T.C Sağlık Bakanlığı Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Psikiyatri Kliniği Klinik Şefi: Uz. Dr. Mecit Çalışkan

T.C Sağlık Bakanlığı Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Psikiyatri Kliniği Klinik Şefi: Uz. Dr. Mecit Çalışkan ALZHEİMER TİPİ DEMANS HASTALARINA BAKIM VERENLERDE TÜKENMİŞLİK VE ANKSİYETE UZMANLIK TEZİ Dr. Murat ALTIN İstanbul 2006

Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım ve asistanı olmaktan onur ve mutluluk duyduğum klinik şefim Uzm. Dr. Mecit ÇALIŞKAN a, Kliniklerinde rotasyon yaptığım ve eğitimime katkısı olan tüm klinik şeflerine, Eğitimimde ve tezimin oluşturulmasında bana bilgi ve deneyimlerini aktaran, her konuda desteğini esirgemeyen tez danışmanım Uzm. Dr. Figen ATALAY a, Eğitimimde ve tezimin hazırlanmasında katkılarından dolayı Uzm. Dr. Hakan ATALAY a Eğitimim süresince mesleki bilgi ve tecrübesinden yararlanma fırsatı bulduğum şef yardımcısı Uzm. Dr. Mehmet ÜÇIŞIK ve servisimizin tüm uzmanlarına, Eğitimim süresince edindiğim bilgilerin olgunlaşmasında desteğini gördüğüm ve mesleki olarak ufkumun açılmasındaki katkılarından dolayı Doç. Dr. Mustafa BİLİCİ ye Asistanlığım süresince göstermiş olduğu destek ve sabrından dolayı sevgili dostum Dr. Gamze ERGİL e Birlikte çalışmaktan her zaman onur ve mutluluk duyduğum kliniğimizdeki değerli asistan doktor arkadaşlarıma ve kliniğimizin psikolog, hemşire ve personeline, Bana vakit ayırarak çalışmama katılan bütün hastalarıma, Beni her zaman destekleyip yanımda olan aileme TEŞEKKÜR EDİYORUM

İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ. 1 GENEL BİLGİLER 4 1) ALZHEİMER HASTALIĞI 4 Tarihçe 4 Epidemiyoloji. 5 Etiyoloji... 6 Nöropatoloji 11 Alzheimer Hastalığında Klinik 13 Tanı Ölçütleri. 21 2) ALZHEİMER HASTALIGINDA İZLENEN DAVRANIŞSAL VE PSİKOLOJİK SEMPTOMLAR 25 Duygudurum bozuklukları 26 Psikotik Semptomlar 28 Davranışsal Semptomlar. 34 3) ALZHEİMER HASTALARINA BAKIM VERENLERDE TÜKENMİŞLİK.. 38 4) YAŞLILARDA DEPRESYON.. 41 YÖNTEM VE GEREÇLER.. 50 BULGULAR.. 60 TARTIŞMA 80 SONUÇ VE ÖNERİLER. 85 ÖZET 87 KAYNAKLAR. 89 ÖLÇEKLER

Tablo No: Tablonun Adı Sayfa No Tablo 1 Epidemiyolojik çalışmalarda verilen prevalans oranları 5 Tablo 2 EURODERM Alzheimer hastalığı prevalans oranları 6 Tablo 3 Alzheimer Hastalığında Genetik Faktörler 7 Tablo 4 Ölçeklerin geçerlilik katsayıları 59 Tablo 5 Hasta grupları yaş ve cinsiyet dağılımları 60 Tablo 6 Hastaların diğer sosyodemografik özellikleri 62 Tablo 7 Bakım verenlerin sosyodemografi özellikleri 63 Tablo 8a Alzheimer hastalarının CDR ölçeğine göre evreleri. 65 Tablo 8b Alzheimer Haslarının GDS ölçeklerinin sonuçları 65 Tablo 9 Davranışsal ve psikolojik semptomlar (BEHAVE-AD ölçek sonuçları) 66 Tablo 10 Hastaların günlük işlevselliklerinin değerlendirilmesi 66 Tablo 11 Depresyon hastalarının SMMT ve GDÖ değerlendirilmesi 67 Tablo 12 Alzheimer hastaları ve depresyon hastalarının SMMT ve GDÖ puanları karşılaştırması 67 Tablo 13 Hastalara bakım verenlerin Maslach Tükenmişlik Ölçeği (MTÖ), Durumluk ve Sürekli Kaygı Envanteri Formu (STAI-I, STAII), Zorluklarını Değerlendirme Aracı (MBRC) 69 karşılaştırılması Tablo 14 Alzheimer hastalılarının klinik durumlarını, hastalığın evresini ve şiddetinin bakım verenlerdeki tükenmişliği, 72 anksiyeteyi ve karşılaştıkları zorluklara olan etkisi Tablo 15 Davranışsal ve psikolojik semptomlarının Zorluklarını Değerlendirme Aracı (MBRC) karşılaştırılması 73 Tablo 16 Davranışsal ve psikolojik semptomlarının Maslach Tükenmişlik Ölçeği ile karşılaştırılması 74 Davranışsal ve psikolojik semptomlarının Durumluk ve Tablo 17 Sürekli Kaygı Envanteri Formu (STAI-I, STAII) ile 74 karşılaştırılması Alzheimer hastalarının günlük işlevselliklerindeki Tablo 18 performansları ile bakım verenlerdeki tükenmişliğe, 76 anksiyeteye ve karşılaştıkları zorluklara etkisi Tablo 19 Bakım verenlerin yakınlık dereceleri 76 Tablo 20 Alzheimer hastalarının bakım verenlerinin yakınlık derecesinin tükenmişliğe, anksiyeteye ve karşılaştıkları 77 zorluklara olan etkisi. Tablo 21 Depresyon hastalarının bakım verenlerinin yakınlık derecesinin tükenmişliğe, anksiyeteye ve karşılaştıkları 78 zorluklara olan etkisi. Tablo 22 Alzheimer hastalarının ve bakım verenlerinin yaşlarının bakım verenlerdeki tükenmişliğe, anksiyeteye ve 78 karşılaştıkları zorluklara olan etkisi. Tablo 23 Depresyon hastalarının ve bakım verenlerinin yaşlarının bakım verenlerdeki tükenmişliğe, anksiyeteye ve 79 karşılaştıkları zorluklara olan etkisi. Tablo 24 Alzheimer ve depresyon hastalarının hastalı sürelerinin bakım verenlerdeki tükenmişliğe, anksiyeteye ve karşılaştıkları zorluklara olan etkisi. 79

GİRİŞ VE AMAÇ Tıp alanındaki teknolojik ilerlemeler ve sağlık hizmetlerinin yaygınlaşmasıyla doğum ve ölüm hızları düşerek ortalama insan ömrü uzamış, yaşlı nüfus artmıştır. Yirminci yüzyılın başında yaşam beklentisi Amerika Birleşik devletlerinde erkekler ve kadınlar için sırasıyla 46,3 ve 48,3 iken, bu yaşlar 2000 yılında sırasıyla 73,5 ve 80,4 e çıkmıştır. Bu ülkede 65 yaşını geçen nüfus oranı 1900 larda tüm nüfusun yalnızca %4,1 i iken, bu oran 2000 de %12,8 olmuştur. Amerika'da 65 yaşını geçen kişi sayısının 2030 yılında 70,2 milyon olacağı tahmin edilmektedir ve bu sayı toplam Amerikan nüfusunun %20,1 ini oluşturmaktadır. (1) Ülkemiz için 65 yaş üstü nüfusun, toplam nüfus içindeki oranı 1935'te %3,9 iken bugün bu oranın %4,5, 2030 yılında ise %6 olmasının beklendiği bildirilmektedir. (2) Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre, önümüzdeki yıllarda gelişmekte olan ülkelerin nüfuslarında %95 oranında bir artış beklenirken, yaşlı nüfus için bu artışın %240 oranında olacağı tahmin edilmektedir.(3) Yaşlı nüfustaki bu artış demansı sık görülen bir bozukluk haline getirmektedir. Tüm dünyada yaklaşık 18 milyon kişi demanstan etkilenmektedir. Nüfus özellikleri ve değişimleri göz önüne alındığında 2025 yılında 2 katına çıkarak yaklaşık 34 milyon insanı etkileyeceği öngörülmektedir. Hastalığın 65 yaşından sonra prevalansı değişmez şekilde her 5 yılda ikiye katlanmaktadır.(4) Demans sözcüğü latince olup, kişinin aklının yitirilmesi anlamına gelmektedir. Sözcük bir sendroma karşılık olarak kullanılmaktadır ve açık bir bilinç düzeyinde başta bellek olmak üzere zihinsel ve sosyal yeteneklerin kişinin günlük yaşam aktivitelerini etkileyecek derecede yıkılması şeklinde tanımlanabilir(5). Demans; bilinç düzeyinde bir değişme olmaksızın bilişsellikteki azalmadır. Yıkım sürekli ve değişmezdir. Amerikan Psikiyatri Birliği Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı (DSM-IV) nda demans, bilinçte bozulma olmaksızın bellek yıkımını da içeren birçok bilişsel bozukluğun bulunması şeklinde tanımlanır. Demansta etkilenen bilişsel işlevler genel zekâ, öğrenme ve bellek, dil, problem çözme, yönelim, algı, dikkat, 1

yargılama ve sosyal yeteneklerdir. Kişilik de etkilenir. (6) Görülen odur ki, 1970 lerin ortalarından günümüze kadar Amerika Birleşik Devletlerinde yaşayan 65 yaş ve üstü insanların %4 ile %5 i bakım evlerinde kalmıştır (1,7) ve 65 yaş ve üstünde olanların yaklaşık %25-50 si hayatlarının bir döneminde bakım evine girmektedirler. (8-9-10) Amerika Birleşik Devletlerinde 65 yaş üstü insan popülasyonunda ve bakım evlerinde kalış oranlarında dramatik bir artış vardır.(11) Alzheimer hastalarının Amerika Birleşik Devletlerindeki yıllık maliyetleri 2002 yılında 100 milyar dolardır. Bu rakamın 61 milyarını doları Alzheimer hastalarına profesyonel bakım verenlerin ücretleri ve bakım evi giderleri oluşturmaktadır. Alzheimer hastalarına evde bakım verenlerin oluşan iş gücü kaybı ise 2002 verileriyle yıllık 10,2 milyar dolardır. (12) Ülkemizde Alzheimer hastalığının epidemiyolojik çalışmaları yetersizdir. Klinik gözlemler, hastaların çoğunun birinci derece yakınları (eşi, çocukları) ile beraber kaldığını ve evde bakıldığını göstermektedir. Kronik bir hastalık olarak Alzheimer hastalığının yıkım süreci 8 10 yıl arası sürer; bu dönemde hastalar yüksek bir bakım seviyesi gerektirir ve bu sıkıntı verici süreçte gözetime ihtiyaç duyarlar. Alzheimer hastalarına bakım verenlerde bu yıkıcı süreç ailesel ilişkiler, arkadaşlıklar, iş yaşantısı, fiziksel ve psikolojik iyilik gibi hayatlarının her alanını etkiler. (5) Bakım verenlerde tükenmişlik; Alzheimer hastasına bakım verenlerin yakın çevresinde ortaya çıkan fiziksel, psikolojik, emosyonel, sosyal ve mali problemler olarak tanımlanabilir. Alzheimer hastalarıyla geçirilen zamanın sonucu olarak bakım veren kişilerde yorgunluk, sosyal izolasyon ve ilişkilerde bozukluk gözlemlenmiştir. (5) Aynı yaştaki kontrol grupları ile karşılaştırıldıklarında Alzheimer hastalarına bakım verenlerde diğerlerine nazaran oldukça fazla fiziksel ve psikolojik morbidite görülmektedir. (13,14) Burwill ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada psikiyatrik semptom prevalansı Alzheimer hastalarına bakım verenlerde %52 bulunurken, genel popülasyonda %15-20 bulunmuştur. (15) Gonzales ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada Alzheimer hastalarına bakım verenlerde hastalığın teşhisinden sonraki 1 yıl içinde %50 den daha fazla oranda yeni tanı konmuş orta-ciddi düzeyde 2

depresyon tespit edilmiştir. (16) Dura ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada da Alzheimer hastalarına bakım verenlerde %24 oranında depresyon, %10 oranında tespit edilmiştir.(17) Alzheimer hastalarının hayat kaliteleri, hastalıkta ortaya çıkan davranışsal ve psikolojik semptomlar bakım verenlerin tükenmişliklerini artırır ve hastaların günlük aktivitelerdeki performansları bakım verenlerde ortaya çıkan streste belirleyicidir.(14,18) Alzheimer hastalarının yaşam kaliteleri de hastalıklarının şiddeti ile ilişkilidir. Hastaların hayat kalitelerindeki gerileme Standardize Mini Mental Test (SMMT) ile ölçülen bilişsel bozulma ile ilişkili bulunmuştur. (19,20) Bakım verenlerde görülen tükenmişlik ve psikiyatrik morbidite etnik ve kültürel yapıya göre de değişir. (21) Bu çalışmanın da amacı; Alzheimer hastalarına bakım verenler ile Alzheimer hastası olmayan Majör Depresif Bozukluk tanısı alan yaşlı hastalara bakım verenleri tükenmişlik ve anksiyete açısından karşılaştırmak; Alzheimer hastalığının şiddetinin ve Alzheimer hastalığında ortaya çıkan davranışsal ve psikolojik semptomların hastalara bakım verenlerdeki tükenmişlik ve anksiyete düzeylerine etkisini araştırmaktır. 3

GENEL BİLGİLER ALZHEİMER HASTALIĞI 65 yaş üstü hastalarda demansın en önemli nedenleri; Alzheimer hastalığı(yaklaşık %60), vasküler demans (%15) ve vasküler-alzheimer hastalığı bir arada bulunmasıdır. (%10). Diğer hastalıklar demans sebelerinin %10 unu oluşturur: Levy cisimcikli demans, Pick hastalığı, fronto temporal demanslar, normal basınçlı hidrosefali, alkolik demans, enfeksiyon hastalıkları (HIV, sifiliz) ve Parkinson hastalığına bağlı demans gibi. Demans kliniği gözlenen hastaların yaklaşık yüzde %5 inde demans tablosu metabolik anomaliler (ör: hipotirodizm), beslenme bozuklukları (ör: vitamin B12 eksikliği, folat eksikliği) veya depresyon gibi geri dönebilen sebeblere bağlıdır. (6) Aşağıda Alzheimer hastalığı ve yaşlılık depresyonuyla ilgili genel bilgiler özetlenmeye çalışılmıştır. ALZHEİMER HASTALIĞI Alzheimer hastalığı (AD), bilişsel işlevlerde bozulma, günlük yaşam aktivitelerinde azalma ve davranışsal ve psikolojik bozukluklarla sonuçlanan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. (8) Geri dönüşsüz ve ilerleyici bilişsel yıkımın yol açtığı klinikle, hastanın ve hasta yakınlarının uyumu ve idame edilmesi oldukça güçtür. (22) Tarihçe: Dr. Alois Alzheimer ın 1907 de ilk olgusu 51 yaşındaki Auguste D. yi yayınlamasından sonra hastalığa Alzheimer adını klinik şefi Dr. Emil Kraepelin vermiştir. Alzheimer in bu ilk olgusunda hastanın kocası ile ilgili aşırı kıskançlık hezeyanları bulunmaktaydı. Daha sonra bellek başta olmak üzere yüksek beyin fonksiyonlarında bozukluk saptanmıştı. (23) Hastanın otopsisinde gümüş boyası ile anormal boyanma örneği, yani senil plaklar, distrofik nöritler, nörofibriler tanglelar 4

(yoğun perikaryal boyanma şeklinde görülür) ve serebral kortekste belirgin yaygın atrofi ve hücre kaybı gözlenmiştir. 1960'lara kadar çok nadir bir hastalık olduğu ve sadece presenil yaş grubunda görüldüğü düşünülmüştür (22) Epidemiyoloji Alzhimer hastalığı ile ilgili değişik ülkelerde birçok yapılmış epidemiyolojik çalışma vardır. Bu çalışmalar tablo 1 de özetlenmiştir. Çalışmalarda Alzheimer hastalığı prevalansı %3.6 ile %23 arasında değişmektedir. Bu fark çalışmalarda metodolojik farklar olmasından, farklı tanısal kriterlerin uygulanmasından kaynaklanmaktadır. Genel olarak Alzheimer hastalığı prevalansı 65 yaş üstü kişilerde %3 5 iken 85 yaş üstü kişilerde %50 dir. (24) Yapılan prevalans Çalışmaları Yıl Yazar Ülke Yaş Prevalans % 1990 Livingstone ve ark.(25) İngiltere 65+ 6.1 1991 Dartigues ve ark.(26) Fransa 65+ 3.6 1989 Evans ve ark. (27) ABD 65+ 10.3 1991 Folstein ve ark.(28) ABD 65+ 4.5 1994 Canada Sağlık ve Yaşlanma Kanada 65+ 8.0 Çalışması(29) 1991 Heeren ve ark. (30) Hollanda 85+ 23.0 1989 O Connor ve ark.(31) İngiltere 75+ 10.5 1991 Aronson ve ark.(32) ABD 75+ 22.8 1995 Hendrie ve ark.(33) ABD 65+ 8.24 1996 White ve ark.(34) ABD 71+ 7.6 1996 Graves ve ark.(35) ABD 65+ 6.3 1999 Yamada ve ark.(36) Japonya 65+ 2.0 2000 Lobo ve ark.(37) Avrupa çok merkezli 65+ 6.4 1990 Zhang ve ark(38) Çin 65+ 4.6 Tablo 1: Epidemiyolojik çalışmalarda verilen prevalans oranları 5

Avrupa ülkeleri çapında yapılan EURODERM projesi kapsamında standardize tanı kriterleri ve epidemiyolojik yöntemler kullanılarak Alzheimer hastalığındaki prevalans sonuçları elde edilmiştir. Bu sonuçlar tablo 2 de verilmiştir. (39) Yaş dağılımı % 60-69 0.3 70-79 3 80-89 20 Tablo 2:EURODERM Alzheimer hastalığı prevalans oranları İngiltere Alzheimer cemiyetinin bilgilerine göre Alzheimer hastalığının İngiltere deki prevalansı yaklaşık %1 dir ve günümüzde 775,000 üzerinde demans olgusu vardır. 2010 yılında demansı olan yaklaşık 840.000 kişi olacaktır ve bu sayının 2050 yılında 1,5 milyon kişiyi aşması öngörülmektedir. (40) Etyoloji Alzheimer hastalığının etyolojisi bilinmemektedir. Hastalığın etyolojisinde genetik ve çevresel faktörler etkili olmaktadır. (23) Genetik: Alzheimer hastalığı genetik olarak karmaşık ve heterojen bir gruptur. Alzheimer hastalığında genetik faktörler büyük oranda hastalığın gelişimi için çevresel faktörlere bir yatkınlık zemini yaratacak şekilde birer risk faktörü niteliğindedirler. Monozigot ikizlerde yapılan çalışmalara göre, ikizlerden birinde Alzheimer hastalığı belirtileri görüldüğünde, diğer ikizde hastalığın görülme olasılığı yaklaşık %40 tır. Ancak diğer ikizde Alzheimer hastalığının başlaması daha uzun bir dönemden sonra olur. Bu ve buna benzer çalışmalar Alzheimer hastalığında hem çevresel hem de genetik faktörlerin rol oynadığını gösterir. (5) 6

Otozomal dominant geçişten sorumlu olan şimdiye kadar 3 ayrı gen bulunmuştur: amiloid prekürsör protein (APP) geni (21. kromozom), presenilin 1 geni (14. kromozom) ve presenilin 2 geni (1. kromozom). Bu genlerin kodladığı 3 protein de normal işlevleri çok iyi bilinmeyen, nöronal plastisitede rol oynadıkları yönünde varsayımlar ileri sürülen transmembran proteinlerdir. (41) Alzheimer hastalığı daha genç bireylerde de görülebilir (40 60 yaş arası) ve bu kişiler tüm hastaların yaklaşık %5 ni oluşturur. Bu kişilerin çoğunda belirgin bir aile öyküsü vardır ve bilinen bir genetik mutasyon bulunabilir. (42) 3 gen defektinin ailelerde erken başlangıçlı Alzheimer hastalığına neden olduğu bilinir: kromozom 14 teki presenilin 1 (PS 1), kromozom 1 deki presenilin 2 (PS 2) ve kromozom 21 deki amiloid-b protein prekürsörü. (41, 43, 44) Erken başlangıçlı Alzheimer hastalığı ile ilgili en sık mutasyon kromozom 14 de PS 1 geninde bulunmuştur. Bu durum erken başlangıçlı tüm Alzheimer hastalarının yaklaşık %50 sinin nedenini açıklar. Bu mutasyonla Alzheimer hastalığı 40 50 yaş dolaylarında başlar. Kromozom 1 deki presenil 2 genindeki homolog proteindeki mutasyon birkaç ailede bulunmuştur. (43) Amiloid prekürsör protein ile ilgili gen 21 no lu kromozomun uzun kolundadır. Değişim süreci boyunca 4 değişik amiloid prekürsör proteini vardır. Senil plakların temel yapısını oluşturan R/A4 proteini amiloid prekürsör proteinin parçalanması sonucu ortaya çıkan bir 42-aminoasit peptidtir. Down sendromunda (trisomi21) amiloid preskürsör protein geninin üç kopyası vardır ve hastalıkta bu proteinin kodon- 717 de mutasyona uğraması sonucu B/A4 proteininin (Ab Protein) aşırı birikmesi oluşur. Tabi anormal amiloid prekürsör proteininin gelişmesinin Alzheimer hastalığının birincil nitelikteki nedeni olup olmadığı bilinmemektedir. (45) Geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı ile ilişkili olduğu kesin olarak kanıtlanmış tek gen 19 kromozomda kodlanan, kolestrol taşıyan bir enzim olan apolipoprotein E nin e4 alellidir (Apo-E4). (15 16) Apo E nin Alzheimer hastalığındaki önemi, Alzheimer hastalığını karakterize eden senil plaklar ve nörofibriler yumaklarda da bulunmasıdır. Apo E beyinde lipaz aktivitesini bozarsa maruz kalan beyin bölgelerinde kolesterol ve lipid transportunu değiştirebilir. Defektif reinnervasyon ve 7

yetersiz sinaptik plastisite oluşur. Alzheimer hastalığın da neokorteks incelendiğinde presinaptik terminal dansitede %45 azalma ve frontal, temporal bölgelerde kortekste önemli ölçüde sinaptik kayıp ortaya konmuştur. Apo-E4 allel sıklığı Avrupa da Alzheimer hastalığı için %20, kontroller icin %15 bulunmuştur. Siyah ırk icin Apo-E4 allel sıkılığı %30 olarak bildirilmiştir. Apo-E4 allelinin normal yaşlı erkeklerde bilişsel fonksiyonlarda azalma ile birlikte olduğu ileri sürülmüştür. Apo E 4 allel sıklığı normal popülasyon için %20 iken, Alzheimer hastalığı için %40 tır. (46) Hastaların %95 inden fazlasında hastalık otozomal dominant geçiş göstermez. Ancak bu hastaların bazıları Alzheimer hastalığı sıklığının genel nüfustan daha yüksek olduğu ailelerden gelir. Bu hastaların Alzheimer hastalığının dominant olmayan, ancak ailevi bir şekle sahip olduğu kabul edilir. Otozomal geçiş göstermeyen ve genellikle 65 yaşından sonra başlayan bu sporadik şekilde ortaya çıkan hastalığa neden mutasyon bulunmamakla beraber çok sayıda risk faktörleri tanımlanmıştır. (41) Aşağıdaki tablo3 de Alzheimer hastalığındaki genetik faktörler özetlenmiştir. Gen Kromozom Mekanizma Etki APP 21 Mutasyon/Trisomi Ab üretiminde artış Presenilin 1 14 Mutasyon Ab üretiminde artış Presenilin 2 1 Mutasyon Ab üretiminde artış APOE 19 Polimorfizm Ab klirensinde bozulma, t hiperfosforilizasyonu, nöral plastisitede bozulma a2-mg 12 Polimorfizm Ab klirensinde bozulma Tablo 3: Alzheimer Hastalığında Genetik Faktörler 8

Kolinerjik Bozukluklar Asetilkolin normal bellek işlevlerinde temel bir role sahiptir. Alzheimer hastalığında asetilkolin sentezinde bir yetersizlik söz konusudur. Kolin asetil tranferaz azalmıştır. Bu enzin aktivitesindeki azalma kolinerjik nöronlarda ciddi bir bozukluğun işaretidir. Bu bozukluğa koşut olarak kortikal kolinerjik inervasyonda da azalma olur. Bu bozukluklar bazal ön beyinde özellikle de meynert nükleus bazaliste hücre gövdelerinde kayıpla beraberdir. Amigdala, hipokampus ve kortikal kolinerjik nöronlarda kayıp vardır. Kolinerjik yetersizlikle bilişsel bozukluklar arasında pozitif bir ilişki vardır. Alzheimer hastalarının postmortem incelemelerinde olguların beyinlerinde kolinerjik hücreler sayı ve boyut bakımından ileri derecede küçülmüştür. Bazal ön beyin alanlarında kolinerjik nöronlar ileri derecede tahrip olmuştur. Alzheimer hastalığında kreatin, fosfokreatin artmakta,; N asetil bileşikleri azalmaktadır. Gri madde kolin konsantrasyonu artışı normal yaşlılara göre daha fazla olmaktadır. Bu değişikliklerle bilişsel bozulma arasında pozitif bir ilişki vardır. (47) Glutamat: Beyinde yaygın olarak bulunan eksitatör özellik gösteren, amino asit yapısında bir nörotransmitterdir. Hipokampus ve kortikal asosiyasyon alanlarında yaygın olarak bulunur. Glutaminerjik uyarı ile hücre içine fazla miktarda kalsiyum ve su girer. Bu durumda proteazlar aktive olur. Hücrede şişme ve otoliz meydana gelir. Bu toksik etkinin Alzheimer hastalığındaki nörofibriler yumakların oluşumuna katkıda bulunduğuna inanılmaktadır. (48) Hipokampusun yakın bellekte ve buna bağlı olarak da yeni bilgileri öğrenmede rolü vardır. Hayvan deneylerinde iki taraflı lezyonlarında yeni bilgileri öğrenme bozulur. Bu durumda uzak bellek sağlam kalır. Bu durum Alzheimer hastalığının başlangıç evresine uymaktadır. Hipokampusun bellek işlevlerinde uzun süreli potensiyalizasyon olarak adlandırılan bir görevi vardır ve Alzheimer hastalarında bu işlev bozulur. Ayrıca Alzheimer hastalarında glutaminerjik nöronlarda, glutaminerjik reseptörlerde ve kortikal asosiyasyon liflerinde azalma görülür. Bu azalma frontal loblar ve hipokampusta daha belirgindir. (49) 9

Noradrenalin: Alzheimer hastalığında noradrenalin ve metabolitleri normal veya azalmış olarak bulunmaktadır. Özellikle depresif belirtilerin eşlik ettiği olgularda bu bozukluklar daha belirgin olmaktadır. (50) Serotonin: Bazı Alzheimer olgularında dorsal raphe çekirdeğinde nöronal kayıp vardır. Ayrıca serotonin ve 5 hidroksi indol asetik asit düzeyleri superior frontal ve inferior temporal bölgelerde azalmaktadır. Serotonin dönüşümünde artmaktadır. (50) Çevresel Risk Faktörleri: Çok sayıda çevresel risk faktörü Alzheimer hastalığı patogenezinde rol oynar. Ancak hangilerinin gerçek risk etkeni olduğuna dair fikir ayrılıkları vardır Yaş: En güçlü kanıt ilerlemiş yaş için mevcuttur. Hastalığın görülme sıklığı 60 yaşından önce nadirken, 85 yaş ve üzerindeki yaşlarda yaklaşık %50 ye yükselir. Alzheimer hastalığı riski her 5 yılda bir 65 yaşından önce 5 kat, 75 yaşından önce 3 kat ve 85 yaşından önce 1.5 kat artar. (51) Cinsiyet: Kadınlarda hastalığın erkeklerden daha fazla olduğu bilinmektedir. Baltimore Uzunlamasına Yaşlanma Çalışmasında kadınlardaki Alzheimer hastalığı insidans oranlarının erkeklerden daha yüksek olma eğiliminde olduğu bulunmuştur.(%1.43/yıl oranına karşın %1.12/yıl) Aynı çalışmada lojistik regresyon sonuçları eğitim ve yaş düzeltildikten sonra incelendiğinde kadınlarda Alzheimer hastalığı geliştirme oranı erkelerden %10 fazla bulunmuştur. (52) Miech ve ark. larının yaptığı Cache Bölge Çalışmasında değişik yaş gruplarında cinsiyet dağılımını farklı bulmuşlardır. Cinsiyetler arasında 80 yaş ve altı grupta küçük ama anlamlı bir fark varken, 85 yaş ve üstü grupta kadınlarda Alheimer hastalığı insidansı belirgin yüksek bulunmuştur. (53) Genel olarak kabul gören kadın erkek oranı 2/1 dir. (51) 10

Ailede demans öyküsü olması: Alzheimer hastalığı olan birinin çocukları, kardeşleri, hastalıktan etkilenmiş bir yakını olmayan birine göre 3 4 kat daha fazla etkilenir. (54) Düşük eğitim düzeyi: Alzheimer hastalığı insidansı düşük eğitim seviyesi olanlarda daha yüksek eğitim seviyesinda olanlardan 1,5 kat fazla bulunmuştur. (52,55) Uzun süreli alkol kullanımı (56,57) Kardiyo vasküler hastalık ve risk faktörleri (58,60,61) Down sendromu olmak: Erişkin yaşlara kadar yaşayabilenlerde, muhtemelen genetik bozukluğa bağlı olarak Alzheimer hastalığı gelişim riski yüksektir. (Down sendromu olanların %90 ında 30 yaşında iken amiloid plaklar, nörofibriler yumaklar ve kolinerjik eksiklikler vardır. (54) Nöropatoloji: Alzheimer hastalığının kesin tanısı nöropatolojik inceleme ile konabilir. Hastaların beyinlerinin makroskopik incelemesinde tüm beyinde atrofi, sulkuslarda genişleme, giruslarda küçülme (en belirgin frontotemporal alanlarda ve parahipokampal girusta) ve doku kaybına bağlı olarak ventrikül genişlemesi gözlenir. Mikroskobik bulgular arasında hücre içine yerleşmiş nörofibriler yumaklar (NFY), hücre dışı yerleşimli senil amiloid plaklar (SP), granülovaküoler dejenereasyon, nöron ve dolayısıyla sinaps kaybı ve amiloid anjiopatiler vardır. Nörofibriler yumaklar Alzheimer hastalarında karakteristik bulgulardan biridir. Ancak hastalığa özgü değildir. Diğer dejeneratif demans hastalarında da bulunmuştur. Yumaklar çift sarmal iplikçiklerden (filament) oluşur. NFY lar tau proteinlerinden oluşur. Tau 17. kromozomda bulunan bir gen tarafından kodlanan düşük molekül ağırlıklı bir proteindir. Bunlar hücre gövdesinde bulunur ve dentritler içine kadar uzanır. Tau 11

proteinin anormal fosforilizasyonu çift sarmal iplikçiklere (liflere), onların birikimi de nörofibriler yumaklara yol açar. NFY lar hücre iskeletinde değişikliğe, aksonel taşımanın bozulmasına ve nöronal işlevlerde bozukluğa yol açarlar. NFY lerin çoğu uzun yıllar süren bir sürecin sonunda nöronların ölümlerini tetikler. Alzheimer hastalığında döneme bağlı nöropatolojik değişiklikler oluşur. Konu ile ilgili olarak bir model ileri sürülmüştür. Bu modelde NFY lerin başlangıçta özellikle entorhinal bölgede lokalize olduğunu, sonra paralimbik bölgeye ve hipokampusa ve son olarak da isokartikal bölgeye (neokorteks) uzandığı bildirilmektedir. Entorhinal dönem, epizodik bellekte defisitle karakterizedir. Limbik dönemde sözel yetenekler, görselalansal işlevler bozulur. Primer bellek ise isokortikal bölgenin tutulmasıyla bozulur. (61) Senil amiloid plaklar (nöritik plaklar) hücre dışında bulunup, 21 kromozomda kodlanan amiloid beta prekürsör protein (APP) den kaynaklanan 40 42 aminoasitlik santral yerleşimli beta-amiloid peptid çekirdeği içerir. APP metabolizması genetik kontrol altındadır 1, 14 ve 21 kromozomlardaki presenilin genleri amiloid depolanmasını artırmaktadır. İlk birikim NFY lerin tersine limbik sistemde değil, neokortekste ve gevşek (diffuse) plaklar şeklindedir. Diffüz plaklar yuvarlak veya amorf şekildedir. Sınırları belirgin değildir. Bu plaklarda aktive mikroglia ve astrositler yoktur, akson ve dentritlerde ise çok az değişiklik vardır. Bu plaklardaki amiloid henüz lokal nörotoksik etkilere sahip olduğu düşünülen beta-kıvrımlı transforme olmuş amiloid değildir. Gevşek plaklarda amiloid birikimi bir yandan oksidatif gerilim ve serbest radikallerin oluşumu ve bunların etkisiyle, diğer yandan gliozis ve mikroglial aktivasyon ile meydana gelecek olan inflammatuar değişikliklerin sonucunda amiloid birikimi çözünmez fibriler forma (beta-kıvrımlı) dönüşür. Daha sonra mikroglia aktive olur ve amiloidin şişmiş dejenere nöritlerle çevrelendiği nöritik plak oluşur. Nöritik plaklar keskin sınırlı ve yuvarlaktırlar. Klasik bir plakta ortada amiloid çekirdek, etrafında küçük mikroglia hücresi, düzinelerce dejenere nörit ve sinaps ve astrosit uzantılar vardır. Bu plaklar da dejenere akson ve dentritler de bulunur. Alzheimer hastalığında hastalığın bütün evrelerinde erken, matüre ve eski plaklar birlikte görülmesi SP larda bir turn-over olduğunu göstermektedir. Bu nedenle birim alana düşen plak dansitesi aynı olabilir. SP lar en fazla korteksin 2. ve 3. tabakasında, en az 1. tabakasında görülür. (61) 12

Alzheimer hastalığında SP sayısı ve yoğunluğu aynı yaştaki normal kişilere göre çok daha fazladır ancak amiloid plak sayısı ve yoğunluğu ile demansın ağırlığı arasında bir ilişki yoktur. Buna karşın NFY normal serebral yaşlanmada da entorhinal kortekste az sayıda bulunur. Yoğunluk demansın ağırlığı ile paraleldir. (62) Alzheimer Hastalığında Klinik Alzheimer hastalığının kliniğinden önce yaşa bağlı kognitif azalma ve hafif kognitif bozukluk (HKB) kavramlarına değinilecektir. Yaşa bağlı kognitif azalmada; 50 yaşın üstündeki bireylerde epizodik bellek performansında bir azalma vardır. Epizodik bellek kişisel olarak yaşanmış zamanı ve yeri belli spesifik olayları içerir. Bireylerde, tanıştırıldıktan sonra kişilerin isimlerini hatırlamada güçlük çekme, eşyaların yerini bulamama, satın alınacak çok sayıda eşyayı veya yapılacak çok sayıda işi, telefon numaralarını veya posta kodlarını hatırlamada güçlük çekme ve bilgiyi hemen veya dikkatin dağıtılmasından sonra hatırlamada güçlük çekme gibi günlük sorunlara yol açan bellek kaybına ait yakınmalar vardır. Normal yaşlanmada epizodik bellekten daha az olmak üzere diğer kognitif fonksiyonlarda da defisitler görülür. Bu defisitler sözel akıcılıkta, isimlendirme ve kelime bulmada azalma gibi lisan alanında olduğu gibi, özellikle 80 yaşından sonra görsel-alansal yeteneklerde ve yönetsel işlevlerde bozukluk (tasarlama, organize etme, sıraya koyma, soyutlama gibi) şeklinde görülür. Oysa implisit bellek ve okuma yeteneği korunmuştur. Wechsler Bellek Ölçeği nin Mantıksal Bellek alt testi gibi bellek testlerinde genç erişkinler için gösterilmiş olan ortalamaların en az 1 standart sapma altında performans gösterme, entelektüel işlevlerde yeterli olma ve SMMT de en az 24 puan alma ölçütleri ile tanımlanmıştır. (63) 13

Hafif Kognitif Bozukluk (HKB): Son yıllarda yapılan çalışmalar, yaşa bağlı normal kognitif değişikliklerle Alzheimer hastalığı arasında bir geçiş döneminin olduğunu göstermiştir Hafif kognitif bozukluk, normal yaşlanma ile Alzheimer hastalığı arasındaki klinik durumu tanımlar. Bu kişilerde yaşına göre umulandan daha fazla unutkanlık vardır, fakat Alzheimer hastalığı tanı kriterlerini karşılamaz. Bugün HKB si olan kişilerin yüksek oranda Alzheimer hastalığına yakalanma riski taşıdığına inanılmaktadır. (64) Klinik olarak HKB, tipik olarak bellek gibi bir veya birden fazla kognitif alandaki bozukluğu veya kişinin yaşına veya eğitimine göre umulandan daha fazla kognitif yeteneklerde genel olarak hafif yıkımı tanımlar, fakat bu bozukluk demans tanısı koyduracak derecede kişinin günlük yaşam aktivitelerini etkilemez. (64) HKB için klinik kriterler şunlardır (65): 1. Hasta yakını tarafından da doğrulanan bellek bozukluğu yakınması, 2. Yaşa ve eğitime göre objektif bellek bozukluğu, 3. Genel kognitif fonksiyonların geniş oranda korunmuş olması, 4. Günlük yaşam aktivitelerinin büyük miktarda sağlam olması, 5. Demans bulunmaması. Klinik perspektif açısından en az üç tip tablo vardır. Birinci tip yukarıda sözü edilen amnestik HKB dir. Burada belirgin bellek bozukluğu vardır ve Alzheimer hastalığına dönüşme riski ve potansiyeli taşır. İkinci tip multipl alanda HKB dir. Burada birden çok kognitif alanda (bellek, lisan, dikkat, görsel-mekansal beceriler, yürütücü işlevler gibi), demans oluşturacak kadar şiddette olmayan, hafif bozukluk vardır. Bu tipteki kişiler normal yaşlanmayı temsil edebildikleri gibi, ileride Alzheimer hastalığına veya vasküler demansa dönüşebilirler. Üçüncü tip bellek dışında tek alanda HKB dir. Burada bellek dışında lisan, yürütücü fonksiyonlar gibi tek bir kognitif alanda bozukluk olup, diğer kognitif fonksiyonlar korunmuştur, fakat demans oluşturacak derecede günlük yaşam aktiviteleri bozulmamıştır. Bu tipteki kişiler ileride 14

frontotemporal demans, primer progresif afazi veya Lewy cisimcikli demansa dönüşebilirler. (64) Alzheimer hastalının kliniğini daha iyi anlayabilmek için bu hastalığın beyinde hangi bölgelerden başlayarak nerelere doğru yayıldığına kısaca göz atmak hastalık da oluşacak kognitif işlev bozukluklarını anlamakta yardımcı olacaktır. Hastalık da dejeneratif sürecin başlandığı ve daha sonra yayıldığı bölgeler: 1. Hipokampuslar, Entorinal korteks 2. Asosiyasyon korteksleri Arkada: Temporo-Parietal Asosiasyon korteksi Önde: Frontol Asosiasyon Korteksi (Prefrontal korteks) Alzheimer hastalığında dejeneratif süreç ilk olarak Hipokampuslar ve Entorinal korteksi tutar. Beynin bu bölgeleri bellek işlevinin altyapısını oluşturdukları için de ilk bozulan işlev bellek olur. Daha sonra, hastalığın ilerlemesi ile dejenerasyon ön ve arka multinodal asosiasyon kortekslerine doğru yayılır. Arka asosiasyon korteksi, yani temporo-pariatal korteks, karmaşık görsel-mekansal becerilere, ön prefrontal asosiasyon korteksi de karmaşık dikkate ve yönetici işlevlere aracılık ettiği için, hastalığın ilerlemesi ile birlikte bu becerilerde ve işlevlerde gidecek artan bozulmalarla karşılaşırız. (64) Bugünkü kanıtlar Alzheimer hastalığına bağlı patolojik değişikliklerin klinik bulgular ortaya çıkmadan 15 20 yıl önce başladığına işaret etmektedir. Alzheimer hastalığı klinik olarak; 1. Presemptomatik dönem, 2. Preklinik dönem, 3. Erken şüpheli Alzheimer hastalığı, 4. Hafif Alzheimer hastalığı, 5. Orta dönem Alzheimer hastalığı, 6. Ağır (şiddetli) dönem Alzheimer hastalığı, olarak altı gruba ayrılabilir (Şekil 1) (67) (Şekil 1). 15

Şekil 1: Alzheimer hastalığının klinik evreleri. Presemptomatik evrede, beyinde yavaş ilerleyen bir patolojik süreç vardır. Ancak mental veya davranışsal semptomlar, günlük aktivitelerde bozulma, performanstaki azalma yönünden, duyarlı testler kullanıldığında bile, nörofizyoljik testlerde bir bozukluk yoktur.(34) Böyle bir evrenin varlığı antemortem değerlendirmede gözlenebilen ya da ölçülebilen herhangi bir klinik kayıp yokken karakteristik Alzheimer lezyonlarının gösterildiği bir dizi patoloji serisi ile desteklenmektedir. (68, 69, 70) Preklinik evrede, özellikle hafızada kolaylıkla fark edilmeyen kayıplar kognitif performanstaki testler ile saptanabilir. Ancak bu kayıplar günlük aktivitelerde herhangi bir aksama ile ilişkili değildir. (71,72) Alzheimer hastalığının klinik belirtilerinin başında amnezi, afazi, apraksi ve agnozi gelmektedir. (5) 16