KONJENİTAL TROMBOSİT HASTALIKLARI Prof. Dr. Zeynep KARAKAŞ zkarakas@istanbul.edu.tr İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fak. Çocuk Hematoloji/Onkoloji Bilim Dalı
TROMBOSİTLER 1-2 mikron çapında, megakaryositer serinin en olgun hücresidir. Megakaryisitin sitoplazması icinde 10-15 adet granülün biraraya gelip bir zarla cevrilmesi ve megakaryositin sitoplazmasının patlaması sonucu açığa cıkarlar. Bir megakaryositten yaklaşık 4000 adet trombosit oluşur. Ömürleri yaklaşık 10 gündür. Periferik kanda normal trombosit sayısı:150 000-450 000/mm3
VAKA: ÇT Doğum tarihi: : 6.10.1994 Başvuru tarihi: 2006 (12 y) Cins: Erkek Şik: Orta derecede burun kanaması (travmayla) Trombositopeni, İTP ön tanısıyla başvurdu. Anne baba akraba değil Trombosit almamış Babada makrotrombosit var Kanama zamanı: 1 dk PLT number (G/L). analyzer 79 000. mikroskop 385 000 MPV: volume (fl). 10.3 fl
Trombositopeninin özellikleri Periferik yaymada dev trombosit varlığı: granul varlığı: Evet Hayır Trombosit fonksiyon testleri ADP Collajen Ristocetin aggregasyon negatif pozitif negatif Flow sitometri PRP GPIIb-IIIa (%) 99.7 GPIb-IX-V (%) 99.5 Elektron mikroskopi ve Megakaryositler: Çalışılmadı
Diğer kan hücreleri: Nötrofiller:. Döhle-like cisimcikler Var Lenfositler: Granuller var. Ekstra hematolojik anormallikler - Alport syndrome Yok - Katarakt Yok - Sağırlık Yok - İskelet anomalileri Yok Sonuç : Konjenital makrotrombositopeni Ayırıcı Tanı : May-Hegglin Fechtner Sebastian Epstein Amegacaryocytosis Hayır Diğer öntanı : Mediterranean macrothrombocyte
Hastanın trombositleri
Makrotrombosit
Babanın kan yayması
Babanın trombositleri
MHY9* RD all the autosomal dominant macrothrombocytopenias with leukocyte inclusions May Haglin Anomalisi Sebastian (SBS), Fechtner (FTNS), Epstein (EPS) syndromes. Alport sendromu: Sağırlık, nefrit, katarakt *MYH9, trombositlerde nonmuscle myosin heavy chain-a (NMMHCA) yıkodlayan bir gendir. Megakaryositlerden trombosit oluşumunu etkiler
Paris-Trousseau (Jacobsen) syndrome. (A) Elektron mikroskobunda normal boyutta alfa granuller (B) Paris-Trousseau (Jacobsen) sendromlu hastada dev alfa granuller (işaret 5 nm)
KONJENİTAL TROMBOSİTOPENİ Erken sütçocukluğunda ciddi hastalıktan erişkinlerde raslantısal tanı konulan hastalığa kadar geniş klinik spektrum Ayırıcı tanı gerekli: Prognozu ve en uygun tedavi yaklaşımını belirlemek için
Diagnostik Algoritm/ Italian Gruppo di Studio delle Piastrine İlk aşama: Klinik değerlendirme ve basit laboratuar testleri İkinci aşama: Daha kompleks tanısal testler Noris P, Pecci A, Di Bari F. et al.: Application of a diagnostic algorithm for inherited thrombocytopenias to 46 consecutive patients. Haematologica. 2004;89:1219-1225
İlk olarak; Trombosit defekti dışındaki klinik bulguların varlığı veya yokluğuna göre; Sendromik form Non-sendromik form olarak ikiye ayrılır. Sendromik form: Öykü ve fizik muayene Non-sendromik form: Trombosit büyüklüğü tanıda yol göstericidir.
Küçük trombositler: X-linked trombositopeni Normal boyutta trombositler: Kongenital amegakaryositik trombositopeni (CAMT) veya trombositopeni 2 (THC2) Makrotrombositopeniler: Spesifik testler gerekir: PY, Trombosit agregasyon ve aglutinasyon testleri
YÖNTEM Trombosit sayısı ve büyüklüğü: Otomatik kan sayıcıları trombosit volümünü büyük trombositlerin varlığında, düşük trombosit sayısında ve ciddi trombosit anizositozu varlığında değerlendiremez. Trombosit morfolojisi: May-Grünwald-Giemsa (MGG) ile boyanmış periferik yaymanın değerlendirilmesi
Periferik yaymada trombosit değerlendirilmesi (a) Trombositlerde azurofilik granul yokluğu: gray platelet syndrome (GPS) için tipik; (b) Eritrositlerde anisopoikilocytosis and microcytosis (demir eksikliğinden kaynaklanmayan), GATA-1 mutasyonu ile oluşan X-linked thrombocytopenilerde, (c) PNL sitoplazmasında açık mavi inklüzyon cisimcikleri (Döhlelike bodies) : MYH9-ilişkili hastalıklarda (MYH9-RD) görülür.
Periferik yayma (Wright-Giemsa boyası): BSS lu bir hastada dev trombositler
(A) GPS li bir hastanın periferik kan yaymasında (Wright- Giemsa boyası) büyük, gri görünümlü trombositler (B) GPS li bir hastanın elektron mikroskobunda trombositlerde alfa granüllerin yokluğu ve artmıs vakuolizasyon
(A) MYH9-RD li bir hastanın Periferik kan yayması (Wright-Giemsa boyası): Dev trombositler ve nötrofilde Döhlebenzeri (açık mavi) inklüzyon cisimciği. (B) Immunofloresan mikroskobunda periferik kan yaymasında nötrofilde normal sitoplazmik NMMHC-IIA dağılımı (C) MYH9-RD li bir hastanın periferik yaymasında nötrofilde multipl sitoplazmik NMMHC-IIA kümelenmesi (işaret 5 μm).
Diğer testler Trombosit fonksiyon testleri: In vitro trombosit aggregasyonu Ristosetinle indüklenmiş in vitro trombosit aglutinasyonu Von Willebrand hast ayırıcı tanısı için Flow sitometri Globin zincir sentezi Mutasyon taramaları NMMHCIIA,GATA-1 ve GPIba GPIb, GPIX and GPV
SONUÇLAR Öykü ve fizik muayene ile: 4 hastada sendromik trombositopeni (kanama diatezi, nefrit, katarakt, işitme kaybı) MYH9 RD düşünülmüş, 2 sinde ek olarak Py da dev trombositler ve lökositlerde Döhle cisimciği görülmüş 7 hastada nonsendromik trombositopeni (PY da dev trombositler ve Döhle cisimciği ile) MYH9 RD düşünülmüş 1 hastada dev, soluk trombositlerde azurofil granul yokluğu: GPS 1 erkek hastada mikrositoz, anizopoikulositoz ile X linked trombositopeni with thalassemia Trombosit fonksiyon testleriyle; 4 hastada ristosetinle uyarılmış trombosit aglutinasyon bozukluğu: Bernard Solier Sendromu düşünülmüş. 1 hastada PTvWD Faz I ile TOPLAM: 18 hastaya tanı konulmuş
SONUÇLAR: 46 hastada 11 hastada MYH9-RD, 4 hastada BSS 1 hastada GPS 1 hastada XLTT 1 hastada PT vwd Kalan hastalardan 28 inde tanı YOK; 26 sı makrotrombositopeni 2 si normal büyüklükte trombosit olarak değerlendirilmiş. Makrotrombositopeni olan 10 hastada; Faz 2 testleri (Flow sitometri ile) heterozigot BSS tanısı konmuş. SONUÇTA 18 hastanın TANISI YOK
TARTIŞMA Konjenital trombositopeni tanısı; Trombositopeni ağır değilse, Kanama diatezi çok değilse gecikir, erişkin yaşa kayabilir. Yanlış tanı konabilir (7 hastaya tanıdan önce splenektomi yapılmış: 3 MYH9-RD, 3 homozigot BSS, 1 heterozigot BSS)
Trombosit fonksiyon bozuklukları Ailevi bozukluklar : Glanzmann Trombastenisi Bernard Soulier hastalığı von Willebrand hastalığı Edinsel bozukluklar: İlaçlar (örn. Aspirin) Kronik böbrek yetersizliği MDS
Trombositlerin Adezyon ve Aggregasyonu
Bernard-Soulier Sendromu BSS otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Nedeni trombositlerin hasarlı damar duvarına adezyonunu sağlayan, trombosit yüzeyindeki glikoprotein Ib-IX-V kompleksinin yokluğudur. Bu nedenle trombositler hasarlı damar endoteline yapışamaz
Glanzmann Trombastenisi Otozomal resesif geçişli bir hastalıktır (otoimmun hastalıklarda da benzer tablo görülebilir). Trombosit yüzeyindeki Glikoprotein IIb/IIIa proteinlerinin eksikliğine bağlıdır. Uyarılmış trombositlerin birbirlerine bağlanması yetersiz olduğundan hasar bölgesinde trombosit tıkacı oluşturulamaz. Hayatı tehdit edici kanamalar olabilir.
BSS de Laboratuar Bulguları Kanama zamanı uzamıştır PT ve aptt normal sınırlardadır Orta düzeyde trombositopeni vardır, ortalama trombosit hacmi (MPV) artmıştır (18-22 fl). PY de büyük ve düzensiz şekilli trombositler görülür.
BSS de Laboratuar Bulguları-2 Trombosit aggregasyon testlerinde ristosetin ile trombosit aggregasyonu bozulmuştur. Doğal agonistlerle (ADP, kollojen, epinefrin, vs) aggregasyon normaldir.
TANI: BERNAR SOLİER SENDROMU
Glanzmann Trombastenisinde Laboratuar Bulguları Kanama zamanı uzamıştır PT ve aptt normal sınırlardadır Trombosit sayısı ve MPV normaldir. Trombositler periferik yaymada küme yapmamış (tek tek) olarak görülürler.
Glanzmann trombastenisinde küme yapmayan trombositler
Glanzmann Trombastenisinde Laboratuar Bulguları-2 Trombosit aggregasyon testlerinde doğal agonistlerle (ADP, kollojen, epinefrin, vs) aggregasyon bozulmuştur. Sadece ristosetin ile aggregasyon sağlanır.
Glanzmann Hastalığında Trombosit Aggregasyon Testi
BSS ve Glanzmann Trombastenisinde Takip- Tedavi Hastalar Aspirin gibi trombosit fonksiyonlarını etkileyebilen ilaçları almamalıdır. Ağız ve diş hijyenine önem verilmelidir. Hafif ve orta derecede kanamalarda antifibrinolitikler (tranexamic asit 10-30 mg/kg/gün, üç dozda) ve desmopressin (0,03 mikrogram/kg) yeterli olabilir.
BSS ve Glanzmann Trombastenisinde Takip- Tedavi Ağır kanamalarda ve cerrahi girişimlerden önce trombosit transfuzyonu gerekir. Trombosit sayısı sıfır kabul edilerek hedeflenen sayıya (>50.000/mm 3 ) ulaşacak şekilde transfüzyon yapılmalıdır. (Çocuklarda 10 cc/kg random donör trombositi, 30 kg dan büyükler için 1 aferez ünitesi) Glanzman trombastenili hastaların ağır kanamalarında Faktör VIIa kullanılabilir.
DİKKATİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM