KLİNİK ARAŞTIRMALAR ve HATA KAVRAMI Yrd. Doç. Dr. S. Kenan Köse 1. Klinik Araştırmalar Klinik araştırmaların sınıflandırılmasında çeşitli yöntemler bulunmaktadır. Burada seçilen yöntem araştırmayı şu şekilde ayırır: konunun sadece gözlemlenip gözlemlenmediğine göre (gözlemsel araştırmalar), yada bazı müdahaleler yapılıp yapılmadığına göre (deneysel araştırmalar) ayrılırlar. Bu yaklaşım gayet basittir ve bazen araştırmanın nasıl devam edeceğini de yansıtır. Gözlemsel araştırmalarda bir yada birden çok gruptaki hasta gözlemlenir ve analiz için kayıtları tutulur. Deneysel araştırmalarda ise araştırmacı kontrolü altında olan müdahale; bir ilaç, tedavi yada yöntemler(prosedürler)gibi, söz konusudur ve ilgilenilen nokta ; yapılan işlemin üzerinde çalışılan denek üzerinde yaptığı etkidir. 1.1 Gözlemsel Araştırmalar Gözlemsel araştırmalar dört ana başlık altında toplanabilir. Bunlar: vaka serileri, vakakontrol, kesitsel ve kohort araştırmaları. Bir seri, hastanın belli karakteristik özellikleri tanımlandığında, sonuç vaka seri araştırması olarak nitelendirilir. Vaka serisi araştırmaları; vakakontrol, kesitsel yada kohort araştırmalarında sonradan araştırılacak olan hipotezlerin belirlenmesinde sıklıkla rehberlik ederler. Sonraki üç araştırma, araştırmanın kapsadığı süre ve araştırmanın yönü veya araştırmanın üzerinde durduğu soruya göre belirlenebilir. Kohort ve vaka-kontrol araştırmaları, araştırmanın başladığı zaman ve bittiği zaman ile sınırlanan ve bu arada içinde bir süreç oluşan ve araştırmanın bitmesi için toplam bir zamanın belirlendiği araştırmalardır. Bu nedenle hem kohort hem de vaka-kontrol araştırmaları longitudinal araştırmalar olarak da adlandırılır. Aralarındaki temel fark kohort araştırmalarının ileriye yönelik, bir risk faktöründen sonuca doğru, vaka-kontrol araştırmalarının ise geriye yönelik, sonuçtan risk faktörlerine doğru ilerleyen araştırmalar oluşudur. Kesitsel araştırmalar ise, tek bir zamanda bir grup denek üzerinden elde edilen verileri analiz eder. 1.1.1 Vaka Serileri Araştırmaları Yukarıda da belirtildiği gibi, vaka serileri araştırmaları bir grup hasta üzerinden elde edilen ilgilenilen özelliği tanımlayıcı rapor niteliğindedir. Vaka serileri raporları genellikle kısa aralıklar halinde gözlemlenen hastaları içerirler. Tanımdan da yola çıkarak söylenebilir ki; bu tür araştırmalar, hiçbir hastalığa sahip olmayan veya tanımlanan özelliği taşımayan kontrol grubu içermezler. Bu nedenle, vaka serileri araştırmaları, bazı araştırmacılar tarafından, planlanmış araştırmalar olmadıklarından ve hiçbir hipotezi test etmediklerinden araştırma türlerinden sayılmazlar. Vaka serileri araştırmalarının burada bahsedilme nedeni diğer araştırmaların tanımlanmasında önemli bir rehber olmasıdır. 1.1.2 Vaka-Kontrol Araştırmaları Bu araştırmalar, elde edilmiş bir sonucun varlığı yada yokluğu durumundan yola çıkarak, vaka serileri raporunda da belirtilmiş olabilecek etki yada risk faktörlerinin bulunmasında kullanılan ve geriye doğru yürütülen bir araştırmadır. Araştırmadaki vakalar belli bir hastalık yada özelliğe sahip olup, kontroller ise hiçbir hastalık yada özellik taşımayan kişilerden oluşur. Araştırmadaki amaç, vaka ve kontrollerin geçmiş bilgilerinden yararlanarak, vakaların sahip oldukları hastalık veya özelliğe neden olmuş olan etki yada risk faktörlerini belirlemektir. Bu tür araştırmalar geriye dönük araştırmalardır ve retrospektive araştırmalar olarak da adlandırılır. Bazı vaka-kontrol araştırmalarında araştırmacılar, vaka ve kontrol gruplarını ilişkilendirmek için ilgilenilen özelliğe göre eşleştirirler. Eğer araştırmacı bir yada daha fazla özelliğin iki grup arasında yorum yaparken gruplar arasındaki dengeyi bozacağını düşünüyorsa, bu özelliklere göre vaka ve kontrol grubunu eşleştirmesi faydalı olacaktır. Eşleştirme işlemi sayesinde her iki grup ta sonucu etkileyebilecek özellikler bakımından homojen hale getirilmiş olur. 1.1.3 Kesitsel Araştırmalar Kesitsel araştırmalar belli bir süre faktörü olmadan, bir grup denek üzerinden aynı anda toplanan verileri analiz eder ve o anda ne oluyor ise onu araştırır. Deneklerin toplanması ve verilerin
elde edilmesi kısa bir zaman içindedir. Çünkü bu tür araştırmalar belli bir zaman noktasına odaklanırlar, ayrıca bazen prevalans araştırmaları adını da alırlar. Araştırmalar kohort araştırmalarının bir parçası olabilmelerine karşın araştırma ve seçimler genellikle kesitsel araştırmalardır. Vaka-kontrol araştırmalarında da olduğu gibi kesitsel araştırmalar da vaka serileri araştırmalarının sonucunda ortaya çıkan soruları çözmek için tasarlandığı gibi önceden tanımlı bir araştırma olmadan da tasarlanabilirler. Bu tür araştırmalar çoğunlukla bir hastalığı tanımlamada yada bir hastalığa bakmak, ortaya koymak için kullanılır. 1.1.4 Kohort Araştırmaları Kohort; belli özelliğe sahip insanların oluşturduğu topluluktur. Klinik denemelerde ise kohort araştırmalarında alınan denekler, incelenecek hastalık yada sağlık faktörüne risk olabilecek yada zemin hazırlayabilecek belirleyici bazı özelliklere sahip kişiler arasından seçilirler ve bu tür araştırmalar ileriye yönelik araştırmalardır. Araştırmacılar denekleri araştırmanın başlangıç aşamasında seçerler ve risk faktörü taşıyıp taşımadıklarına yada hastalığa karşı savunmasız olup olmadıklarına göre iki gruba ayırırlar. Risk altında olan ve olmayan hastalar zaman içinde belirlenen etkenlerin hastalığa etkilerini gözlemlemek için belli bir zaman periyodunda izlenirler. İlgilenilen durum araştırma başladıktan sonra ortaya çıktığından dolayı, bu araştırmalara bazen prospektive araştırmalar da denir. 1.2. Deneysel Araştırmalar veya Klinik Denemeler Sağlık alanında uygulanan deneysel çalışmalar arasından, çalışmayı insanlar üzerinde uygulayanlar, amaçları belirli bir yöntem ya da tedavi hakkında yorum yapmak olduğundan klinik denemeler olarak adlandırılır. Bu çalışmalar, genel olarak kontrol grubu içeren ve kontrol grubu içermeyen denemeler olarak iki grupta toplanır. Kontrollü denemeler, denenen ilaç ya da prosedürün başka bir ilaç ya da prosedür (ki bu bazen bir plasebo ya da önceden etkinliği kanıtlanmış bir tedavi olabilir) ile karşılaştırıldığı durumlardaki denemelerdir. Kontrolsüz denemelerde ise uygulanan tedavi ile başka bir tedavi arasında karşılaştırma yapılmaz, ancak araştırmacının denenen ilaç ya da tedavi ile ilgili tecrübeleri belirtilir. Çalışmanın amacı; uygulanan tedavinin etkin olup olmadığını araştırmak olduğundan, kontrol grubu ile yapılan çalışmalar, kontrol grubu kullanılmadan yapılan çalışmalara göre, tedavi sonucu ortaya çıkan farkın, uygulanan tedaviden mi yoksa herhangi bir başka faktörden mi kaynaklandığını tespit etmede daha belirleyicidirler. Bu nedenle sağlık alanında kontrollü araştırmalar, kontrolsüz araştırmalara göre daha fazla yere sahiptirler. 1.2.1 Bağımsız Eş Zamanlı Kontrol Grubuna Sahip Çalışmalar Çalışmayı kontrollü yapabilmenin bir yolu, iki hasta grubu oluşturarak, gruplardan birine (deneme grubu) denenecek ilaç ya da tedaviyi uygulamak, diğerine (kontrol grubu) ise plasebo ya da standart yöntemi uygulamak olacaktır. Gruplar arasında ortaya çıkan farkın herhangi bir başka faktörden değil, sadece deneme grubuna uygulanan yöntem ya da ilaçtan kaynaklandığını söyleyebilmek için her iki gruba da çalışma boyunca aynı koşullar sağlanmalıdır. Gruplara aynı koşulların sağlandığından emin olabilmek için ise, denenecek yeni yöntemi her iki gruba aynı çalışmada, aynı zaman periyodu içinde uygulamak gereklidir. Çalışma, bu yolla eş zamanlı kontrol grubuna sahip çalışma olur. Araşırmacı ya da hastaların hangi tedaviyi aldıklarını bilmeleri durumunda sonuçlar üzerine yorumlar yanlı olabilmektedir. Çünkü böyle bir durumda, araştırmacı ya da hastalar kendi beklentileri doğrultusunda çalışmaya yanıt verebilirler. Bu şansı azaltmanın en iyi yolu; ne hasta ne de araştımacının hangi grubun kontrol, hangisinin deneme grubu olduğunu bilmemesidir. Böyle bir çalışma çift körlü çalışma olarak adlandırılır. Sadece hastanın bu durumu bilmemesi ise tek körlü çalışmadır. Alışılmadık bazı durumlarda ise hasta, kontrol grubunda mı yoksa deneme grubunda mı yer aldığını bildiği halde araştırmacı bunu bilmeyebilir. 1.2.1.a Rasgeleleştirilmiş Klinik Denemeler
Rasgeleleştirilmiş denemelerde hastalar, gruplara rasgele dağıtılırlar. Çalışma bitiminde ortaya çıkan sonucun, denenen yönteme bağlı olarak oluştuğunu yorumlarken en güçlü kanıtı sağladıklarından bütün araştırma tasarımları için idealdirler. 1.2.1.b Rasgeleleştirilmemiş Klinik Denemeler Hastalar her zaman tedavi tercihlerine göre gruplara rasgele dağıtılmazlar. Çoğu araştırmacıya göre rasgeleleştirmeyi kullanmayan kontrol grubu çalışmaları, yorumlarının çok tartışılır olabilmesine neden olacak derecede yanlılığa sahiptirler. Rasgeleleştirilmemiş kontrol kullanan çalışmalar, hastaların gruplara dağıtılmasında yanlılıktan kaçınmadıkları için daha zayıf çalışmalar olarak değerlendirilirler. 1.2.2 Hastanın Kendi Kendinin Kontrolü Olduğu Çalışmalar Bir çalışmadaki kontrol grubu oluşturmanın kabul edilebilir bir yolu, aynı grup hastaya hem denenmek istenen yöntemi hem de kontrol seçeneklerinin uygulanması olacaktır. Bu tür çalışmalar, hastaların kendi kendilerinin kontrolleri oldukları çalışmalardır. 1.2.3 Çaprazlanmış Çalışmalar Hastaların kendilerinin kontrolleri oldukları çalışmalar, bu tür çalışmalar ve eş zamanlı çalışmalar birleştirilerek geliştirilebilirler. Bu tür tasarımda hastaların bir kısmı kontrol grubuna, diğer kısmı deneme grubunu oluşturmak üzere iki grup kullanır. Bir süre sonra, her iki gruptaki hastalara uygulanan yöntemler durdurulur ve genellikle belli bir dönem hastalara hiçbir işlem yapılmaz. Bu dönem sonunda ise gruplara alternatif yöntemler uygulanır. Örneğin; ilk aşamada kontrol grubunda yer alan hastalara önceden deneme grubuna uygulanmış olan yöntem, deneme grubuna ise önceden kontrol grubuna uygulanmış olan yöntem uygulanır. Bu tür çalışmalar, uygun durumlarda kullanıldığında çok güçlü sonuçlar sağlar. 1.2.4 Dışarıdan Kontrollü Çalışmalar Denemeleri kontrol etmenin üçüncü yolu, çalışma dışında olan bir kontrol grubu kullanmaktır. Bazen, başka bir araştırmacının yapmış olduğu bir çalışma karşılaştırma için kullanılabilir. Bu tür kontroller özellikle onkoloji araştırmalarında sıklıkla kullanılırlar. Bu çalışmalarda dikkat edilmesi gereken nokta; kontrol grubu olarak alınan hastalara, deneme uygulandığı zamandan bu yana diğer faktörlerin değişip değişmediğinin hesaba katılmasıdır. Eğer böyle bir durum söz konusu ise, yapılacak çalışma sonucu iki grup arasında ortaya çıkan farkların, denenen yöntemden değil, değişen faktörlerden kaynaklanması olası bir durumdur. 1.2.5 Kontrolsüz Çalışmalar Böyle çalışmalar, karşılaştırmanın içeriği bir yöntem değil, bir ilaç olduğu zaman daha çok kullanılırlar. Kontrolsüz çalışmaların başlıca handikabı, araştırmacının denediği prosedür ya da ilacın en iyisi olduğunu varsayıyor olmasıdır. Bu tür çalışmalarda ortaya çıkabilecek en önemli sorun, araştırmacıların sonradan kontrollü çalışmalar yapmalarını güçleştirerek, henüz etkinliği kanıtlanmamış yöntem ve tedavilerin uygulanabilir duruma gelmesidir. 2. Biyoistatistiksel Değerlendirmelerde Yapılan Hatalar Biyoistatistik kullanımı ile ilgili hatalar, bir çalışmanın herhangi bir aşamasında örneğin, planlama, düzenleme, veri derleme, uygulama, analiz, sunum ve yorum aşamalarının herhangi birinde, birkaçında ya da tüm aşamalarında yapılabilir. 2.1. Planlama Aşamasında Yapılan Hatalar 2.1.1. Deney Düzeni ile ilgili hatalar Genelde araştırmacılar deney düzenine gereken özeni göstermemektedir. Oysa, güvenilir bir sonuç elde etmek için deneyin uygun biçimde düzenlenmesi en önemli koşuldur. Diğer
önemli neden ise konu ile ilgili yayınların yeterli düzeyde incelenememesidir. Çünkü, iyi düzenlenmiş klinik deneylerle ilgili çok sayıda literatür vardır. 2.1.2. Örnekleme İşlemleri ile ilgili hatalar Planlama aşamasının en önemli işlemi olan örneklem seçiminde ciddi hatalar yapılmaktadır. Bu konudaki hatalar şunlardır. Örneklem büyüklüğü bilimsel olarak değil, keyfi olarak kararlaştırılmaktadır.testin gücü ve Tip I hata dikkate alınmamaktadır. Örneklemin evreni temsil edip edemeyeceği denetlenmemektedir. Uygun olmayan örnekleme yöntemi seçilmektedir. Denekler seçilirken bilinçsiz olarak yan tutulabilmektedir. Bazı örnekleme yöntemlerine göre hesaplama işlemleri ağırlıklı olarak yapılması gerekirken ağırlıksız yapılabilmektedir. 2.1.3. Derlenecek veriler ile ilgili hatalar Araştırma kapsamında yer alacak verilere karar vermeden önce yeterli çalışma ve araştırma yapılmamaktadır. Bu nedenle; Derlenmesi gereken veriler isabetli olarak saptanamamaktadır. İleride gerekebilir umuduyla mümkün olduğu kadar fazla sayıda veri derleme eğilimi vardır. Araştırma başlatıldıktan sonra yeni bazı veriler eklenmektedir. Araştırma kapsamına alınan verilerin kapsamı, doğruluk ve güvenirlik özellikleri araştırılmamaktadır. Derlenecek verilerle araştırma sonunda düşünülen değerlendirmelerin yapılıp yapılamayacağı araştırılmamaktadır. Bazı araştırmalarda başka amaçlar için düzenlenmiş araştırmaların verileri kullanılmaktadır. Özellikle kontrol grubu başka araştırmalardan seçilebilmektedir. 2.1.4. Kontrol ve Deney gruplarını atamada yapılan hatalar Kontrol grubu kullanılmadan deney düzenleme sıklığı eskiye göre azalmıştır. Ancak, kontrol ve deney grupları atanırken genelde şu hatalar yapılmaktadır. Deney ve kontrol gruplarının eşleştırilmesi ihmal edilmektedir. Eşleştirme yapılsa bile eşleştirme için uygun olmayan kriterler kullanılmaktadır. İki alternatif yöntemi karşılaştırmak için farklı bireyler kullanılmaktadır. Bu durumda farklılığın bireylerden mi yoksa yöntemlerden mi kaynaklandığı ayırt etmek zorlaşır. Mümkün ise deneyin aynı bireyler kullanılarak düzenlenmesi daha uygun olur. 2.2. Değerlendirme ve yorum aşamasında yapılan hatalar Derlenen veriler hiçbir denetime tabi tutulmadan doğruca değerlendirmeye alınmaktadır. Bu nedenle elde edilen bulgularda; Eksik ve hatalı sonuçlar Birbiri ile tutarsız sonuçlar Aşırı değerler ya da beklenmeyen değerlerden etkilenmiş ve gerçekle ilişkisi olmayan sonuçlar elde edilebilmektedir. 2.2.1. Bulguların sunumunda yapılan hatalar Bulguların tablo ve grafiklerle sunumunda; Tablo ve grafikler çok karmaşık yapılmaktadır. Tablo verilmeden grafik yapılmaktadır.tablo olmadan yalnızca korelasyon ve regresyon analizinde kullanılan saçılım ( scatterplot ) grafiği verilebilir. Değişken tipine uygun grafik yöntemi yerine abartılı, görsel grafikler tercih edilmektedir.
Tanımlayıcı ölçütler olarak yalnız güven aralıkları verilmektedir. Değişkenlik göstergeleri olarak ortalama tek başına verilmektedir. Ya da ± işareti ile verilen sayıların standart sapma mı standart hata mı olduğu belirtilmemektedir. Sonuçlar sadece bir tek p değeri ile verilmektedir. Gerektiğinde, test istatistiklerininde verilmesi gereklidir. Ölçümle belirtilen verilerde sayısal duyarlılıklar verinin özelliğine göre belirlenmemektedir. Sayılabilir verilerde yalnızca yüzdeler veya sayılar verilmektedir. Yüzde ve sayıların birlikte verilmesi gereklidir. Yanıt alınamayan yada araştırma dışı kalanların sayısı, nedenleri ve etkileri okuyuculara bildirilmemektedir. İstenen sonucu elde edebilmek için veriler değişik biçimlerde düzenlenerek değerlendirmeye tabi tutulmaktadır. 2.2.2. Biyoistatistik yöntemlerini doğru seçememe ve kullanamama Yeterli biçimde düzenlenmiş bir deneyden elde edilecek yararlı bir sonuç uygun olmayan biyoistatistiksel değerlendirmeye bağlı olarak yararsız bir sonuç ortaya çıkabilir. Biyoistatistik yöntemlerini seçerken ya da kullanırken yapılan hatalar şunlardır. Önemlilik testini seçerken, dikkat edilmesi gerekli varsayım ve koşullara uyulmamakta, yanılma düzeyi ve hipotezler uygun saptanmamaktadır. Aşırı değerlerden etkilenceği dikkate alınmadan aritmetik ortalama verilmektedir. Kullanılan yöntemler hakkında kaynak gösterilmemektedir. Anlamlı veya anlamlı değil ifadeleri yanlış anlaşılabilmektedir. Ölçümle belirtilen bir değişken gereksiz yere sınıflanarak sayılabilir veri haline dönüştürülmektedir. Normal sınırları belirli bazı değişkenler bu sınırlar dikkate alınmadan gerçek değerleri ile işleme sokulmaktadır. Eş olan veriler birbirlerinden bağımsız mış gibi işleme alınmaktadır. Sıralı kategoriler dikkate alınmamaktadır. Güven aralıkları mümkün olamayacak değerlerle belirtilmektedir. Değişkenler arası ilişkilerin incelenmesi ve yorumlanmasında ciddi hatalar yapılabilmektedir. Bu hatalar arasında eğrisel ilişkilerin doğrusal gibi yorumlanması, değişkenler arasında ilişki olduğunda, ilişkinin iki değişkene de ortak etkisi olan başka bir değişkenin ( covariate ) neden olduğunun araştırılmaması ve korelasyon katsayısının önemlilik testinin yanlış yorumlanması, birden fazla birbirlerinden çok farklı gruplar olduğunda ilişkilerin tüm denekler üzerinden değerlendirilmesi sayılabilir. Gruplar arası karşılaştırmalarda da ciddi hatalar yapılabilmektedir. Bunlar arasında; sayılabilir verilerde yalnız mutlak sayılarla karşılaştırma yapmak, yöntem ve denek özellikleri farklı iki araştırmanın bulgularını karşılaştırmak sayılabilir. KAYNAKLAR 1. Akgül, A. (2003). Tıbbi Araştırmalarda İstatistiksel Analiz Teknikleri SPSS Uygulamaları (2. Baskı). Emek Ofset Ltd. Şti., Ankara. 2. Dawson-Saunders B., Trapp, R., G. (1990). Basic and Clinical Biostatistics. Appleton & Lange. 3. Sümbüloğlu, K., Sümbüloğlu, V. (2002). Biyoistatistik (10. Baskı). Hatiboğlu Basım ve Yayım San. Tic. Ltd. Şti, Ankara. 4. Sümbüloğlu, K., Sümbüloğlu, V. (2002). Bilimsel Araştırmalarda Biyoistatistik Prensip ve Yöntemlerinin Bilinçli Kullanımı. Admin Force-Ase Reklamcılık Tesisleri.