ve irritasyon görülmedi Sıçan orta derecede irritabl Sıçan çok irritabl El ile uyarı sonucu ses çıkarma ve orta derecede agresiv El ile uyarı sonucu ses çıkarma ve çok agresiv El ile uyarı olmadan ses çıkarma ve çok agresiv Alkol kesilme sendromunda bulunan sıçanlarda ajitasyon skorları 2.Stereot tereotipikik davranışlar Süslenme (Grooming( Grooming) Abartılmış koklama (sniffing( sniffing) Kafa sallama (head( weaving) Kemirme (gnawing( gnawing) Çiğneme (chewing( chewing) 15
2.Stereot tereotipikik davranışlar SKOR 0 1 2 3 4 5 STEREOTiPi BULGU 5 dk lık gözlem süresince hiçbir stereotipik davranış görülmedi. 5 dk lık gözlem süresince yalnızca bir stereotipik davranış izlendi. 5 dk lık gözlem süresince iki farklı stereotipik davranış izlendi. 5 dk lık gözlem süresince üç farklı stereotipik davranış izlendi. 5 dk lık gözlem süresince dört farklı stereotipik davranış izlendi. 5 dk lık gözlem süresince beş farklı stereotipik davranış izlendi. Alkol kesilme sendromunda bulunan sıçanlarda stereotipik davranış skorları 3.Islak köpek silkinmesi Islak köpek silkinmesi grup içinde görülme sıklığına göre değerlendirildi. Bir izlem periyodu boyunca en az 3 kez meydana gelmiş ise pozitif kabul edildi. 16
4.Tremor Hayvanın ön kolunda kemirme hareketini yapamayacak düzeyde belirgin titreme izlendi ise pozitif kabul edildi. II.Lokomotor omotor Aktivite Değerlendirilmesi Lokomotor aktivite cihazı ile yapıldı (Opto Varimex Minor-Columbus OH, USA). Horizontal, vertikal ve ambulatuar uar aktivitelerinin toplamı total aktivite olarak kaydedildi. 17
III.Odiyojenik epileptik nöbetlerin değerlendirilmesi Alkol kesilmesinden 6 saat sonra, sıçanlara ses yalıtımı olan ayrı bir laboratuarda odiyojenik uyarı uygulandı (100dB şiddetinde bir zil ile 60 sn boyunca) Odiyojenik uyarılar sonucu oluşan nöbetlerin sıklığı (%) değerlendirildi. 18
19
İstatistik 1.Student s t-testt test Lokomotoromotor aktivite testlerinde izlenen değişiklikler (alkole bağımlı sıçanlar ve alkole bağımlı olmayan kontrol grubu sıçanlarda) 2.One ne-way ANOVA ve izleyen Dunnett testi Fluoksetinin, venlafaksin ve essitolopramın lokomotor hiperaktivite üzerine olan doza bağımlı etkileri varyans analizi ile değerlendirildi. İstatistik 3.Mann Mann-Whitney-U U test Ajita itasyon ve stereotipik ik davranışlar gibi şiddeti skorlanarak ifade edilen semptomlar farklı gruplar arasında Mann-Whitney Whitney-U U testi i ile değerlendirildi. 4.Ki-kare test Odiyojenik nöbetlerin ve ıslak köpek silkinmesi davranışlarının karşılaştırılması ki-karek kare testi i ile yapıldı. 20
İstatistik Tüm değerlendirmeler için p< 0.05 olasılık düzeyi anlamlı istatistikçe anlamlı kabul edildi. SONUÇLAR 21
Günlük alkol tüketimi Çalışmaya alınan sıçanların günlük alkol tüketimleri yeterli düzeydeydi. 11-17 17 g/kg arasında değişti. Literatürde 9 g/kg alkol kesilme sendromunun oluşması için yeterli kabul edilmektedir. Yapılan klinik çalışmalarda, İlacın seçimi-1 Alkol kesilme sendromu sürecinde hastalara verilen antidepresan dozlardaki fluoksetinin anksiyete ve depresyon bulgularını azalttığı ve tekrarlamasını önlediği bildirilmiş olsa da bu konuda yapılmış hayvan deneylerine rastlanmamıştır. Sinaptik aralıkta serotonerjik ve çok azda olsa dopaminerjik aşırımı artırarak deneysel modellerde ve klinik çalışmalarda antidepresan etki gösteren fluoksetin ilk çalışmanın antidepresan ilacı olarak seçilmiştir. 22
1. Fluoksetin 1. Fluoksetin a.alkol kesilme sendromu boyunca meydana gelen değişiklikler, I. Lokomotor aktivite değişiklikleri, II. Odiyojenik nöbetler, III. Davranışsal bulgular, 23
1. Fluoksetin (Kontrol grupları) I.Lokomotor aktivite değişiklikleri, Alkol bağımlısı olmayan kontrol grubu ile alkol bağımlısı olan kontrol grubu karşılaştırıldığında, lokomotor aktivite alkol bağımlısı olan kontrol gurubunda 2. ve 6. saatlerde anlamlı olarak arttığı gözlenmiştir. Sıçanlardaki lokomotor aktivite için kontrol gruplarının karşılaştırılması [n=8 her grup için; s, saat; # p < 0.05 Kontrol (-), Student s t-test; Kontrol (+), -: alkol-bağımlı olmayan; +: alkol-bağımlı olan]. 1. Fluoksetin (Kontrol grupları) II.Odiyojenik nöbetler, Alkolik kontrol grubu ile alkolik olmayan kontrol grubu odiyojenik nöbet sıklığı açısından değerlendirildiğinde iki grup arasında anlamlı a farklar meydana geldiği görülmüştür. Alkol bağımlısı grup %50 daha fazla nöbet geçirmiştir. Nöbetler oluşana kadar geçen ortalama süre s (latensy)) 21.75±4.56 saniye olarak gözlenmiştir. İLAÇ Salin (alkol bağımlısı olmayan grup) Salin (alkol bağımlısı olan grup) GÖRÜLME SIKLIĞI % 0.0 (0/8) 50 (4/8) LATENCY (mean±sem) - 21.75±4.56 Kontrol gruplarının odyojenik nöbetler açısından karşılaştırılması. (parantez içindeki rakamlar odiyojeniknöbetgeçirenhayvansayısını gösterir.) 3 örnekten daha azında odiyojenik nöbet meydana gelmiş ise istatistiksel analiz yapılamadı. * p < 0:05 (Ki-kare testi). 24
1. Fluoksetin b. Alkol kesilme sendromuna fluoksetinin etkileri, I. Lokomotor aktivite değişiklikleri, II. Odiyojenik nöbetler, III. Davranışsal bulgular, 1. Fluoksetin I. Lokomotor aktivite değişiklikleri, Fluoksetin çalışmanın 2. ve 6. saatlerinde 5mg/kg dozunda, kesilme sendromunun indüklediği lokomotor hiperaktivitede anlamlı azalmalar meydana getirmiştir. Fluoksetin tedavisinin lokomotor aktivite bulguları üzerine etkisi [n = 8 her grup için; Flu., Fluoksetin; s, saat; *p < 0:05 Kontrol, Mann Whitney-U testi skor için ve Kikare testi % için]. 25
1. Fluoksetin II. Odiyojenik nöbetler, Fluoksetin, odiyojenik nöbetlerde anlamlı azalmalar meydana getirmiştir. İLAÇ Salin (alkol bağımlısı olmayan grup) Salin (alkol bağımlısı olan grup) Fluoksetin (2.5 mg/kg) Fluoksetin (5 mg/kg) Fluoksetin (10 mg/kg) GÖRÜLME SIKLIĞI % 0.0 (0/8) 50 (4/8) 12.5 (1/8)* 0.0 (0/8)* 12.5 (1/8)* LATENCY (mean±sem) - 21.75±4.56 - - - Fluoksetinin odiyojenik nöbetlerin görülme sıklığı üzerine olan etkisi (parantez içindeki rakamlar odiyojeniknöbetgeçirenhayvansayısını gösterir.) 3 örnekten daha azında odiyojenik nöbet meydana gelmiş ise istatistiksel analiz yapılamadı. * p < 0:05 (Ki-kare testi). 1. Fluoksetin III.Davranışsal bulgular, Ajitasyon Fluoksetin, ajitasyonun şiddetinde 2. saatte 2.5, 5, 10 mg/kg dozlarında ve 6. saatte 5, 10 mg/kg dozlarında anlamlı azalmalar meydana getirmiştir. Fluoksetin tedavisinin ajitasyon bulguları üzerine etkisi [n = 8 her grup için; Flu., Fluoksetin; s, saat; *p < 0:05 Kontrol, Mann Whitney-U testi skor için ve Ki-kare testi % için]. 26
1. Fluoksetin III.Davranışsal bulgular, Stereotipik davranışlar Fluoksetin, stereotipik davranışlarda 2. saatte 10 mg/kg dozunda anlamlı azalmalar meydana getirmiştir. Fluoksetin tedavisinin sterotipik davranış bulguları üzerine etkisi [n = 8 her grup için; Flu., Fluoksetin; s, saat; *p < 0:05 Kontrol, Mann Whitney-U testi skor için ve Ki-kare testi % için]. 1. Fluoksetin III.Davranışsal bulgular, Islak köpek silkinmesi davranışı Fluoksetin, ıslak köpek silkinmesi davranışında 2.saatte 2.5, 5, 10 mg/kg dozlarında ve 4. saatte 2.5, 10 mg/kg dozlarında anlamlı azalmalar meydana getirmiştir. Fluoksetin tedavisinin ıslak köpek silkinmesi üzerine etkisi [n = 8 her grup için; Flu., Fluoksetin; s, saat; *p < 0:05 Kontrol, Mann Whitney-U testi skor için ve Ki-kare testi % için]. 27
1. Fluoksetin III.Davranışsal bulgular, Tremor Fluoksetin, tremor sıklığında 2. saatte 2.5, 5, 10 mg/kg dozlarında, 4. saatte 2.5, 10 mg/kg dozlarında ve 6. saatte 2.5, 5, 10 mg/kg dozlarında anlamlı azalmalar meydana getirmiştir. Fluoksetin tedavisinin tremor üzerine etkisi [n = 8 her grup için; Flu., Fluoksetin; s, saat; *p < 0:05 Kontrol, Mann Whitney-U testi skor için ve Ki-kare testi % için]. 1. Fluoksetin c. Alkol bağımlısı olmayan (naive( naive) sıçanlarda fluoksetinin lokomotor aktivite üzerine olan etkileri, Çalışmada kullanılan dozlarda (2.5, 5 ve 10 mg/kg) fluoksetinin alkol bağımlısı olmayan sıçanlarda lokomotor aktivite üzerine herhangi bir etkisi gözlenmemiştir. 28
1. Fluoksetin Sonuç: Yapmış olduğumuz bu çalışmada bir SSRI olan fluoksetinin alkol bağımlısı sıçanlarda kesilme sendromuna ait bulguları anlamlı olarak azalttığını bulduk. Bu faydalı etkiler lokomotor hiperaktivite, odiyojenik nöbetlerde ajitasyon, stereotipi, ıslak köpek silkinmesi, Tremor gözlendi. 29
İlaçların seçimi-2 Fluoksetinin alkol kesilme sendromu üzerine olan yararlı etkileri gözlendiği için serotonerjik sistemle beraber noradrenerjik sistemin de alkol kesilme sendromu üzerine olan etkilerini gözlemek amacı ile 2. çalışmada, serotonin ve noradrenalin geri alım inhibitörü (SNRI) venlafaksin çalışma ilacı olarak seçilmiştir. İlaçların seçimi-2 Çünkü Venlafaksin bazı anksiyete bozukluklarında yararlı bulunmuştur. Anksiyete ise hem insanda hem de hayvanda alkol kesilme sendromunun fiziksel bulgularının en önemlilerinden birisidir. Ayrıca yapılan çalışmalarda morfin kesilme sendromundaki sıçanlarda venlafaksinin bulguları kuvvetli bir şekilde inhibe ettiği gösterildiği halde alkol kesilme sendromu üzerine etkisini gösteren bir çalışma ise henüz yoktu. 30
2. Venlafaksin 2. Venlafaksin a.alkol kesilme sendromu boyunca meydana gelen değişiklikler, I. Lokomotor aktivite değişiklikleri, II. Odiyojenik nöbetler, III. Davranışsal bulgular, 31
2. Venlafaksin (Kontrol Grupları) I. Lokomotor aktivite değişiklikleri, Alkol bağımlısı olmayan kontrol grubu ile alkol bağımlısı olan kontrol grubu karşılaştırıldığında, lokomotor aktivite alkol bağımlısı olan kontrol gurubunda 2. saatte anlamlı olarak arttığı gözlenmiştir. L. A c t i v i t y ( 5 m i n ) 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 * C o n t r o l ( - ) C o n t r o l ( + ) V e n. 5 m g / k g V e n. 1 0 m g / k g V e n. 2 0 m g / k g V e n. 4 0 m g / k g 2 4 6 E t h a n o l W i t h d r a w a l ( h o u r ) Sıçanlardaki lokomotor aktivite için kontrol gruplarının karşılaştırılması [n=8 her grup için; s, saat; # p < 0.05 Kontrol (-), Student s t-test; Kontrol (+), -: alkol-bağımlı olmayan; +: alkol-bağımlı olan]. 2. Venlafaksin (Kontrol Grupları) II. Odiyojenik nöbetler Alkolik kontrol grubunun odiyojenik nöbet sıklığı 62.5% iken nöbetler oluşana kadar geçen ortalama süre (latensy( latensy) ) 10.40±2.16 saniye olarak gözlenmiştir. İLAÇ Salin (alkol bağımlısı olmayan grup) Salin (alkol bağımlısı olan grup) GÖRÜLME SIKLIĞI % 0.0 (0/8) 62.5 (5/8) LATENCY (mean±sem) - 10.40±2.16 Venlafaksinin odiyojenik nöbetlerin görülme sıklığı üzerine olan etkisi (parantez içindeki rakamlar odiyojeniknöbetgeçirenhayvansayısını gösterir.) 3 örnekten daha azında odiyojenik nöbet meydana gelmiş ise istatistiksel analiz yapılamadı. * p < 0:05 (Ki-kare testi). 32
2. Venlafaksin b. Alkol kesilme sendromuna venlafaksinin etkileri, I. Lokomotor aktivite değişiklikleri, II. Odiyojenik nöbetler, III. Davranışsal bulgular, 2. Venlafaksin I. Lokomotor aktivite değişiklikleri, Venlafaksin kesilme sendromunun indüklediği lokomotor hiperaktivite üzerinde anlamlı herhangi bir etki göstermemiştir. L. A c t i v i t y ( 5 m i n ) 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 * C o n t r o l ( - ) C o n t r o l ( + ) V e n. 5 m g / k g V e n. 1 0 m g / k g V e n. 2 0 m g / k g V e n. 4 0 m g / k g 2 4 6 E t h a n o l W i t h d r a w a l ( h o u r ) Sıçanlardaki lokomotor aktivite üzerine Venlafaksinin etkisi [n=8 her grup için; Ven., Venlafaksin; s, saat; * p < 0.05 Kontrol (-), Student s t-test; -: alkol-bağımlı olmayan; +: alkol-bağımlı olan]. 33
2. Venlafaksin II. Odiyojenik nöbetler, Venlafaksin odiyojenik nöbetlerin görülme sıklığını 62.5% den 25% e azaltmışsa da bu azalma istatistiksel olarak anlamlı değildi. Fakat 20mg/kg dozunda nöbetler oluşana kadar geçen ortalama süreyi (latensy( latensy) ) anlamlı olarak azaltmıştır. İLAÇ Salin (alkol bağımlısı olmayan grup) Salin (alkol bağımlısı olan grup) Venlafaksin (5 mg/kg) Venlafaksin (10 mg/kg) Venlafaksin (20 mg/kg) Venlafaksin (40 mg/kg) GÖRÜLME SIKLIĞI % 0.0 (0/8) 62.5 (5/8) 62.5 (5/8) 62.5 (5/8) 50.0 (4/8) 25.0 (1/8) LATENCY (mean±sem) 10.40±2.16 19.00±5.58 18.80±8.00 29.50±8.17* - Venlafaksinin odiyojenik nöbetlerin görülme sıklığı üzerine olan etkisi (parantez içindeki rakamlar odiyojeniknöbetgeçirenhayvansayısını gösterir.) 3 örnekten daha azında odiyojenik nöbet meydana gelmiş ise istatistiksel analiz yapılamadı. * p < 0:05 (Ki-kare testi). 2. Venlafaksin III. Davranışsal bulgular, Ajitasyon Venlafaksin, ajitasyon şiddetinde artışa neden olsa da bu istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. A g i t a t i o n ( s c o r e ) A 5 4 3 2 1 C o n t r o l V e n. 5 m g / k g V e n. 1 0 m g / k g V e n. 2 0 m g / k g V e n. 4 0 m g / k g 0 2 4 6 E t h a n o l W i t h d r a w a l (h) Venlafaksin tedavisinin ajitasyon bulguları üzerine etkisi [n = 8 her grup için; Ven., Venllafaksin; s, saat; *p < 0:05 Kontrol, Mann Whitney-U testi skor için ve Ki-kare testi % için]. 34
2. Venlafaksin III. Davranışsal bulgular, Stereotipik davranışlar Venlafaksinin, stereotipik davranışlar üzerine anlamlı herhangi bir etkisi görülmemiştir. S t e r e o t y p e d B e h a v i o r ( s c o r e ) B 5 4 3 2 1 0 2 4 6 E t h a n o l W i t h d r a w a l (h) Venlafaksin tedavisinin sterotipik davranış bulguları üzerine etkisi [n = 8 her grup için; Ven., Venllafaksin; s, saat; *p < 0:05 Kontrol, Mann Whitney-U testi skor için ve Ki-kare testi % için]. 2. Venlafaksin III. Davranışsal bulgular, Islak köpek silkinmesi davranışı C 60 Venlafaksin, ıslak köpek 50 40 silkinmesi davranışında 30 anlamlı herhangi bir 20 etkisi meydana 10 0 getirmemiştir. 2 4 6 W e t D o g S h a k e s (%) E t h a n o l W i t h d r a w a l (h) Venlafaksin tedavisinin ıslak köpek silkinmesi davranışı üzerine etkisi [n = 8 her grup için; Ven., Venllafaksin; s, saat; *p < 0:05 Kontrol, Mann Whitney-U testi skor için ve Ki-kare testi % için]. 35
2. Venlafaksin c. Alkol bağımlısı olmayan (naive( naive) sıçanlarda venlafaksinin lokomotor aktivite üzerine olan etkileri, Çalışmada kullanılan dozlarda (5,10, 20 ve 40 mg/kg) venlafaksinim alkol bağımlısı olmayan sıçanlarda lokomotor aktivite üzerine herhangi bir etkisi gözlenmemiştir. 2. Venlafaksin Sonuç, Venlafaksin (SNRI) alkol kesilme sendromunda bazı yararlı etkiler göstermiştir. Bu yararlı etkilerin istatistiksel olarak anlamlı bulunduğu bulgu odiyojenik nöbetlerin latensini artırmasıdır. Ajitasyonlar artmış olarak izlense de istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. 36
37
İlaçların seçimi-3 Venlafaksinin alkol kesilme sendromu üzerine olan yararlı etkilerinin fluoksetine göre daha az olduğu gözlemlendiğinden diğer SSRI lara göre serotonin seçiciliği daha fazla olan essitolopram 3. çalışmanın ilacı olarak seçilmiştir. 3. Essitolopram 38
3. Essitolopram a.alkol kesilme sendromu boyunca meydana gelen değişiklikler, I. Lokomotor aktivite değişiklikleri, II. Odiyojenik nöbetler, III. Davranışsal bulgular, 3. Essitolopram (Kontrol Grupları) I.Lokomotor aktivite değişiklikleri, Alkol bağımlısı olmayan kontrol grubu ile alkol bağımlısı olan kontrol grubu karşılaştırıldığında, lokomotor aktivite alkol bağımlısı olan kontrol gurubunda 2. ve 6. saatlerde anlamlı olarak arttığı gözlenmiştir L. A c t i v i t y ( C o u n t s / 5 m i n ) 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 * 2 6 E t h a n o l W i t h d r a w a l ( h ) * S a l i n e ( - ) S a l i n e ( + ) E s c i t a. ( 2. 5 m g / k g ) E s c i t a. ( 5 m g / k g ) E s c i t a. ( 1 0 m g / k g ) Sıçanlardaki lokomotor aktivite için kontrol gruplarının karşılaştırılması [n=8 her grup için; s, saat; # p < 0.05 Kontrol (-), Student s t-test; Kontrol (+), -: alkol-bağımlı olmayan; +: alkol-bağımlı olan]. 39
3. Essitolopram (Kontrol Grupları) II. Odiyojenik nöbetler, Alkolik kontrol grubunun odiyojenik nöbet sıklığı 50% iken nöbetler oluşana kadar geçen ortalama süre (latensy)) 18.0±4.6 saniye olarak gözlenmiştir. İLAÇ Salin (alkol bağımlısı olmayan grup) Salin (alkol bağımlısı olan grup) GÖRÜLME SIKLIĞI % 0.00 (0/8) 50.0 (4/8) LATENCY (mean±sem) - 18.00±4.60 Essitolopramın odiyojenik nöbetlerin görülme sıklığı üzerine olan etkisi (parantez içindeki rakamlar odiyojeniknöbetgeçirenhayvansayısını gösterir.) 3 örnekten daha azında odiyojenik nöbet meydana gelmiş ise istatistiksel analiz yapılamadı.* p < 0:05 (Ki-kare testi). 3. Essitolopram b. Alkol kesilme sendromuna essitolopramın etkileri, I. Lokomotor aktivite değişiklikleri, II. Odiyojenik nöbetler, III. Davranışsal bulgular, 40
3. Essitolopram I.Lokomotor aktivite değişiklikleri, Essitolopramın kesilme sendromunun indüklediği lokomotor hiperaktivite üzerinde anlamlı herhangi bir etki göstermemiştir. L. A c t i v i t y ( C o u n t s / 5 m i n ) 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 * S a l i n e ( - ) S a l i n e ( + ) E s c i t a. ( 2. 5 m g / k g ) E s c i t a. ( 5 m g / k g ) E s c i t a. ( 1 0 m g / k g ) * 0 2 6 E t h a n o l W i t h d r a w a l ( h ) Sıçanlardaki lokomotor aktivite üzerine Essitolopramın etkisi [n=8 her grup için; Essito., Essitolopram; s, saat; * p < 0.05 Kontrol (-), Student s t-test; -: alkol-bağımlı olmayan; +: alkolbağımlı olan]. 3. Essitolopram II. Odiyojenik nöbetler, Essitolopramın odiyojenik nöbetler üzerine herhangi bir anlamlı etkisi görülmemiştir. İLAÇ Salin (alkol bağımlısı olmayan grup) Salin (alkol bağımlısı olan grup) Essitolopram (2.5 mg/kg) Essitolopram (5 mg/kg) Essitolopram (10 mg/kg) GÖRÜLME SIKLIĞI % 0.00 (0/8) 50.0 (4/8) 25.0 (2/8) 75.0 (6/8) 37.5 (3/8) Latency (mean±sem) 18.00±4.60-10.67±1.83 8.33±2.40 Essitolopramın odiyojenik nöbetlerin görülme sıklığı üzerine olan etkisi (parantez içindeki rakamlar odiyojeniknöbetgeçirenhayvansayısını gösterir.) 3 örnekten daha azında odiyojenik nöbet meydana gelmiş ise istatistiksel analiz yapılamadı.* p < 0:05 (Ki-kare testi). 41
3. Essitolopram III. Davranışsal bulgular, Ajitasyon Essitolopramın ajitasyon üzerine herhangi bir anlamlı etkisi olmamıştır. A g i t a t i o n A 4 3 2 1 C o n t r o l E s c i t a. ( 2. 5 m g / k g ) E s c i t a. ( 5 m g / k g ) E s c i t a. ( 1 0 m g / k g ) 0 2 6 E t h a n o l W i t h d r a w a l ( h ) Essitolopram tedavisinin ajitasyon bulguları üzerine etkisi [n = 8 her grup için; Essito., Essitolopram; s, saat; *p < 0:05 Kontrol, Mann Whitney-U testi skor için ve Ki-kare testi % için]. 3. Essitolopram III. Davranışsal bulgular, Stereotipik davranışlar Essitolopram 6. saatte 5 mg/kg dozunda stereotipik davranışlarda anlamlı azalmalara neden olmuştur S t e r e o t y p e d B e h a v i o r B 6 4 2 0 2 6 E t h a n o l W i t h d r a w a l ( h ) * Essitolopram tedavisinin sterotipik davranış bulguları üzerine etkisi [n = 8 her grup için; Essito., Essitolopram; s, saat; *p < 0:05 Kontrol, Mann Whitney-U testi skor için ve Ki-kare testi % için]. 42
3. Essitolopram III. Davranışsal bulgular, Islak köpek silkinmesi davranışı Essitolopram 2.5 mg/kg ve 5 mg/kg dozunda 2.saatte ve 2.5 mg/kg dozunda 6. saatte ıslak köpek silkinmesi davranışında anlamlı azalmalar meydana getirmiştir. W e t D o g S h a k e ( % ) D 100 80 60 40 20 0 * * * 2 6 E t h a n o l W i t h d r a w a l ( h ) Essitolopram tedavisinin ıslak köpek silkinmesi üzerine etkisi [n = 8 her grup için; Essito., Essitolopram; s, saat; *p < 0:05 Kontrol, Mann Whitney-U testi skor için ve Ki-kare testi % için]. 3. Essitolopram III. Davranışsal bulgular, Tremor Essitolopram 5 mg/kg ve 10 mg/kg dozunda 2. saatte tremorların görülme sıklığında azalma meydana getirmiştir. T r e m o r ( % ) C 100 80 60 40 20 0 * * 2 6 E t h a n o l W i t h d r a w a l ( h ) Essitolopram tedavisinin tremor üzerine etkisi [n = 8 her grup için; Essito., Essitolopram; s, saat; *p < 0:05 Kontrol, Mann Whitney-U testi skor için ve Ki-kare testi % için]. 43
3. Essitolopram c. Alkol bağımlısı olmayan (naive( naive) sıçanlarda essitolopramın lokomotor aktivite üzerine olan etkileri, Çalışmada kullanılan dozlarda (2.5, 5 ve 10 mg/kg) essitolopramın alkol bağımlısı olmayan sıçanlarda lokomotor aktivite üzerine herhangi bir etkisi gözlenmemiştir. 3. Essitolopram Sonuç: Yapmış olduğumuz bu çalışmada bir SSRI olan essitolopramın alkol bağımlısı sıçanlarda kesilme sendromuna ait bazı bulguları anlamlı olarak azalttığını bulduk. Bu faydalı etkiler steriotipi, ıslak köpek silkinmesi, tremor gözlendi. 44
TARTIŞMA Fluoksetin, Beyindeki azalmış serotonin seviyesi ile alkol kesilme sendromunun bulguları arasında bir ilişki olduğu söylenebilir. Fluoksetin sinaptik aralıkta serotonin seviyesini artırarak alkol kesilme sendromunun bulgularını azaltabilir. Bizde fluoksetin ile yapmış olduğumuz çalışmada alkol bağımlısı sıçanlarda kesilme sendromuna ait bazı bulguların azaldığını bulduk. 45
Bu etki, Fluoksetinin serotonerjik sistemle olan yakın ilişkisinden kaynaklanabileceği gibi fluoksetinin dopaminerjik sistem ile olan ilişkisinden de kaynaklanıyor olabilir. Dopaminerjik sistem alkol bağımlılığında en az serotonerjik sistem kadar önemlidir ve alkol bağımlılığının çeşitli bulgularından sorumludur. Tekrarlayan dozlarda fluoksetin alımı sıçanlarda Dopaminerjik sistemin D2 reseptörlerinde D3 reseptörlerinde D2-like reseptörlerinde artışa neden olmaktadır. Ayrıca D2 reseptör agonisti olan bromokriptin alkol kesilme sendromu tedavisinde kullanılmış ve sıçanlarda yapılan çalışmalarda da alkol kesilme bulgularının giderilmesinde faydalı bulunmuştur. 46
Fluoksetinin bu olumlu etkisinin bir diğer açıklaması ise, L-Arjininden nitrik oksit (NO) sentezine aracılık eden enzim olan nitrik oksit sentaz (NOS) enziminin beyinde serotonerjik antidepresanlar tarafından anlamlı bir şekilde inhibe edilmesi olabilir. NOS inhibitörü ilaçların sıçanlardaki kesilme sendromunun belirtilerini hafiflettiği gösterilmiştir. Fluoksetinin NOS inhibitör etkiye sahip olduğuna dair hem insanda hem de hayvanda yapılmış çalışmalar literatürde mevcuttur. 47
Hem serotonerjik hem de dopaminerjik etkinliği olan ayrıca NOS inhibitör etkiye sahip olan fluoksetin alkol kesilme sendromunun akut tedavisinde iyi bir seçenek olabilir. Venlafaksin, Alkol kesilme sendromundaki anlamlı tek faydalı etkisi odiyojenik nöbetlerin latensini artırmasıdır. 48
Odiyojenik nöbetler sırasında beyinde serotonin seviyesinin azaldığına dair çalışmalara rastlanmaktadır. Laird ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, noradrenerjik ve serotonerjik sistemde meydana gelen bir eksikliğin epileptik nöbetler ile ilişkili olabileceğini belirtilmiştir. Alkol kesilme sendromunda meydana gelen nöbetlerin önlenmesinde artmış serotonin seviyesinin faydalı olabileceğini düşündürür. Venlafaksin ile yapmış olduğumuz çalışmada, Odiyojenik nöbetler dışında kesilme sendromuna ait diğer bulgular üzerine venlafaksinin anlamlı faydalı etkilerinin görülememiş olması venlafaksinin serotonin dışında NA geri alınımını da inhibe etmesine bağlı olabilir. 49
Alkol kesilme sendromu sempatik sinir sistemindeki aşırı aktivite ile karakterizedir. Venlafaksin verildiğinde sinaptik aralıkta artan NA serotoninin alkol kesilme sendromu üzerine olan bir takım yararlı etkilerini maskelemiş olabilir. Venlafaksin tedavisi ile ajitasyonda meydana gelen artış bu bulguyu desteklemektedir. Essitolopram, Stereotipik davranışlar Tremor ve Islak köpek silkinmesi davranışlarında anlamlı azalmalar gözlememize rağmen Lokomotor hiperaktivite Ajitasyon Odiyojenik nöbetler anlamlı azalmalar gözlenmemiştir. 50
Fluoksetin lokomotor hiperaktivite, ajitasyon ve odiyojenik nöbetleri azaltmada essitolopramdan daha yararlı idi. Sonuçta daha fazla serotonerjik aktivite alkol kesilme sendromunun akut bulgularını daha fazla azaltmıyor denilebilir. Monoaminerjik sistemi etkileyen antidepresanlar alkol kesilme sendromunun belirtileri üzerine bazı faydalı etkileri bulunmaktadır. Bunlar içerisinde en faydalı görüneni fluoksetindir. Fluoksetinin diğerlerine oranla daha fazla olan bu faydalı etkisi dopaminerjik sistemle ve NOS enzimi ile olan ilişkisi olmasından kaynaklanıyor olabilir. 51
TEŞEKKÜR Sn Prof. Dr. Tayfun Uzbay Sn. Dr. Hakan Kayır Sn. Selami Alan 52