YA A BA LI MAKÜLA DEJENERESANSINDA

T.C. ÇUKUROVA ÜN VERS TES TIP FAKÜLTES GÖZ HASTALIKLARI ANAB MDALI YA A BA LI MAKÜLA DEJENERESANSINDA KARD YOVASKÜLER VE ENFLAMATUAR FAKTÖRLER N DE ERLEND LMES Dr. Erol DÜLGER UZMANLIK TEZ TEZ DANI MANI Prof. Dr. A. Nihal DEM RCAN Adana-2009

T.C. ÇUKUROVA ÜN VERS TES TIP FAKÜLTES GÖZ HASTALIKLARI ANAB MDALI YA A BA LI MAKÜLA DEJENERESANSINDA KARD YOVASKÜLER VE ENFLAMATUAR FAKTÖRLER N DE ERLEND LMES Dr. Erol DÜLGER UZMANLIK TEZ TEZ DANI MANI Prof. Dr. A. Nihal DEM RCAN Adana-2009

TE EKKÜR Her zaman yan mda olan ve beni destekleyen e ime, ba ta tez dan man m Prof. Dr. A. Nihal Demircan olmak üzere asistanl k e itimimde eme i geçen k ymetli hocalar ma, tez çal mam s ras nda yard mlar esirgemeyen Merkez Laboratuar nda görev yapmakta olan Uzm. Dr. Salih Çetiner e, Kardiyoloji Anabilim Dal nda görev yapmakta olan Doç. Dr. Murat Çayl ya, Biyoistatistik Anabilim Dal nda görev yapmakta olan Uzm. Dr. Ya ar Sertdemir e, birlikte çal m asistan, hem ire ve personellere te ekürlerimi sunar m. Dr. Erol Dülger Adana, 2009 i

NDEK LER TE EKKÜR i NDEK LER ii TABLO L STES iii EK L L STES iv KISALTMA L STES v ÖZET ve ANAHTAR SÖZCÜKLER. vii ABSTRACT KEYWORDS viii 1.G ve AMAÇ 1 2.GENEL B LG LER 2 2.1. Epidemiyoloji 2 2.1.1. YBMD prevelans 2 2.1.2. YBMD insidans 2 2.1.3. Risk faktörleri 3 2.1.3.1. Toplumsal faktörler 4 2.1.3.2. Göze ait risk faktörleri 5 2.1.3.3. Ya am tarz ve al kanl klar 6 2.1.3.4. Kardiyovasküler faktörler 9 2.1.3.5. Hormonal ve reprodüktif faktörler 12 2.1.3.6. Enflamatuar faktörler 12 2.1.3.7. Genetik faktörler 14 2.2. Histopatoloji 16 2.2.1. Neovaskülarizasyonun olmad de iklikler 16 2.2.2. Neovasküler de iklikler 16 2.3. YBMD de s flama 17 2.3.1. Kuru veya eksudatif olmayan tip 17 2.3.2. Ya veya eksudatif tip YBMD 18 2.4. Tan da Kullan lan Görüntüleme Yöntemleri 20 2.4.1. Fundus floresein anjiyografi 20 2.4.2. ndosiyanin ye ili anjiyografi 20 2.4.3. Optik koherens tomografi 21 2.5. Tedavi 22 2.5.1. Gözlem 22 2.5.2. Medikal tedavi 22 2.5.3. Lazer fotokoagülasyon 23 2.5.4. Fotodinamik tedavi 24 2.5.5. Antianjiyojenik ve intravitreal enjeksyon tedavisi 25 2.5.6. Cerrahi tedavi 26 3. GEREÇ ve YÖNTEM 27 4. BULGULAR 30 5. TARTI MA 35 6. SONUÇ ve ÖNER LER 40 KAYNAKLAR 41 ÖZGEÇM 49 ii

TABLO L STES Tablo no. Sayfa no. Tablo 1. Geni populasyonlu çal malarda YBMD nin risk faktörleri ile ili kisi 15 Tablo 2. AREDS verilerine göre ileri YBMD geli me riski 19 Tablo 3. Olgular n demografik özellikleri 30 Tablo 4. YBMD ve kontrol grubuna ait serum kardiyovasküler risk faktörleri ve de erleri 32 (mg/dl) Tablo 5. YBMD ve kontrol grubuna ait serum enflamatuar faktörleri ve de erleri (pg/ml) 33 iii

EK L L STES ekil no. Sayfa no. ekil 1 YBMD ile kontrol grubuna ait VK 31 ekil 2. YBMD ile kontrol grubunda IL-6 de erleri 33 ekil 3. YBMD ile kontrol grubunda TNF-alfa de erleri 34 iv

KISALTMA L STES ANCHOR Apo B AREDS BDES BMES BMI CRP CVHS DHA DM EDCCS EKG EKO EPA FDA FES FFA FDT HDL IL SYA KFH KNV KVH LALES Lip (a) LDL Maks. MARINA MESA Min. MCS NHANES OKT Ort. PA PED : Anti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularization in AMD : Apolipoprotein B : Age-Related Eye Disease Study : Beaver Dam Eye Study : Blue Mountain Eye Study : Body mass index : C-reaktif protein : Cardiovascular Health Study : Docosahexaenoic asit : Diabetes Mellitus : Eye Disease Case Control Study : Elektrokardiyografi : Ekokardiyografi : Eicosapentaenoic Asit : Food and Drug Administration : Framingham Eye Study : Fundus floresein anjiyografi : Fotodinamik tedavi : Yüksek yo unluklu lipoprotein : nterlökin : ndosiyanin Ye ili Anjiyografi : Kompleman faktör H : Koroid neovaskülarizasyon : Kardiyovasküler hastal klar : Los Angeles Latino Eye Study : Lipoprotein (a) : Dü ük yo unluklu lipoprotein : Maksimum : Minimally classic/occult trial of the Anti-VEGF antibody Ranibizumab in the treatment of Neovascular AMD : Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis : Minimum : Macular Photocoagulation Coagulation Study : National Health and Nutrition Examination : Optik koherens tomografi : Ortalama : Plasminojen aktivasyonu inhibitörü : Pigmrent epitel dekolman v

RES RPE SS VEGF VIP VISION VK TAP TNF VLDL YMBD : Rotterdam Eye Study : Retinal pigment epiteli : Standart sapma : Vasküler endotel büyüme faktörü : Verteporfin in Photodynamic Therapy : VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization : Vücut kitle indeksi : The Treatment of AMD with Photodynamic Therapy : Tümör nekrozis faktör : Çok dü ük yo unluklu lipoprotein : Ya a ba maküla dejeneresans vi

ÖZET Ya a Ba Maküla Dejeneresans nda Kardiyovasküler ve Enflamatuar Faktörlerin De erlendirilmesi Amaç: Ya a Ba Maküla Dejeneresans nda (YBMD) rol oynayan kardiyovasküler ve enflamatuar risk faktörlerin de erlendirilmesi. Gereç ve Yöntem: Çukurova Üniversitesi T p Fakültesi Göz Hastal klar Anabilim Dal Retina Biriminde Nisan 2007-Eylül 2008 tarihleri aras nda oftalmolojik muayene ve fundus floresein anjiyografi (FFA) ile kuru tip YBMD tan konulan randomize seçilmi 39 hasta ile 37 kontrol grubu olmak üzere 55 ya üstü 76 olgu çal maya al nd. Her iki gruba ait sigara, vücut kitle indeksi (VK ), serum fibrinojen, CRP, IL-6, TNF-alfa, Apo-B, Lip (a), HDL, LDL, total kolesterol, trigliserid de erleri analiz edildi. Kardiyolojik muayeneleri yap ld. Bulgular: Kuru tip YBMD grubunda ortalama VK 33,1±5,13 ve kontrol grubunda 29,4±5,63 bulundu. Bu iki grubun VK ortalamalar aras nda anlaml fark gözlendi (p=0,045). Enflamatuar faktörlerden serum TNF-alfa ortalama de erleri kuru tip YBMD grubunda 15,6±52,29 pg/ml ve kontrol grubunda 15,5±41,37 pg/ml idi. Her iki grup TNF-alfa de erleri aras nda anlaml fark görüldü (p=0,035). Serum IL-6 ortalama de erleri kuru tip YBMD 31,9±114,6 pg/ml ve kontrol grubunda 1,2±1,5 pg/ml idi. Her iki grup serum IL-6 de erleri aras nda s rda anlaml fark görüldü (p=0,080). Serum fibrinojen, HDL, LDL, total kolesterol, trigliserid, CRP, Lip (a), Apo-B de erleri ve sigara kullan aç ndan her iki grup aras nda istatistiksel olarak anlaml fark saptanamam r. Sonuç: Çal mam zda TNF-alfa de erlerinin YBMD ile ili kili oldu u bulundu. IL-6 ile YBMD aras nda istatiksel olarak s rda anlaml ili ki bulunmu olup YBMD patogenezinde enflamasyonun rolü oldu u gözlendi. Bunun yan s ra VK art ile de YBMD aras nda ili ki gözlendi. Ancak fibrinojen, HDL, LDL, total kolesterol, trigliserid, CRP, Lip (a), Apo-B ve sigara ile YBMD aras nda ili ki saptanamad. Anahtar kelimeler: Ya a ba maküla dejeneresans, kardiyovasküler faktörler, enflamatuar faktörler. vii

ABSTRACT Evaluation of Cardiovascular and Inflammatory Factors in Age-Related Macular Degeneration Purpose: To evaluate cardiovascular and inflammatory factors in Age-Related Macular Degeneration (AMD). Methods: Seventy-six participants over 55 age were enrolled in this case control study at Cukurova University, Medical Faculty, Department of Ophthalmology, Retina Division between April 2007 and September 2008. Participants were composed of randomized 39 AMD group diagnosed as dry AMD by an ophthalmological examination and fundus fluorescein angiography (FFA), and 37 controls. Smoking, body mass index (BMI) and serum fibrinogen CRP, IL-6, TNF-alfa, Apo-B, Lip (a), HDL, LDL, total cholesterol and trigliserid were analyzed prospectively in both groups. Cardiologic examination was performed. Results: Mean BMI levels for dry AMD and controls were 33,1±5,13 and 29,4±5,63, respectively, and statistical significant difference was oserved (p=0,045). While mean TNFalfa levels for dry AMD and controls were 15,6±52,29 pg/ml and 15,5±41,37 pg/ml, respectively and statistical significant difference was observed (p=0,035), there was statistical borderline significant difference in terms of mean IL-6 levels which were 31,9±114,6 and 1,2±1,5 pg/ml, (p=0,080), respectively. There were no significiant differences between cases and controls in terms of serum fibrinogen, HDL, LDL, total cholesterol, trigliserid, CRP, Lip (a), Apo-B, smoking and smoking time. Conclusion: Our results suggest that elevated TNF-alfa levels are associated with AMD and there was borderline significant relation between IL-6 and AMD, and implicate the role of inflammation in the pathogenesis of AMD. Also elevated BMI values are associated with AMD. But there is no association with fibrinogen, HDL, LDL, total cholesterol, trigliserid, CRP, Lip (a), Apo-B and smoking. factors. Key words: Age-related macular degeneration, cardiovascular factors, inflammatory viii

1.G ve AMAÇ: Ya a Ba Maküla Dejeneresans (YBMD), makülay tutan, genetik e ilim ve çevresel faktörlerle ortaya ç kan, prevalans ya la artan, henüz etkin tedavisi olmayan, ilerleyici, kal santral görme kayb na neden olan hastal kt r. Hastal n etyopatogenezi ve risk faktörleri tam olarak bilinmemektedir. K tl tedavi seçenekleri, hastal ktan korunman n önemini artt rm ve ciddi halk sa sorunu yapm r. 1 Son y llarda özellikle sigara, beslenme faktörleri, obezite, yüksek lipid seviyesi gibi YBMD nin kontrol edilebilen risk faktörleri hakk nda çal malar ve bilgiler artmaktad r. YBMD ile ilgili bu risk faktörlerin ço u ayn zamanda kardiyovasküler hastal klarla (KVH) da ili kilidir. Bu çal mada YBMD geli mesinde rol oynayan kardiyovasküler ve enflamatuar risk faktörlerinden sigara, vücut kitle indeksi (VK ), serum fibrinojen, yüksek yo unluklu lipoprotein (HDL), dü ük yo unluklu lipoprotein (LDL), total kolesterol, trigliserid, lipoprotein a [Lip (a)], apolipoprotein B (Apo B), C-reaktif protein (CRP), interlökin-6 (IL-6), tümör nekroz faktör alfa (TNF-alfa) ara ld. 1

2. GENEL B LG LER YBMD, koroid, retina ve retinal pigment epitelindeki (RPE) de iklikler ile görme kayb na neden olur. Hastal k druzen, RPE de ikli i, jeografik atrofi, RPE dekolman, subretinal veya koroidal neovaskülarizasyon, diskiform skar eklinde görülebilir. 1 2.1. Epidemiyoloji: 2.1.1.YBMD prevalans YBMD geli mi ülkelerde santral görme kayb n en önemli nedenlerindendir. Prevalans, insidans ve progresyonu ya la artmaktad r. Dünya Sa k Örgütü verilerine göre, bu hastal k, tüm dünyada katarakt (% 47,9) ve glokomdan (% 12,3) sonra % 8,7 ile 3. s rada yer alan geri dönü ümsüz görme kayb sebebidir. 1,2 A.B.D. de 40 ya üstünde prevalans 1,75 milyon iken 2020 y na kadar 2,95 milyona ula mas beklenmektedir. 3 YBMD li hastalar n % 80 ini kuru tip, kalan % 20 sini neovasküler tip olu turmakad r. Neovasküler tipin % 90 nda ciddi görme kayb mevcuttur. 4 6 Beaver Dam Eye Study (BDES), beyaz rk n ço unlukta oldu u geni populasyonlu çal ma gruplar ndan biridir. Bu çal mada 43 54 ya aras nda erken YBMD prevalans n % 8,4, 75 ya üstü bireylerde % 29,7; ileri YBMD 43 54 ya larda % 0,1, 75 ya üstü kad nlarda % 7,8, erkeklerde % 5,6 oldu u görülmü tür. 7 Ayn gruplarda YBMD progresyonu incelenmi ve 10 y l içinde 43 54 ya aras bireylerde progresyon % 0,2, 75 ya ve üstü bireylerde % 46,2 bulunmu tur. 8 Latin veya latin kökenli bireylerden olu an Los Angeles Latino Eye Study (LALES) çal ma grubunda ileri YBMD 40-49 ya aras bireylerde görülmemi tir. Oysa 80 ya ve üstü bireylerde ileri YBMD prevalans % 8,5 e kadar ç km r. 9 Friedman ve ark., yapt klar çal mada ya lar 50-59 aras ndaki beyaz rk n % 0,3 ünde YBMD nin herhangi bir tipine rastlanm r. Bunlar n % 0,23 ünde neovasküler tip, % 0,15 inde jeografik atrofi görülmü tür. Ayn çal mada 80 ya ve üstü beyaz rk n % 16 nda YBMD nin herhangi bir tipi görülürken bunlar n % 11 inde neovasküler tip, % 9 unda jeografik atrofiye rastlanm r. 3 2

2.1.2 YBMD insidans Framingham Eye Study (FES) çal ma populasyonunda YBMD nin 5 y ll k insidans 65 ya için % 2,5, 70 ya için % 6,7, 75 ya için % 10,8 olarak bildirilmi tir. BDES, 5 y ll k erken YBMD insidans n 43 54 ya larda % 3,9 dan 75 ya larda % 22,8 e ç kt bildirmi tir. Yetmi be ya üstü bireylerde ileri YBMD 5 y ll k insidans % 5,4 bulunmu tur. BDES in 75 ya üstü 15 y ll k insidans ise erken YBMD de % 24, geç YBMD de % 8 dir. 10 Klein ve ark., YBMD nin do al seyrinde çok say da sert druzenin erken YBMD ye kadar progresyon gösterdi ini bildirmi lerdir. Druzenin yumu ak, geni olu u ve pigment anomalileri YBMD insidans oranlar artt rmaktad r. Anormal pigmente lezyonlar, jeografik atrofi veya eksudatif YBMD riskini anlaml olarak artt r. 11 BDES grubunda her iki gözünde YBMD olan bireylerin daha kötü olan gözlerinde 15 y ll k insidans oranlar eksudatif YBMD için % 2, jeografik atrofi için % 1,3 bulunmu tur. Danimarkal lar da yap lan çal mada 60-80 ya larda 14 y ll k erken ve geç YBMD insidans oranlar s ras yla % 38 ve % 17 dir. BDES grubunda daha genç ki ilerde eksudatif YBMD insidans, jeografik YBMD ye göre daha fazla iken 85 ya üstü bireylerde jeografik atrofi insidans eksudatif YBMD nin 4 kat r. Bir veya iki küçük sert druzen, olgular n % 94 ünde bulunur ve 15 ll k takipte genellikle geç YBMD ye sebep olmad ndan, risk faktörü olarak de erlendirilmemektedir. Ancak geni alanda küçük sert druzenlerin oldu u gözlerde 15 ll k yumu ak druzen inisdans % 16,3, pigment de ikli i insidans % 10,6, geç YBMD insidans % 1,5 tir. 11 Waterman çal ma grubunda da be veya daha fazla küçük druzeni olanlar n be y ll k takibinde geni druzen insidans, be ten daha az druzeni olanlara göre 11 kat daha fazlad r. 12 Yumu ak druzen ve pigment de iklikleri, regresyona u rayabilir veya tamamen kaybolabilirler. BDES te, 15 y ll k takipte, yumu ak druzenlerin % 18 inde, 11 Waterman in 5 y ll k, 12 Melton Mowbray in 7 y ll k takiplerinde yumu ak druzenlerde s ras yla % 34 ve % 20 inde gerileme görülmü tür. 13 2.1.3.Risk faktörleri YBMD, multifaktöryel bir hastal k olup YBMD yi etkileyen veya etkilebilece i dü ünülen risk faktörleri 7 ba k alt nda gruplanabilir. 1. Toplumsal faktörler, 2. Göze ait faktörler, 3

3. Ya am tarz ve al kanl klar, 4. Kardiyovasküler faktörler, 5. Hormonal ve reprodüktif faktörler, 6. Enflamatuar faktörler, 7. Genetik faktörler. 2.1.3.1.Toplumsal faktörler Ya : YBMD ve ya la ilgili epidemiyolojik çal malrda YBMD prevalans, insidans ve progresyonunun ya la artt görülmü tür. 52 85 ya grubu bireylerden olu an FES grubunda YBMD ye ba görme kayb prevalans % 10 iken 75 85 ya aras ndaki bireylerde prevalans n % 28 e ç kt görülmü tür. 14 Waterman çal ma grubuna göre prevalans ve insidans 60 ya ndan sonra her 10 y lda 2 kat art göstermektedir. 1,10,12 BDES grubunda da erken ve ileri YBMD prevalanslar nda ya la art görülmü tür. 7 Ya la birlikte druzen, RPE de iklikleri, jeografik atrofi ve eksudatif de ikliklerin insidans nda da art bildirilmi tir. 11 Cinsiyet: FES, Rotterdam Eye Study (RES) ve Blue Mountains Eye Study (BMES) gruplar nda YBMD prevalans nda anlaml cinsiyet farkl görülmezken National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III), ve BDES gruplar nda prevalans ve insidans n erkeklerde dü ük oldu u, 75 ya üstü kad nlarda erkeklere göre erken YBMD nin 2 kat, ileri YBMD nin 7 kat daha fazla oldu u bildirilmektedir. 1,10 Japonya da yap lan çal malarda ise erken ve ileri YBMD prevalans ve insidans n erkeklerde daha fazla oldu u bildirilmi tir. 15,16 Irk: Barbados Eye Study, Baltimore Eye Study ve Macular Photocoagulation Coagulation Study (MCS) gruplar nda beyaz rkta ileri YBMD nin siyah rka göre daha yayg n oldu u bildirilmi tir. 5,17-20 Klein ve ark., Multi-ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) da erken YBMD s kl n beyazlarda % 5,4, Çinlilerde % 4,6, Hispaniklerde % 4,2, siyah rkta % 2,4 bulmu lard r. 21 Etnik/ rka ba farkl n nedeni aç klanamam r. 22 Neovasküler tip YBMD, beyaz rkta siyah rka göre daha fazla görülmü tür. Ancak Çin kökenli Amerikal larda neovasküler tip YBMD nin bütün rklara nazaran daha fazla olabilece i bildirilmi tir. 5,21,22 Sosyoekonomik faktörler: Age-Related Eye Disease Study (AREDS), Eye Disease Case Control Study (EDCCS) ve Pekin çal malar nda ya tip YBMD oran n itim düzeyi yüksek ki ilerde biraz azald bildirilirken 20,23,24 e itim seviyesi ile 4

YBMD aras nda ili ki bulunmayan çal malar da vard r. 25 Sebebi tam olarak bilinmemektedir. E itim düzeyi yüksek ki ilerin ya am tarz, kaliteli diyet seçimi, obezite ve bilinçli fiziksel aktivite seçiminin YBMD görülme oran etkiledi i dü ünülmektedir. 24 2.1.3.2. Göze ait risk faktörleri Refraksiyon kusurlar : Hipermetropi ile YBMD aras nda ili ki oldu unu gösteren çal malar mevcuttur. BMES grubunda hipermetropi ile erken YBMD aras nda ili ki gösterilmi tir. Ancak hipermetropi ile ileri YBMD aras nda ili ki bulunamam r. 26 RES ve Pekin gruplar nda da hipermetropi ile YBMD insidans ve prevalans n artt bildirilmi tir. 24,27 ris rengi: Oküler melanin miktar n yüksek olmas retinada k kaynakl oksidatif hasar önleyebilir. Çünkü melanin, serbest radikalleri tutucu özellik göstererek antianjiojenik etki sa lar. Koyu saç ve iris rengi olanlarda RPE depigmentasyonunun daha az oldu unu gösteren çal malar n yan s ra iris rengi ile YBMD aras nda ili ki görülemeyen çal malar da vard r. 1,28,29 BDES te kahverengi irisli gözlerde erken YBMD daha s k görülürken BMES te aç k göz rengi olanlarda erken ve geç YBMD de anlaml art görülmü tür. 28,30 Lens opasiteleri, katarakt ve katarakt operasyonu: Baz çal malarda katarakt ile YBMD birlikteli i fazla görülürken BMES, BDES gruplar nda özellikle nükleer katarakt olanlarda YBMD s kl n azald görülmü tür. 31 YBMD ile katarakt aras ndaki pozitif ili ki her iki hastal n da olu um sebeplerinin benzerli inden olabilir. Bunun yan nda katarakt n ultraviyole nlar süzerek koruyucu etkisi de vard r. Katarakt cerrahisi sonras bu etkinin ortadan kalkmas ve cerrahiye ba enflamatuar de ikliklerin YBMD ile ili kisi oldu u bildirilmektedir. Katarakt cerrahisinin YBMD riskini artt rd, katarakt cerrahisi öyküsüsünün ya tip YBMD ile ili kisi olabilece ini gösteren çok say da çal ma vard r. 10 NHANES te afakinin YBMD yi iki kat artt rd, ba ka bir çal mada her iki gözde erken YBMD olan bireylerde katarakt cerrahisi geçiren gözde di er göze göre YBMD progresyonunun daha s k oldu u görülmü tür. 32,33 BDES ve BMES gruplar nda psödofak ve afaklarda erken evre YBMD nin ileri evreye dönü me oran n yüksek oldu u vurgulanm ve afaklarda psödofaklara göre risk daha fazla bulunmu tur. Afaklarda ço unlukla jeografik atrofi geli irken, 5

psödofaklarda neovasküler YBMD geli ti i görülmü tür. 33 Sparrow ve ark., laboratuar ortam nda yapt klar çal mada ultraviyole filtre eden göz içi lenslerinin, RPE deki A2E floroforlar n mavi k taraf ndan uyar lmas önledikleri ve RPE de lipofuscin birikimini azaltt klar için YBMD ye kar koruyucu olduklar göstermi lerdir. Ancak bu teoriyi destekleyen anlaml epidemiyolojik çal malar yoktur. 34 Ba ka bir çal mada da eksudatif YBMD patogenezinde önemli rol oynayan, proanjiyojenik özelli i olan vasküler endotel büyüme faktörünün (VEGF), ultraviyole filtre eden göz içi lensler taraf ndan inhibe edildi i bildirilmi tir. 35 Pterjium: Güne hem pterjium hem de YBMD için risk faktörüdür. Pterjium veya pterjium ameliyat öyküsü olan ki ilerde geç YBMD üç kat, erken YBMD ve yumu ak druzen iki kat daha fazla saptanm r. 36 Retina damar yap lar : RES ve BDES çal ma gruplar nda retina arteriol ve venül çaplar n erken ve geç YBMD ile ili kisinin olmad bildirilirken 37 BMES te fokal arteriol daralmas ve arter-ven bas gibi retina vasküler anomalilerinin hipertansiyondan ba ms z olarak YBMD ile ili kisi tespit edilmi tir. 38 Arter-ven çaprazla mas, YBMD ye yol açan patojenik sürecin belirteci olarak de erlendirilmi tir. Fokal arter daralmas ve arter-ven bas genellikle hipertansiyon ve sistemik enflamatuar faktörlerin yüksek oldu u ki ilerde görülür. 39,40 Retinadaki bu damar de iklikleri, enflamasyon ve endotel fonksiyon yetmezli i gibi ciddi vasküler patolojilerin göstergesi de olabilir. 38 2.1.3.3 Ya am tarz ve al kanl klar Sigara: Epidemiyolojik çal malar n ço u hem kuru hem de ya tip YBMD ve sigara aras nda kuvvetli pozitif ili ki oldu unu göstermektedir. Nurses Health Study " (NHS) de relatif risk oran hiç sigara içmeyen kad nlara göre, günde 25 veya daha fazla sigara içenlerde 2,4; sigaray b rakm olanlarda 2,0 kat daha fazla bulunmu tur. Risk, sigara kullan m süresine ba olarak artmaktad r. 41 Sigara ile YBMD nin ili kilendirilemedi i hatta ters etkisinin oldu u çal malar olsa da sigaran n YBMD geli iminde ba ms z ve kontrol edilebilir risk faktörü oldu u BMES, BDES ve RES gruplar n kombine analizlerinde görülmü tür. 42 Sigara kullan, di er YBMD risk faktörleri ile birle ti inde ileri YBMD için yüksek risk olu turur. 43 46 BMES grubunda sigara içen genetik duyarl bireylerde (CFH-CC/CT) geç YBMD yi tetikledi i, hiç sigara içmeyen ve genetik olarak yatk nl olmayan ki ilere göre riskin 10 kat fazla 6

oldu u görülmü tür 43,46 Sigara, (HDL) seviyesinde dü e, trombosit kümele mesine, fibrinojen art na, içerdi i serbest radikallerle oksidatif stres ve lipid peroksidasyonuna, plazma antioksidan düzeyinin azalmas na sebep olmaktad r. 1 Omega 3 ya asitleri, sigara ve di er YBMD risk faktörlerinin sebep oldu u enflamasyonu, oksidasyonu ve dejenerasyonu azaltarak retina hücrelerini korumaktad r. Diyetlerinde bal k veya omega 3 ya asiti bulundurmayan sigara içicilerinde YBMD riski çok yüksektir. 43 46 Antioksidan, vitamin ve mineraller: Gerekli besinlerin diyetle al namamas da YBMD nin risk faktörlerindendir. Besinlerdeki baz vitamin ve mineraller, retina antioksidan savunma sisteminin parças r. Retinan n oksidatif strese kar olu an savunma sistemleri, endojen antioksidan sistemler (glutatiyon, superoksid dismutaz ve katalaz) ve eksojen antioksidanlard r (karotenoitler, bioflavonoidler, selenyum, çinko ve vitamin A,C,E). Eksojen antioksidanlar diyet kaynakl r. 1,10,47,48 Antioksidan vitaminlerin YBMD patogenezindeki önemi gün geçtikçe artmaktad r. Vitamin C (askorbik asit, Vitamin E (alfa-tokoferol) ve karotenoitler (alfakaroten, beta-karoten, kriptoksantin, lutein ve zeaksantin) gibi antioksidanlar n retinan n yap nda ve retinan n fizyolojisinde yer almas YBMD ile ili kisini kuvvetlendirmektedir. Lutein ve zeaksantin, maküla pigment epiteli yap nda yüksek miktarda bulunur. 1,10 Ya ilerledikçe kalori ihtiyac azald ndan diyet al da azal r ve serumdaki zeaksantin miktar azal r. Sigara da çok say da serbest radikal içerir ve oksidatif stres yarat r. Sigaran n göreceli vitamin C eksikli i ve di er antioksidanlar n fonksiyonlar bozdu unu gösteren çal malar vard r. 47,49,50 Çinko, selenyum, bak r, magnezyum gibi eser elementler de retinan n antioksidasyon fonksiyonlar nda yer al rlar. Antioksidanlar, retinan n oksidatif hasar önleyerek YBMD geli imini engellerler. Retinada fotoreseptör hasar, foto-oksidasyon veya lipid peroksidasyonu ile aç a ç kan serbest radikallerle olu abilir. Bunun sonucunda RPE fonksiyon bozuklu u ve makülay tutan dejenerasyon olu ur. Okside maddelerin sa kl dokularda birikmesi hücre ölümüne yol açar. Antioksidanlar, bu zararl maddelerin olu umunu engellerler, azalt rlar veya kompanse ederler. 1 YBMD olu umunu ve geli iminde besin kaynakl koruyucu giri imlerin yap ld AREDS formülasyonuna (bak r 2 mg, vitamin C 500 mg, vitamin E 400 IU, beta karoten 15 mg) göre antioksidan ve 80 mg çinko kullan n, YBMD progresyonunu yava latt gösterilmi tir. 10,48 7

Diyetlerinde omega 3 uzun zincirli doymam ya asitleri [ docosahexaenoic asit, (DHA) ve eicosapentaenoic asit (EPA)] bulunduran bireylerde YBMD ilerlemesi daha azd r. Diyeti lutein/zeaksantinden fakir olan bireylerde, YBMD daha h zl ilerler. Klinik çal malarda retinadaki DHA, lutein, zeaksantin konsantrasyonlar di er dokulardan daha fazla bulunmu tur. Ayr ca bu maddelerin retinadaki konsantrasyonlar diyetle al nmas na göre de iklik göstermektedir. Bu bulgular nda halen devam etmekte olan AREDS 2 çal mas yap lmaktad r. Bu çal mada yüksek doz lutein, zeaksantin, omega 3 uzun zincirli doymam ya asitleri takviyesinin ya tip YBMD olu umuna etkisi incelenmektedir. Bunun yan nda AREDS'in ilk formülünde bulunan beta karotenin sigara kullananlarda veya yak n zamanda sigara kullan p b rakan ki ilerde akci er kanseri riskini artt rd için formülden ç kar lmas n ve çinko miktar n azalt lmas n ya tip YBMD geli mesindeki etkileri de erlendirilmektedir. 51 Pek çok çal ma YBMD nin oksidatif hasar ve diyet kalitesi ile ilgili oldu unu göstermektedir. Connel ve ark., kad nlar n diyetle daha az çinko ald klar, Newsome ve ark., retina pigment hücrelerinde ya ilerledikçe çinko miktar n azald tespit etmi lerdir. 47,52 Çinko miktar ndaki azalma metalotionein ve katalaz antioksidan aktivite azalmas na sebep oldu undan diyet kalitesi dü ük olan kad nlarda ve ya larda YBMD riskinin artt gözlenmi tir. 16,47,52 Alkol tüketimi: Sosyal içicilerde (10-60 g/gün) YBMD riskinin azald, a r içicilerde (90 g/gün den fazla) erken YBMD riskinin % 47-% 67 artt bildirilmi tir. r alkol tüketiminin ya tip YBMD ve jeografik atrofi ile de anlaml ili kisi bulunmu tur. 53 Alkolün de retina oksidatif stresi artt rd ve antioksidan mekanizmay bozarak YBMD ye sebep oldu u dü ünülmektedir. A r alkol kullan lar nda hem oksidatif stres art hem de beslenme bozuklu u yüzünden serum antioksidan seviyesinin dü ük oldu u gösterilmi tir. 54 Obezite ve fiziksel aktivite: Aktif ya am tarz eksudatif YBMD riskini dü ürmekteyken erken YBMD ve jeografik atrofi ile ili kisi bulunamam r. Fiziksel aktivite, sistemik enflamasyonu ve endotel disfonksiyonunu azaltarak YBMD patogenezinde rol al r. YBMD nin ya la ili kili oldu u bilinmektedir. Ancak kronolojik ya tan ziyade biyolojik ya YBMD ile ili kilidir. Fiziksel aktif bireyler, sedanter ya am olanlara göre biyolojik olarak daha gençtir. 55 Obezite ve fiziksel aktivite, YBMD insidans ve progresyon riskinde etkili kontrol edilebilir faktörlerdir. 10 EDCCS de VK 25 ve üzeri bireylerde ya tip YBMD fazla görülürken, fiziksel olarak aktif bireylerde 8

ya tip YBMD riski daha az bulunmu tur. BDES te VK ile ileri YBMD aras nda ili ki gösterilememi tir. BMES te normal da m (20-25 aras ) d ndaki VK ile erken YBMD risk art nda anlaml ili ki görülmü tür. Geç YBMD de risk art görülmü ama istatiksel olarak anlaml bulunmam r. 56 Güne na maruziyet: yonizan radyasyon, ultraviyole nlar ve görülebilen k, serbest radikal olu umunu ba latabilirler. Serbest radikaller, fotoreseptör d segment membran nda lipid peroksidasyonuna yol açabilirler. Bu da YBMD ile oksidatif stres aras ndaki il kiyi desteklemektedir. Güne, risk faktörü olarak de erlendirilmekle birlikte YBMD ile anlaml kesin ili kisi henüz gösterilememi tir. 57-59 laçlar: Beta bloker antihipertansif ilaç kullananlarda erken YBMD riskinde anlaml ili ki görülürken, aspirin ve kolesterol dü ürücü ilaçlar n (statinler) antienflamatuar ve antioksidan özelliklerinden dolay koroid neovaskülarizasyon (KNV) riskini azaltabilece i dü ünülmektedir. 10 Ancak, statinlerin ve aspirinin YBMD riskinin azaltt gösteren çal ma yoktur. 2.1.3.4. Kardiyovasküler faktörler Kardiyovasküler hastal klar: Kardiyovasküler risk faktörleri, YBMD risk faktörleri ile benzerdir. Histolojik kesitlerde arterlerdeki aterosklerotik depozitler ile YBMD deki druzenler benzerdir. Her ikisinin de etiyolojisinde lokal enflamatuar cevap oldu u dü ünülmektedir. 1,10 YBMD ile KVH öyküsü aras nda ili ki gösteren çok say da çal ma mevcuttur. 1,5,9,10,56,60,61 NHANES 1 çal mas nda YBMD ile serebrovasküler hastal k aras nda pozitif ili ki oldu u gösterilirken di er vasküler hastal klarla istatiksel olarak anlaml ili ki bulunmam r. 56 Bununla birlikte KVH öyküsü ile anlaml YBMD risk art n olmad çal malar da mevcuttur. 10,56,63,64 Los Angeles Latino Eye Study (LALES) çal ma grubunda inme veya geçici iskemik atak (G A) öyküsü olanlarda YBMD ile anlaml ili ki tespit edilmi tir. Bu çal mada jeografik atrofi riskinin daha fazla oldu u görülmü tür. 9 AREDS ve NHANES-III te anjina pektoris öyküsü ile retina pigment de ikli i aras nda anlaml ili ki tespit edilmi tir. BDES in 10 y ll k takibinde KVH'de YBMD riskinin artt gösterilirken, BDES in 5 y ll k takiplerinde anlaml ili ki bulunamam r. 9,20,40,65,66 Hemodinamik faktörler koroid dola m rezistans artt rmaktad r. Azalm koroid perfüzyonu, kuru tip YBMD ye yol açabilir, artm koroid bas nç, ya tip YBMD ye yol açabilir. Bu yüzden YBMD, kardiyovasküler ve serebrovasküler sistemi 9

tuttu unda ateroskleroz olarak adland lan lipid infiltrasyonu ile kendini gösteren vasküler bozukluk olabilir. Ya la foveolar koroidal kan ak n da azald gösterilmi tir. Kuru tip YBMD de kontrol grubuna göre kan ak n azald görülmü tür. 56,67 Baz çal malar YBMD ile KVH klinik bulgular aras nda da ili ki oldu unu göstermektedir. FES çal mas nda sol ventrikül hipertofisi ile YBMD aras nda pozitif ili ki gösterilmi tir. 14 Geni serili çal malarda, karotis bifurkasyonundaki plak ile YBMD aras nda ili ki gösterilmi tir. Bozulmu oküler kan ak ve yüksek koroidal vasküler dola mda arterioloskleroza ba skleral rijiditenin YBMD li hastalarda daha k oldu u bildirilmi tir. 56 Finlandiya çal mas da retinal arterioloskleroz ciddiyeti ile YBMD olu umu aras nda anlaml ili ki oldu unu bildirmektedir. 68 Hipertansiyon: Eksudatif tip YBMD nin Bruch membran ve sklerada lipid birikimi sonucunda meydana gelen artm koriyokapiller bas nç, azalm koroidal kan ak ile Bruch membran ndaki çatlak ve kalsifikasyonlar n sonucunda olu tu u dü ünülmektedir. 69 Lipid birikimi, yüksek koroidal arteryel ve hidrostatik venöz bas nç sonucunda meydana gelmektedir. 9,56 Diyastolik hipertansiyon ya tip YBMD riskini üç kat artt rmaktad r. Diyastolik kan bas nc ndaki her 10 mmhg art eksudatif tip YBMD de iki kat art a sebep olmaktad r. 9,69 FES, Hyman ve ark., LALES, AREDS çal malar nda neovasküler YBMD ile diastolik kan bas nc aras nda anlaml ili ki oldu u görülmü, ancak jeografik atrofi ile hipertansiyon aras nda ili ki bulunmam r. Sistemik kan bas nc n YBMD deki rolü tam olarak bilinmemekle birlikte BDES te sistolik kan bas nc n RPE depigmentasyonu ile ili kisinin oldu u gösterilmi tir. 9,56,61 Oysa EDCCS de YBMD ile kan bas nc aras nda ili ki bulunamam r. 56 Lipoproteinler, kolesterol, trigliserid ve diyet ya al : Lipoproteinler, lipid ve protein k mdan olu an partiküllerdir. Her lipoproteinin fosfolipid, esterle memi kolesterol ve apolipoproteinden olu an hidrofilik d k sm ile trigliserid ve esterle mi kolesterolden olu an hidrofobik çekirdekten meydana gelir. Trigliserid ve kolesterolün ta nmas nda yer al rlar. Ba ca plazma lipoprpteinleri çok dü ük yo unluklu lipoprotein (VLDL), LDL ve HDL dir. Kolesterol ve LDL nin koroner arter hastal aç ndan risk olu turdu u, HDL nin kolesterolü serumdan uzakla rarak koroner arter hastal riskini azaltt bilinmektedir. 56 10

Lip (a), serum LDL nin genetik varyasyonudur. Lip (a) de erleri artt nda damar duvar nda kolesterol depolanmas ve ateroskleroz h zaln r. EDCCS de yüksek ve orta düzeyde kolesterol gruplar nda ya tip YBMD oran n artt bildirilirken FES ve BMES te kolesterol seviyesi ile YBMD aras nda anlaml ili ki saptanmam r. 14,56,63 BDES te 75 ya üstü total kolesterolü dü ük, HDL de eri yüksek bireylerde erken YBMD bulunmu tur. 65 EDCCS de yüksek serum trigliserid ve diyet ya (hayvansal ya dan çok bitkisel ya ) al n ya tip YBMD riskini art rd, uzun zincirli, doymam ya lar (omega 3) al n tersine azaltt gösterilmi tir. 56 Epidemiyolojik çal malar n ço unda yüksek lipid veya ateroskleroz ile ileri YBMD aras nda ili ki gösterilememi tir. Beklenenin aksine lipid seviyesi ve YBMD aras nda genellikle ters ili ki bildirilmi tir. Yüksek LDL veya dü ük HDL de erleri olan bireylerde YBMD prevalans ve insidans daha dü üktür. Plazmadaki yüksek LDL, RPE hücrelerindeki LDL reseptörlerinde a regülasyona sebep olur. Bruch membran ve druzene kolesterol geçi i azalaca ndan YBMD riskinin de azald dü ünülmektedir. 56 Ancak son zamanlarda yap lan baz prospektif çal malarda HDL de erleri ile ileri YBMD insidans aras nda ters ili ki bildirilmi tir. Apolipoproteinler: Plazma apolipoproteinleri, lipoproteinlerin yap nda bulunan protein veya polipeptidlerdir. Hem hidrofilik, hem hidrofobik olduklar ndan lipoproteinin d k sm nda ve çekirde inde bulunabilirler. Plazma lipoproteinlerinin yap stabilize ederler ve kolesterol depolanmas nda ve metabolizmas nda görev al rlar. HDL nin yap nda Apo A-I, LDL nin yap nda Apo B, Lip (a) n n yap nda Apo B ve apoprotein (a) bulunur. Apo A-1 ve HDL de erlerinde azalma aterosklerozu zland r. Apo B metabolizmas nda bozukluk kolesterol depolanmas nda bozuklu a yol açmaktad r. Serumda Apo B miktar ndaki art kolesterol, LDL, Lip (a) yap da artt rmaktad r. Nowak ve ark., YBMD de trigliserid, Apo-B, Lip (a) ve total kolesterol de erlerini yüksek bulmu lard r. 70 Diyabet ve hiperglisemi: Diyabet ile YBMD aras nda anlaml ili ki gösteren geni çapl çal ma yoktur. Bunun sebebi, YBMD ile ilgili çal malarda diyabetik hastalar n genellikle çal ma d tutulmas ve kontrolsüz hiperglisemisi olan bireylerde diyabetik retinopati geli ti inden YBMD nin tespit edilememesidir. Hemostatik faktörler: BMES te fibrinojen ile geç YBMD aras nda ili ki gösterilirken fibrinojenin YBMD s kl etkilemedi ini bildiren çal malar da vard r. 63 11

Ayr ca, fibrinolizisin ba ca inhibitörü olan plasminojen aktivasyonu inhibitörü-1 (PA -1) in YBMD ile pozitif ili kisinin oldu unu, ateroskleroz ve dislipidemide de bu faktörün yüksek miktarda bulundu unu bildirmi lerdir. 71 2.1.3.5.Hormonal ve reprodüktif faktörler Postmenopozal östrojen kullan n ya tip YBMD, menar ve menopoz süresinin uzunlu unun da erken YBMD riskini azaltt gösteren çal malar vard r. Hormon replasman tedavisinin YBMD deki koruyucu etkisi enflamatuar faktörler üzerinden olabilir. 10,72 Östrojen tedavi süresi ile ya tip YBMD ve YBMD progresyonu aras nda anlaml ili ki bulunamam r. 5,10,72 2.1.3.6. Enflamatuar faktörler Epidemiyoloji ve laboratuar çal malar, enflamasyonun druzen ile YBMD patogenezinde rol ald göstermektedir. 56,73-75 Doku kesitlerinin histolojik incelemelerinde RPE ye ait hücre at klar, RPE bazal lamina ve Bruch membran aras nda birikip kronik enflamasyon yoluyla druzen olu turabildi i görülmü tür. Druzen akut ve kronik enflamatuar cevap olu turan proteinler, amiloid P ve kompleman proteinleri de içerir. Enflamasyon anjiyogenez ile alakal r ve ileri YBMD de neovaskülarizasyonda rolü oldu u dü ünülmektedir. 10,56 Kompleman faktör H (KFH): Kompleman sistemi, spesifik olmayan immün sistemin parças r. Klasik ve alternan yolla aktive edilir. Her türlü aktivasyon, kompleman C3 ayr mas na, bunun sonucunda da C5b-C9 dan olu an membran atak kompleksinin meydana gelmesine neden olur. Faktör H ve benzeri immünolojik inhibitör proteinler kompleman sisteminin devaml aktif olmas engelleyerek kompleman sistemini düzenler. KFH genindeki polimorfizmin erken ve geç YBMD ye yatk nl k sa layan faktör oldu u gösterilmi tir. 5,10 Kompleman sistemi diyabetik nefropati, sistemik lupus eritematozis (SLE), hemolitik üremik sendrom (HÜS) gibi faktör H eksikli i ile seyreden konjenital renal hastal klar n çe itli tiplerinde de aktif hale gelmektedir. Postmortem çal malarda membranoproliferatif glomerülonefritlilerin gözlerindeki druzenlerin böbrekteki depozitlerle ayn oldu u gösterilmi tir. 76 Douglas ve ark., diyabetik nefropatinin kompleman sistemini bozarak YBMD ile ili kisinin olabilece ini bildirmi lerdir. 77 12

CRP: Hücre ve doku hasar sonucu meydana gelen akut ve kronik enflamasyonlarda yer alan CRP, sistemik enflamatuar belirteçtir. Klasik yoldan kompleman aktivasyonunu uyararak vücudun enflamasyona kar yan nda rol al r. skemik kalp hastal klar n patogenezinde de yer alan CRP, ayn zamanda koroner arter hastal risk faktörüdür. leri YBMD de di er risk faktörlerinden ba ms z ekilde anlaml olarak yüksek oldu u görülmü tür. Klein ve ark., CRP nin sadece jeografik atrofi ile ili kili oldu unu, erken YBMD veya neovasküler YBMD prevalans etkilemedi ini göstermi lerdir. 79 BDES, BMES ve Cardiovascular Health Study (CVHS) de CRP ile erken YBMD aras nda bir ili kisinin olmad görülmü tür. 56,80-83 IL: Mononükleer fagosititk hücrelerden sal nan sitokinlerdir. IL-1 ve IL-6, hepatositlerin gen transkripsyonunu üzerinden akut faz proteinlerinin sentezini uyararak enflamasyon olu umunda ve düzenlenmesinde rol al rlar. IL 6 ve pro-enflamatuar faktörlerin YBMD ilerlemesinde di er faktörlerden ba ms z ekilde yüksek oldu u gösterilmi tir. 73,74,78 Klein ve ark., IL-6 n n da CRP gibi sadece jeografik atrofi ile ili kili oldu unu, erken YBMD veya neovasküler YBMD prevalans etkilemedi ini göstermi lerdir. 79 BDES, BMES ve CVHS de IL-6, IL-2 nin erken YBMD ile ili kisinin olmad görülmü tür. 56,80-83 TNF-alfa: TNF-alfa da IL gibi mononükleer fagosit hücrelerinden sal nan enflamasyon olu umu ve düzenlenmesinde rol alan sitokindir. Makrofaj kaynakl anjiyojenik aktivite gösteren ba ca önemli bir sitokindir. RPE, koroid damar hücreleri ve Müller hücrlerinde reseptörleri bulunur. TNF-alfa n n KNV olu umunda etkisi oldu unu, TNF-alfa antagonistlerinin KNV geli imini azaltt gösteren çal malar vard r. Bu etkisini KNV olu umunda yer alan IL-8 ve VEGF, fibroblast büyüme faktörü (FGF) gibi büyüme faktörlerinin sentezini uyararak sa lad dü ünülmektedir. 70 Seddon ve ark., yapt klar çal mada tümör nekrozis faktör alfa R2 (TNF-alfa-R2) ile YBMD aras nda anlaml ili ki tespit edememi lerdir. 73,74 BDES, BMES, CVHS de de TNF-alfa nin erken YBMD ile ili kisinin olmad görülmü tür. 56,80-83 C. pneumonia: Enfeksiyöz ajanlar n kompleman sistemi aktive etmesiyle YBMD olu umuna katk da bulundu u yönünde hipotezler mevcuttur. C. pneumonia antikor titresi ile YBMD aras nda ili ki görülmü tür. Ancak ba ka patojenlerle YBMD aras nda tespit edilen ili ki henüz yoktur. C. pneumonia, dola m sistemine girerek koroide geçer ve TNF-alfa gibi enflamatuar sitokinlerin sal tetikler. Bu yüzden 13

bu patojenin ileri YBMD de koroid neovaskülarizasyonunda etkisinin oldu u dü ünülmektedir. Ancak BDES, BMES ve MESA da C. pneumonia dahil patojene maruziyet öyküsü ile YBMD nin herhangi bir tipi aras nda ili ki tespit edilmemi tir. 5,84,85 2.1.3.7. Genetik faktörler YBMD multipl gen ve çevresel faktörler ile ili kili hastal kt r. Akrabalar üzerinde yap lan epidemiyolojik genetik çal malarda YBMD de familyal agregasyonun oldu u gösterilmi tir. YBMD olan akrabalarda risk 2,4 kat, bu gruptan ya tip YBMD nin 3,1 kat daha fazla oldu u gösterilmi tir. Genetik taramalarda en fazla replikasyon görülen genlerin 1q25 ve 10q26 oldu u saptanm r. Ayr ca 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 19, 21 ve X kromozomlar ndaki yo un replikasyon ile de YBMD ili kilendirilmi tir. 10 Adenozintrifosfat ba lama proteini YBMD ile ba lant ilk tespit edilen gendir. Lipid ve kolesterol ta ma proteini olan apolipoprotein E deki alel de ikliklerin KVH ve YBMD ile ili kisi oldu unu gösterilmi tir. E4 alelinin ve E2 alelinin baz alt gruplar n koruyucu etkisi oldu u tespit edilmi tir. Hemicentin 1 (fibulin gen 6) lokus ve buna yak n lokuslardaki varyasyonlar n da YBMD ile ili kisi oldu u gösterilmi tir. kizlerde yap lan çal malarda % 46 ile % 71 inde hastal n ciddiyeti genetikle aç klanm r. KFH nin beyaz rkta YBMD ile yüksek ili kisi gösterilmi tir. YBMD hastalar n yar ndan fazlas nda KFH geni polimorfizmi görülmü tür. KFH Y402H CC ve KFH Y402H TC genotipinde KFH Y402H TT genotipine göre 2.5 ile 6 kat daha fazla erken YBMD görülmü tür. 10,79 KFH ve LOC387715/HtrA1 genleri YBMD için major risk faktörü olarak bulunmu tur. 5 KFH geni, 1. kromozom üzerinde yer al r; enfeksiyona ve anormal hücrelere kar immün sald düzenleyen kompleman sistemini kontrol eder. KFH, klasik immün cevap üzerine inhibitör etkisi vard r. YBMD nin kompleman sistemiyle di er genetik ba lant lar kompleman faktör B, kompleman komponent 2 ve kompleman komponent 3 ü içermektedir. 5,10 Geni olgulu çal malarda YBMD n n risk faktörleri ile ili kisi Tablo 1 de özetlenmi tir. 14

Tablo 1. Geni olgulu çal malarda YBMD nin risk faktörleri ile ili kisi 67 Sigara Tansiyon DM Alkol Obezite VK KVH UV k Göz Hiperopi Katarakt Çal ma Rengi Cerrahisi NHANES I + (H) - arap (H) + nme, + (H) + (H) NHANES III + (E) - (E) + A r (E) + (E) Framingham Eye O (H) + (H) O (H) + (H) + (H) study Chesapeake Bay O ( ) O ( )? + ( ) O Waterman Copenhagen Heart + (H) O (H) O (H) O study Beaver Dam Eye study Prevalans O (E), + ( ) O (E, ) O (E), + ( ) O (E), + Bira ( ) + (E), O ( ) + (E), O ( ) O (E, ) O (E, ) O (E), + ( ) O (E, ) O (E), + ( ) + (E), O ( ) nsidans + (E), O ( ) O (E), + ( ) O (E, ) O (E), + A r ( ) O (E, ) O (E, ) O (E, ) O (E, )? (E), O ( ) O (E, ) O (E, ) O (E), + ( ) Blue Mountains Eye study Prevalans + (E, ) O (E, ) O (E, ) O (E, ) + (E), O ( ) O (E, ) O (E, ) O (E, ) O (E, ) O (E, ) nsidans O (E), + ( ) O (E, ) O (E, ) + A r ( ) O (E, ) O (E, ) O (E, ) O (E, ) O (x, ) O (E), + ( ) Rotterdam Eye Study Prevalans + (E, ) + (E), O ( ) O (E, ) O (E, ) O (E, ) O (E, ) O (E, ) O (E) O ( ) O (E, ) nsidans + (E, ) + (H) O (E, ) O A r (E, ) O (E, ) O (E, ) O (E, ) + K ( ) + (H) Oulu study O (H) O (H) O (H) + H (Erkek) O (H) O (H) Colorado San Luis O (E) O (E) O (E) - arap (H) O (E) + (E) Valley French Age-related + ( ) O ( ) O (E, ) + ( ) O ( ) O ( ) Eye Disease study (POLA) Victoria, Australia + (E, ) O (H) O (E, ) (VIP Study) H = ya a ba maküla dejeneresans n herhangi bir tipi; E = erken ya a ba maküla dejeneresans ; = ileri ya a ba maküla dejeneresans ; NHANES = National Health and Nutrition Examination Survey; UV = ultraviyole; K=kahverengi; DM=Diabetes Mellitus; VK = vücut kitle indeksi; KVH= kardiyovasküler hastal k;+ = pozitif ili ki; O = ili kisiz; - = ters ili ki. 15

tutar. 2.2. Histopatoloji YBMD retinan n d segmentini, RPE yi, Bruch membran, koryokapillarisi 2.2.1. Neovaskülarizasyonun olmad de iklikler: YBMD nin erken evreleri, RPE içinde (bazal laminer depozitler) veya RPE ile Bruch membran aras nda depozit birikimi (bazal lineer depozitler) ile karakterizedir. 86 Bu depozitlerin birikimi YBMD'nin di er bulgusu olan yumu ak druzene sebep olur. Klinik olarak pigmente noktac k eklinde görülür. Histolojik olarak yumu ak druzen, Bruch iç yüzeyinin kal nla mas na kar k gelir. Yumu ak druzen klinik olarak sert druzenden büyük, yuvarlak, RPE alt nda ve s rlar net seçilemeyen bir lezyondur. Bruch membran n kal nla iç yüzeyi ve RPE, kalan Bruch membran ndan ayr p lokalize pigment epitel dekolman (PED) olu tururlar. Dekolman küçük ise geni druzen, büyük ise RPE dekolman olarak görülür. Bu tip druzenler, RPE nin seröz dekolman na yol açabilirler ve KNV ye geçi e sebep olabilirler. 87 Sert druzen, RPE hücre at klar ve hiyalin materyalden olu ur. Yumu ak ve biti ik druzenlere göre atrofi meydana gelmesi veya KNV ye geçi daha nadirdir. Kalsifiye druzen, keskin s rl lezyon olup atrofik RPE ile ili kilidir. Neovasküler olmayan YBMD bulgusu olarak RPE deki di er de iklikler depigmentasyon, hipertrofi, selüler hiperplazi ve atrofidir. Atrofi, benekli alan olu turdu unda jeografik olmayan atrofi, düz bir alan olu turdu unda genellikle koryokapiller atrofi ile birlikte seyreden jeografik atrofi olarak adland r. Bu alanlarda fotoreseptörler zay f veya yoktur. RPE nin %90 nda kay p ve vasküler yap lar n yo unlu unda azalma gösterilmi tir. 88 Bu de ikliklerin azalm besin ve artm metabolik at klara cevap olarak meydana geldi i dü ünülmektedir. Bu neovasküler olmayan de iklikler, kuru veya eksudatif olmayan YBMD tipinde görülmektedir. leri evreleri hipopigmentasyon, depigmentasyon veya RPE atrofisi, d retinada incelme ve fotoreseptör azalmas ile karakterizedir. 5,56,86,88 2.2.2. Neovasküler de iklikler: Makülada KNV, ciddi santral görme kayb n en önemli sebebidir. Neovasküler doku ve diskiform skar ya tip veya eksudatif tip YBMD ye özgü bulgulard r. KNV nin büyümesi, etiyolojik faktörlere ba olmaks n tamamen RPE ve makülan n d 16

nükleer tabakas nda anjiyojenik büyüme faktörlerinin ekspresyonuna ba r. 87 Histopatolojik çal malarda, YBMD hastalar ndaki koroid iskemiler, KNV ye yak n yerlerde görülmü tür. Sa lam kalan RPE den KNV büyümesine sebep olan maddeler sal r. 86 KNV koriyokapillerlerden köken al r ve Bruch membran ndan hücre yla sub-rpe ve subretinal bo lu a ilerlerler. Diffüz ve yumu ak druzen varl, seröz dekolman varl KNV geli imi ile ili kilidir. YBMD nin erken evrelerinde bu vasküler yap lar kapiller halindeyken hastal k ilerledikçe arter ve ven eklinde farkl la rlar. Histolojik kesitlerde KNV dokusunda vasküler endotel ve hiperplastik RPE hücreleri, neovaskülarizasyonlar n etraf nda makrofaj hücreleri, düzensiz vasküler yap lar, doku s rlar nda avasküler yerler, bazal laminer ve lineer depozitler görülmü tür. 87,88 KNV den s veya hemoraji nedeniyle seröz veya RPE dekolman meydana gelebilir. KNV ekstrafoveal, jukstafoveal veya subfoveal olabilir. Klasik, okült veya karma tip olarak s fland r. Okült KNV membranda sub- RPE de fibrovasküler doku, klasik KNV membranda subretinal fibrovasküler doku, karma tipte ise RPE nin her iki taraf nda fibrovasküler doku vard r. 86-88 Neovasküler dokudan kanama diskiform skara yol açar. Bu eksudatif tip YBMD nin son evresidir. 86 2.3. YBMD de s flama YBMD, kuru (eksudatif olmayan) tip ile ya (eksudatif tip) olarak iki grupta fland r. 1,86 2.3.1. Kuru veya eksudatif olmayan tip YBMD de ilk tespit edilebilen klinik bulgu druzendir. YBMD nin kuru tipi s k görülen formudur. Karakteristik özellikleri druzen, retinal pigment epitel de iklikleri ve atrofidir. Bu tip koroidal neovaskülarizasyona ilerleyebilir. 86 Druzen Druzen, RPE ve Bruch memebran aras nda biriken yuvarlak ekilli hiyalinize görünümlü PAS (+) boyanabilen ekstraselüler materyal depozitlere denir. 86,87 Sert, yumu ak veya granüler, diffüz veya konflüent olmak üzere 3 alt grubu mevcuttur. 87 Sert druzen Sert druzen, 63 mikrondan küçük lezyonlar olup ya ve YBMD ile ili kisi yoktur. RPE ile Bruch membran aras nda PAS (+) boyanan hiyalin içerikli 17

materyaldir. YBMD'de görülme s kl % 6.2'dir. leri YBMD olu turma riski dü üktür. 86,87 Yumu ak druzen Yumu ak druzen, s rlar düzensiz, birle meye meyilli, çaplar 63 mikrondan büyük depozitlerdir. Foveal alanda yerle irler ve YBMD'de görülme s kl % 28'dir. Yumu ak druzenin olu mas, Bruch membran n iç tabakas n kal nla mas na ve RPE nin ayr lmas na yol açar. Olu an hidrofobik bo luk KNV için potansiyel bir yerdir. 86,87 Konflüent druzen Konflüent druzen, birden fazla yumu ak druzenin birle mesiyle olu ur. Yumu ak druzenlerin birle mesi, klini in druzenden seröz dekolmana veya ya tipe do ru ilerledi ini gösterir. Küçük (< 63 mikron) veya sert druzen YBMD ilerlemesinde risk olu turmaz. Orta büyüklükteki (63 124 mikron aras ) druzen, YBMD nin ilerlemesi ile ili kilidir ve görme kayb potansiyeli vard r. Büyük ( 124 mikron) ve yumu ak druzen, YBMD nin ilerlemesinde en yüksek riski olu turur. 86,87 Jeografik atrofi Kuru tip YBMD nin en ciddi formu ve son evresi jeografik atrofidir. 9 RPE de iklikleri (hiperpigmentasyon, hipopigmentasyon ve atrofi) ve fotoreseptör atrofisi meydana gelir. 86,87 2.3.2. Ya veya eksudatif tip YBMD Ya tip YBMD nin kuru tipten ay rt edilmesi, Bruch membran/rpe kompleks bütünlü ünün ayr lmas neticesinde meydana gelen PED ile olur. Sub-RPE ve subretinal potansiyel bo luklara koriyokapiller damarlar n ilerlemesiyle PED ve eksudatif tip YBMD meydana gelir. PED in en s k komplikasyonu koroidal neovasküler membrand r. 86,87 KNV Ya tip YBMD nin en önemli bulgusu KNV dir. KNV, koroidden yeni damar olu umudur. Olu an yeni damarlardan s zan s lar, retina tabakalar nda ayr lmalara ve rüptürlere, subretinal ve intraretinal kanamalara sebep olmaktad r. Koryokapiller damarlar, Bruch membran ndaki çatlaklardan geçerek RPE ve Bruch membran 18

aras ndaki bo lu a (sub-rpe KNV, tip 1 büyüme paterni), retina ve RPE aras na (subretinal KNV, tip 2 büyüme paterni) veya her iki bo lu a (kombine büyüme paterni) ilerleyebilirler. Tip 1 KNV nin anjiyografik bulgusu okült, tip2 KNV nin anjiyografik bulgusu klasik tipe kar k gelir. Tip 1 KNV, ya tip YBMD için karakteristiktir. 86 Diskiform skar Fibrovasküler diskiform skar, ya tip YBMD nin son evresidir. Bruch membran ile fotoreseprörler aras nda veya Bruch membran n iç tabakas ile geri kalan Bruch membran aras nda vaskülarizasyon ve fibrotik dokunun meydana gelmesidir. Skar dokusunun çap artt kça fotoreseptör kayb da artmaktad r. 86 YBMD nin ilerleme riski, AREDS çal mas taraf ndan YBMD hastal için yap lm s flamaya göre belirlenebilir. 86 Risk faktörlerinden biri, bir gözde bir veya daha fazla büyük ( 125 mikron) yumu ak druzenin varl, di er bir risk faktörü ise bir gözde herhangi bir pigment anomalisinin varl r. Risk faktörleri herbir göz için ayr ayr de erlendirildikten sonra birle tirilip her iki göze ait toplam risk faktörü elde edilmektedir. 5 y ll k ileri YBMD geli me riski (jeografik atrofi veya KNV) Tablo 2 deki gibi de erlendirilmektedir. Tek ba na her iki gözde orta büyüklükte (63 124 mikron aras ) druzen 1 risk faktörü olarak de erlendirilmektedir. Bir gözde ileri YBMD nin varl 2 risk faktörü olarak de erlendirilir. Tablo 2. AREDS verilerine göre ileri YBMD geli me riski 86 Risk faktörü 5 y lda ileri YBMD say (her iki göz geli me riski risk faktörleri toplam ) 0 %0,5 1 %3 2 %12 3 %25 4 %50 19

2.4. Tan da kullan lan görüntüleme yöntemleri 2.4.1. Fundus floresein anjiyografi (FFA) FFA, YBMD tan nda alt n standartt r. 89 YBMD nin floresein paterni, hiperfloresan ve hipofloresan lezyonlar eklinde s fland labilir. 86 YBMD de hiperfloresans, normal bariyerin kayb sonucu koroidal floresans (pencere defekti) görülmesidir. Bu tip hiperfloresans, sert druzen, RPE atrofisi ve jeografik atrofilerde görülür. Yumu ak druzen ve seröz PED de, lezyonun oldu u bo luklara floresein zmas sonucu göllenme tarz nda hiperfloresans görülür. Anormal kan damarlar n interselüler ba lar olmad ndan floreseinin damar d na s zmas kolayd r. YBMD de görülen KNV ve intraretinal neovaskülarizasyonda geç s nt ile devam eden erken ve progresif hiperfloresans olu ur. 86,87 FFA da hipofloresans, floresans blokaj veya vasküler dolum defektini gösterir. YBMD de floresans blokaj intraretinal, sub-retinal, sub-pigment epitel hemorajisi veya pigment proliferasyonu nedeniyle olu abilir. Neovaskülarizasyonun olmad ileri YBMD de hipofloresans, koroidal vasküler atrofi veya fotodinamik tedavi sonras vasküler oklüzyon nedeniyle olu abilir. 87 Neovaskülarizasyonun olmad kuru tip YBMD de sert druzen, üzerindeki RPE incelmesi ve depigmentasyon nedeniyle pencere defekti olarak görülürken yumu ak druzen, progresif göllenme eklinde hiperfloresans görülmektedir. Klasik KNV (FFA da koroidal dolum faz na denk gelen erken dönemde boyanma ile karakterize) s rlar belirgin lezyondur. 86 Okult KNV, FFA da geç dönemde boyanma ile karakterize s rlar belirsiz lezyondur. Ayn lezyonda her iki komponent de birlikte bulunabilir. 89 2.4.2. ndosiyanin ye ili anjiyografi ( SYA) SYA, koroid dola gösterir. FFA da s rlar tam belirlenemeyen okült KNV, ve PED in s rlar n belirlenmesinde kullan r. FFA da izlenen klasik KNV ler, SYA da da benzer hiperfloresans paternine sahiptir, ancak yo unlu u daha hafif ve s rlar daha az belirgindir. 86,89,90 Hemoraji, seröz eksudasyon, pigment epitel atrofisi ve hiperplazisi gibi birçok faktör, FFA da KNV ye ait yeni olu mu damar yap gizleyebilir. Bu tür gizli KNV ler, SYA n n erken faz nda anormal damar yap lar olarak görülmektedir. 90 20