Muckle-Wells Sendromu (MWS) Refik Ali SARI 399 Kriyoprin ilişkili periyodik sendrom olan Muckle-Wells syndrome (MWS) ilk defa otozomal dominant geçiş gösteren nadir bir herediter hastalık olarak tanımlandı. Otozomal dominant MWS li hastalarda karın ağrısı, artrit ve ürtikerle birlikte olan ateş atakları vardır. Hastalarda bazen ilerleyici sinirsel işitme kaybı ve birçok organı tutan AA tip amiloidoz gelişir. I. Patogenez NLRP3 (CIAS1) genindeki mutasyonlarla karakterize otoinflamatuar hastalıklar Muckle-Wells Syndrome, Familial soğuk otoinflamatuar sendrom (FCAS) kriyopirin ilişkili peryodik sendromlar olarak da bilinirler. Kriyopirin apoptozis ile oluşan spek-like protein (ASC) caspase-1 in aktivasyonuna ve daha sonra interlökin (IL)-1 salınımına yol açar. Böylece nükleer faktör (NF)-kappa B aracılığı birçok proinflamatuar sitokinlerin salınımı gerçekleşir. IL-1 birçok etkiye sahip olan anahtar rolde bir proinflamatuar sitokindir. Akut faz cevabı sırasında hepatositlerden serum amiloid A sentezi artar ve değişik organlarda birikerek amiloidoz gelişmesine sebep olur. II. Epidemiyoloji MWS nadir bir hastalıktır. MWS kadın ve erkeklerde aynı oranda görülür. MWS yeni doğanda ve erken yaşlarda başlar. Amiloidoz MWS lu hastaların prognozunu tayin eder. III. Genetik MWS, NLRP3 (CIAS1) olarak bilinen gendeki mutasyonlar ile ortaya çıkar. Bu gen kriyopirin (NALP3) olarak bilinen ve pirin süperailesinin bir üyesi olan proteini kodlar. NLRP3 (CIAS1) geni polimorf nükleer nötrofiller, monositler ve kondrositlerde eksprese edilirler. Kriyopirinin pirin domain i diğer PD proteini ile etkileşerek NFkappa B sinyaline yol açtığı ve caspas-1 aktive edilerek ASC IL-1 beta yapımını artırdığı, bunun da NLRP3 (CIAS1) mutasyonu olan hastalarda inflamasyonun önemli bir mediatörü olduğu düşünülmektedir. Spesifik inhibitörler kriyopirin/nalp3/pyaf1 fonksiyonunu kontrol edebilir. Böylece spontan olarak caspas-1 aktivasyonu gelişir ve ateş ile birlikte IL-1 meydana gelir. Diğer bir görüşe göre bu protein proinflamatuar olabilir ve mutasyonlar inflamasyonun belirsiz atakları ile fonksiyonel aktiviteyi arttırabilir. Şu ana kadar bu gende 111 mutasyon saptanmıştır. Bu gendeki bazı mutasyonlar farklı ailelerde farklı fenotiplerle birliktedir. IV. Klinik Bulgular Hastalık 24-72 saat süren ve sıklıkla çocuklarda ortaya çıkan akut ateşli inflamatuar ataklarla karakterizedir. Ataklarda karın ağrısı, poliartraljiler, miyalji, ürtiker ve konjunktivit görülür. Daha sonraları sensorionöral işitme kaybı gelişir. Bu bulgu MWS nun diğer otoinflamatuar hastalıklardan ayırıcı tanısında yardımcı olur. Birkaç yıl sonra AA tipi amiloidoz gelişir. Fizik muayenede, artrit (çoğunlukla diz, ayak bileği ve omuzlar), ürtiker (çoğunlukla gövde ve ekstremiteler) ve konjunktivit saptanabilir. Soğuk, rutubet ve stres, cilt bulgularını tetikler. V. Tanı MWS otozomal dominant geçen periyodik ateş sendromudur. Bu haliyle FCAS e benzerse de semptomlar soğukla uyarılmaz ve sensöriyonöral işitme kaybı sıklıkla mevcuttur. Ancak soğuğa maruziyet sonrası bulguların tekrarladığı görülmüştür. Ayırıcı tanıda diğer herediter periyodik ateş sendromları (whpfs), Alport sendromu (amiloidoz, konjunktivit ve artrit) da yer almalıdır. VI. Laboratuvar Bulguları Laboratuvar testlerinde ataklar sırasında lökositoz gibi akut faz reaktanlarının artışı görülebilir. İşitme testleri ve
400 soğuk temas testleri negatiftir. Bugüne kadar CAPS daki mutasyonların %90 nından fazlası 9 exon a sahip NLRP3 (CIAS1) genin 3. exon unda tanımlanmıştır. Mikroskobik bulgular ürtikerin diğer tiplerinde görülen bulgulara benzemektedir. Üst ve orta dermisde lökositoklastik vaskülite benzemeyen ve içersinde birkaç eozinofil ve mononükleer hücre barındıran nötrofilik infiltrasyon vardır. VII. Tedavi MWS için etkin bir tedavi bildirilmemiştir. Bununla birlikte kolşisin ve yüksek doz steroidler atakların sıklığını ve şiddetini azaltabilmektedir. MWS nun nadir görülmesi ve uzun süre takip edilememesi kolşisin tedavisinin geç başlanması dolayısıyla amiloidozun önlenmesi mümkün olamamaktadır. Düşük doz steroid, klorambusil, antihistaminikler, dapson, azatioprin, mikofenolat mofetil ve infliximab ile tedaviler başarısız olmuştur. Rekombinan human IL-1 reseptör antagonisti (Anakinra) ile amiloidoz gelişen MWS lu 2 hastada olumlu sonuç alınmıştır. İnflamatuar semptomlar birinci enjeksiyondan sonra saatlar içersinde gerilemiş ve SAA serum düzeyleri üç gün içersinde bazal düzeye inmiş ve 6 aylık süre içinde amiloidoza bağlı proteinüriyi azaltmakla birlikte yapılan testler normal bulunmuştur. Bu anlamlı cevabın NLRP3 (CIAS1) mutasyonla birlikte olan inflamasyonun patogenezinde bir role sahip olduğunu düşündürmektedir. Her ne kadar bu tedavinin uzun süreli etkisi bilinmiyorsa da anakinra amiloidoz gelişen MWS lu hastalarda potansiyel olarak hayat kurtarıcı olabilir. Anakinra ya dramatik cevap bir İngiliz ailede MWS lu 3 hastada da gösterilmiştir. Anakinra (Kineret) erişkinlere günde 100mg sc veya çocuklara 1mg/kg/gün verilir. IL-1 antagonisti rilonacept FDA tarafından onay almıştır. Rilonacept in CAPS (FACS ve MWS) ile birlikte olan semptomları düzelttiği gösterilmiştir. Çalışmalarda eklem ağrısı, döküntü, ateş, konjuktivit ve halsizlik gibi semptomlarda düzelme rapor edildi. Rilonacept, uzun etkili bir IL-1 beta antagonisitidir, IL-1 alfa ya da bağlanarak affinitesini azaltır. Sık görülen yan etkisi injeksiyon yerindeki reaksiyonlar ve üst solunum yolu enfeksiyonlarıdır. Nadiren hipersensitivite reaksiyonları da bildirilmiştir. Rilonacept, erişkinlerde 320 mg/gün (1-2 sc enjeksiyon şeklinde) yükleme dozundan sonra haftada bir 160mg sc idame dozu olarak uygulanmaktadır. Rilonacept, 12-17 yaş grubu hastalar da (12 yaş altı kullanılmaz) 4,4 mg/kg/gün (320 mg aşılmaz) 1-2 dozda yükleme dozundan sonra haftada bir defa 2,2 mg/kg (160 mg aşılmaz) idame dozu şeklinde verilmektedir. UV deri lezyonları tedavi etmek için uygulanabilir. VIII. Prognoz Sistemik amiloidoz bu hastalığın bir komplikasyonudur ve amiloid nefropati sık görülen ölüm sebebidir.hastaların yaklaşık %26 sında renal amilodoz gelişir. AA amiloidoz MWS un tanısı için gerekli değildir. Her hastada gelişmez, geç dönemde görülebilir veya klinik olarak latent olabilir. Sağırlık diğer bir komplikasyondur. Ailesel Soğuk Otoinflamatuar Sendrom (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome, FCAS) Ailesel soğuk otoinflamatuar sendrom (FCAS) ailesel soğuk ürtiker (FCU), ailesel polimorf soğuk erüpsiyonu ve soğuk hipersensitivitesi olarak da bilinmektedir. FCAS otozomal dominant ve sistemik inflamatuar bir hastalık olarak ilk defa 1940 yılında tanımlandı. Hastada soğuğa maruziyetten sonra ürtiker, artralji, konjunktivit ve ateş gelişir. FCAS diğer herediter peryodik ateş sendromlarından ayırıcı özellikleri; soğuğun tetikleyen faktör olması, başlangıç yaşı 6 aylıktan önce olması ve atakların 24 saatten kısa sürmesidir. I. Patogenez NLRP3 (CIAS1) genindeki mutasyonlar kriyopirin ile ilişkili periyodik sendromlar (MWS, FCAS, CINCA) ile birliktedir. Kriyopirin apopitozla ilgili speck-like protein (ASC) ile etkileşir ve caspas-1 in aktivasyonuna ve sonra da IL-1 in salınımına yol açar. Ayrıca nükleer faktör (NF)-kappa-B un aktivasyonu birçok proinflamatuar sitokinlerin salınımına sebep olur. IL-1 anahtar bir proinflamatuar sitokin olup birçok etkisi vardır. Bunlar arasında; akut faz cevabı
401 sırasında hepatositlerden serum amiloid A nın sentezinin artışına yol açması önemlidir. SAA farklı organlarda birikerek amiloidoza sebep olur. II. Epİdemiyoloji FCAS nadir bir hastalıktır ve sıklığı tam olarak bilinmemektedir. Rapor edilen vakaların çoğu Avrupa ve Kuzey Amerika dandır. Kadın ve erkek oranı eşittir. Ataklar vakaların %95 i ilk 6 ay içersinde ve vakaların %60 ında doğumdan sonra ilk birkaç gün içinde başlar. Ortalama yaş 47 gündür (2 saat-10yıl). Semptom şiddeti başlangıç yaşıyla değişmez. Ürtiker erişkin dönemde daha sıktır. III. Klinik Bulgular Tekrarlayan ürtikeriyal döküntü bütün hastalarda en sık görülen bulgudur. Diğer semptomlar; ateş ve üşüme (%93), poliartralji (%96) ve konjunktivit (%84) dir. Soğuğa maruziyetten sonra sık görülen diğer semptomlar; aşırı terleme (%78), sersemlik (% 67), başağrısı (%58), aşırı susama (%53), bulantı (%51) ve miyaljidir. Artrit bu hastalarda bildirilmemiştir. Semptomları ortaya çıkaracak soğuğa maruziyet süresi ortalama 52 dakikadır (5 dk- 3 saat). Atakların ortalama süresi 12 saattir (30dk-72 saat). Hastaların yaklaşık %94 ünde çoğu ataklar 24 saatten daha kısadır. Fizik muayenede; hastalarda ateş, aşırı terleme, konjunktivit ve daha çok ekstremitelerde ve yüzde görülen ürtiker vardır. FCAS için Hoffman ve arkadaşları tarafından klinik tanı kriterleri tanımlanmıştır. Bu kriterler bir çalışmada kullanıldığı zaman hastaların %41 i FCAS için tüm kriterleri, %90 ı 5 kriteri ve %100 ü 4 kriteri doldurmaktadır. Etkilenmeyen hastaların hiç biri 2 veya daha fazla kriteri doldurmadı. FCAS Tanı Kriterleri 1. Tekrarlayan intermittan ateş ve döküntü (doğal,deneysel veya her iki tipte soğuğa maruziyet sonrası oluşur) 2. Otozomal dominant geçiş 3. Doğumdan sonra ilk 6 ay içersinde başlaması 4. Atakların <24 saat sürmesi 5. Ataklarla birlikte konjunktivit varlığı 6. Sağırlık, periorbital ödem, lenfadenopati ve serozitin olmaması Ayırıcı Tanı Kazanılmış soğuk ürtiker (ACU) fiziksel ürtikerin en sık nedenidir. FCAS den farklı olarak ACU tipik olarak erişkin yaşta görülür ve spontan olarak düzelir. ACU soğuğa doğrudan temasla birkaç dakika içinde gelişir, saatler içersinde düzelir ve anjioödem, wheezing ve hipotansiyon ile birlikte olabilir. Diğer HPFS özellikle MWS akla gelmelidir. SSS tutulumu (kr. aseptik menenjit, sensoriyal işitme kaybı, optik sinir elevasyonu) MWS de görülürken FCAS da görülmez. Kas-iskelet sistemi 3 hastalıkta farklı şekilde etkilenir. Esas romatolojik problem FCAS de artralji, MWS de sinovittir. Diğer ayırıcı tanılar kriyoglobulinemi ve ürtikerdir. IV. Laboratuvar Bulguları Ataklar sırasında akut faz proteinlerinde artış, eritrosit sedimantasyon hızında artış ve lökositoz tespit edilebilir. Serum IL-6 konsantrasyonu yükselmiş olabilir. Mast hücre sayısı ve doku histamin düzeyi normaldir. Ataklar sırasında alınan deri örneğinde dilate damarların çevresinde yoğun nötrofil, eozinofil ve lenfosit infiltrasyonu, dermisin üst kısmında hafif ödemle birlikte bulunur. İnterstisiyel nötrofiller ve mononükleer hücrelerin yer aldığı perivasküler inflamasyon esas histolojk bulgular olarak da rapor edilmiştir. Deriye 5 dakika süreyle buz uygulanarak buz küpü testi yapılır. Bu hastalarda hiçbir ürtiker gelişmez. Genetik testler dikkate alındığında FACS da bütün mutasyonlar 9 exonu olan NLRP3 (CIAS1) geninin 3. exonunda tanımlanmıştır.
402 V. Tedavi Anti-inflamatuar ilaçlar seçilmiş hastalarda yararlı olmaktadır. Yapılan bir pilot çalışmada, soğuğa maruziyetten önce IL-1 reseptör antagonisti verilmesi döküntü, artralji ve ateş gibi semptomları engeller ve lökosit ve IL-6 miktarlarını azaltır. IL-1 antagonisti olan Rilonacept (100mg) uygulanan 5 FASC li hastada döküntü, ateş ve eklem ağrısı/şişliği birkaç gün içersinde düzelmiştir ve eritrosit sedimantasyon hızında, CRP ve SAA de belirgin azalma gözlenmiştir. 160 ve 320 mg lık dozlarla daha iyi sonuçlar alınmıştır. Çalışmalarda ciddi bir yan etki görülmemiştir. Rilonacept in FACS ve MWS gibi CAPS lı hastalarda eklem ağrısı, döküntü, ateş ve titreme, göz irritasyonu ve halsizlik gibi semptomları düzelttiği bildirilmiştir. Canakinumab oldukça selektif bir IL-1ß reseptör antagonistidir. Canakinumab CAPS la birlikte olan inflamasyonda FDA tarafından onaylanmıştır. Erişkin dozu her 8 haftada bir 150mg sc yapılır. 4 yaşından küçük ve 40kg altındaki çocuklar için doz 8 haftada bir 2mg/kg şeklinde uygulanır. 40 kg üzeri çocuklarda da uygulama erişkinlerdeki gibidir. Sık yan etkileri farenjit, diyare, influenza, başağrısı ve bulantıdır. Komplikasyonlar; sistemik amiloidoz önemli bir komplikasyondur ve prognozu belirler. Amiloid nefropati sık ölüm nedenidir. Amiloidoz gelişmemiş hastanın hayat beklentisi normaldir.
403 Tablo 1. Herediter periyodik ateş sendromlarının özelliklerinin karşılaştırılması Hastalık Ailesel Akdeniz ateşi (Familial Mediterranean Fever) (FMF) Periyodik ateş ile birlikte olan hiperimmünglobulinemi D sendromu (Hyperimmunoglobulinemia D With Periodic Fever Syndrome) (HIDS) TNF reseptör ilişkili periyodik sendrom (Tumor necrosis factor (TNF) receptorassociated periodic syndrome) (TRAPS) Muckle-Wells Syndrome (MWS) Ailesel soğuk ürtikeri (Familial Cold Urticaria) (FCU) Otozomal geçiş Resesif Resesif Dominant Dominant Dominant Gen MEFV MVK TNFRSF1 NLRP3 (CIAS1) NLRP3 (CIAS1) Protein Pirin, marenostrin Mevalonate kinase (MK) Tümör nekrozis faktör Kriyopirin Kriyopirin -reseptör tip-1 Atakların süresi 1-3 gün 3-7 gün Günler-haftalar 24-65 saat Ortalama 12 saat (30 dk-3 saat) Başlangıç yaşı <20 y (90%), <10 y (60%) Ortalama 0.5 y Ortalama 3 y ( 2 hafta- 53 yıl) Doğum veya bebeklik <6 ay (95%) Etnisite Yahudi,Arap, Ermeni, Türk, Görüldüğü bölgeler : Görüldüğü bölgeler: Görüldüğü bölgeler: Görüldüğü bölgeler: Batı Avrupa, özellikle Almanya Herhangi biri, özellikle kuzey Avrupa Herhangi biri Herhangi biri Amiloidoz Evet Nadir Evet Evet Evet Deri Erizipel benzeri eritem Eritematöz maküller and papuller, Gezici, duyarlı, eritematöz Ürtiker Ürtiker ağız veya vaginada ülserler döküntüler Kas-İskelet Monoartrit, febril miyalji Poliartralji, artrit Artralji (sık), artrit (nadir), Poliartralji, artrit, miyalj Poliartralji, sendromu miyalji (gezici) artrit değil miyalji Serozite Peritonit, plörit, perikardit Abdominal ağrı sık, serozit nadirdir Peritonit ve plörit sık Abdominal ağrı Yok Göz tutulumu Nadir Nadir Konjunktivit, periorbital ödem Konjunktivit Konjunktivit Farklı özellikler Etnisite, erizipel benzeri deri lezyonu Hiperimmunglobulin D, lenfadenopati, mevalonik asidüri (MVA) Periorbital ödem, gezici miyalji, deri lezyonları Sensorinöral işitme kaybı Soğuk, bilinen tetikleyici Tedavi Kolşisin Destekleyici NSAİ ilaçlar Simvastatin (araştırma aşamasında) NSAIİ ve steroidler, yakın zamanda etanercept (Anti-TNF) NSAİİ ve steroidler anakinra (araştırma aşamasında) Anakinra (araştırma aşamasında)
404 Kaynaklar 1. Dode C, Le Du N, Cuisset L, Letourneur F, Berthelot JM, Vaudour G. New mutations of CIAS1 that are responsible for Muckle-Wells syndrome and familial cold urticaria: a novel mutation underlies both syndromes. Am J Hum Genet 2002;70: 1498-506. 2. Hawkins PN, Lachmann HJ, Aganna E, McDermott MF. Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and response to anakinra. Arthritis Rheum 2004;50: 607-12. 3. Haas N, Kuster W, Zuberbier T, Henz BM. Muckle-Wells syndrome: clinical and histological skin findings compatible with cold air urticaria in a large kindred. Br J Dermatol 2004;151: 99-104. 4. Hawkins PN, Lachmann HJ, McDermott MF. Interleukin-1-receptor antagonist in the Muckle-Wells syndrome. N Engl J Med 2003;348: 2583-4. 5. Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, et al. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med 2009;360: 2416-25. 6. Hoffman HM, Wanderer AA, Broide DH. Familial cold autoinflammatory syndrome: phenotype and genotype of an autosomal dominant periodic fever. J Allergy Clin Immunol 2001;108:615-20. 7. Hoffman HM, Rosengren S, Boyle DL, et al. Prevention of cold-associated acute inflammation in familial cold autoinflammatory syndrome by interleukin-1 receptor antagonist. Lancet 2004;364:1779-85. 8. Goldbach-Mansky R, Shroff SD, Wilson M, et al. A pilot study to evaluate the safety and efficacy of the long-acting interleukin-1 inhibitor rilonacept (interleukin-1 Trap) in patients with familial cold autoinflammatory syndrome. Arthritis Rheum 2008;58:2432-42. 9. Cazeneuve C, Ajrapetyan H, Papin S, et al. Identification of MEFV-independent modifying genetic factors for familial Mediterranean fever. Am J Hum Genet 2000;67: 1136-43. 10. Dewalle M, Domingo C, Rozenbaum M, et al. Phenotype-genotype correlation in Jewish patients suffering from familial Mediterranean fever (FMF). Eur J Hum Genet 1998;6: 95-7. 11. Gershoni-Baruch R, Brik R, Shinawi M, Livneh A. The differential contribution of MEFV mutant alleles to the clinical profile of familial Mediterranean fever. Eur J Hum Genet 2002;10: 145-9. 12. Drenth JP, Cuisset L, Grateau G, et al. Mutations in the gene encoding mevalonate kinase cause hyper-igd and periodic fever syndrome. International Hyper-IgD Study Group. Nat Genet 1999;22: 178-81. 13. Cuisset L, Drenth JP, Simon A, et al. Molecular analysis of MVK mutations and enzymatic activity in hyper-igd and periodic fever syndrome Eur J Hum Genet. 2001;9:260-6. 14. Haas N, Kuster W, Zuberbier T, Henz BM. Muckle-Wells syndrome: clinical and histological skin findings compatible with cold air urticaria in a large kindred. Br J Dermatol 2004;151: 99-104. 15. Johnstone RF, Dolen WK, Hoffman HM. A large kindred with familial cold autoinflammatory syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003;90: 233-7. 16. Houten SM, Kuis W, Duran M, de Koning TJ, van Royen-Kerkhof A, Romeijn GJ. Mutations in MVK, encoding mevalonate kinase, cause hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever syndrome. Nat Genet 1999;22: 175-7. 17. Edwards PA, Ericsson J. Sterols and isoprenoids: signaling molecules derived from the cholesterol biosynthetic pathway. Annu Rev Biochem 1999;68: 157-85. 18. Cuisset L, Drenth JP, Simon A, et al. Molecular analysis of MVK mutations and enzymatic activity in hyper-igd and periodic fever syndrome. Eur J Hum Genet 2001;9: 260-6. 19. Shpall RL, Jeffes EW, Hoffman HM. A case of familial cold autoinflammatory syndrome confirmed by the presence of a CIAS1 mutation. Br J Dermatol 2004;150: 1029-31. 20. Aksentijevich I, D Putnam C, Remmers EF, Mueller JL, Le J, Kolodner RD, Moak Z, Chuang M, Austin F, Goldbach-Mansky R, Hoffman HM, Kastner DL. The clinical continuum of cryopyrinopathies: novel CIAS1 mutations in North American patients and a new cryopyrin model. Arthritis Rheum 2007;56: 1273-85. 21. Farasat S, Aksentijevich I, Toro JR. Autoinflammatory diseases: clinical and genetic advances. Arch Dermatol 2008 144: 392-402. 22. Hoffman HM, Mueller JL, Broide DH, Wanderer AA, Kolodner RD. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. Nat Genet 2001;29: 301-5. 23. Hoffman HM, Wanderer AA, Broide DH. Familial cold autoinflammatory syndrome: phenotype and genotype of an autosomal dominant periodic fever. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:615-20. 24. Tunca M, Ozdogan H. Molecular and genetic characteristics of hereditary autoinflammatory diseases. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2005;4: 77-80.