Solid Tümörlü Hastalarda Hiperkoagülabilite, Doğal Antikoagülan Düzeyleri ve Aktive Protein C Direnci

Solid Tümörlü Hastalarda Hiperkoagülabilite, Doğal Antikoagülan Düzeyleri ve Aktive Protein C Direnci Yaşar KÜÇÜKARDALI*, Şener AĞDAŞ*, Selim NALBANT*, Mustafa YAYLACI**, Özcan KESKİN***, Mehmet DANACI* * Gülhane Askeri T p Akademisi Haydarpaşa Eğitim Hastanesi, İç Hastal klar Servisi, ** Gülhane Askeri T p Akademisi Haydarpaşa Eğitim Hastanesi, Onkoloji Servisi, *** Gülhane Askeri T p Akademisi Haydarpaşa Eğitim Hastanesi, Acil Servis, İSTANBUL ÖZET Amaç: Kanser ile tromboembolik olayların birlikteliği 138 yıl önce ortaya atılmış olmasına rağmen bu ilişkinin moleküler temeli henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu çalışmanın amacı kanserli olgulardaki hiperkoagülabilitede doğal antikoagülan düzeyleri ve aktive protein C direnci (APCR) nin rolünü araştırmaktır. Yöntem: Çalışma Gülhane Askeri Tıp Akademisi Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Onkoloji ve Dahiliye Servisleri nde tedavi edilen 41 solid kanserli hasta ile 20 sağlıklı kontrol grubunda prospektif olarak yapılmıştır. Bulgular: Hasta ve kontrol grupları arasında yaş ortalamaları açısından (sırasıyla; 57 ± 18, 56 ± 13) anlamlı bir fark saptanmamıştır (p> 0.05). Çalışmaya alınan malignite olgularının çoğunluğunu akciğer (%24), mide (%20) ve kalın bağırsak (%17) karsinomları oluşturmaktadır. İki (%5) hastada derin ven trombozu (DVT) saptanırken, kontrol grubunda DVT saptanmamıştır. Protein C (PC) düzeyleri hasta grubunda %53 ± 27, kontrol grubunda %101 ± 33 (p< 0.001), protein S (PS) düzeyleri ise hasta grubunda %51 ± 24, kontrol grubunda %98 ± 25 (p< 0.001) olarak bulundu. Antitrombin III (ATIII) düzeyleri arasında fark yoktu (p> 0.05). D-dimer düzeyi ortalaması hasta grubunda kontrol grubundan daha yüksekti (p< 0.05). D-dimer pozitif hastaların yaş ortalamaları D-dimer negatif gruptan yüksek bulundu. PS düzeyi ölçümü D-dimer pozitif grupta daha düşük bulunmuştur (p< 0.05). Fibrinojen, trombosit sayısı ve protrombin zamanı ölçümleri hasta grubunda kontrol grubundan anlamlı olarak yüksek bulundu (p< 0.05). İleri evre kanser olgularında fibrinojen düzeyinin düşük evreli kanser olgularından daha yüksek olduğu bulundu (p< 0.05). APCR oranı hasta ve kontrol grubunda sırasıyla 1.75 ± 0.38, 2.44 ± 0.42 (p< 0.001) olarak bulundu. APCR oranı için 2.0 den düşük değerler pozitif olarak kabul edildi. APCR, kanserli hastaların %54 ünde, kontrol grubunun ise %5 inde vardı. Yorum: Sonuç olarak, kanserli hastalarda serum fibrinojen düzeyi ve trombosit sayımı yüksek, APCR oranı ile doğal antikoagülanlardan PC ve PS düşük, ATIII ise normal bulunmuştur. Pıhtılaşma aktivasyonunun özgün belirteçlerinden D-dimer kanserli hastalarda yüksek oranda pozitif bulunmuştur. Anahtar Kelimeler: Kanser, hiperkoagülabilite, doğal antikoagülan, tromboz SUMMARY Hypercoagulability, Natural Anticoagulant Levels and Activated Protein C Resistance in Patients with Solid Tumor Objective: Since the relation of cancer and tromboembolic events claimed 138 years ago, exact mechanism of the moleculary basis of this relationship has not known yet. The aim of this study was to investigate the role 120

of natural anticoagulant levels and activated protein C resistance (APCR) in cancer patients with hypercoagulability. Methods: This study was performed in 41 solid cancer patients and 20 healthy controls at the Department of Oncology and Internal Medicine of GATA Haydarpasa Training Hospital. Results: Mean ages were not different between patient (57 ± 18) and control (56 ± 13) groups. The most of the patients enrolled in the study had lung (24%), gastric (20%) and colon (17%) malignancies respectively. Deep vein thrombosis was observed in 2 (5%) patients, but none in the control group. Protein C (PC) levels were 53% ± 27 in patient group and, 101% ± 33 in control group (p< 0.001). Protein S (PS) levels were 51% ± 24 in patient groups and 98% ± 25 in control groups (p< 0.001). There was not any significant difference between study and control groups for antithrombin III (ATIII) levels (p< 0.001). D-dimer levels were significantly higher in the cancer patients than control group (p< 0.05). The mean age of patients with D-dimer positive was higher than D-dimer negative patients. PS levels were lower in the D-dimer positive group than D-dimer negative group (p< 0.05). Fibrinogen levels, platelet counts and aptt levels were significantly higher in patients with cancer than control group (p< 0.05). Fibrinogen levels in the patients with advanced stage cancer were higher than the early stage ones. APCR ratio were significantly lower in the cancer cases (1.75 ± 0.38), compared to the control group (2.44 ± 0.42) (p< 0.001). Less than 2.0 was accepted positive result for APCR ratio. APCR was positive in 54% of the cancer cases, but only 5% of the controls. Two patients with APCR had deep vein thrombosis. Conclusion: As a conclusion, in cancer patients, serum fibrinogen levels and platelet counts were higher, APCR and natural anticoagulants (PC and PS) were lower and ATIII levels were similar, compared with healthy people. The mean level of D-dimer, a unique marker of activation of coagulation, was significantly higher in patients with cancer, compared to healthy controls. Key Words: Cancer, hypercoagulability, natural anticoagulant, thrombosis GİRİŞ Kanserli hastalarda tromboembolik olaylar n varl ğ ve nedenini bulma çabas 1865 y l nda Armand Trousseau taraf ndan hiperkoagülabilite yaratan bir molekülün varl ğ n n iddia edilmesiyle başlam şt r. Kanser ile tromboembolik olaylar n birlikteliği 138 y l önce ortaya at lm ş olmas na rağmen bu ilişkinin moleküler temeli henüz tam olarak ayd nlat lamam şt r. Çal şmalarda kanserli hastalarda tromboemboli insidans %5-10, bunun yan nda kanser hastalar n n %50 sinde, metastatik kanserlilerin ise %95 inde baz hemostatik anormalliklerin saptand ğ bildirilmiştir (1-5). Tromboembolik komplikasyonlar malign hastal ğa bağl mortalitenin ikinci sebebi olarak kabul edilmektedir (2,6). Mortaliteyi artt rma d ş nda koagülopatik komplikasyon kanserli hastalarda yaşam kalitesi, hastaneye yat ş s kl ğ ve tedavi maliyetini de olumsuz olarak etkilemektedir. Dolay - s yla bu hastalarda koagülopatinin erken tan ve tedavisi, primer hastal ğ n tedavisi kadar önemlidir. Tromboembolik olaylar n varl ğ ve ciddiyeti genellikle kanserin yayg nl ğ ile paralel bulunmuştur (7,8). Kanserli hastalardaki s k rastlanan hemostatik bozukluklar, tromboembolik komplikasyonlar yan nda yayg n damar içi p ht laşma (YDP) ve bakteriyel olmayan trombotik endokardit (NBTE) tir. Tümör hücrelerinin p ht laşma sistemini doğrudan aktive etmek yan nda mononükleer hücreleri uyararak prokoagülan maddelerin üretim ve sal n m na neden olduklar ileri sürülmektedir (9). Kanserli hastalarda tromboz oluşum mekanizmas tam olarak ayd nlat - lamam ş olmas na rağmen, bununla ilgili elimizde baz kan tlar vard r. Damar duvar hasar, venöz staz, trombosit aktivasyon ve agregasyonunun koagülasyonda rolleri olduğu bilinmektedir. Tedavi edilmemiş kanserli hastalar n %30-60 nda trombositoz saptan rken, ancak %4-11 inde trombositopeni gözlenir (10). Kanserli hastalarda trombosit döngüsü ve aktivitesi artm ş olarak bulunmuştur (11). P ht laşman n Anormal Aktivasyonu Kanser hücreleri direkt veya indirekt yolla p ht laşmay etkileyen maddeler salarlar (12). Bunlar; prokoagülan aktivite (PCA) [doku faktörü (TF), kanser prokoagülan (CP), çeşitli prokoagülan aktivitelertripsin gibi] ve vasküler permeabiliteyi artt ran faktörlerdir. 121

Küçükardalı Y, Ağdaş Ş, Nalbant S, Yaylacı M, Keskin Ö, Danacı M Protein C (PC), Protein S (PS) ve Antitrombin III (ATIII) gibi Antikoagülan Proteinlerin Hepatik Sentezinin Azalmas ATIII, PS ve PC karaciğerden sentezlenen önemli antikoagülan proteinlerdir. Metastatik kanserli hastalarda bunlardan PC ve ATIII ün karaciğerden sentezi azalmaktad r (13,14). Solid tümörlü hastalar n %71 inde teşhis s ras nda PC düzeyi düşük bulunmuştur. Kanserli hastalarda yap lan çal şmalarda aktive protein C direnci (APCR) yüksek oranda saptanm şt r (15,16). Kanser d ş ndaki hiperkoagülabiliteli hastalarda oluşan APCR den yüksek oranda Faktör V Leiden mutasyonu sorumlu tutulurken, kanser hastalar nda bu durum henüz aç kl k kazanmam şt r. Oluşan APCR nin olas mekanizmalar aras nda artm ş Faktör VIII düzeyleri ve antikardiyolipin antikor pozitifliği kabul edilmektedir (17). Çal şmam z n amac, solid kanserli hastalarda ve kontrol grubunda PC, PS, ATIII, fibrinojen, D-dimer ve APCR araşt rmakt r. HASTALAR ve YÖNTEM Bu çal şma, GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Onkoloji ve Dahiliye Servisleri nde yap lm şt r. Çal şmaya baz lar halen kemoterapi program nda olan, solid kanser teşhisi konmuş 18-80 yaşlar aras nda 41 hasta ve 20 kişiden oluşan gönüllü, sağl kl kontrol grubu al nd. Dahil Etme Kriterleri Solid kanserin saptanm ş olmas ve hastalar n çal şma protokolünü kabul etmiş olmas d r. Çal şma D şlama Kriterleri Hemostatik parametreleri etkileyebilecek ilaç kullananlar, hamileler, konjestif kalp yetmezliği olanlar, son iki ay içinde majör cerrahi operasyon geçirmiş olanlar, kar n bölgesine radyoterapi görmüş olanlar, kronik karaciğer hastal ğ olanlar, aktif infeksiyon varl ğ olanlar, ailesel veya edinsel p ht laşma bozukluğu olduğu bilinenler, alt ekstremitelerinde varisi olanlar ve çeşitli sebeplerle yatalak olan hastalar çal şmaya dahil edilmedi. Kontrol grubu, malign hastal ğ olmayan, çal şma protokolünü kabul eden ve d şlama kriterlerine sahip olmayan sağl kl gönüllülerden oluşturulmuştur. Çal şma Plan Çal şmaya kabul edilen hasta ve kontrol grubu bireylere, yaş, cinsiyet, kanser türü, hastal ğ n evresi, halen tedavi al p almad klar, tromboembolik hastal k öyküleri ve ald klar tedavinin sorgulanmas n takiben, sistemik fizik muayene yap ld. Takiben rutin biyokimyasal [açl k kan şekeri, üre, kreatinin, kan elektrolitleri, SGOT, SGPT, kreatinin fosfokinaz (CPK), laktat dehidrogenaz (LDH), bilirubinler, total protein, albumin] ve hematolojik [tam kan say m, protrombin zaman (PTZ), aptt, fibrinojen, ATIII, PC, PS, APCR oran ] testler için kan örnekleri al nd. Derin ven trombozu (DVT) tan s ve/veya d şlamak için Doppler ultrasonografi (USG) ve D-dimer testleri kullan ld. Laboratuvar Yöntemleri Tam kan say m Coulter STKS cihaz ile yap ld. Fibrinojen, PTZ, aptt testleri ACL 200 koagülometre (ACL Coagulation Systems. Instrumentation Laboratory SpA-Viale Monza 33-20/28, Milano, Italy) ile kalsiyum tromboplastin kullan larak nefelometrik olarak ölçüldü. Normal plazma değerleri fibrinojen için 200-400 mg/dl, PTZ için 10.7-13.0 saniye ve aptt için 28-32 saniye olarak kabul edildi. Hasta ve kontrol grubunun APCR oran n ölçmek için, Purified APC (Diagnostica Stago 93600 Asnieres-Sur-Seine, France) kit ve çal şma prensipleri uyguland. ATIII, ACL 200 otomatik koagülometre cihaz ile ölçüldü (N: %73-103). PC (N: %72-106) ve PS (N: %60-140) testleri STA 4 cihaz ile çal ş ld. APCR oran için 2.0 den düşük değerler pozitif olarak kabul edildi. D-dimer testi, Sigma Diagnostic Accuclot D-dimer kitiyle lateks aglutinasyon yöntemiyle semikantitatif olarak değerlendirildi. Test sonuçlar : 0 (negatif): 250 ng/ml nin alt nda, 1 pozitif: 250-500 ng/ml, 2 pozitif: 500-1000 ng/ml, 3 pozitif: 1000-2000 ng/ml, 4 pozitif: 2000 ng/ml nin üzerindeki değerler kabul edildi. İstatistiksel Analiz Analizler IBM uyumlu bilgisayarda SPSS 11.0 versiyon yaz l m kullan larak yap ld. Verilerin normal dağ l ma uygunluğu Kolmogorov-Smirnov testiyle, varyanslar n homojenliği Levene s test ile karş laşt - r l p, sonuçlar n ilişkisi için Student s t-testi ve Mann-Whitney U testi uyguland. Bütün sonuçlar ortalama ± standart sapma olarak verildi. p< 0.05 istatistiksel aç dan anlaml olarak kabul edildi. BULGULAR Hasta grubunun kanser türleri ve gruplar n cinsiyet dağ l m Tablo 1 de gösterilmiştir. Hasta grubunda kad n/erkek oran 11/30, kontrol grubunda 11/9 dur. Yaş ortalamalar hasta grubunda 57 ± 18 (20-78) y l, kontrol grubunda 56 ± 13 (21-74) y ld r (p> 0.05). 122

Tablo 1. Hasta ve kontrol grubunun özellikleri. Teşhis Kadın (n) Erkek (n) Toplam (n) Hasta grubu 11 30 41 Akciğer karsinomu 0 10 10 Kolon karsinomu 3 4 7 Mide karsinomu 1 7 8 Over karsinomu 4 0 4 Pankreas karsinomu 0 1 1 Özefagus karsinomu 0 1 1 Kemik tümörü 0 1 1 Meme karsinomu 2 0 2 Testis karsinomu 0 3 3 Larenks karsinomu 0 2 2 Mediastinal seminom 0 1 1 Safra kesesi karsinomu 1 0 1 Kontrol grubu 11 9 20 Genel toplam 22 39 61 Hastalardaki solid tümörlerin çoğunluğunu akciğer, mide ve kolon karsinomlar oluşturmaktad r. Hastalar n 4 ü Evre I, II, 15 i Evre III, 22 si Evre IV olarak kabul edilmiştir. Hasta ve kontrol grubunun laboratuvar ve demografik özellikleri Tablo 2 de gösterilmiştir. Alt ekstremitelerin Doppler ultrasonografik incelemesi sonucunda 2 (%5) kanserli hastada rekanalize DVT saptand. Kontrol grubunda DVT saptanmad. DVT saptanan hasta say s n n yetersizliği nedeniyle, oluşan DVT nin doğal antikoagülan ve APCR ile ilişkisi istatistiksel olarak değerlendirilememiştir. Hasta ve kontrol grubunun laboratuvar ve demografik özellikleri karş laşt r ld ğ nda; PTZ, fibrinojen ve trombosit say s n n hasta grubunda anlaml olarak yüksek; PC, PS değerlerinin ve APCR oran n n hasta grubunda anlaml olarak düşük; yaş, aptt ve ATIII değerlerinde ise anlaml farkl l k tespit edilmemiştir (Tablo 2). Hastalar n 30 (%73) unda PC eksikliği, 29 (%70) unda PS eksikliği, 6 (%15) s nda ATIII eksikliği bulunmuştur. Hasta grubunda D-dimer, 28 (%68) hastada pozitif (1 pozitif: %34, 2 pozitif: %10, 3 pozitif: %17, 4 pozitif: %7), kontrol grubunda ise 4 (%20) hastada pozitif (1 pozitif: %100) bulunmuştur. Ölçülen D-dimer değeri 500 ng/ml nin üzeri değerler kuvvetli pozitiflik olarak kabul edildiğinde, 14 (%34) hastada D-dimer kuvvetli pozitif bulunurken, kontrol grubunun hiçbirinde kuvvetli pozitif değer bulunmam şt r. Evre I-II kanserli hastalar n fibrinojen düzeyi ortalamas (266 ± 52.6 mg/dl) ile Evre III-IV hastalar n fibrinojen düzeyi ortalamas (620 ± 213 mg/dl) karş laşt r ld ğ nda, ileri evre hastalarda fibrinojen düzeyleri anlaml olarak yüksek bulunmuştur (p< 0.05). Hasta ve kontrol gruplar n n D-dimer pozitifliğine göre p ht laşma parametreleri incelenmiş olup, sonuçlar Tablo 3 te gösterilmiştir. Bu tabloda da görüleceği gibi hastalar D-dimer pozitifliğine göre karş laşt r ld ğ nda; D-dimer pozitif olan hastalar n yaşlar D-dimer negatiflerden yüksek (p< 0.05), PS değeri ise D-dimer pozitiflerde anlaml olarak düşüktür (p< 0.05). Diğer p ht laşma parametreleri için, D-dimer pozitifliğine göre anlaml farkl l k tespit edilmemiştir (p> 0.05). Ancak genel olarak D-dimer pozitiflerde PC, ATIII ve APCR oran düşük, PTZ, aptt, fibrinojen ve trombosit say m yüksek bulunmuştur. Tablo 2. Gruplar n yaş ve p ht laşma parametrelerinin karş laşt r lmas. Parametre (ortalama ± SD) Hasta grubu Kontrol grubu T P Yaş (yıl) 57.07 ± 18.40 56.00 ± 13.41 1.25 AD PTZ (dakika) 12.50 ± 1.10 11.93 ± 0.81 2.09 < 0.05 aptt (dakika) 29.25 ± 3.17 29.76 ± 1.70-0.81 AD Fibrinojen (mg/dl) 585.71 ± 229.34 333.20 ± 104.69 4.68 < 0.001 PC (%) 53.11 ± 27.10 101.57 ± 33.41-6.07 < 0.001 PS (%) 51.6 ± 24.36 98.71 ± 25.81-6.80 < 0.001 APCR (oranı) 1.75 ± 0.38 2.44 ± 0.42-6.35 < 0.001 Trombosit µl (x 1000) 339.02 ± 231.02 219.05 ± 69.30 3.06 < 0.001 ATIII (%) 100.39 ± 27.38 108.65 ± 25.93-1.13 AD AD: Anlamlı değil, PTZ: Protrombin zamanı, aptt: Aktive parsiyel tromboplastin zamanı, PC: Protein C, PS: Protein S, APCR: Aktive protein C rezistansı, ATIII: Antitrombin III. 123

Küçükardalı Y, Ağdaş Ş, Nalbant S, Yaylacı M, Keskin Ö, Danacı M Tablo 3. Hasta grubunun D-dimer pozitifliğine göre p ht laşma parametreleri. D-dimer Yaş PTZ aptt Fibrinojen PC PS ATIII APCR Trombosit Negatif (n= 13) 45.6 12.0 28.8 518.6 56.7 59.7 103.2 1.9 332.7 ± SD 21.0 0.9 3.1 257.9 28.3 31.6 35.3 0.5 157.5 Pozitif (n= 28) 62.4 12.7 29.4 616.9 51.4 48.0 99.1 1.7 342.0 ± SD 14.6 1.1 3.2 212.6 26.9 19.7 23.0 0.3 260.8 Toplam (41) 57.1 12.5 29.3 585.7 53.1 51.7 100.4 1.7 339.0 p 0.01 AD AD AD AD 0.03 AD AD AD PTZ: Protrombin zamanı, aptt: Aktive parsiyel tromboplastin zamanı, PC: Protein C, PS: Protein S, APCR: Aktive protein C rezistansı, ATIII: Antitrombin III. TARTIŞMA Kanser ile hiperkoagülabilitenin birlikteliği 100 y l aşk n zamand r araşt r c lar n dikkatini çekmiş ve konuyla ilgili birçok teori öne sürülmüştür. Ancak bu birlikteliğin temelini oluşturan patogenez henüz tam olarak ayd nlat lamam şt r. Kanser hastalar d ş ndaki hiperkoagülabiliteli hastalarda doğal antikoagülan eksikliği ve APCR prokoagülan nedenlerden say l rken, kanser hastalar için bu durum aç k değildir. Edward s ve arkadaşlar 431 hasta üzerinde yapt klar çal şmada, p ht laşman n kanserli birçok hastada subklinik olarak aktive olduğunu göstermişlerdir. Bu çal şmada araşt r c lar fibrinopeptid A ve fibrinojen düzeyi ile trombosit say mlar n yüksek bulmuşlar ve özellikle ileri evre kanseri olan ve terminal dönemdeki hastalarda trombosit ve fibrinojen düzeylerinin daha da artt ğ n, bu hastalara uygulanan antikoagülan tedavinin fibrinopeptid A düzeyini düşürdüğünü ancak fibrinojen, trombosit ve euglobin p ht erime zaman testlerini etkilemediğini göstermişlerdir (7). Çal şmam zda da ileri evre kanser olgular nda fibrinojen düzeyi daha yüksek bulunmuştur. Di Micco ve arkadaşlar çal şmalar nda mide karsinomlu hastalarda fibrinojen, protrombin F 1+2, plazma D-dimer ve t-pa düzeyini kontrol grubundan anlaml ölçüde yüksek, p ht erime zaman n h zlanm ş olarak bulmuşlard r (18). Brugarolas ve arkadaşlar 1961 kanserli hasta üzerinde yapt klar çal şma sonucunda skuamöz hücreli karsinom, Hodgkin hastal ğ, renal hücreli karsinom ve testis karsinomunda en yüksek fibrinojen düzeylerini saptam şlar ve fibrinojen düzeyinin tümör progresyonu ile birlikte artt ğ n belirtmişlerdir. Ayn çal şmada kolon, rektum, meme ve akciğer karsinomlar nda fibrinojen düzeyi ile hastal ğ n evresinin paralellik gösterdiği sonucuna varm şlard r (19). Yamamura, 95 mide kanserli hastan n ameliyat öncesi ve sonras p ht laşma ve fibrinolizis parametrelerini karş laşt rm şt r. Bu çal şmada trombosit, fibrinojen, plazminojen ve FDP düzeyleri yüksek bulunurken, alfa 2-makroglobulin ve ATIII düzeyleri düşük bulunmuş, kanser evresi ilerledikçe alfa 2-makroglobulin ve ATIII düzeylerindeki düşüşün belirginleştiği tespit edilmiştir. Ancak rezidü kanser dokusu kalanlarda FDP nin aş r artt ğ ve bu hastalarda YDP geliştiği gözlenmiş ve YDP gelişiminin rezidü kanser dokusuna bağl olduğu sonucuna var lm şt r (20). Bizim çal şmam zda, çal şmaya al nan hastalar n kanser evreleri ileri evre (Evre III ve Evre IV ağ rl kl ) olup, fibrinojen düzeyleri kontrol grubundan anlaml olarak yüksek bulunmuştur (p< 0.001). Hastal k evrelerinin ileri evre olmas na paralel fibrinojen düzeyinin yüksekliği literatürdeki birçok çal şma ile benzer bulunmuştur (7,18,19,20,21). Ancak fibrinojen düzeyindeki art ş n nedeni tam olarak bilinmemektedir. Tümör ve immün hücreler taraf ndan sal - nan sitokinlerin uyar m sonucu karaciğerden fibrinojen sentezinin artt ğ düşünülmektedir. Çal şmam zda, erken evre ve ileri evre kanserli hastalar karş laşt r ld ğ nda, ileri evre kanserlilerde fibrinojen düzeyinin erken evre kanserli hastalardan anlaml olarak yüksek olduğu tespit edilmiştir. Trombosit say s ndaki art ş n tümör hücrelerinden sal nan büyüme faktörleri ve hormonlara bağl olabileceği gibi, tümöre karş vücudun gösterdiği özgün olmayan bir reaksiyon da olabileceği düşünülmektedir (22). Maligniteli hastalarda trombositoz %30-60 oran nda bildirilirken, trombositopeninin ancak %4-11 oran nda saptand ğ bildirilmiştir (10). Çal şmam zda trombosit say s kontrol grubu ile k - yasland ğ nda anlaml olarak yüksek bulunmuştur. Sadece bir hastada trombosit say s 1.000.000 µl/mm 3 ün üzerinde tespit edilirken, 3 (%7) hastada ise trombositopeni tespit edilmiştir. Gouin-Thibault yapt ğ bir araşt rmada kanser hastalar n n %90 ndan fazlas nda rutin kan testleri ile tes- 124

pit edilebilen hiperkoagülabilite lehine yorumlanabilecek p ht laşma bozukluğu olduğunu iddia etmiştir. Ayr ca, p ht laşma aktivasyonunun özgün belirteci kabul edilen fibrinopeptid A, protrombin fragman 1+2, TAT kompleks ve D-dimer testlerinin kanserli hastalarda yükseldiğini göstermiştir (4). Bu nedenle kanserli hastalarda tromboz riskinin artt ğ düşünülen hiperkoagülabilite belirteçlerinin pozitif olduğu durumlarda, santral venöz kateter uygulanmas, cerrahi ve kemoterapi gibi tromboz riskini artt ran durumlar n da varl ğ nda, ayarlanm ş dozlarda standart heparin ya da düşük molekül ağ rl kl heparin ile profilaksi önerilmektedir (3,4,23,24). Bizim çal şmam zda, hastalar n ancak 2 (%5) sinde Doppler ultrasound ile tromboz tespit edilebilirken, 32 (%79) sinde fibrinojen yüksekliği, 14 (%34) ünde D-dimer kuvvetli pozitifliği, 30 (%73) unda PC, 29 (%70) unda PS ve 6 (%15) s nda ATIII düzeylerinde azalma tespit edilmiştir. Bu bulgular literatürdeki çal şmalarla uyumlu olarak kanser hastalar n n hiperkoagülabiliteye sahip olduğunu ve tromboz için yüksek risk taş d ğ n düşündürmekle beraber tromboz oluşumunda doğal antikoagülan düşüklüğü ve APCR nin yeri henüz netlik kazanmam şt r (4,18,23,24). Haim ve arkadaşlar venöz trombozlu kanser hastalar (n= 55), venöz trombozu olmayan kanser hastalar (n= 58), kansersiz venöz trombozlu hastalar (n= 54) ve sağl kl kontrol (n= 56) gruplar ndan oluşturduklar bir çal şmada; APCR görülen hasta yüzdelerini s ras yla; %54, %17, %19 ve %0 olarak tespit etmişlerdir. Faktör V Leiden mutasyonu ise s ras yla; %2, %7, %33 ve %4 olarak tespit edilmiştir. Bu çal şma göstermiştir ki Faktör V Leiden, kanserli hastalar n DVT için risk faktörü değildir ve APCR, kanser hastalar nda görülen DVT ile yüksek oranda birliktelik gösterir (16). Green ve arkadaşlar n n yapt ğ solid kanserli 39 olguluk bir çal şmada; fibrinojen, D-dimer, protrombin F 1+2, Faktör VIII düzeylerini kontrol grubuna göre anlaml olarak kanserli hastalarda yüksek, ATIII, PC, PS ise benzer bulunmuştur. Hastalarda %13 oran nda APCR tespit edilmesine rağmen Leiden mutasyonu %2 oran nda tespit edilmiş ve APCR ile Leiden mutasyonu aras nda ilişki bulunamam şt r. Bu çal şma ile araşt rmac lar artm ş Faktör VIII ve fibrinojen düzeylerinin, trombozun önceden tahmin edilmesinde yararl olmad ğ n belirtmişlerdir (25). Öztürk ve arkadaşlar n n 52 ileri dönem kanserli ve 44 sağl kl gönüllü kişiden oluşan kontrol grubunda yapt klar çal şmada; fibrinojen, trombosit say s, PTZ, fibrin y k m ürünleri kontrol grubuyla k yasland ğ nda hasta grubunda anlaml olarak artm ş bulunmuştur. Yine ayn çal şmada APCR hasta grubunda (%25) kontrol grubuna (%6.8) k yasla artm ş olarak bulunurken, plazminojen aktivatör inhibitör-1 düzeyinde iki grup aras nda istatistiksel olarak anlaml farkl l k bulunmam şt r. Araşt r c lar kanserli hastalarda oluşan APCR nin Faktör V Leiden mutasyonu nedeniyle değil muhtemelen artm ş Faktör VIII ve antikardiyolipin antikorlar na bağl olduğu görüşünü savunmuşlard r (17). Bizim çal şmam zda, 41 hastan n 22 (%54) sinde APCR tespit edilmiş olup, kontrol grubuna (%5) göre anlaml olarak yüksek bulunmuştur (p< 0.001). Bizim çal şmam zdaki APCR görülen hastalar n oran literatürde bildirilen oranlara benzerdir (8,15,16). Lindahl ve arkadaşlar 21 pankreas karsinomlu hasta üzerinde yapt klar çal şmada; C-reaktif protein (CRP) de art ş, hemoglobin ve albumin düzeyinde ise azalma saptam şlard r. ATIII, PC, PS düzeyinin özellikle hastal k evresi ilerleyip terminal döneme yaklaş ld ğ nda düştüğünü göstermişlerdir (8). Bizim çal şmam zda PC ve PS düzeyleri kontrol grubuna göre anlaml olarak düşük (p< 0.001), ATIII düzeyi ise benzer bulunmuştur. Bu bulgu, kanserli hastalarda doğal antikoagülan eksikliğinin oluştuğu görüşünü desteklemektedir. Bizim çal şmam zda, Yamamura n n çal şmas n n ve diğer çal şmalar n aksine ATIII düzeyinin normal bulunmas n n sebebi tam olarak anlaş lamam ş olmakla beraber muhtemelen çal şmadaki kanser tiplerinin farkl l ğ nedeniyle olabileceği düşünülmektedir. Kanserli hastalarda oluşan koagülopatik komplikasyonun etyolojisinde kemoterapi ve hormon tedavisinin de rolünün olduğu yönünde çal şmalar mevcuttur (13,26,27). Mitomisin ve sisplatin gibi ilaçlar n damar endotel hasar ve trombosit aktivasyonuna sebep olarak p ht laşmay kolaylaşt rd ğ iddia edilmiştir (28). Bizim çal şmam za kat lan hastalar n hepsi kemoterapi ald ğ ndan kemoterapinin p ht laşma üzerine olan etkisi araşt r lamam şt r. Kanserli hastalarda mevcut olan tromboza yatk nl - ğ n önceden tespit edilmesine yönelik çeşitli laboratuvar testleri önerilmiştir. Bunlar; artm ş p ht laşma faktörleri, artm ş fibrinojen/fibrin y k m ürünleri, hiperfibrinojenemi ve trombositoz ile artm ş p ht laşma aktivasyonunun özgün belirteçleri (protrombin F 1+2, fibrinopeptid A, TAT, D-dimer) olarak say labilir (29). Ancak bu tetkiklerden özellikle p ht laşman n özgün belirteçleri rutin kullan ma geçmemiştir. Çünkü bu testler rutin hematoloji laboratuvarla- 125

Küçükardalı Y, Ağdaş Ş, Nalbant S, Yaylacı M, Keskin Ö, Danacı M r nda yap lamamaktad r. Hiperkoagülabiliteyi gösterseler bile tromboz oluşumunu önceden tahmin etmemize yard mc olacak ön belirteç olarak kabul edilmemişlerdir (30,31). Bernardi ve arkadaşlar klinik olarak DVT düşünülen 946 hasta üzerinde yapt klar çal şma sonucunda; hastalara antikoagülan tedaviye başlamadan önce Doppler USG ile D-dimer testinin birlikte kullan m - n önermişlerdir (32). Çal şmam z sonucunda PC ve PS gibi doğal antikoagülanlar n düşüklüğü ve yüksek s kl kta tespit edilen APCR nin tromboz gelişimi aç s ndan klinik önemi henüz netlik kazanmam şt r. Çünkü DVT, hastalar m z n %5 inde tespit edilirken APCR %54 ünde, PC eksikliği %73 ünde, PS eksikliği %70 inde ve ATIII eksikliği %15 inde tespit edilmiştir. Çal şmam zdaki DVT tespit edilen hasta say s n n yetersizliği nedeniyle doğal antikoagülan düzeyleri ve APCR nin tromboz oluşumu aç s ndan klinik önemine yönelik istatistiksel yorum yap lamam şt r. Kanserli hastalarda gözlenen fibrinojen, trombosit, p ht laşma aktivasyon belirteçlerinin yüksekliği, bu hastalarda p ht laşmaya yatk nl ğ n artt ğ n gösterirler. Bunun yan nda, özellikle fibrinojen, hastal ğ n ilerlemesiyle daha belirgin olarak yükselmektedir. Caine ve arkadaşlar kanser olgular nda tümör hücrelerinin prokoagülan/fibrinolitik ve inflamatuvar sitokinler sekrete ettiklerini, kan ya da vasküler duvar ile fiziksel etkileşim gösterdiklerini, diğer yandan akut faz reaktanlar, inflamasyon, anormal protein metabolizmas (paraprotein) ve hemodinamik anormallik (staz) ile de trombüs oluşumuna yatk nl k oluştuğunu, ayr ca antikanser tedavi ile de (cerrahi, kemoterapi, radyoterapi) prokoagülan sal n m, endotel hasar ve doku faktörü sal n m n n artt ğ n bildirmişlerdir (33). KAYNAKLAR 1. Naschitz JE, Yeshurun D, Abrahamson J. Incidence and diagnostic significance of paraneoplastic thromboembolism disorders. A Survay from a Community Hospital. Int Angiol 1989; 8: 28-31. 2. Sallah S, Ahmad O, Kaiser HE. Pathogenesis of thrombotic disorders in patient with cancer. Cancer 2000; 14: 251-3. 3. Walsh-McMonagle D, Green D. Low molecular weight heparin in the management of trousseau s syndrome. Cancer 1997; 80: 649-55. 4. Gouin-Thibault I, Samama MM. Laboratory diagnosis of the thrombophilic state in cancer patients. Semin Thromb Hemost 1999; 25: 167-72. 5. Nand S, Messmore H. Hemostasis in malignancy. Am J Hematol 1990; 35: 45-55. 6. Alatri A, Carnovali M, Prandoni P. Venous thromboembolism and neoplasms. Ann Ital Med Int 2000; 15: 156-65. 7. Edward s RL, Rickles FR, Moritz TE. Abnormalities of blood coagulation tests in patients with cancer. Am J Clin Pathol 1987; 88: 596-602. 8. Lindahl AK, Odegaard OR, Sandset PM, et al. Coagulation inhibition and activation in pancreatic cancer. Changes during progress of disease. Cancer 1992; 70: 2067-72. 9. Prandoni P, Piccioli A. Venous thromboembolism and cancer: A two-way clinical association. Bioscience 1997; 2: 12-20. 10. Sun NC, McAfee WM, Hum GJ, et al. Hemostatic abnormalities in malignancy, a prospective study of 108 patients. Am J Clin Pathol 1979; 71: 10-6. 11. Falanga A, Rickles FR. Pathophysiology of the thrombophilic state in the cancer patient. Semin Thromb Hemost 1999; 25: 173-82. 12. Lear Z, Marek Z. Pathway of coagulation/fibrinolysis activation in malignancy. Semin Thromb Hemost 1992; 18: 104-16. 13. Piccioli A, Prandoni P, Ewenstein BM, et al. Cancer and venous thromboembolism. Am Heart J 1996; 132: 850-5. 14. Schafer A. The hypercoagulable states. Ann Intern Med 1985; 102: 814-928. 15. De Lucia D, De Vita F, Orditura M, et al. Hypercoagulable state in patient with advenced gastrointestinal cancer: Evidence for acquired resistance to actived protein C. Tumori 1997; 83: 948-52. 16. Haim N, Lanir N, Hoffman R, et al. Acqured activated protein C resistance is common in cancer patients and is associated with venous thromboembolism. Am J Med 2001; 110: 91-6. 17. Öztürk A, Kandemir EG, Yaylac M ve ark. Malignitede aktive protein C direnci ve hemostatik denge. Türk Onkoloji Dergisi 1997; 1: 24-6. 18. Di Micco P, Romano M, Niglio A, et al. Alteration of haemostasis in non-metastatic gastric cancer. Dig Liver Dis 2001; 33: 546-50. 19. Brogarolas A, Elias EG. Incidence of hyperfibrinojenemia in 1961 patients with cancer. J Surg Oncol 1973; 5: 359-64. 20. Yamamura T. Hematological disorders in patients with gastric cancer. Nippon Geka Gakkai Zasshi 1984; 85: 675-85. 21. Liu X, Wang S, Wu Z, et al. Malignant tumor and hyperfibrinojenemia. Zhonhua Zhong Liu Za Zhi 2002; 24: 51-2. 22. Saito H. Paraneoplastic syndrome hematologic abnormalities. Gan To Kagaku Ryoho 1991; 18: 337-42. 126

23. Lee AY, Levine MN. Management of venous thromboembolism in cancer patients. J Clin Oncol 2000; 14: 409-17. 24. Scates SM. Diagnosis and treatment of cancer-related thrombosis. Semin Thromb Hemost 1992; 18: 373-9. 25. Green D, Maliekel K, Sushko E, et al. Activated protein-c in cancer patients. Haemostasis 1997; 27: 112-8. 26. Nicolson GL, Custead SE. Effects of chemotherapeutic drugs on platelets and metastatic tumor cell-endothelial cell interactions as a model for assesing vascular endothelial integrity. Cancer Res 1985; 45: 331-6. 27. Voog E. Prevention and treatment of deep vein thrombosis in cancer patient. Bulletin Du Cancer 1998; 85: 618-21. 28. Doll DC, Ringenberg QS, Yarbro JW. Vascular toxicity with antineoplastic agents. J Clin Oncology 1986; 4: 1405-17. 29. Esmon CT. Protein C biochemistry, physiology and clinical implications. Blood 1983; 62: 1155-8. 30. Gouin-Thibault I, Achkar A, Samama MM. The thrombophilic state in cancer patients. Acta Haematol 2001; 106: 33-42. 31. Kitchens CS. Concept of hypercoagulability. A review of its development, clinical aplications and recent progres. Semin Thromb Hemost 1985; 11: 293-315. 32. Bernardi E, Prandoni P, Lensing AW, et al. D-dimer testing as an adjunct to ultrasonography in patients with clinically suspected deep vein thrombosis: A Prospective Cohort Study. BMJ 1998; 17: 1037-40. 33. Caine GJ, Stonelake PS, Lip GY, et al. The hypercoagulable state of malignancy: Pathogenesis and current debate. Neoplasia 2002; 4: 465-73. YAZIŞMA ADRESİ Dr. Yaşar KÜÇÜKARDALI Gülhane Askeri T p Akademisi Haydarpaşa Eğitim Hastanesi İç Hastal klar Servisi 81327, Üsküdar-İSTANBUL e mail: yasarkardali@hotmail.com 127