Periyodik Ateş Sendromları Dr. Mustafa Yılmaz Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD.
Tanım Periyodik ateş: Son 6 ayda en az 3 atak Ataklar arası en az 10 günün olduğu tekrarlayan ateş
Periyodik Ateş Sendromları Ortak Özellikler İnflamasyonun düzenlenmesini kontrol eden proteinleri kodlayan genlerde mutasyon (otinflamasyon) Enfeksiyon ve otoimmünite yok Ataklar halinde ortaya çıkan kendini sınırlayabilen inflamasyon bulguları Ateş, seroza/sinovyada inf, raş, urtiker benzeri,lap Ailede benzer öykü Etnik köken Amiloidoz
Patogenez Otoinflamatuar bir hastalık İnnate immün sistemde bozukluk
İdiopatik: PFAPA Otozomal resesif Ailevi Akdeniz ateşi Hiper-IgD ve periyodik ateş sendromu IL-1R antagonist eksikliği (DIRA) Otozomal dominant TNF reseptörü ile ilişkili periyodik sendrom (TRAPS) Kriyopirin ilişkili hastalıklar Muckle-Wells sendromu Ailevi soğuk ürtikeri sendromu Neonatal başlangıçlı multisistem inflammatuar hastalık (NOMID ya da CINCA) PAPA (piyojenik artrit, piyoderma gangrenosum ve akne) sendromu
Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF) Periyodik ateş ve serozit atakları ile karakterize bir hastalıktır.
Fizyopatoloji Protein Pirin (Marenostrin) 781 aminoasit Apopitozis Sitokin aktivasyonu Sinyal iletimi Nötrofiilerde, monositlerde ve fibroblastlarda ekspresyon
(MEditerranean FeVer) R42W E148Q P369S F479L I591T R653H E167D R408Q S675N E230K M680I (G/C) T267I M680I (G/A) E148V M680L L110P T681I I692del V704I K695R G678E M694del E656A M694V M694I V726A A744S R761H
FMF Akdeniz ve Orta Doğu kökenli halklarda görülmektedir Askenazik Yahudiler: Prevalans 1/73.000, taşıyıcılık oranı 1/135 Sefardik Yahudiler: Prevalans 1/250-1000, taşıyıcılık oranı 1/8-16 Ermeniler: Prevalans 1/500, taşıyıcılık oranı 1/7 Türkler: Prevalans 1/1000, taşıyıcılık oranı 1/3-5 Araplar: Prevalans 1/2600, taşıyıcılık oranı 1/50
% 4 % 23 % 36 % 11 % 8 % 6 % 9 FMF-TR (n: 2838) Medicine 2005;84:1 11
Klinik İlk atak genellikle çocuklukta, %60 10 yaşından önce, % 90 20 yaşından önce, % 5 inde 30 yaşından sonra başlar. Ataklar 12 saat-3 gün sürer Ataklar arasında hasta semptomsuzdur. Atak sıklığı: Değişken Atak şiddeti ve sıklığı yaşla birlikte azalma gösterir.
Ateş Kardinal belirtilerden birisidir 12 saat ilâ 3 gün kadar devam eder ve tedavisiz kendiliğinden düşer. Ateş yüksekliğinin tek semptom olarak görülmesi nadirdir.
Peritonit Hastaların %95 inde vardır. Karın ağrısı ateşten önce başlayabilir, 6-24 saat içinde azalmaya başlar ve 1-2 gün içinde geçer. Erişkinlerde kabızlık, bulantı ve kusma, çocuklarda diyare yaygındır.
Artrit Asimetrik, non-destrüktif artrit (%75) Kısa süreli ve ani başlangıçlıdır. Monoartrit %70, Oligoartrit %26, poliartrit %4 1-2 günde şiddetlenir, 7 gün içinde geçer Kronik destrüktif artrit, sakroileit (% 2-5)
Plörit Hastaların % 25-80 inde görülür. Geçici efüzyon Genellikle tek taraflıdır. Perikarditle eş zamanlı görülebilir. Süresi 3-7 gün dür.
Erizipel benzeri döküntü Olguların % 7-40 ında görülür. Tipik olarak alt ekstremitede Sıklıkla tek taraflı, sınırları belirgin (çapı 5-20 cm), kızarık, hassas ve ödemli lezyonlardır. Spontan 2-3 günde düzelir.
Diğer Bulgular Miyalji (%10) Perikardit (%0.5-2) Skrotal atak: Skrotal hiperemi, ödem ve ağrı Baş ağrısı Splenomegali (% 30-40), hepatomegali (% 20), lenfadenopati (% 1-6) Non-amiloid glomerülopatiler
FMF-Diğer hastalıklar birlikteliği (FMF-TR) HSP 67/2310 %2,9 PAN 23/2310 %0,1 Behçet 9/2310 %0,4 Kronik artrit 27/2310 %1,2 SLE 3/2310 %0,1 AER 114/2310 %4,9 Seronegat. Artrit 45/2310 %2,3 Medicine 2005;84:1 11
Amiloidozis AA tipi (sekonder amiloidoz) Hastaların %2-40 ında amiloidozis gelişir Böbrekler dışında; gastrointestinal sistem, karaciğer, dalak, kalp, sürrenal, tiroid, akciğer ve testisleri de tutabilir.
İki Farklı Fenotip Vardır Fenotip 1: Olguların çoğunu oluşturur. Tipik atak öyküsü vardır. Fenotip 2: Daha nadir görülür (ülkemizde % 7-25 arasındadır). Tipik atak öyküsü olmaksızın AA tipi amiloidoz (sekonder amiloidoz) vardır.
Artmış sekonder amiloidoz riski Türklerde %12.9 (FMF-TR) M694V homozigot (x 7 Hastalığı erken başlayanlarda Geç tanı konan hastalarda Kolşisin kullanmayan veya düzensiz kullanan hastalarda Ailesinde amiloidoz öyküsü olanlarda (x 2-4) SAA1 ve 2 nin polimorfizimeri Saatçi U. Eur J Pediatr 1997 Cazeneuve C. Am J Hum Genet 2000
Laboratuvar ESH artar Plazma fibrinojen düzeyi artar Serum amiloid A düzeyi artar Serum CRP düzeyi artar Lökositoz (sola kayma) DNA mutasyon analizi
Tel-Hashomer tanı kriterleri Major kriterler: Peritonit, sinovit veya plörit in eşlik ettiği tekrarlayıcı ateşli ataklar Predispozan bir hastalık olmaksızın AA tipi amiloidoz Devamlı Kolşisin tedavisine anlamlı yanıt Minör kriterler: Tekrarlayan ateşli ataklar Erizipel benzeri eritem Birinci derece akrabalarda FMF Kesin tanı: 2 major kriter veya 1 major + 2 minör kriter Olası tanı: 1 major + 1 minör kriter
1 major 2 minör 1 minör+4 destekleyici Livneh A, Arthritis Rheum 1997; 40:1879-1885.
Atipik prezentasyon Mutasyon analizi 0 mutasyon 1 mutasyon 2 mutasyon Mutmel FMF Muhtemel FMF Yanıtsız Kolşisin tedavisi İyi yanıt FMF Diğer nedenleri araştır
Ayrıcı tanı Apandisit Divertikülit Kolesistit Piyelonefrit Pankreatit Herediter anjioödem İnflamatuvar bağırsak hastalığı İrritabl bağırsak sendromu Peptik hastalık Abdominal anjina Renal kolik Kolelityazis Akut intermitant porfiria Bağırsak tıkanması Ovulasyon Menstruasyon ağrısı Endometriozis Orak hücreli anemi Behçet hastalığı Pulmoner embolizm Septik artrit Akut eklem romatizması Kollajen doku hastalığı DİĞER PERİYODİK HASTALIKLAR
Tedavi Kolşisin (doz 0,01-0.03 mg/kg) %65 inde tamamen düzelme, %20-30 kadarında atak şiddeti ve sayısında azalma %5-10 hastada yanıt alınamaz. Talidomid IFN-alfa Akut ataklarda adjuvan tedavi olarak Kolşisin e rezistan hastalarda TNF-alfa blokerleri (İnfliximab, Etanercept) IL-1R blokeri (Anakinra)
Rheumatol Int. 2009.29
PFAPA Periodic Fever Aphthous Ateş Stomatitis Pharyngitis Adenitis Servikal lenfadenopati (%88) Farenjit (%70-78) Aftöz stomatit (%65-70) Diğer: baş ağrısı (%40), karın ağrısı (%35), bulantıkusma (30), terleme, titreme, kas ve kemik ağrıları, artralji
PFAPA (Marshall Sendromu) Ani başlayıp 3-5 gün sürer Düzenli olarak 2-6 haftada bir tekrarlayan ateş atakları olur En sık 2-5 yaş arası Atak sıklığı 8-12/yıl Yaşla birlikte sıklık ve şiddeti azalır Ateşe rağmen genel durum iyi Prodromal belirtiler Genetik?
Tanı
Laboratuvar Lökositoz AFR larında artış Serum Ig D seviyesinde hafif artış Boğaz kültürü (-) MEFV mutasyonu?
Tedavi Glukokortikoidler semptomları kontrol etmede oldukça etkilidir (1-2mg/kg/gün) Profilaktik olarak simetidin tedavisi (20-40 mg/kg) Tonsillektomi steroid tedavisi %90 tonsilektomi %75 tonsilektomi ve adenoidektomi %86 oranında başarılı bulunmuştur.
Prognoz
Ayırıcı Tanı Enfeksiyon Romatizmal (Behçet, JİA) İmmün yetmezlikler Siklik nötropeni Diğer PAS
Prognoz Genellikle 4 ile 9 yıl içinde kendiliğinden iyileşir Bugüne kadar PFAPA sendromuna bağlı uzun dönem sekel bildirilmemiştir Büyüme ve gelişme normal
Hiper IgD Sendromu (HIDS) Bulgular 3-7 gün sürer, düzensiz aralıklar ile tekrarlar Vakaların yarısında febril ataklar aşı, viral infeksiyon gibi antijen stimülasyon veya immünglobilin verilmesiyle tetiklenir Ateş LAP (servikal)(%80) Karın ağrısı (%70) Kusma (60) Diare (%80) Eklem bulguları (%68) Kukoküteneoz lezyonlar (%80)(eritematöz makül, papül, nodül, urtiker, peteşi-purpura, oral aft) Splenomegali (%63)
Patogenez OR MVK geninde mutasyon Enzim aktivitesi %1 den düşük ise Mevalonic Aciduria MMR, serebellar ataksi,ateş epizodları %1-10 HIDS Acetyl-CoA + Acetyl-CoA HMG-CoA Mevalonic Acid MVK 5-Phosphomevalonate Cholesterol Isoprenoids Frenkel J, et al. Arthritis Rheum. 2002;46(10):2794-803 Mandey SH et al. Arthritis Rheum 2006;54:3690-3695 IL-1b
IgD yüksek IgA yüksek Akut faz yanıtı artmış İdrarda mevalonik asit İdrarda LTE4
Tedavi-Prognoz Atakların şiddeti genellikle zamanla azalır Ataklar arası süre hastadan hastaya değişir Tedavilerin faydası tartışmalı Düşük doz kortizol semptomları özellikle de artriti azaltabilir Sekonder amiloidoz gözlenmemiş İndometazin gibi NSAİD Prednizolon gibi steroidler Simvastatin gibi statinler Etanercept(Enbrel) Anakinra (Kineret)
Tümör Nekrozis Faktör Reseptör İlişkili Periyodik Sendrom (TRAPS) veya ailesel Hibernian ateş 2-3 hafta süren tekrarlayan yüksek ateş atakları ile karakterize inflamatuar bir hastalıktır. Enfeksiyon, travma veya psikolojik stress atakları tetikleyebilir GİS bulguları (karın ağırısı, kusma, ishal) Migratuar ağrılı cilt döküntüleri Kas ağrısı Konjunktivit, Periorbital ödem Plörezi Artrit/artralji Böbrek yetmezliği
Patogenez Otozomal dominant olarak kalıtılır Tumor Necrosis Factor Receptor I (TNFRI) gen mutasyonu
Tedavi Anti TNF (Etanercept) Anti-IL-1
Kriyopirin ilişkili hastalıklar (Kriyopirinopatiler) Hastalığa yol açan CIAS1 genidir ve 1. kromozomda yer alır Bu grupta 3 hastalık yer alır; ağırlık sırasına göre bunlar, Ailesel soğuk ilişkili otoenflamatuar sendrom (ASİS, FCAS) Muckle-Wells sendromu Kronik infantil, nörolojik, kütanöz artropati (CINCA) veya NOMID sendromudur
ÖZELLİK FCAS MWS CINCA (NOMID) Hastalık şiddeti Düşük Orta Yüksek Başlama yaşı bebeklik çocukluk bebeklik Tetikleyici Soğuğa maruziyet Yok Yok Ateş sıklığı/döküntü Günlük Değişken, günlük Değişken, nadir ateş döküntü Eklem tutulumu Artralji Artralji, artrit Artralji, artrit, aşırı büyümeli artropati Nörolojik tutulum Yok Yok Kronik aseptik menenjit Göz tutulumu Konjunktivit Konjunktivit, uveit Uveit, papiller edema, olası optik nörit Sağırlık Yok Sık %60-70 Sık >%60 Amiloidoz Yok Sık ( 25%) Sık ( 25%) Kalıtım otozomal-dominant otozomal-dominant (tipik) veya de novo (nadir) De novo (tipik) veya otozomal-dominant (nadir)