Organ Alıcılarında Latent Viral Enfeksiyonların Yönetimi CMV,BK Hande Arslan Başkent ÜTF Enfeksiyon Hastalıları Klinik Mikrobiyoloji AD
Rejeksiyon Süreci
REJEKSİYON SÜRECİ
REJEKSİYON SÜRECİ Amaç: - Rejeksiyonu engellemek Bedel: - Enfeksiyonlar - Neoplazmlar
CMV SOT alıcılarını etkileyen en önemli viral patojen Çok Eski Latent Evolusyoner
Latent infeksiyon CMV Konak ilişkisi Hücreye bağlanır İmmün sistem etkisi Zarfını çıkarır, hücreye girer Viral DNA replike olur
CMV Konak ilişkisi Latent infeksiyon İmmün yetmezlik CMV aktivasyonu Hücreye bağlanır İmmün sistem etkisi Zarfını çıkarır, hücreye girer Viral DNA replike olur
CMV Konak ilişkisi LATENT ENFEKSİYON Konak hücre -Mononükleer hücreler -PMNL -Vasküler endotel -Fibroblast -nöronal hücreler -Renal epitel hücreler, vb.
CMV Konak ilişkisi LATENT ENFEKSİYON İMMÜN ETKİ T hücre ilişkili Konak hücre -Mononükleer hücreler -PMNL -Vasküler endotel -Fibroblast -nöronal hücreler -Renal epitel hücreler, vb. T hücre cevabı uzun süreli ve kuvvetli (CD4/CD8 ) Latent enfeksiyon patogenezi? - CMV - peptid salınımını azaltır - hücre yüzeyine MHC-1 sunumunu engeller - HCMV casusu CD4+ ler?
CMV Konak ilişkisi LATENT ENFEKSİYON İMMÜN YETMEZLİK T hücrelerin baskılanması Konak hücre -Mononükleer hücreler -PMNL -Vasküler endotel -Fibroblast -nöronal hücreler -Renal epitel hücreler, vb. AKTİVASYON
Primer CMV enfeksiyonu Nadiren ; Çocuklarda Latent i iimmünsüpresyon Aktif (infeksiyon) (Kanda vireminin saptanabilir düzeye gelmesi) Asemptomatik Semptomatik CMV sendromu CMV hastalığı
SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları Primer enfeksiyon CMV + verici CMV - alıcı Re-enfeksiyon (Sekonder infeksiyon) CMV + alıcı Re-aktivasyon Pereyra F 2004 CMV + alıcı
Hastalar (%) Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski CMV enfeksiyonu CMV hastalığı Hartmann A et al. Transplantation 2006
SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU NEDEN ÖNEMLİ
CMV nin Direkt Ve İndirekt Etkileri
CMV sendromu Mononukleoz benzeri tablo Direkt Etki Dropulic LK. Adv Stud Med 2006 Hjelmesaeth J Diabetologia 2004 Funch DP. Am J Transplant 2005 CMV Hastalığı Hepatit Pnömonit Nefrit Pankreatit Kolit vb.
Allograft Rejeksiyonu Kronik Ateroskleroz B.Obliterans Vanis. bile duct send İndirekt etki Allograft Hasarı Akut Sistemik İmmunsupresyon Fırsatçı infeksiyonlar Dropulic LK. Adv Stud Med 2006 Hjelmesaeth J Diabetologia 2004 Funch DP. Am J Transplant 2005
Waldman WJ et al. Transplantation. 1998; CMV, allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır Aktive olmuş T hücreleri Tc ye farklılaşma IFN TNF Sitoliz CMV ile infekte olmuş HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1
Post-tx ilk 100 gündeki asemptomatik CMV enfeksiyonu, graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır Sagedal S et al. Kidney International, Vol. 66 (2004), pp. 329 337
CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi 100 Graft Sağkalımı (%) 80 60 40 20 0 CMV yok (n = 193) CMV hastalığı (n = 63) P < 0.01 0 12 24 36 48 60 Zaman (ay) Giral M et al. J Am Soc Nephrol. 2001;12:1758-1763.
Renal tx. Sonrası Kardiyovasküler mortalite için bağımsız risk faktörleri: İleri yaş (p < 0.004) Diyabet (p < 0.04) CMV seropozitivite (p < 0.01) Kalil RSN et al. Am J Transplant 2003; 3:79-81.
CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında CMV infeksiyonu, CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için bağımsız risk faktörü Sagedal S. Am J Transplant 2002 CMV-Kronik Rejeksiyon Riski Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı %28 Solez K et al. Transplantation. 1998
SOT da CMV Yönetimi Proflaksi Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun yönetimi Latent Enfeksiyon Aktif Enfeksiyon Hastalık Viremi Semptomlar Proflaksi Preemptiv Tedavi 10-100/200 gün antiviral Uygulanacak grup -Yüksek risklilere (D+ R-) -Tüm hastalara ( R+) -100 gün süreyle -Asemptomatik viral yük takibi -Optimal cut off? -Semptomdan önce antiviral tedavi Etkene yönelik tedavi
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv CMV hastalığı +++ +++ Geç CMV hastalığı ++ - Relaps/ başarısızlık ++ ++ Fırsatçı infeksiyonlar +++ + Uzamış greft sürviyi ++ - Rejeksiyonu önleme ++ - Surviy ++ - Diğer viruslar + - Posttransplant lenfoma + - Kaposi Sarkomu + - Güvenirlik ++ +++ Kolay uygulanabilirlik +++ + Düşük ilaç maliyeti + +++ Düşük takip maliyeti +++ + Dirençli CMV ++ + Kotton CN, Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv CMV hastalığı +++ +++ Geç CMV hastalığı ++ - Relaps/ başarısızlık ++ ++ Fırsatçı infeksiyonlar +++ + Uzamış greft sürviyi ++ - Rejeksiyonu önleme ++ - Surviy ++ - Diğer viruslar + - Posttransplant lenfoma + - Kaposi Sarkomu + - Güvenirlik ++ +++ Kolay uygulanabilirlik +++ + Düşük ilaç maliyeti + +++ Düşük takip maliyeti +++ + Dirençli CMV ++ + Kotton CN, Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv CMV hastalığı +++ +++ Geç CMV hastalığı ++ - Relaps/ başarısızlık ++ ++ Fırsatçı infeksiyonlar +++ + Uzamış greft sürviyi ++ - Rejeksiyonu önleme ++ - Surviy ++ - Diğer viruslar + - Posttransplant lenfoma + - Kaposi Sarkomu + - Güvenirlik ++ +++ Kolay uygulanabilirlik +++ + Düşük ilaç maliyeti + +++ Düşük takip maliyeti +++ + Dirençli CMV ++ + Kotton CN, Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi? Yüksek riskli hastalarda proflaksi Akciğer/ Barsak alıcıları (R+/-) D+/R- transplantasyon Lenfosit deplese edici immünsüpresif ajanlarla tedavi sırasında OKT3 ATG Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı Cut off değer belirle Eski düzen 12-16. haftaya kadar haftalık CMV PCR Haftalık CMV PCR Pozitiflik Valgansiklovir / iv gansiklovir 1 veya 2 negatif sonuç elde edene kadar tedavi Razonable,2013
CMV Hastalığında Tedavi İmmünsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta) Ağır infeksiyonlarda: Gansiklovir IV (2 x 5mg/kg) Hafif infeksiyonlarda: Valgansiklovir (2x900 mg ) Optimal tedavi süresi: Haftalık viremi takibi; iki kez negatif sonuç En az iki hafta Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar 1.Rekürren CMV hastalığı Risk faktörleri: Primer CMV infeksiyonu Kadavradan transplantasyon Yüksek viral yük Viral persistans Multiorgan tutulumu Rejeksiyon tedavisi 2.Antiviral ( Gansiklovir) direnci Risk faktörleri Uzamış antiviral maruziyeti İmmünsupresyonun derin olması Primer infeksiyon Düşük doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci İmmünsüpresif dozunu azalt Gansiklovir + Foscarnet Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mg/kg)
GANSİKLOVİR DİRENCİ Böbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnç %1-2 Lurain NS, Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
GANSİKLOVİR DİRENCİ 2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artan/değişmeyen viral yük İmmünsupresyonu azalt Genotipik direnç testi + ise Ciddi CMV hastalığı Ciddi olmayan CMV hastalığı Foskarnete geç/ekle 60 mg/kg 8 saatte bir Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon Gansiklovir dozunu 10 mg/kg 2x1 çık veya foskarnet
ÜLKEMİZDE DİRENÇ J Neurovirol. 2010 Mar;16(2):174-8. doi: 10.3109/13550281003682539. Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient. Arslan F 1, Tabak F, Avşar E, Midilli K, Mert A, Ozaras R, Soysal T, Ozturk R, Ferhanoglu B. a 41-year-old patient, a bone marrow transplant,developed cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment. Analysis of sequential viral isolates recovered from the patient's cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance. Foscarnet resistance mutations were not found.
ÜLKEMİZDE DİRENÇ
BK VIRUS
BK VİRUS Polyomavirüs Çift sarmallı DNA virusu 13 üyesi var
Epidemiyoloji
İmmün sağlamlarda reaktivasyon %10(virüri) semptomsuz İmmün yetmezliklerde virüri ve viremi %90 Genelde asemptomatik Bilinen 5 suş hastalık yapıyor Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell hücreli karsinoma gb.)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları BKV ( Böbrek dokusu): Polyoma Virüs Nefropatisi PVN, Hemorajik sistit JCV ( Beyin dokusu) Progresif multifokal lökoensefalopati New Jersey Polyoma (göz) Retinal körlük
Böbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu Böbrek alıcılarında %1-10 oranında polyoma virüs ilişkili nefropati (PyVAN) BKV %10-20 BKV+ JCV Nadiren izole JCV veya SV40Virus Yüksek düzey virüri 1/3 ü viremi PyVAN Greft kaybı %10-90 Ramos E 2002 Wadei HM 2006
Banff çalışma grubu Am J transplant 2014 PVN grade-1 Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis graft kaybı %10 PVN grade-2 Daha yüksek PVN replikasyonu ve fibrozis graft kaybı %30 PVN grade-3 En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis graft kaybı %50
Bugün için transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokolü Transplantasyon sonrası BKVvirüri ve viremi takibi Tüm PVN hastalarında viral replikasyon olur Viremi ve virüri olan hastaların çok azında PVN olur
Viral yük; İdrarda > 7log10 Kanda > 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak için Viremi;4log10 Virüri 7log10 KESİN TANI?? PCR standart değil BKV siz polyomalar 17 PVN siz 4log10 viremik hasta Singh 2009 Dadhania 2008
Tarama; Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV açısından taranması ve takibi çok önemli İlk 2 yıl en az 3 ayda bir Sonrasında yılda bir (posttranspant 5. yıla kadar) MALİYET ETKİN Hastaların%80-90 ı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol açmadan saptanabilir Hirsch, 2013.
İdrarda polyoma-haufen (küme) testi Hasarlanmış tübüllerde çoğalan Virusların konak hücresini patlatarak tübüler lümende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular Olası PVN BKV replikasyonu gösteren pvn biyopsi sonuçları olmayan tübüler hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi) rejeksiyon???- olası PVN???
BK VIRUS YÖNETIMI
TEDAVİ Patolojik görüntünün en çok karıştığı durum REJEKSİYON
İMMÜNSUPRESYON DÜŞÜK DOZ YÜKSEK DOZ REJEKSİYON BK VİREMİSİ BK NEFROPATİSİ GREFT KAYBI
TEDAVİ İmmünsupresyonun azaltılması;gözlemsel çalışmalarda başarı %85 Strateji1: Kalsinörin inhibitörünün %25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin%50 azaltılması/veya kesilmesi Strateji2:- Antiproliferatif ilaçların %50 azaltılması Kalsinörin inhibitörünün %25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaçların kesilmesi
İmmünsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaçlar -IVIG (0.2-2.0 g/kg) -Sidofovir (sitozin nükleozid analoğu) 0.25-1mg/kg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitörü) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitörü DNA topoizomeraz inhibitörü)
İmmünsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaçlar -IVIG (0.2-2.0 g/kg) -Sidofovir (sitozin nükleozid analoğu) 0.25-1mg/kg 1-3 hafta arayla Kar zarar oranı dikkate alınmalı! -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitörü) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitörü DNA topoizomeraz inhibitörü)
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu Seropozitiflik %90 Primer hastalık sınırlıdır; Asemptomatik Enfeksiyöz mononükleoz Spesifik organ tutulumları (hepatit, pnömonit, GİS semptomları, gb) İmmünkompetan konakta virüs Bellek B hücrelerinde latent kalır.
PTLD Transplant sonrası immünsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak üzere proliferatif hastalıklara dönüşebilir. Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLD ye daha duyarlıdır. Bu nedenle çocuk alıcılarda daha sık görülür Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor.
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (%0.7-4) PTLD- EBV viremisi %68-80
Transplantasyon sonrası viral yük takibi Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011 de WHO EBV için Uluslararası Biyolojik Standart ) Yüksek viral yük PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD açısından daha riskli Yüksek riskli grupta PTLD yi önlemek için kantitatif viral yük takibini destekleyen çalışmalar mevcut ama düşük riskli popülasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok, rutin önerilmiyor İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı çalışmalar yüksek risk döneminde haftalık izlem öneriyor)
PTLD riski İnce barsak %32 Pankreas,kalp, akciğer, karaciğer%3-12 Böbrek %1-2 U. D. Allen et al. American Journal of Transplantation 2013; 13: 107 120