Kalsinörin İnhibitörlerinde Yeni Arayışlar Dr.Hüseyin Koçak Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları A.B.D Nefroloji B.D
Renal Transplant Sağkalım Sonuçları & Akut Rejeksiyon 100 80 60 % 40 Radyasyon 6 MP Steroid 80 40 65 60 65 60 90 CsA OKT3 45 90 96 CsA ME Tacrolimus MMF Daklizumab Basiliximab Sirolimus Everolimus Campath Thymo 35 20 AZA ATGAM Akut Rejeksiyon oranı-1.yıl Greft Sağkalımı 1 yıl 25 15 10 1965 70 75 80 85 90 95 2000 05
UNOS İlaç Kullanımı
CsA (1980-1990) 1976 Barrel İmmümsüpresyonu N=232 RTX, K/C, AVRUPA, çok Merkezli Azatiopürin vs Siklosporin 1 Yılın Sonundahasta ve greft sağkalımı CsA+Pred kolu FDA Onayı 1984 Lancet 1982:2;57-60
Takrolimus+MMF (1990-2000) 1990 Takrolimus Doz: 0.2-03 mg/kg Hedef 20-25 ng/ml Siklosporin Neoral: 12-6-8-5 mg/kg, C2 monitarizasyonu Azathiopürin göre daha potent MMF
Takrolimus Oral Biyoyararlanması %5-90, ort %25 Tmax: 1.5-2 saat, Kan/Plazma: 20/1 Plazma: >%98 protein bağlı, Kc Metabolizma Atılım Safra Yolu >%90, Böbrek Atılım:<%5 Yarılanma Süresi: 8-36 saat, Cmin=AUC Clin. Phormocokinet. 29 (6): 404-430. 1995
CNI TOKSİSİTE
Percentage Akut CsA nefrotosisitesi* Kronik CsA Nefrotoksisitesi 100% 67.3% Years after transplantation
Greft Yaşam Süresi 11.4 yıl 12.2 yıl
Uzun Dönem Greft Yaşam Süresini Etkileyen Renal Patoloji American Journal of Transplantation 2012; 12: 388 399
Tedavi Uyumsuzluk Oranı
Late AR free survival (%) Post transplant bir ilaçta tedaviye uyumsuzluk uzun dönem graft sağkalımında ciddi bir tehdit oluşturur 5-year prospective study: Kaplan-Meier analysis Adherent (n=113) Nonadherent (n=33) P=0.03 Month Adapted from Vlaminck H, et al. Am J Transplant. 2004;4(9):1509-1513.
Tedaviye Uyumsuzluk dndsa Oluşumuna Yolaçar N=315 RTX, 6.2±2.9 Takip süresi 10 yıllık graft sağkalımında %40 azalma Wiebe C et al. AJT 2012; 12: 1157 1167
Dar Teropatik İndeks Akut ve Kronik Yan Etki TAKROLİMUS Kişiler Arası Doz Değişkenliği Kişide Doz Değişkenliği
Kişiler Arası takrolimus Doz Değişkenliği 400 350 Tacrolimus dose-adjusted C0 (ng/ml per mg/kg) 300 250 200 150 100 B A 28x Doz Değişkenliği 50 0 Hesselink, Clin Pharmacol Ther 2003;74:245-54 n = 163
Takrolimus Doz Değişkenliği CV (Coefficient of variation): SD/Ortalama X100
Takrolimus Dozunda Yüksek Değişkenlik Graft Kaybı İçin Risk Faktörüdür N=297 Hasta, En az 6 aylık, egfr>25 ml/dk P = 0.003 Borra LCP et al Nephrol Dial Transplant (2010) 25: 2757 2763
N=310,Kadaverik, TAK (+) RTX 6.6±3.7 YIL Takip DSA; 1-3-6 YIL N=53 greft kaybı Transplantation Month 2015 Volume 00 Number 00
Takrolimus Yüksek Doz Değişkenliği Histolojik Lezyonun Belirleyicisi N=220 RTX (6-12 aylık), Protokol biyopsi (3. Ay-2.Yıl) American Journal of Transplantation 2016; 16: 2954 2963
Kişide İlaç Miktarınının &İlaç seviyesinin Değişken Olmasının nedenleri Tedaviye Uyumsuzluk Çevresel Faktörler İlaçlarla Etkileşim Akut Gastroenterit
İlaç Uyumu Uyum:Reçeteye ne kadar uyuldu, uyumsuzluk 22.6 100 hasta/yılı,büluğ çağı: %30-50 Psikiyatrik hastalık Karakter bozukluğu Sosyal destek azlığı Bilişsel Bozukluk Madde bağımlılığı Hasta -Hekim iletişimsizliği Uzun hastalık Süreci Hastalığın Önemini anlamama Büluğ Çağı Kendini düşünmeme İlaç Yan etkileri İlaca erişememe İlaç Rejimin Kompleks olması İlaç bilgisisin olmaması İlaç hakkında negatif inanç Taburculuk sonrasının kötü Planlanması Sosyoekonomik durum Sosyal statü Suistimal öyküsü Irk ve kültürel ortam American Journal of Transplantation 2009; 9: 35 41
Immunosuppressant treatment adherence, barriers to adherence and quality of life in renal and liver transplant recipients in Spain N=3462 ( RTX:1983, LTX:1479 Hasta yaşam kalitesi anketi sorgulaması Number of times 20 15 10 7 6 5 4 3 2 1 Ninguna 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,3 0,4 2,7 3,6 1974 RTX Hasta Uyumsuzluk: %7.4 183 Hasta 1 ve 1 den Fazla 92,6 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Hasta % Günlük Alınan Tablet Sayısı 60 50 N = 1.983 Ortalama = 11,4 25% > 14 tb/gün Patients % 40 30 20 10 0 36 28,4 22,7 11,6 1,2 1-3 4-6 7-9 10-12 >12
80 Hasta % 70 60 Sabah &Akşam Farkı 71,1 N = 1.929 Patients (%) 50 40 30 28,9 20 10 0 La AKŞAM de la noche La SABAH de la mañana
İlaç Almama Nedenleri Kendimi İyi Hissetiğim için Yan etki hissettiğim için If I feel well I loss some takes I loss some takes if I have side effects I loos the take if I'm depressed Depresyonda olduğum için Seyahatte olduğum zaman Özel günlerde I loss the take if I'm travelling Some special days I don't take the pills I don't know the timetable for the pills Zamanını bilmediğim zaman Zamanını unuttuğum zaman İhtiyaç olduğu zaman olmaması It's difficult to remember the timetable I don't have sometimes the pills I need I'm not sure about how to take the pills İlacın dozunu bilmediğim zaman İlaç faydalı değil Tek alışta fazla ilaç alıyorum I don't know if the pills are useful Too many pills in a single take Too many takes every day Bir Günde fazla ilaç alıyorum 3,8 3,9 4,1 4,9 5,5 6,7 6,9 8,6 8,7 15,1 31,5 31,5 0 10 20 30 40 Hasta % Patients (%)
İlaç Uyumunu Arttıracak & Doz değişkenliğini Azalatacak 2 yeni Takrolimus Formu ADVAGRAF (Astellas) Etilselüloz, Hipromelloz, laktoz monohidratla kaplanarak yavaş salınım (6-12 saat) 2007 den beri Avrupada kullanımda, 2013 FDA Onay ENVARSUS (Veloxis) Melt Doz Teknoloji: İlaç partikülü moleküler boyuta kadar küçültüp,granülle kaplanması 2014 Avrupada Onay, 2015 FDA onay Biyoyararlanım % 19±5.8 Biyoyararlanım %30 Tmax:2-3 saat Günlük Tek Doz Kullanım Etkili Tmax:6 saat Günlük Tek Doz Kullanım Etkili Curr Opin Organ Transplant 2015, 20:657 662
Advagraf Co& AUC ile Korelasyon Gösterir
De-Nova Nakilli Hastalarda Advagrafın Farmokokinetiği Faz II N=64, TAK QD:34 TAK BID:34 Hasta 1. Gün AUC (TAK QD)/ AUC TAK BID=% 70 4. Gün AUC ler eşitleniyor. American Journal of Transplantation 2009; 9: 2505 2513
De-Nova Nakilli Hastalarda Advagrafın Farmokokinetiği Faz II AUC % 30 AZ, Tmax Daha Uzun, Cmin aynı American Journal of Transplantation 2009; 9: 2505 2513
De-Nova Nakilli Hastalarda Advagrafın Farmokokinetiği Faz III N=34 Hasta 0. Gün 12 saat öncesinden TAK başlanıyor %17 %15 7 ve 14. Günler TAK QD AUC > TAK BID AUC Ther Drug Monit 34; 2:2012
Advagraf&MMF De-Nova Kullanımı Faz III Çalışma Advagraf doz: 0.15-0.20 mg/kg, Hedef: 7-16 ng/ml American Journal of Transplantation 2007; 7: 595 608
4.Yıl Sonuçları Transplantation 2014;97: 636Y641
ADVAGRAF, TAKROLİMUS KADAR ETKİLİ VE GÜVENLİ American Journal of Transplantation 2010; 10: 2632 2643
Stable Böbrek Nakilli Hastalara Advagrafa Konversiyonun Etkinliği ve Güvenliği Kohort Çalışma N=1832 RTX Konversiyon 1:1, 1:1.1TAC<6 ng/ml Konversiyondan sonra Sadece 8 Hasta Biyopsi Kanıtlı Akut rejeksiyon American Journal of Transplantation 2011; 11: 1965 1971
Advagrafa Konversiyon Çalışmaları Konversiyonda: TAK> 6 ng/ml ise 1:1, TAK < 6 ng/ml 1:1.1-1.3 American Journal of Transplantation 2011; 11: 1965 1971
Lower Variability in 24-Hour Exposure During Once- Daily Compared to Twice-Daily Tacrolimus Formulation in Kidney Transplantation Transplantation 2014;97: 775Y780
Advagrafa Değişim Takrolimus Değişkenliğini Azaltmaktadır 52 RTX TAK BID 6 AYLIK ÖLÇÜM KONVERSİYON 6 AYLIK TAC QD ÖLÇÜM TAKROLİMUS %CV TAC QD (%22) VS TAC BID (%44) (p<0.01) Kurnatowska I et al. Transplant Proc 2011;43:2954 2956
Improved Adherence to Tacrolimus Once-Daily Formulation in Renal Recipients: A Randomized Controlled Trial Using Electronic Monitoring Admirad
ADMIRAD Study N=219 %88.2 N= 145 %81.5 %71.9 %78.8 P=0.0009 N= 74 P=0.08 Doğru doz alma Karşılaştırması Tedavide Kalma Oranları
ADMIRAD Study Akşam dozu daha fazla atlanmaktadır Dozun zamanında alınması: 83.7% vs 73.4% (p=0.0015)
ENVARSUS: farmakokinetik Expert Review of Clinical Immunology
ENVARSUS: faz II Çalışmalar
Envarsus Faz III Çalışma De-Nova RTX Simulect +Envarsus: 0.17 mg/kg TAK BID: 0.2 MG/KG+ MMF American Journal of Transplantation 2014; 14: 2796 2806
Envarsus Faz III Çalışma De-Nova Envarsus: % 17 doz az,1. günden Hedef düzeye ulaşım, Yan etkiler aynı American Journal of Transplantation 2014; 14: 2796 2806
Envarsus Faz III Çalışma De-Nova 2.Yıl Günlük Doz %24 Envarsusda az olmasına rağmen aynı kan ilaç seviyesi Am J Kidney Dis. 2016;67(4):648-659
FAZ III TAK BID LCP TAK Konversiyon 3 Ay-5 Yıllık RTX : Randomizasyon TAK BID (n=163) devam veya % 70 Doz LCP TAK (n=163) American Journal of Transplantation 2013; 13: 760 769
STRATO Çalışması N=38 RTX (TAK BID)Tremor (+) LCP PRO Konversiyon FTM Skor Tremometer QUEST SKOR CGI and PGI
A Steady-State Head-to-Head Pharmacokinetic Comparison of All FK-506 (Tacrolimus) Formulations(ASTCOFF): An Open-Label, Prospective, Randomized, Two-Arm, Three-Period Crossover Study N=30 1mg/0.8 1mg/1mg American Journal of Transplantation 2016; XX: 1 11
Özet Advagraf Envarsus Prograf Yarılanma Süresi (saat) 31.9±10.5 31.9±10.5 31.9±10.5 Biyoyararlanım %19.5±5.8 %30 %17±10 Tmax (saat) 2-3 6 1.5-3 Başlangıç dozu(mg/kg/gün) 0.1-0.2 0.17 0.1 Konversiyon (prograftan 1:1.1-1.3 1:0.7
T LENFOSİTLER AKUT HÜCRESEL REJEKSİYON
Advagraf Farmokokinetik
Tedaviye uyumsuz hastalarda de-novo DSA daha fazla görülür 10 yıllık graft sağkalımında %40 azalma *dndsa graft kaybının bağımsız belirtecidir (p=0.004) Wiebe C et al. AJT 2012; 12: 1157 1167
Rates and Determinants of Progression to Graft Failure in Kidney Allograft Recipients With De Novo Donor-Specific Antibody N=508 RTX, 18-179 Ay Takip(Median:75 ay)
Fahn Tolosa Marin Tremor Rating Scale (TRS). 6 This 5-point scale rates tremor severity based on tremor amplitude, from 0 (no tremor) to 4 (severe tremor) in each part of the body, and includes assessments of specific abilities and functional disability.