Jeneriklerin kritik dozları ve klinik etkileri Dr. Hüseyin Töz Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi TİGED 2013, Çeşme, İzmir
Dünya nüfusu ve yaşlı nüfus giderek artmakta Sağlık hizmetine gereksinim artmakta
2016 da toplam reçeteli ilaç satışı 853 milyar dolar öngörülmekte
Akılcı ilaç kullanımı Doğru endikasyon, doğru ilaç Doğru uygulama Etkinlik, güvenlik MALİYET
2011 yılı itibari ile toplam pazarın %59 unu orijinal %41 ini jenerik ilaçlar oluşturmaktadır Ancak, 2005-11 arası jenerik ilaçlar daha hızlı büyümüştür İthal ilaçların büyümesi yerel üretimden daha fazladır.
Orijinal ilaç: Temeli patentli bir moleküle dayanan ve önceden benzeri olmayan yeni ilaç Jenerik ilaç: etken madde, miktar, formülasyon, farmasötik şekil aynı olmalı. Biyoeşdeğer olduğu gösterilmeli.
Biyoeşdeğerlilik: Referans ilaç ve test edilen ilaç, aynı dozda verildiğinde ilacın etki ettiği bölgeye ulaşma hızı ve orada ulaştığı miktarlar arasında anlamlı bir farklılığın olmaması
Biyoeşdeğerlik: Plazma maksimum konsantrasyona ulaşma zamanı Plazma maksimum konsantrasyon Konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan AUC ve Cmax ortalamalarının %90 güven aralığı %80-125 arasında ise
Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008 Çoğunlukla antihipertansif, daha az antiaritmik ve warfarin metaanaliz Orijinal ilaçlar, jeneriklerden üstün değil
Dar terapötik indeksli veya Kritik doz ilaç: Median letal ve median effektif doz arasında Min toksik ve min effektif doz arasında 2 kattan daha az bir fark varsa İlaç düzey izlemi gereksiniyorsa Digoxin, warfarin, lityum, fenitoin, karbamazepin, teofillin, levotiroksin
BE testleri 12-36 sağlıklı erişkin Tek doz ilaç Açlıkta Orijinal ve jenerik Kan örnekleri
BE TESTLERİ İLE İLGİLİ ÇEKİNCELER Tx hastaları kronik bir hastalıktır ve ek Komorbid durum sıktır (örneğin diyabet). Absorbsiyon ve metabolizma sağlıklı bireylerden farklı olabilir. Posttx dönemde zaman içerisinde farmakokinetik profil değişebilir. Birlikte çok sayıda ilaç kullanımı (başka immunosupresif veya diğer ilaç kullanımı) sıktır. İlacın metabolizmasını doğrudan etkileyen ek ilaç kullanımı olabilir. Spesifik gıdalarla etkileşim olabilir. Çocuklarda ve değişik ırklarda FK profil değişkenlik gösterebilir.
Kritik doz ilaçlar için BE kriterleri FDA: hem AUC hem Cmax için %90CI %80-125 arasında (2011): güncel standartlar kritik doz ilaçlar için yeterli olmayabilir Kanada: C max aynı, AUC %90-112 Avrupa: AUC %90-111 Danimarka: Genelde %80-125 Otomatik dönüşüm için %90-111 İmmunsup ilaçlar için %90-111
Mikroemülsiyon siklosporin Farmakokinetik profil bir çok çalışmada benzer bulunmuş 2 Prospektif RCT da orijinal ve jenerik arasında anlamlı farklılık bulunmuş = yakın TDM takibi Dönüşüm çalışmalarında birçok nonrandomize kısa dönem yan etki yok De novo hastalarda Sonuçlar genellikle benzer bulunmuştur 188 hastalık büyük bir seride benzer ilaç düzeylerine rağmen jenerik CsA ile AR daha fazla
Mikofenolat mofetil 24 hastada dönüşüm: MFA maruziyeti benzer, 1 yıllık seyir stabil 17 de novo hasta, ortalama 7.5 ay izlem, stabil seyir 18 hasta prospektif randomize: orijinal ve jenerik arasında fark yok
Takrolimus De novo hastalarda 3 çalışma, tek kollu, sorunsuz seyir Meksikada 222 hastalık de novo hastalarda yapılan bir randomize kontrollu bir çalışmada jenerik ile tak düzeyleri daha düşük, AR daha fazla (istatistiksek olarak anlamlı bulunmamış)
37 böbrek 28 karaciğer 5 multiorgan tx Posttx 70±51 ay da orjinalden jeneriğe A Multicenter Experience With Generic Tacrolimus Conversion. Transplantation 2011
Önce Sonra Doz (mg/gün) 4.4 4.5 Düzey (ng/ml) 5.8 5.9 15 hasta (%22) doz ayarlaması gereksindi (7 hastada arttırmak, 8 hastada azaltmak)
Orijinal takrolimustan, jenerik takrolimusa geçiş 48 KC, 55 Böbrek Tx, erişkin Tx süresi KC:100 ay, Böbrek: 48 ay Stabil hastalar 15-90 gün izlem Momper JD: Am J Transplant 2011
Hem KC hem Böbrek Tx hastalarında kilo başına doz çok değişken. Bu durum, hem orijinal kullanırken, hem de jeneriğe geçildiğinde.
103 hastanın 43 ünde doz ayarlaması gerekti: %51.2 doz arttırmak %48.8 doz azaltmak Düzey düşüşü Böbrek tx %11.9 Kc tx %15.9
Takro eşik düzeyini etkileyen faktörler KC Tx Böbrek Tx Kilo başına doz (<0.005) Kilo başına doz (<0.005) Albumin (<0.005) Total bilirubin (<0.005) Total bilirubin (<0.01) Jenerik ilaç (<0.005) Jenerik ilaç (<0.005) Jenerik ilaca bağlı düşüş %95 CI: -3.05 - -0.92 Ortalama: -1.98 Jenerik ilaca bağlı düşüş %95 CI: -1.47 - -0.27 Ortalama: -0.87
Bu jenerik ile ortalama düzeyler, orijinale göre daha düşük Biyokimyasal izlemde fark yok AR yok
Çalışmalarla ilgili çekinceler Çalışma kaliteleri genellikle düşük: hasta sayısı az, izlem süresi kısa Prospektif randomize çalışma az Sonlanım noktası kısa dönemde etki, yan etki ve ilaç düzeyini içermektedir. Ancak, tx hastalarında uzun dönemde yetersiz veya aşırı IS a ait olumsuz durumlar gelişebilir Bir jenerik için elde edilen sonuç, başka bir jenerik için geçerli olmayabilir. Jenerik üreticileri iyi dizayn edilmiş uzun süreli çalışmalar ve detaylı farmakokinetik çalışma konularıyla da ilgilenmelidir.
Organ naklinde jenerik ilaç Dikkatli kullanılmalıdır kullanımında öneriler Literatür yeterli değil RCT gereksinim var Jenerik ilaç firmaları da uzun süreli, iyi dizayn edilmiş çalışmalar yapabilir. Tx ile ilgilenen hekimin bilgisi dahilinde olmalıdır Karar tx hekimi tarafından verilmelidir Yakın takip esastır Çocuklarda rutin jenerik kullanımı önerilmemektedir
Kullandığı jenerikte idame etmesi sağlanmalıdır. Jenerikler arası geçişten sakınılmalıdır. Maruziyet farklılıkları daha belirgin olabilir. Her geçişte yakın takip dönemi yinelenmelidir Farklı farmasötik şekiller kullanılıyorsa (1+0.5 veya 100+25 gibi) iki formda aynı (ya jenerik ya orijinal) olmalıdır.
Yeni tx olmuş bir hastada başlamak uygun olabilir (yatış süresi ve taburculuk sonrası sık kontrol dönemi yakın izlemi sağlar) Dönüşümün stabil hastalarda tercih edilmesi daha uygundur Yetersiz IS (rejeksiyon) veya aşırı IS (BK) gibi unstabil durumlarda dönüşüm için beklemek daha uygun görünmektedir
Hasta kullandığı ilacın adı/görünümü konusunda bilgili olmalıdır. Bir değişiklik olduğunda hekim yada eczacıya sormalıdır. Eczacılar bilgilendirilmelidir. Otomatik bir dönüşüm durumunda hastadan hekimini haberdar etmesi istenebilir.
Daha katı BE kriterlerini karşılamayan ilaçlar kullanılmamalıdır. Yeni EMA kılavuzuna uygun olduğu yinelenmelidir (Avrupa).
Yıl Canlı verici Kad verici Toplam Böbrek Tx Böbrek Tx Böbrek Tx Böbrek Tx /pmp TÜRKİYE 2012 2379 (%82) 524 (%18) 2903 39 EURO-TX 2011 1339 (%27) 3633 (%73) 4972 39 UK-TX 2011 1020 (%40) 1502 (%60) 2522 41 ABD 2010 5987 (%35) 10977 (%65) 16964 55
2004 den 2012 ye fiyat azalma oranı Orijinal jeneriksiz %41 Orijinal jenerikli %57 Jenerik %57 20 yıllık %42