Şizofreni Hastalarında Erken Ölüm ve Metabolik Sendrom Antipsikotik İlaçlar & Metabolik Yan Etkiler Prof. Dr. Ayşen Esen-Danacı Celal Bayar ÜTF Psikiyatri AD 1
Şizofreni ve psikotik bozukluklu hastalarda, obesite, normal populasyondan yaklaşık 2 kat daha fazla görülür. 1 Şizofreni hastalarında metabolik sendrom görülme sıklığı %40 civarındadır. 2,3 Bu oran da normal populasyonun 2 katı kadardır ve kadın hastalarda erkeklerden daha fazla görülür. 3 1. Dickerson 2006 2. Yevtushenko 2008 3.De Hert 2006 2
Metabolik Semdrom Kriterleri (ATP III) Bel çevresi Trigliserit (mg/dl) HDL (mg/dl) Kan Basıncı (mm/hg) >102 (erkek) >88 (kadın) 150 <40 (Erkek) <50 (Kadın) 130 (sistolik) 85 (diastolik diastolik) AKŞ (mg/dl) 110 3 American Heart Association, 2004
ABD de Metabolik Sendrom sıklığı %24 Türkiye de MS sıklığı ı %33.9 kadınlarda %39.6, erkeklerde %26 (Kozan 2007) Şizofreni Hastalarında Erkeklerde %42.6-%36 Kadınlarda %48.5-%51.6 %51.6 (Cohn 2004- McEvoy 2005 [CATIE] ) 4
Metabolik sorunların kökeni nedir? Şizofreninin SSS dışında da bazı etkilerinin olduğu ve bunların da metabolik bozukluklara yatkınlık yarattığı Şizofreni ve metabolik bozuklukların benzer etiyolojik risk faktörlerinden kaynaklandığı ı Şizofreni hastalarının akrabalarında da diyabet riskinin arttığıyla ilgili bulgular bulunmaktadır(wright 1996). Antipsikotik ilaçların metabolik sorunlara neden olduğu 5
Atipik Antipsikotik Kullanan Hastalarda Ailede Diyabet Öyküsü Olmasının Glikoz Metabolizması Üzerine Olan Etkisi Fatma Yurtsever, Ayşen Esen Danacı, Fatma Taneli, Özlem Günay, Baybars Veznedaroğlu Hastaların %52,9 unda (n=37) ailerinde tanı konmuş ve tedavisi sürmekte olan diyabet öyküsü mevcuttu. Ailesinde diyabet öyküsü olan Ailesinde diyabet öyküsü olmayan p AKŞ 104,78±50,95 OGTT 94,58±43,83 İnsulin 10,67±6,02 C peptit 1,77±0,65 HbA1c 5,88±1,14 Leptin 5,21±5,00 Ghrelin 681,50±93,06 95,93±33,04 0,387 92,56±38,88 0,843 11,64±11,96 0,668 1,75±1,08 0,940 5.82±1,35 0,833 3,50±2,93 0,081 591,44±160,81 0,005* 6
Metabolik sorunlar üzerine antipsikotiklerin etkisi Antipsikotiklerin kilo artışına neden olduğu klorpromazin kullanıma girdikten bir süre sonra fark edilmiş ve yaklaşık 50 yıldır antipsikotiklerle ilişkili bir yan etki olarak söz edilmektedir. Atipik antipsikotiklerin kullanıma girmesiyle EPS yan etkileri belirgin olarak azalm ış ve m etabolik yan etkiler de görece önem kazanm ıştır. 1990 lı yıllar tüm dünyada obesite ve m etabolik bozukluklara yönelik ilginin artm aya başladığı yıllardır. 2004 yılında A m erikan Diyabet Birliği atipik antipsikotiklerin bu alandaki etkilerini kabul etti ve klozapin ve olanzapinin kilo artışı, diyabet ve hiperlipidemi yapıcı etkilerinin hem diğer atipik hem de tipik antipsikotiklerden ayrıldığını vurguladı. 7
CATIE başlangıç verilerine göre şizofreni hastalarında MS prevelansı %42.7, kadınlarda %54.2, erkeklerde %36.6 (p=0.0003) olarak saptanmıştır. 8
Metabolik sendrom Bel çevresi Kan basıncı HDL AKŞ Trigliserit Base 3 ay Base 3 ay Base 3 ay Base 3 ay Base 3 ay Base 3 ay Olanzapin 41.9% 51.4% 36.5% 47.3% 49.3% 53.3% 47.3% 56.8% 35.1% 27.0% 48.7% 59.5% (n = 74) (n = 74) (n = 75) (n = 74) (n = 74) (n = 74) Risperidon 37.0% 42.6% 36.0% 42.0% 49.1% 49.1% 53.7% 59.3% 24.1% 37.0% 42.6% 33.3% (n = 54) (n = 50) (n = 53) (n = 54) (n = 54) (n = 54) Ketyapin 38.8% 43.3% 43.3% 49.3% 49.3% 53.7% 50.8% 52.2% 28.4% 32.8% 46.3% 47.8% (n = 67) (n = 67) (n = 67) (n = 67) (n = 67) (n = 67) Ziprasidon 48.4% 38.7% 43.3% 46.7% 41.4% 44.8% 56.3% 56.3% 25.0% 34.4% 53.1% 43.8% (n = 31) (n = 30) (n = 29) (n = 32) (n = 32) (n = 32) Perfenazin 42.3% 38.5% 42.0% 42.0% 48.1% 36.5% 54.7% 54.7% 26.4% 28.3% 47.2% 47.2% (n = 52) (n = 50) (n = 52) (n = 53) (n = 53) (n = 53) NS NS NS NS NS NS 9
10
11 Reynolds GP 2010
1999 2007 yılları arasında antipsikotik kullanan hastalarda Leptinle ilgili 40, Ghrelinle ilgi 8, Adiponektinle ilgili 6 çalışma saptanmış. Leptindeki yükselmenin antipsikotiğin doğrudan etkisinden çok kilo artırıcı etkisine ikincil olarak ortaya çıktığı sonucuna varılmış. Ghrelin düzeylerini değerlendiren 8 çalışmada ise 2 çalışmada ghrelin düzeyinin düştüğü, 3 tanesi yükseldiğini, diğer üçü ise ghrelin düzeyinde anlamlı değişiklik saptanmamıştır. 12
Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008 Aug 1;32(6):1434 8. Toplam 112 hasta en az 1 yıldır klozapin (n=20), olanzapin (n=28), risperidon (n=22), ketiyapin (n=20) veya amisulprid (n=22) monoterapisinde, kontrol grubu (n=23) ile leptin ve ghrelin düzeyleri açısından karşılaştırıldı. 13
14 Hastalarda açlık serum leptin ve ghrelin düzeyleri arasındaki korelasyon (r= 0.302, p= 0,001) 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 lep tin ng/m l 200,00 400,00 600,00 800,00 ghrelin pg/ml 0,00 10,00 lep tin ng/ml 20,00 25,00 30,00 35,00 40,00 BMI kg/m2 Hastalarda BMI ve açlık düzeyleri arasındaki korelasyon kg/m 2 (r= 0.379, p= 0,000) Contr ol Olanzapine Risperidone Quetiapine Clozapine Amisulpride Antipsychotic 0,00 4,00 8,00 12,00 leptin ng/ml Açlık serum leptin düzeyleri (F=1,993, p=0,084) 20,00 30,00 40,00 lep tin ng/ml ve açlık serum leptin düzeyleri arasındaki korelasyon (r= 0.379, p= 0,000) 200,00 400,00 600,00 800,00 ghrel in pg/ml 20,00 25,00 30,00 35,00 40,00 BMI kg/m2 Hastalarda BMI ve açlık serum ghrelin düzeyleri arasındaki korelasyon (r= 0.018, p= 0,9) Control Olanzapi ne Risperidone Quetiapine Clozapi ne Amisulpr ide Antipsycho tic 100,00 300,00 500,00 700,00 ghrelin pg/ml Açlık serum ghrelin düzeyleri (F=11,473, p= 0,00)
Kilo artışı Tüm antipsikotikler kilo artışına neden olur ancak aralarında farklılıklar vardır. Bu yan etkinin gündeme gelmesi özellikle klozapin ve olanzapine bağlı aşırı kilo artışlarının bildirilmesiyle olmuştur. Kilo artışı hastaların yaklaşık %60 ı için en rahatsız edici yan etkidir. Kilo artışı tedavi uyumunu olumsuz etkiler Aşırı kilo, yüksek tansiyon, Tip 2 diyabet, koroner kalp hastalığı, inme, safra kesesi hastalıkları, osteoartrit, uyku apnesi, solunum bozuklukları ve bazı kanser türlerinin riskini arttırır. 15
Kilo artışı Mean change in body weight (kg) 5 4 3 2 1 0 1 16 Allison DB, Mentore JL, Heo and newer antipsychotics: a meta M, et al: Weight gain associated with conventional Analysis. AJP, 1999.
60 aylık klozapin sağaltımıyla ortaya çıkan kilo değişimi Klozapin kullanan 89 hastanın 5 yıllık izleminde hastalarda ortalama 14 kg lık bir kilo artışı olduğu ve bu artışın ancak 4. yılda bir platoya ulaştığı bildirilmiştir. Henderson 2000 Klozapin kullanımı, intihara bağlı ölüm oranını 10 yıllık izlemde 492%000 de oranında azalırken, tedaviye bağlı ortaya çıkan 10 kg lık bir kilo artışı aynı süre içinde 416%000 ek ölüme neden olacaktır. Fontain 2001 17
Olanzapin veya haloperidol kullanan hastaların kilo artışı açısından karşılaştırılması; 3 yıllık izlem Farklı dozlarda olanzapin kullanan hastalarda kilo artışı açısından bir fark bulunmamıştır Olanzapin kullanan hastalarda ortalama 5.9-6.8 kg lik bir kilo artışı olmakta bu bir yılda bir platoya ulaşmaktadır. Kilo artışı dozdan bağımsızdır ve hastaların %41 inde istatistik olarak anlamlı düzeyde ( %7) kio artışı olmaktadır. Nemeroff 1997, Beasley 1997, Kinon 2001
Olanzapin 0.9kg/ay, ketiyapin ve risperidon 0.2kg/ay kilo artışına neden olurken perfenazin ve ziprasidon 0.1kg/ay kilo kaybına neden olmuştur. 19
Lancet 2008; 371: 1085 97 Haloperidol Amisulprid Olanzapin Ketiyapin Ziprasidon p değeri Aşırı kilo (BMI 25 kg/m2) 16/43 (37%) 31/72 (43%) 45/83 (54%) 25/55 (45%) 14/43 (33%) 0.585 Başlangıçtan itibaren>7% Kilo artışı Başlangıçtan itibaren kilo değişimi(kg) 23/43 (53%) 45/72 (63%) 71/83 (86%) 36/55 (65%) 16/43 (37%) 0.053 7.3 (1.8) 9.7 (1.7) 13.9 (1.7) 10.5 (1.8) 4.8 (1.9) <0.0001 20
Glukoz metabolizması bozuklukları Şizofreni hastalarında DM sıklığ ğı toplumun iki katıdır (%14). Diyabet çoğunlukla atipik antipsikotiklerin kullanımının ilk 6 ayında ortaya çıkar. DM ortaya çıkan hastaların %25 inde kilo alımı yoktur, %50 sinde ailede diyabet öyküsü yoktur. Çalışmaların çoğunda klozapin ve olanzapin glukoz metabolizma bozukluğuyla bağ ğlantılı bulunmuştur. 21
Antipsikotiklere bağlı diyabetin mekanizması* 5 HT2a reseptör antagonizması Serbest yağ asiti düzeylerinde artış Dokularda glikoz alımının bozulması İnsülin duyarlılığının azalması Atipik Antipsikotikler HNF1 α inhibisyonu veya CYP1A2 indüksiyonu Pankreatik β hüc. İnsülin gen ekspresyonunda bozulma Hiperglisemi Hipotalamik 5 HT2c reseptör antagonizması Leptin ve ghrelin İşlevinde bozulma Tip II Diyabet Şizofreni Kilo artışı Pankreas β hücrelerinde hasar Diyabetik ketoasidoz veya Hiperosmolar hiperglisemik durum Trigliserit yüksekliği Metabolik sendrom daha sıktır Glukoz toleransı bozukluğu riski genetik olarak yüksek CYP1A2, sitokrom P450 1A2; HNF 1a, hepatosit nükleer faktör 1a; *Buchholz S, Morrow AF,Coleman PL. Atypical antipsychotic induced induced diabetes mellitus: an update on epidemiology and postulated mechanisms. Intern 22 Med J. 2008 Jul;38(7):602 6 den uyarlanmıştır.
Kan şekeri düzeyleri CATIE Şizofreni Çalışması 20,0 Başlangıç değerleirne göre ortalama değişiklik (mg/dl) 15,0 10,0 5,0 0,0 2,3 N=143 Ziprasidon 6,7 N=262 Risperidon 6,8 Ketiyapin 15,0 Olanzapin 5,2 N=268 N=286 N=212 Perfenazin 23 Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353:1209 1223.
EUFEST AKŞ Haloperidol Amisulprid Olanzapin Ketiyapin Ziprasidon p değeri Hiperglisemi 6/33 (18%) 11/53 (21%) 19/63 (30%) 9/41 (22%) 7/32 (22%) 0.794 Başlangıçtan itibaren değişim Ortalama 0.4 (0.2) 0.5 (0.1) 0.5 (0.1) 0.5 (0.1) 0.2 (0.2) Aylık değişim 0.04 (0.03) 0.07 (0.02) 0.07 (0.02) 0.06 (0.02) 0.04 (0.02) 0.699 24
Lipid metabolizması bozuklukları Antipsikotik sağaltımı altımı alan hastalarda kilo artışı, diyet değişiklikleri ve glukoz intoleransına bağlı olarak hiperlipidemi ortaya çıkabilir. Gerçekte hiperlipidemi ve hipertrigliseridemi insülin direnci ve hiperinsülinemi ile bağlantılı bulunmaktadır. (Melkersson ve Dahl 2003) Hiperlipidemi ve hiperglisemi birbiri ile bağlantılı iken, kilo alımı ile doğrudan bağlantı göstermemektedirler. (Gardner ve ark. 2005) 25
Düşük hiperlipidemi riski haloperidol ziprasidon risperidon aripiprazol Yüksek hipelipidemi riski klopromazin olanzapin klozapin ketiyapin 26
Olanzapin ve klozapinin plazma leptin ve trigliseridleri arttırdığı konusunda görüş birliği vardır(stigler ve ark. 2004). Klozapin ve olanzapin kullananlarda hiperlipidemi gösterenlerin oranı ise %40 60 kadardır (Melkersson ve Dahl 2003). Trigliserid düzeyleri insülin düzeyi ile bağlantılı bulunurken, kolesterol düzeyi insülinle bağlantılı bulunmamaktadır. Klozapin kullanan olgularda hiperlipidemi gösterenlerde insülin ve c peptid düzeyleri tek başına veya ikisi birlikte artmaktadır. Olanzapin alanlarda ise insülin ve c peptid düzeylerinde artma olmaması, iki ilaçta düzeneğin farklı olabileceğini düşündürmektedir. Risperidon ve ketiyapin ile bu parametrelerdeki artış daha azdır. 27
Total Kolesterol Düzeyleri CATIE Şizofreni Çalışması Mean change from baseline (mg/dl) 10,0 5,0 0,0 5,0 N=143 N=262 2,1 5,3 9,7 N=268 N=286 0,5 N=212 10,0 9,2 Ziprasidon Risperidon Ketiyapin Olanzapin Perfenazin 28 Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353:1209 1223.
EUFEST Kolesterol Haloperidol Amisulprid Olanzapin Ketiyapin Ziprasidon p değeri Hiperkolesterolemi 15/33 (45%) 24/53 (45%) 37/66 (56%) 12/43 (28%) 17/32 (53%) 0.276 Başlangıçtan itibaren değişim Ortalama 0.5 (0.3) 0.7 (0.2) 0.8(0.1) 0.6(0.1) 0.4 (0.2) Aylık değişim 0.04 (0.05) 0.11 (0.02) 0.11 (0.02) 0.07 (0.02) 0.04 (0.02) 0.144 29
EUFEST HDL HDL Haloperidol Amisulprid Olanzapin Ketiyapin Ziprasidon Pdeğeri HDL düşüklüğü 6/32 (19%) 15/53 (28%) 16/65 (25%) 8/43 (19%) 5/32 (16%) 0.894 Başlangıçtan itibaren değişim Ortalama 0.1 (0.1) 0.2 (0.0) 0.1 (0.0) 0.1 (0.1) 0.1 (0.0) Aylık değişim 0.02 (0.01) 0.02 (0.01) 0.02 (0.01) 0.01 (0.01) 0.01 (0.01) 0.894 30
EUFEST LDL LDL Haloperidol Amisulprid Olanzapin Ketiyapin Ziprasidon p değeri LDL yüksekliği 16/31 (52%) 23/52 (44%) 35/66 (53%) 13/42 (31%) 13/32 (41%) 0.602 Başlangıçtan itibaren değişim Ortalama 0.5 (0.2) 0.7 (0.2) 0.7 (0.1) 0.7 (0.1) 0.3 (0.1) Aylık değişim 0.05 (0.04) 0.11 (0.03) 0.09 (0.02) 0.09 (0.02) 0.03 (0.02) 0.303 31
EUFEST Trigliserit Haloperidol Amisulprid Olanzapin Ketiyapin Ziprasidon P değeri Trigliserit yüksekliği 13/33 (39%) 19/53 (36%) 26/66 (39%) 11/42 (26%) 10/32 (31%) 0.908 Başlangıçtan itibaren değişim Ortalama 0.2 (0.1) 0.5 (0.1) 0.3 (0.1) 0.3 (0.1) 0.1 (0.2) Aylık değişim 0.02 (0.02) 0.07 (0.02) 0.04 (0.02) 0.04 (0.02) 0.02 (0.02) 0.439 32
Metabolik sorunlarla ilgili nasıl bir yol izlenmeli? Sağaltıma başlarken Kilo ölçümü Bel çevresi ölçümü Tansiyon ölçümü Glukoz metabolizması değerlendirmesi (AKŞ, OGTT, HbA1c, Leptin?? Ghrelin??) Lipid metabolizması değerlendirilmesi (Kolesterol, trigliserit, HDL, LDL) Öz ve soygeçmişteki risk faktörlerinin saptanması 33
İzlem Önerileri: İzlemde Her kontrolde kilo, bel çevresi ve tansiyon ölçümü 6 12 ay aralarla glukoz metabolizması, lipid metabolizması açısından hastanın değerlendirilmesi Diyet ve egzersiz önerileri Gerekli durumlarda medikal tedavi 34
Antipsikotiklere bağlı kilo artışı yönelik tedaviler Maayan L, Vakhrusheva J, Correll CU. Effectiveness of Medications Used to Attenuate Antipsychotic Related Weight Gain and Metabolic Abnormalities: A Systematic Review and Meta Analysis Analysis. Neuropsychopharmacology (2010) 35, 1520 1530 35