Prof. Dr. Ateş KARA Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi ANKARA 17 Eylül 2013 Salı Saat: 12 15 ECIL Pediatrik Antifungal Kılavuzu Hamdi abi çok teşekkürler. Öncelikle, burada sizlerle beraber olmak çok güzel. Hamdi abinin altını çizdiği, belki bir noktada katkı da olabilir, şöyle bir değerlendirmek lazım: Amerika Birleşik Devletleri nde FDA (Food and Drug Administration) nın aldığı son karar aslında şöyle; çok özel ilaçlar yani sadece geriatriyi ilgilendiren ilaçların dışında ruhsat başvurusu yapılırken veya ruhsat başvurusu değerlendirilirken mutlaka çocuk çalışmasının da olması gerektiğinin artık altı çiziliyor. Şimdi biraz özetleyeceğim. Sona doğru da çocuklardaki farklılıklar nelerdir, onlardan bahsetmeye çalışacağım. İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013 3
Çocuk hasta dediğimizde aslında gerçekten yetişkinlerin birebir kopyalarından bahsetmiyoruz veya onların küçültülmüşlerini değerlendirmiyoruz. Bunun altını ilk defa Amerika Birleşik Devletleri nden Abraham Jacobi (ki pediatrinin kurucusu olarak kabul edilir) çizmişti; Çocuklar yetişkinlerin minyatürü değildir, tamamen kendilerine özel yapılardır. Büyütülmüşlerin küçültülmüş şekilleri değillerdir diye söylemiştir. O nedenle çocuk hastayla ilgilenirken biraz daha farklı biraz daha özel düşünmek lazım. Hem onların gelecek yaşamlarını düşünerek, hem de onların bu özel daha gelişmekte olan vücut yapılarını değerlendirerek bakmak lazım. Mantar infeksiyonunun çocuklarda ağırlıklı veya yoğun olarak görüldüğü yaş grupları var; mesela yenidoğan döneminde görebiliyoruz veya altta risk faktörü olduğunda görebiliyoruz. Ön plana çıkanlar açıkçası biraz kandida, biraz aspergillus oluyor. Daha nadir olarak da diğer mantar infeksiyonları var. Çocukluk çağında mantar infeksiyonu dediğimizde, aslında epidemiyolojiden de bahsetmek gerekiyor. Böyle değerlendirdiğimizde baktığımız zaman şunu söylemek lazım; genel olarak kandida, sağlık hizmetleriyle ilişkili kan infeksiyonlarında bazı çalışmalarda üçüncü, bazı çalışmalarda dördüncü sırada. Aslında tüm verilere bakılacak olursa da ilk sıralarda yer alıyor, en azından ilk beş içerisinde. 4 İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013
Ama özellikle bizim ülkemizde biraz daha az değerlendirdiğimiz veya şu an için çok sorun olmadığını düşündüğümüz kriptokokal hastalıklar özellikle sağlıklı çocuklarda veya sağlıklı yetişkinlerde son yıllarda artan öneme sahip. İşin asıl acı yanı mortalitesinde de aşağı yukarı %300 lük bir artış var. İşte bu noktada belki bizim daha yoğun yaklaşımlarımızın etkisi olduğunu söyleyebiliriz. Bu nedenle hem sıklık hem de yüksek mortalite, bizim mantar infeksiyonlarında biraz daha dikkatli davranmamızı, biraz daha hızlı hareket etmemizi gerektiriyor. Ama bir diğer önemli tablo ki invaziv aspergilloz, şöyle söylememiz lazım; son 10 yıl içerisinde Aspergillus fumigatus un sıklığında 3-4 katlık bir artış oldu. Bu artışın tabi çok farklı nedenleri var. Kullandığımız yoğun kemoterapiler, invaziv işlemler yani pek çok şeye dayandırılabilir. Ama bir artışın olduğu kesin, onu da mutlaka söylememiz gerekiyor. Şimdi çocukluk çağı dediğimizde tekrar altını çizerek söylersek; yenidoğanda bir miktar kandida belki ön planda. Yoğun bakıma geldiğimizde kandida gerçekten ön plana çıkıyor. Sonrasında da daha nadir olarak aspergillus geliyor. Ama primer immünyetmezliklerde (ki bunlar yetişkinden farklı olarak bizim hasta grubumuzu oluşturuyor) biraz daha küf mantarları ve aspergillus önde. Kazanılan immünyetmezliklerde aspergillus, kandida, daha nadiren diğer türler. Bir özel grubumuz daha var, belki yetişkinlerde bunu yaşıyorlar ama daha nadir, kistik fibrozis. Bu grupta da aspergillusun ön plana çıktığını küf mantarlarının da etken olduğunu söyleyebiliriz. Bugün biraz daha bu kazanılmış immünyetmezlikler üzerinden devam edeceğiz, onlar üstünde duracağız ama şöyle rakamsal olarak da bakacak olursak; İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013 5
Frankfurt taki beş yıllık bir prospektif pediatrik çalışmayı değerlendirdiğimizde; bu dönem içerisinde aşağı yukarı 346 hasta var ve toplam 13 invaziv aspergilloz olgusu dokümante edilebiliyor. Şüphesi daha yüksek ama vaka olarak bakıldığında 13 az bir rakam değil. Çünkü bunların yüksek mortaliteyle %80 i kaybediliyor. Fransa nın daha erken dönemde yaptığı bir pediatrik değerlendirmesi var; 1986-2000 yılları arasında 500 e yakın vaka ve 24 invaziv aspergilloz. Yani invaziv aspergilloz aslında bu vakalarda önemli ve ön plana çıkan tablolardan bir tanesi. Peki, tablo olarak değerlendirdiğimizi söylüyoruz ama çocukları özel olarak geçecek olursak şunu söylemek lazım; kandida çocuklarda tür yapısı olarak yetişkinlerden biraz daha farklılık gösterebiliyor, özellikle de küçük çocuklarda. Biz yetişkinlerde Candida glabrata dan hep bahsederken veya değerlendirmeleri ona göre yaparken, çocuklarda Candida parapsilosis ön plana çıkıyor. Biraz önce Hamdi abi giriş yaparken çocukların farklılığını söylemişti. Aynı farklılık aslında etken ve tür bazında da bazen ön plana çıkabiliyor. A. fumigatus yetişkinlerde ve çocuklarda yine çok ön planda ama biz de Aspergillus niger olabildiğini söylemek lazım ki direnç paterni farklı olduğu için değerlendirmek gerekecek. Kandida da benzer şekilde, biraz daha C. parapsilosis çocuklarda ön planda ama bunun da şöyle altını çizmemiz gerekiyor, çocuklarda derken özellikle küçük çocuklarda ve özellikle de bir yaşın altındaki çocuklarda. Ama kateter varlığında C. parapsilosis gene bizim en ön planda olan tablomuzu oluşturuyor. Çocuklardaki sıklık genel olarak 3-4. sıra diye demiştik ama pediatrik çalışmalarda baktığımız zaman hep dördüncü sıraya oturuyor. Koagülaz-negatif stafilokoklar, enterokoklar, Staphylococcus aureus ilk üç sırayı oluştururken, kandida kan yolu infeksiyonlarında açıkçası pediatride dördüncü sırada ama hala sık. 6 İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013
geliştikten sonraki mortalite de açıkçası daha ağırlıklı oluyor. Yetişkinlerle değerlendiriliyor hep ve ona göre de hareket ediliyor demiştik. Çocuk çalışmalarını değerlendirdiğimizde şunun da altını çizmemiz lazım. Genellikle aspergillusun hep ön planda olduğunu söylüyoruz ama çocuk çalışmalarının bir kısmında biraz daha ön plana çıkan açıkçası bazen maya mantarları yani mayalar da olabiliyor. Kandidadan da ön planda olabiliyor. Ülkemizden yapılmış olan çalışmada da, mesela burada da görebileceğimiz gibi, maya biraz daha fazla, arkasından küfler geliyor. Ama çocukluk çağı farklı çalışmalarında da açıkçası bu değerlendirmenin değişken olduğunu görüyoruz. Küfler ve mayalar şeklinde gidiyor ama ön planda olan aspergillus ve kandida, pediatrinin önünde öncelikli tablolarından bir tanesi diye değerlendirmemiz lazım. Kemik iliği transplantasyonu yapılmış olan vakalar değerlendirildiğinde de şöyle bakmamız lazım. Aspergilloz ilk sırada yer alıyor ve özellikle de ilk altı ay içerisinde, takip eden altı aylık dönemde de açıkçası hala riskin devam ettiğini buradaki verilerde de görüyoruz. TRANSNET en detaylı olarak yapılmış, en yüksek vaka sayısını da içeren tablo ama burada da bakıldığı zaman sadece 69 çocuk vakası var. Karşılığındaki yetişkin vakanın da 1000 küsürlerde olduğunu düşünürsek çocuk vakalarla ilgili çalışmalara gerçekten ihtiyaç olduğunu söyleyebiliriz. Mortalite açıkçası bizi en çok korkutan, tabi ki yüksek mortalite nedeniyle de tedirgin eden, tablonun en önemli parametresi. Şöyle kabul etmemiz lazım. Pediatrik mortalite yetişkinlerden çok da farklı değil; %10 un her halükarda üstünde, %40 ların üstünde olduğunu da belirten rakamlar var. Ama bu olgulara genel olarak bakıldığında tablo Biz kendi Hacettepe verilerimize baktığımız zaman; bu nötropenik ateş olarak değerlendirdiğimiz üç yıllık bir çalışmaydı. Kültür pozitifliği gösterdiğimiz yani herhangi bir nedenle mikrobiyolojik dokümantasyon yapabildiğimiz vakalara baktığımız zaman, toplam 298 atağın değerlendirilmesinde 243 ünde mikrobiyolojik olarak bakteri üremesini tespit etmiştik. Bunun dışında kalan vakalarda da mantar üremelerini gösterdik. Candida albicans ilk sırada yer aldı. Bunlar hep dokümante edilmiş, İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013 7
mikrobiyolojik olarak kanıtlanmış infeksiyonlar. C. parapsilosis bizde de biraz daha ön plana çıkıyordu. Ama bakacak olursak A. fumigatus ta da bu 298 vaka içerisinde yaklaşık 10 vakamız olduğunu söylememiz lazım. diğer hasta gruplarının da yüksek riskli olduğunu en azından değerlendirmekte fayda var. C. parapsilosis in altını çizmiştik, oran olarak da bizde %11 lere kadar çıkıyor. Yetişkinlerde farklı, tekrar vurgulayalım. Çünkü bu tedaviye karar verirken biraz daha değerlendirmede ön plana çıkacak. Biraz önce söylemiştik. Tedavide daha yoğun daha yüksek doz veriyoruz. Ama bir başka şey daha var; çocuklarda özellikle T hücre fonksiyonlarının geri dönüşü yetişkinle karşılaştırıldığında çok daha uzun süreli oluyor. Kemoterapi sonrasındaki çocuklarda kullanılan kemoterapiden bağımsız olarak en erken T hücre fonksiyon dönüşü 10. günden itibaren başlıyor ki bu da yetişkinle karşılaştırıldığında bizim risk periyodumuzun daha uzun olduğunun bir göstergesi. O nedenle de hem küflerin hem de mayaların pediatride risk yarattığını mutlaka altını çizerek tekrar söylememiz lazım. Hep risk faktörlerini söylüyoruz, gerçekten ECIL in kılavuzunda da ECIL-4 te de risk faktörleri değerlendiriliyor. Yani yüksek riskli grup; akut miyeloblastik lösemi (AML) hastalarımız, rekürrens gösteren lösemiler, kemik iliği transplantasyonları, akut lenfoblastik lösemi (ALL). ALL ye burada bir yıldız konularak söylenmiş; deniliyor ki yoğun tedavi aldıysa kullanılan kemoterapi protokollerinin içeriğine bağlı olarak. Ama şunu da belirtmek lazım; biz her zaman için çocuk hastalarda daha yoğun tedaviler, daha yüksek dozlar uyguluyoruz. O nedenle bizim hasta grubumuzu alırken mutlaka ALL hastalarının da yüksek riskli olarak değerlendirilmesinde fayda olduğunu söylemek lazım. Sporadik görünenler solid tümörler ama Evet, bir risk değerlendirmesi yapıyoruz ama şunu da söyleyelim; belki rakamsal olarak değerlendirildiğinde düşük olarak görülebilir ama ALL veya AML hastalarında mortalite direkt olarak kendi hastalığıyla ilişkilendirildiğinde %3-%1 lerde, eğer invaziv aspergilloz gelişiyorsa bu rakam %20-%21 lere çıkıyor. Burada belki önemli olan nokta şu: risk artışı AML de beş kat ama 8 İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013
ALL de yaklaşık 14 kat. Yani bu da ALL nin mortalite gözüyle bakıldığında kemoterapiden bağımsız olarak, invaziv aspergilloz için olsun mantar infeksiyonları için olsun, aslında yüksek riskli hasta grubunu oluşturduğunu gösteriyor. Yani bizim çocukluk çağındaki tüm hastalarımızın yüksek riskli olarak değerlendirilmesi gerektiğini gösteriyor. pediatriye vurgu 2009 da geliyor. Yani 2009-2010 dan itibaren ilk IDSA kandida kılavuzundan sonra aspergilloz kılavuzunda geliyor. Ama tamamen pediatriye özel kılavuz aslında ESCMID in kandida kılavuzu, ikincisi de ECIL in fungal infeksiyon kılavuzu. Bunlar tamamen pediatriye özelleşmiş kılavuzlar. İlaçlar, biraz önce Hamdi abi girişte ifade etmişti. Bizim pediatride kullandığımız ilaçlar, açıkçası son yılda biraz daha şansımızın veya elimizdeki olanakların arttığını söyleyebiliriz ama bazı ilaçlarda hala pediatrik kullanımda kısıtlamalar olduğunu da ifade etmekte fayda var ki, ECIL de aynı vurguyu yaparak geliyor. Bizim pediatrik tedavi kılavuzlarımızda kısıtlamalar bazen yaş kısıtlamaları bazen hiç kullanılmaması şeklinde. Kullanabildiğimiz grupta gelişme olmakla beraber, böyle kısıtlamaların varlığının da devam etmekte olduğunu en azından söyleyebiliriz. O nedenle bugün biz biraz daha ECIL 4 ün üstünde durarak gideceğiz. Şimdi tablolar veya kılavuzlar olarak değerlendirirsek şöyle ki; pek çok kılavuz var bu konuda. Yayınlanmış ilk kılavuzun değerlendirilmesi hemen hemen 2000 li yıllarda başlıyor. Ama pediatrik gözle baktığımızda aslında Bu baştaki epidemiyolojik farklılıklardan sonra bakacak olursak; şimdi bu kılavuzun hazırlanmasında, açıkçası değerlendirirken biz pediatrik kılavuzu diyoruz ama altını tekrar çizelim, kılavuzun girişinde de vurgu yapıldığı gibi pek çok değerlendirme ve kılavuza kaynak oluşturan veriler aslında yetişkinlerde yapılmış olan Faz II ve Faz III verileri. Yani çocuk verisinin çok az olduğunu tekrar belirtmekte fayda var. Veriler onlarda elde ediliyor. Ama nedir bu kılavuzun avantajı? Kılavuzun avantajı şu; farmakokinetik ve farmakodinamik verileri pediatriye uyarlanmış veriler kullanılıyor. Güvenlik verilerinin biraz daha pediatri ağırlıklı olması isteniyor ve onlarla beraber hareket ediliyor. Ayrıca bu kılavuzdaki öneriler sırasında İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013 9
kanıtlar veya kanıt düzeyinin değerlendirilmesinde ruhsatlı olma durumunun da dikkate alındığını mutlaka belirtmekte fayda var. da tekrar değerlendirmekte fayda var. Genel kabulde şöyle bir ifademiz var: Ekinokandinlerin birbirinin alternatifi olduğu ama burada pediatrik çalışma mikafunginin olduğu için böyle yer aldığının da altını çizebiliriz belki. Aerosolize lipozomal amfoterisin B ile ilgili çocuklarda yapılmış tek çalışma var. O çalışmanın kanıt düzeyi biraz düşük ama yetişkin çalışmalarının uyarlanmasıyla burada kullanılabilir olasılıklar arasında geçiyor. Ama ön plana çıkartılan veya kanıt düzeyi yüksek olarak değerlendirildiği ifade edilenin de flukonazol olduğunu söyleyelim. Peki, ECIL de öneriler nedir? Aslında direkt olarak bakacak olursak tedaviden önce profilaksi önerileri geliyor. Primer ve sekonder profilaksi olarak. Profilaksideki yaklaşım baktığımız zaman şöyle; eğer bir hasta kemik iliği transplantasyonu sonrasındaki nötropenik dönemdeyse, bu dönemin primer profilaksisinde en azından engrafman olana kadar flukonazol ilk sırada olarak görünüyor. Ama burada da mutlaka tekrar altını çizelim, sadece mayalara karşı etkinliği var. İtrakonazol kullanımı olabilir. Ama burada da mutlaka ilaç düzeyi takibiyle olması gerektiği ifade ediliyor ki bakıldığında kanıt düzeyi olarak BI. Alternatifler olarak değerlendirecek olursak da lipozomal amfoterisin B, mikafungin ve vorikonazol. Mikafunginin şu an için Türkiye de olmadığını Engrafmanın sonrasındaysa aslında parametrelerimizi ikiye ayırıyoruz: graft versus host olması veya olmaması. Çünkü bu bizim açımızdan mantar infeksiyonu riskini ciddi anlamda değiştiriyor. Eğer yoksa immünite dönüşü olan hastalarda, o döneme kadar antifungal profilaksisine başlangıç şeklinde devam edilmesi yeterli. Ancak graft versus host değişmiş ve buna bağlı olarak da yoğun immünsüpresyon uygulanıyorsa burada artık küf etkili bir profilaksinin başlanması öneriliyor. İtrakonazol belki tercih olarak değerlendirilebilecek, posakonazol çocuğun yaşı yüksekse onun ön planına geçmekte. Vorikonazol de bir alternatif olarak değerlendiriliyor. Ama burada önemli parametrelerin en başında gelen noktalardan birisi belki de tüm bu azoller için mutlaka ilaç düzeyinin takip edilmesi gerekliliği. Onlardan biraz ileride bahsedeceğiz ama ilaç düzeyinin takibinin önemli olduğunu, hala bu vurguda da yapıldığını ifade edelim. Alternatifleri lipozomal amfoterisin B olabilir, şu anda yürüyen çalışmalar var; üç günlük veya gün aşırı tedavi şeklinde. Ama bugünkü kılavuz için değerlendirdiğimizde açıkçası onların ancak diğer kılavuz seçeneklerinin altında kaldığını da ifade edelim. 10 İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013
ortaya çıkışı neredeyse %50. Yani her iki vakanın bir tanesinde mutlaka mantar infeksiyonu gelişmekte. O nedenle de bu gruptaki profilaksinin tartışılırlığı yok. Profilaksi verilmeli şeklinde değerlendiriliyor. Özellikle profilaksi tercihinde de bir önceki tespit edilmiş veya şüphelenilmiş ve cevap alınmış ajana karşı etkili olan bir antifungal ajanın kullanılması şeklinde. Bu sürenin de eğer süre olarak bakacaksak net olarak çizilmiş bir date line olmamakla beraber burada immünsüpresyon süresi boyunca da tedavinin verilmesi gerektiğini söylüyoruz. Peki, lösemili çocuklarda primer profilakside ne yapabiliriz? Yüksek riskli çocuklarda profilaksi verilmeli ama bu hala AI düzeyinde kanıtlanmış veya randomize çalışmalarda da kesin olarak gösterilmiş bir veri mi? Hayır. Öneri düzeyinde değerlendirmekte fayda var. Alternatif seçenekler olarak veya profilakside kullanılabilecekler. Flukonazol, itrakonazol şeklinde de geliyor. Lipozomal amfoterisin B nin söylenebileceğini 12 yaşın üstündeki çocuklarda flukonazolün olabileceğini söyleyebiliriz. Ama burada da itrakonazol için özellikle ilaç düzeyinin takibinin önemli olduğunun bir kez daha altını çizmekte fayda var. Peki, bizim genel tedavi yaklaşımı olarak yapabileceklerimiz neler veya genel kullanımda antifungal tedavi olarak profilaksiden bağımsız ne yapabiliriz? Yaklaşımımız burada aslında biraz ayırım gösteriyor. Bu iki şekilde olabiliyor. Ya ampirik ya da pre-emptif tedavi şeklinde değerlendiriliyor ki genellikle biz bunu değerlendirmeyi şöyle yapıyoruz. Hastanın eğer ateşi devam ediyorsa ki sıklıkla da 96. saat olarak alıyoruz bu süreyi, bazen 72. saat olarak da değerlendirenler var. ECIL de 96 saati esas alarak devam ediyor. Böyle bir durumda tedavi yaklaşımımızın nasıl olmasının gerektiğine bakacak olursak; Lösemili veya kemik iliği transplantasyonu yapılmış çocuklarda sekonder profilaksi. Burada şunun mutlaka altını çizelim: Sekonder profilaksiyi söylerken aslında biz öncesinde klinik olarak veya mikrobiyolojik olarak mantar infeksiyonu düşündüğümüz ve buna yönelik olarak da tedavi verdiğimiz hasta grubumuzdan ve onun da olumlu yanıt verenlerinden bahsediyoruz. Buradaki temel sıkıntımız şu: Bu hastalarda sonrasında ikincil defa infeksiyonun görülmesi veya mantar infeksiyonunun İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013 11
Çocukluk çağındaki ampirik tedaviler hala güncelliğini koruyan ve belki de daha ön planda olan tedavi, hala da önemle kullanılması gereken bir tedavi ki, genel olarak biz de Hacettepe yaklaşımında ön planda ampirik tedavi yaklaşımını uyguluyoruz. Çocuklarda yapılmış olan çalışmalara bakacak olursak; 1980 li yıllarda ilk defa yetişkinlerde bu antifungallerin ampirik kullanımı gündeme gelip, başlamıştı. Ama o dönemde yapılmış ilk çalışmalarda antifungal tedavi alan ve almayan grup vardı. Çocuklarda böyle bir çalışma yok. Yani çocuk olup da antifungal almadığında nasıl gidiyor diye herhangi bir çalışma yok. Etik olarak da böyle bir çalışmanın yapılması bugün mümkün değil. Mutlaka o zaman bir tedavi yaklaşımının olması lazım. Böyle yapıldığında da açıkçası değerlendirilebilir üç tane ön plana çıkan çalışma var. Lipozomal amfoterisin B ile klasik amfoterisin B + amfoterisin B deoksikolat ve karşılığında da 1 mg lık ve 3 mg lık lipozomal amfoterisin B yi değerlendiren çalışma. Amfoterisin B ile lipid kompleks amfoterisin B yi değerlendiren çalışma ve son olarak en çok üstünde durulan çalışmalardan bir tanesi; lipozomal amfoterisin B ile beraber kaspofungini değerlendiren çalışma. amfoterisin B nin de diğer amfoterisin B seçeneklerine göre biraz daha avantajlı olduğunu söyleyebiliriz ki ECIL çalışmasında da kılavuzun değerlendirmesinde ön plana alınanlar açıkçası bunlardı. Ama bir başka parametre daha var ECIL de, öneriler için istenmeyen etkiler. İstenmeyen etkiler yönüyle bakıldığında şunu görüyoruz. Kaspofungin lipozomal amfoterisin B ye göre biraz daha iyi tolere edilebiliyor. Ama lipozomal amfoterisin B diğer formlara çok daha iyi tolere ediliyor. Bu çalışmaların verilerine baktığımız zaman aslında şunu görüyoruz. Etkinlik olarak değerlendirildiğinde rakamsal olarak belki çok büyük bir farklılık yok, kaspofungin ile lipozamal amfoterisin B eş değer bulunuyor. Lipozomal amfoterisin B klasik amfoterisin B ye göre bir miktar daha iyi ama bu çok fazla istatistiksel olarak değer taşıyacak kadar ön plana çıkmıyor. Ancak şunu söylemek lazım; bu ön plana çıkışta yetişkin verileriyle beraber değerlendirildiğinde anlamlılık kazanıyor mu? Evet, bir miktar anlamlılık kazanıyor. O zaman kaspofunginle lipozomal amfoterisin B nin eş değer olduğunu en azından ampirik tedavide onaylı olan bu iki ilaç arasında lipozomal Böyle olunca da kılavuz önerilerinde şöyle söyleniyor: Nötropenik ateş nedeniyle takip edilen bir hastada ateşin 96. saatten sonra devam etmesi durumunda antifungal tedavinin başlanması öneriliyor. Peki, ne olabilir? Avantaj burada şöyle: Ön planda profilaksi alıp almamaya göre değerlendirmek lazım. Profilaksi almayan grupta veya küf etkili profilaksi almayan grupta kaspofungin veya lipozomal amfoterisin B nin kanıt düzeyi AI olarak ön planda öneriler. 12 İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013
Belki buradaki seçimde o istenmeyen etkiler göz önüne alınabilir, ona göre karar verilebilir. Peki, bir diğer gruba dönecek olursak; gene aynı grup olsun, ama bu sefer profilaksi ve küf etkili bir profilaksi alsın. Buradaki yaklaşımda şunu değerlendirmek lazım. Kullandığımız küf etkili antifungalin dışında ama küflere karşı etkili bir antifungali tercih etmek gerekiyor. Yaklaşım olarak böyle yapmak lazım. Herhangi bir neden bulunamadı, hastanın ateşi düzeldi. Böyle bir durumda nötropeni süresince antifungal ajana devam edilmeli. Her şey olumlu gitti, hastanın kliniği her şeyiyle düzeldi, ateşi düzeldi. Nötropeni düzelene kadar da antifungal tedaviye devam edilmesi açıkçası öneriler arasında. Ama kuvvetli mi derseniz, çok kuvvetli bir öneri mi, kesin bir öneri mi? Hayır ama öneri böyle geliyor. Peki, hastalarda diğer olasılığı düşünecek olursak; cevap alıyorsunuz, hastanın nötropenisinin devam ettiğini düşünüyorsunuz. Bu durumda antifungal tedavinin, ampirik tedavinin nereye kadar devam edeceği konusunda bir fikir birliği yok. Bu ne IDSA kılavuzunda, ne de ECIL in bu son kılavuzunda herhangi bir şekilde belirtilmiş değil. O biraz daha uzman görüşü düzeyinde bizlere kalıyor. Ama kültür dediğimiz zaman şunu söylememiz lazım. Evet, biz kan kültürü söylüyoruz. Genel olarak da kandidanın kan kültüründe ürediğini ifade ediyoruz ama şöyle kabul edersek; en iyi şartlarda bile kandidemisi olan bir hastada kültür pozitifliği %50. Yani kandidemisi olan yetişkin iki hastanın ancak birisinde kültür pozitifliği yakalayabiliyorsunuz ki, bu ideal şartlar altında. Pediatride genellikle yenidoğan dışındakileri alırsak kandidemi yoğunluğunun daha az olduğunu düşündüğümüzde kültür pozitifliğimizin de daha az olacağını açıkçası ifade edebiliriz. Yani kandidemi varlığında %50 yi bile yakalayamama şansımız var. O nedenle kültürün negatif olması her zaman için mantarı ekarte ettirir mi? Hayır. Evet, doğru kültürü yakalıyorsak çok büyük avantaj ama negatif görüyorsak da ekarte edemediğimizi de bilmemiz lazım. Peki diğer taraftan ampirik tedavi böyle demiştik. Pre-emptif tedavi dediğimiz veya tanıyı destekleyerek gidebileceğimiz tedavide neler yapabiliriz? Kültürler, evet hala bizim altın standartlarımız ve serolojik testler galaktomannan, glukan, radyoloji ve PCR. Ama bunu tekrar söyleyeyim; gerek ESCMID in kılavuzunda gerekse de ECIL in kılavuzunda PCR vurgusu çok geri planda. Standardize bir yöntemin olmaması, eldeki verilerin çok farklılığı PCR yi biraz daha bugün için kılavuzlarda ön plana çıkartmıyor veya bunlardan çok bahsedilmiyor. Bu bakımdan ben de PCR ye burada çok büyük bir vurgu yapmadan devam edeceğim. Sıkıntımız şu; hepatosplenik kandidiyaz dediğimizde ki bizim çok sık görebildiğimiz tablolardan bir tanesi, kan kültürü pozitifliği sadece %10. O nedenle burada radyolojik değerlendirmeyi daha ön planda tutup, kan kültürü negatifliğini açıkçası çok ciddiye almamamız gerekiyor İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013 13
çünkü vakaların %90 ında negatif. Evet, üretiyorsak çok kıymetli ama negatifse radyolojinin ön planda olduğunu tekrar vurgulayalım. İki veya daha fazla organ tutulumu olduğunda, o zaman belki kültür biraz daha fazla pozitifleşebiliyor ama bunu şöyle söyleyelim. İki veya daha fazla organ derken burada dalak ayrı karaciğer ayrı diye değil, dalak karaciğeri tek, diğer bir organ şeklinde de ele almakta fayda var. O zaman işte kültürde %80 leri görebiliyoruz. Sıkıntımız şu, biz tedavinin çok erken başlanması gerektiğini söylüyoruz bu durumlarda, kültür pozitifliklerinde de. Bunu değerlendirecek olursak; yani ilk yedi gün içerisinde doğru vakaların %80 i ama 14 güne kadar uzayabiliyor kalan kültür pozitifliğini yakalamamız. O bakımdan erken kültür pozitifliğinin sadece %10 u olduğunda mutlaka düşünelim. Gene de böyle bunlarla değerlendirdiğimizde doğru kültür alınması gerekir. Mutlaka yapılması gerekir. ESCMID de, ECIL de kültürün alınması gerektiğini söylüyor. Ama onu bekleyerek hareket etmek ne kadar doğru? Bu verilerle baktığımızda belki de çok beklemeden hareket etmemiz gerekecek. Ama şu ki ne zaman kültürü pozitif elde edebiliyoruz. Ne zaman yakalayabiliyoruz diye bakarsak ancak vakaların %10 nunda, ilk 48 saatte. Galaktomannan aslında ilk çıktığında gerçekten bizim açımızdan kıymetli görüldü. Sonrasında dedik ki pediatride çok değeri yok, yalancı pozitiflik var, yalancı negatifliği çok yüksek diye. Ama son yıllarda yapılmış olan özellikle şu 2013 yılı içerisinde yayınlanan veriler galaktomannanın çocuklarda da çalışılabileceğini veya verisinin biraz daha kıymetli olabileceğini gösterdi. Ama en son çıkan yayında mortalite üzerindeki etkisinin minimal olduğunu gösterdi. Özellikle de bronkoalveoler lavajdaki galaktomannan pozitifliğinin mortaliteyle çok da ilişkisi olmadığını ortaya koydu. Yani böyle bir ikilem içerisindeyiz hala. 14 İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013
Kullanalım mı? Evet, kullanalım diyor son veriler ki baktığımızda değerlendirmede ECIL de onu söyleyecek. Ama nasıl kullanalım? Hızlı kullanalım. Bizim kendi verilerimiz, Hacettepe verilerine baktığımızda, hızlılık ne kadar var işte orası belki biraz tartışılabilir. Biz haftada iki gün galaktomannanı rutin olarak takip ediyoruz. Ama genellikle ilk alınan galaktomannanın ortalama pozitifleşmesi veya ilk sonucu alma süremiz 80 saati buluyor. Bu da ne kadar erken tanı olasılığını sağlıyor, o da tartışılabilir yani 80. saatte eğer sonucu elde edebiliyorsak. Biraz önce söylemiştik değeri son yıllardaki çalışmalarda biraz daha arttı diye. Ama böyle bile olsa biz şunu değerlendiriyoruz. Duyarlılığına ve özgüllüğüne baktığımızda %80-%100 ler arasında değişebildiğini ifade ediyoruz. Eğer sizin çalıştığınız merkezde mantar infeksiyonunun sıklığının %5 olduğunu kabul edersek; bu neyi ifade ediyor? %80 duyarlılık şunu gösteriyor: %5 sıklık varsa mantar infeksiyonu için 1000 vakanız olduğunda aslında 50 fungal infeksiyonunuz olacak. Takip ettiğiniz bu ateşli hastalarınızın 950 sinde başka bir nedenin olmasını bekliyoruz, eğer sıklığınız %5 ise. Peki, galaktomannan pozitifliği nasıl olacak? Orada baktığımız zaman bu 50 hastanın 40 ında galaktomannanı pozitif bulacağız. Bizim başlangıçtaki kabulümüz veya çocukluk çağındaki beklentimiz %80, çünkü 40 ını pozitif bulacağız, 10 unda yanlış negatiflik olacak. Çünkü rakamlar ve istatistik bunu söylüyor. Yani 50 fungal infeksiyonu olan vakamız olacak, 40 ı pozitif çıkacak, 10 u negatif çıkacak. O zaman sadece galaktomannanla değerlendirecek olursak ve her şeyiyle erken çıktığını da düşünsek böyle bir sıkıntımız var. Diğer taraftan bakacak olursak; orada da şöyle bir problemimiz var. Bu 950 tane başka birşey olan hastamızı değerlendirdiğimiz zaman yalancı pozitifliğimiz aşağı yukarı 100 vakaya denk gelecek. Yani tüm olgulara baktığımızda 1000 vakalık serimizde %5 mantar infeksiyonunun olduğunu düşündüğümüzde 40 gerçek pozitif, 100 yalancı pozitif galaktomannan verimiz olacak, 140 tanesi böyle gelecek. O bakımdan galaktomannanın hala pediatride kullanılabilirliğinin tartışmalı olduğunun altını çizerek devam edelim. İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013 15
Diğer taraftan beta-glukan son dönemlerde gündeme gelenlerden bir tanesi, bir diğer serolojik test, kıymetli. Verilerimizde olumlu ama biraz pahalı, Türkiye de şu anda rutin benim bildiğim kullanan merkez yok ama kullanılabilir olmasını ifade ediyor. Tartışma benzer noktada çünkü duyarlılığı burada da %80 lerde, özgüllüğü %85 lerde yani biraz önce söylediğimiz gibi. Eğer yine 1000 vakayı alacak olursak; 50 vakada invaziv aspergilloz olduğunda 40 ını pozitif yakalayacağız. Diğer tarafta belki, biraz önce söylemiştik, vaka sayımız, yalancı pozitifliğimiz 100 dü burada belki bu vaka 75-80 civarında olacak. Ama hala yüksek olduğunu düşünelim galaktomannanın da, böyle bir çekinceyle hareket edeceğimizi değerlendirelim. Ama ECIL de ne diyoruz? ECIL de şunu söylüyoruz. Evet doğru. Duyarlılığı %80 diyoruz. Ama cut-off değerleri tartışmalı olmakla beraber kabul ettiğimiz pediatrideki değer 0.5 ki bu neredeyse biraz daha uzman görüşü düzeyinde kalıyor, BIII kanıtı. Çünkü BAL da 1 olarak alalım diyoruz, BOS ta hala 0.5 alalım diyoruz. Ama öneri ne? Öneri şu: Her ne kadar bu kadar tartışmalı da olsa fikir verici olacağı için en azından AI düzeyinde olmasa bile invaziv aspergilloz yönünden riskin olduğunu düşündüğümüz vakalarda haftada iki veya 3-4 günde bir galaktomannan düzeyinin takibi kılavuzdaki öneri. Sistemik küf etkili tedavi alanlarda yalnız orada bir sıkıntımız var. Galaktomannan pozitifliğinin daha düşük olduğunu yalancı negatifliğin daha yüksek olduğunu biliyoruz. O bakımdan buradaki testin kullanılabilirliği biraz daha tartışmalı ama kullanalım mı? Eğer kılavuza bakarsak evet. Bu vakalarda da kullanmaya devam edelim. Yani profilaksi alıyor olması, vakanın en azından bugün için kılavuz bilgilerimiz diye bakacak olursak, hala bizim galaktomannan takibimizi gerektiriyor. Farklı veriler var, duyarlılığın ve özgüllüğün %82 ye kadar çıktığını ifade eden verilerde var, ki pediatrik çalışmaların bir tanesinde böyle bulunmuştu. Kullanılabilir mi? Kullanılabilir. Haftada iki mi? Evet, haftada ikiyle devam edelim. Beta-glukana baktığımızda genel olarak, ama tekrar söyleyelim çocuk verisi çok kısıtlı ve kesin olarak net 16 İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013
olarak çizilmiş bir cut-off değerimiz hala yok. Kılavuzda da bunun altı çizilerek ifade ediliyor. Ama devam edelim mi teste? Edelim diye de öneri var. Radyolojik değerlendirmede mutlaka şöyle söylemek lazım; evet kılavuz beş yaşın altında radyolojik bulguların özgün olmadığını söylüyor. Genellikle bulgularında nodül veya genel anlamda da kitle teşkil veya kitle görünümü veren infiltrasyonlar şeklinde olduğunu ifade edecek olursak eldeki verilerin de tartışmalı olabileceğini kabul edebiliriz. Dokümante edilmiş veya kuvvetle aspergilloz düşünülen vakalarda ele alındığında, 125 vakanın 65 inde nodül ki en sık görülen bu. Tipik Halo sign veya kaviter formasyon vakaların sadece 12 si veya 27 sinde var. Yani tipik görüntülemenin pediatride olmadığının tekrar altını çizelim. Özellikle bu vaka grubu incelendiğinde şunu da görüyoruz; Biraz daha Halo sign gibi kaviter lezyon gibi lezyonların adölesan dönemde hatta adölesanların da büyük yaş grubunda olduğunu görüyoruz. Yani yaş küçüldükçe bulgularımızın non-spesifik olduğunu en azından değerlendirmekte fayda var. Yapılmış olan çalışmalara, geriye dönük çalışmalara baktığımızda; Ama ECIL ne diyor? ECIL in değerlendirmesi şu: Eğer diyor hastanızın ateşi 96 saatten sonra hala devam ediyorsa, böyle bir durumda veya lokal bulgunuz varsa mutlaka tomografi, mutlaka demeyelim, çünkü burada da açıkçası öneri seviyesinde BII tomografi çekilmesini öneriyor. Buradaki en büyük sıkıntımız küçük çocuk. Çocuk hastada tomografinin taşıyacağı potansiyel riskler ama getireceği avantajlar olabilir mi? Evet olabilir, tomografiyi çekelim. Burada lütfen tekrar altını çizelim çekilmesi öneriliyor. Ama bulguların non-spesifik olduğunu değerlendirmekte İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013 17
fayda var. Atipik görünümlerin, pulmoner infiltrasyonların yani o tipik lezyonların dışında da invaziv aspergilloz infeksiyonlarında olabileceğini veya invaziv fungal infeksiyonlarda olabileceğini ECIL kılavuzu altını çizerek belirtiyor. Peki, nedir bundan bir basamak sonrası aslında kılavuzun burada gene uzman düzeyinin biraz daha kuvvetle önerisi böyle bir durumla karşılaştığımızda lütfen diyor, BAL yapın ve biyopsi ile değerlendirin. En azından bunların yapılması lazım. Bunlar yapılamıyorsa da bu sırada tedavinin tabi ki başlanmış olması gerekiyor ama bunlarla pre-emptif tedaviye gidilebilir mi? Gidilebilir. Peki, ne olabilir kanıtlanmış tedavilerdeki öneriler? Kılavuza bakacak olursak, birinci basamak önerisi şöyle ki: Peki, o zaman genel olarak bakacak olursak; uzamış ateşi olan hastalarda ne yapabiliriz? Kılavuzda şöyle deniliyor. İlk sonuçlar negatifse küf aktif profilaksiye devam edilmesi, eğer küf aktif profilaksi alıyorsa küf aktif antifungal ampirik tedaviye geçilmesi. Kan kültürü pozitifliğini yakaladıysak zaten o kültüre göre tedavinin yönlendirilmesi. Galaktomannanın birden fazla pozitifliği var ama tomografi bulgunuz yok. O zaman pre-emptif antifungal tedavi başlanmalı. Burada da tercihin biraz daha küf yönüne doğru kayması açıkçası öneriliyor. Akciğer bulgularınız pozitif, diğer radyoloji bulgularınız da pozitiflik tartışılabilir. Öyle bir durumda da preemptif tedavi olarak başlanması ve tanısal yaklaşımların vurgulanması isteniyor. Kanıtlanmış artık invaziv fungal infeksiyon varsa da uygun tedavi tercihine hareket edilmesi gerekiyor. Amfoterisin B nin lipid kompleksi, lipozomal amfoterisin B, vorikonazol burada ön plana çıkanlar. Vorikonazolün kanıt düzeyi sağkalım avantajı olduğu için AI, lipozomal amfoterisin B nin BI, kombinasyon tedavisiyse açıkçası tartışmalı görünmekle beraber uygulanabilir gibi görünüyor. En azından bizim buradaki kılavuzumuzda ki biz dönem dönem pediatride uyguluyoruz. Seçeneklerde şunun altını çizelim. Eğer santral sinir sistemi tutulumu varsa biraz daha vorikonazol ön plana çıkıyor. Eğer kullanımda renal problem varsa vorikonazol kullanılacaksa da oral tedavinin olabileceği söyleniyor. 18 İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013
açıkçası uzman düzeyinde granülosit transfüzyonu uzman düzeyinde görülüyor. Ama biz şu tedavide başarılı olamadığımız vakalarda veya tedavide istediğimiz sonucu erken dönem alamadığımız vakalarda uyguladığımızda kişisel tercih olarak veya Hacettepe tecrübesi olarak söyleyelim biraz daha granülosit transfüzyonunun avantajlı olduğunu ifade etmekte fayda var ki kullanıyor muyuz? Evet, biz kullanmaya çalışıyoruz. Aspergilloz tedavisi için baktığımızda, burada eğer ikincil basamak olarak değerlendiriliyorsa lipid kompleks geride kalmakla beraber lipozomal amfoterisin B biraz daha ön plana çıkıyor. Ama kaspofunginin ve vorikonazolün düzey takibiyle beraber öncesinde kullanılmadıysa olabileceği söyleniyor ki kaspofunginle bunu kurtarma tedavisi olarak geçtiğini belirtelim. Diğer seçenekler neler olabilir? İtrakonazol, biraz daha geri planda posakonazol, > 12 yaşındaki çocuklarda avantajlı gibi duruyor ama kılavuzdaki öneride şunun altını çizelim, orada da ilaç düzeyinin monitörizasyonuna vurgunun olduğunu belirtelim. Peki, kandida için aslında ilk kılavuz IDSA idi. Nötropenik olmayan çocuklarda flukonazol ve ekinokandinler ön plandaydı. Nötropenik hastalardaysa direkt olarak kaspofungin ve mikafungin ön plana çıkan ajanlar olarak görülmüştü. Peki, genel olarak başka ne yapabiliriz? Antifungal tedaviyi alan çocuklarda altta yatan hastalığın düzeltilmesi veya kontrolü aslında en büyük tedavi başarısını belirleyen faktörlerden bir tanesi: cerrahi olarak lezyonun küçültülmesi ve lezyonun çıkartılması. O da açıkçası tedavide öneriler arasında. Uygulanabilirliği tartışılabilir ama bunlar G-CSF, GM-CSF, IFN bunlar biraz daha ESCMID in sonraki kılavuzunda da benzer şekilde bunlar yer aldı. Ama ECIL kılavuzuna gelecek olursak; ECIL kılavuzunda da ilk tercihte eğer kandida dokümante edilmişse biraz daha ön plana kaspofungin ve diğer ekinokandinler şeklinde gelmekte. Alternatif olarak da lipozomal amfoterisin B nin olduğu gösterilmekte. İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013 19
Mukor, belki az ama mortalitesi çok yüksek, o bakımdan önemli yine kılavuzda yer alıyor. Buraya baktığımız zaman lipozomal amfoterisin B nin kanıt düzeyi biraz daha yüksek, posakonazol olabilecek tedavilerden bir tanesi gibi görünüyor. Kombinasyon tedavisi gene biraz daha olabilir gibi görünüyor. Eşlik eden destekleyiciler arasında belki burada vurgu yapılabilir, hiperbarik oksijenin de olduğunu mutlaka söyleyelim. Granülosit transfüzyonu biraz daha ön plana çıkıyor. yapmak gerekiyor ki pek çok çalışma bunu göstermiş vaziyette; ECIL in kılavuzunda da böyle. İtrakonazol tartışmalı olan noktalardan bir tanesi ama dozun pediatride gene yüksek olması gerekiyor. Posakonazol yetişkinde 400 + 400 günde iki doz, ama çocuğa geldiğiniz zaman, 13 yaşın üstünde, bunun minimum 600 + 600 şeklinde değerlendirilmesi gerekiyor. Vorikonazol için, doğru yetişkindeki doz daha düşüktü ama biz bugün çocuklarda 7 mg/kg iki doz şeklinde geçiyoruz. Profilaksi de 200 + 200 lük yetişkin dozu önerilebiliyor bazen ama pediatride kullanılacaksa mutlaka 400 lük olsun istiyoruz. Yani bu bilgilerin eşliğinde yürümekte fayda var. Ekinokandinlerde, benzer şekilde değerlendirdiğimiz zaman onlarda da aynı şeyler olduğunu söylememiz lazım. Ekinokandinlerde biz bugün için diyoruz ki kaspofungin 70 mg dan yükleme, 50 mg dan devam. Ama şunu da biliyoruz ki pediatride eğer siz 70 ile devam ederseniz ki bunu off the record olarak söyleyelim. Şimdi en azından arkadaşlar kayıt altına alıyorlar burada ama kayıt dışı olduğunu belirtelim. 70 mg dan devam edildiğinde sonucun daha iyi olduğunu da gösteren çalışmalar var. Biz dönem dönem hastalarımızda da kullanıyoruz. Kateteri var, kandida ürememiz var, çıkartamıyorsunuz; inanılmaz. İyi avantaj sağlıyor mu? Evet, aslında 70 mg ile devam etmenin biraz daha avantajlı olduğunu da belirtmekte fayda var. Şimdi sona doğru, en azından kılavuzdaki bu bilgilerden sonra şunun altını çizmemiz lazım. ECIL de çok güzel vurgu yapılmıştı; çocuklar biz yetişkinlerin birebir küçüğü olmadıkları için veya çocuklardaki dağılım hacmi farklı olduğu için, sıvı yapısı farklı olduğu için, metabolik süreç farklı olduğu için, pediatrik dozların farklı olduğunun mutlaka altını çizmek gerekiyor. Kullanımda bunu değerlendirmek gerekiyor. O bakımdan bazen kilogram bazen m 2 dozuyla hesap gerekiyor; standart doz uygulamalarının dışında. Flukonazolü yetişkinlerde kullanırken belki 5 mg diyeceğiz. Ama çocuğa geldiğimizde bunun mutlaka 8-12 mg/kg olması gerektiğinin vurgusunu Girişte söylemiştik, şunun altını tekrar çizelim: Bugün için FDA ruhsat başvurusu sırasında dedi ki, eğer yetişkin ruhsatı için başvuracaksanız çocuk çalışmalarına da ihtiyacımız var. Ama EMA da diyor ki, bir ilacın çocukta kullanılabilir olması için mutlaka klinik çalışmanın çocuklarda yapılmış olması gerekir. Farmakokinetik güvenlik çalışmalarının çocuklarda olması gerekir diyor. Toleransının gösterilmesi gerekir diyor. Ama bunun dışındaki etkinliğini ve başarısını göstermek istiyorsanız yetişkin verisini çocuğa uyarlayabilirsiniz diye ifade ediyor. Ama diğer yönden mutlaka çocuk çalışmalarının olması gerektiğini ifade edelim. 20 İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013
O nedenle de yetişkindeki verileri birebir çocuklara uygulayabilir miyiz? Tartışılır. Neden? Şunun için; çocuk tamamen farklı. Metabolik süreçte farklı, atılımında farklı, çocuğun vücut yapısı farklı. Yenidoğanda %90 larda sıvı komponenti olduğunu, dağılımın hacminin çok geniş olduğunu söylerken, çocuk yetişkin yaşa ancak 15 yaşından sonra geliyor. O nedenle bizim çocuk hastalardaki dağılım hesabımızı dikkatli kullanmamız, metabolik süreci dikkatli hesaplamamız, dozları ona göre ayarlamamız lazım. Azoller olarak bakarsak; itrakonazolü söylüyoruz. Kılavuzda vurgusu fazla ama şunu da değerlendirelim: Geniş bir dağılım hacmi var ve bunun yaş gruplarında özellikle de beş yaşın altında değerlendirilebilme şansı yok. O nedenle kılavuzda söyleniyor, deniliyor ki, itrakonazol beş yaşın altında tercih edilmemeli. Ama bizim kendi pratik yaklaşımımızda biz itrakonazole çok fazla bir önem yüklüyor muyuz? Hayır. Neden? Çünkü proteine çok yüksek oranda bağlanıyor, %1 lik bir kısmı serbest kalıyor ve bunun da dağılımı çok değişken olabiliyor. Çocukta değişiyor. Gıdalarla emilimi çok etkilenebiliyor. Ciddi bir mide ph sına ihtiyaç duyuyor. Biz çocuklarda kola içmesin ama itrakonazol alıyorsa da kola ile alsın demek zorunda kalıyoruz. Dozun stabil kalabilmesi çok zor. Etkinlik doz ile ilişkili, baktığımız zaman öyle bir sıkıntımız var. Genel anlamda baktığımız zaman; amfoterisin B kullanırken, bu ister lipozomal amfoterisin B ister klasik olsun, görece olarak renal kan akımının küçük çocuklarda daha az olduğunu yetişkinlerle karşılaştırdığımızda ve özellikle de lipozomal amfoterisin B nin HDL ile ilişkilendirilerek etki ettiğini düşündüğümüzde de çocukluk çağında HDL düzeyinin daha düşük olduğunu, bu bakımdan etkinliğin farklı olabileceğini değerlendirmek lazım. Öbür taraftan özellikle azollerin yıkımında rol alan enzimlere bakarsak, bunların satürasyonları beş yaşına kadar çok hızla artarak devam ediyor. Ama diğer taraftan ideal döneme gelişiyse ancak 10 yaşından sonra oluyor. Onu biliyoruz. O bakımdan bu yaş grubunda özellikle 10 yaşın altında doz hesaplaması ve doz ayarlayabilmesi İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013 21
sıkıntılı olabiliyor ki biz şunu biliyoruz. Eğer siz azol ilaç kullanacaksanız ki, bu vorikonazolde biraz daha ön plandadır. Mutlaka o dozun ideal doza yakın olması lazım. İdeal doz derken şunu vurgulayalım; doz düşük kalıyorsa etkinlik çok az, doz yüksek kalıyorsa enteresan olan veri bu, etkinlik gene azalıyor. Yani çok yüksek vermekte çok etkili olmuyor. O ideal aralığı yakalamak lazım. Peki, o zaman plazma monitörizasyonu uygulayabilir miyiz? Açıkçası onu Türkiye de rutin olarak uygulayan yok. Avrupa da da rutin olarak uygulayabilen, düzenli olarak takip edebilen bir merkez yok. Çünkü sonuç geç çıkıyor. Bugün için yetişkinlerde şunu söylebiliyoruz, üçüncü günden sonra doza bakılabilir. Ama pediatride bunun yedinci güne kayabileceği ifade ediliyor. Şimdi tedavi başlangıcının etkinliğiyle ne kadar erken başlarsak mortaliteyi o kadar azalttığımızı, gecikirsek mortalitenin arttığını söylerken, tedavi düzeyinin etkili olup olmadığını görmek için yedinci günü bekleyebilir miyiz? Açıkçası bu da tartışmalı noktalardan bir tanesi. Evet, doğru onaylılar, kandidiyazda ilk ampirik tedavide onayları var. Aspergillozda kurtarmada olabilirler. İlaç etkileşimleri bir başka nokta azollerde. Ama tekrar söyleyelim. Ekinokandinlerin çocuklarda yarı ömürleri biraz daha değişken. Biraz daha kısa o bakımından kullanımda doz aralığına dikkat etmekte fayda var. Ekinokandinlerde biraz önce söylemeye çalışmıştım. 22 İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013
Yükleme dozu demiştik. Az önce anlattık. Belki burada biz yükleme dozunu biraz daha fazla süreyle kullanabiliriz, uzun süre etkinlik açısından kullanabiliriz diye söyleyebiliriz. Ama tüm bunları toparlayacak olursak; - Serpil MIZRAKÇI: Güzel sunumuz için teşekkürler. Ben de Serpil e teşekkür ediyorum. Sağ olsun. Pediatride ideal bir antifungalin, tam olarak söyleyebilmek zor ama Kadıköy-Bostancı hattındaki dolmuş şoförü gibi olması gerekiyor. Sigarasını içecek, telefonla konuşacak, aynı zamanda çayını içiyor olacak, para üstünü verebilecek veya parasını alabilecek ve aracı da kullanacak. Yani bunların hepsini yapabilen ideal bir antifungal pediatride kesin ihtiyacımız olan ajan. Ama bugün için ona sahip değiliz o zaman etkinlik veya yan etki profilini çok iyi tartarak pediatrideki tedavi ya da takip kararlarını bu dengeyi kurarak vermemiz gerekiyor. Benim özellikle ECIL kılavuzuyla ilgili anlatmak istediklerim bunlardı. Sorularınız varsa belki alabiliriz. Tartışabiliriz, konuşabiliriz. Hepinize ben tekrar teşekkür ediyorum ve saygılarımı sunuyorum. Sağ olun. - Fatma Nurhayat BAYAZIT: Son derece keyifli doyurucu sunumuzun için çok teşekkürler. Teşekkürler Nurhayat çok sağ ol. - İtrakonazol profilaksisine alternatif bir öneriniz var mı? Profilakside itrakonazol olabilir ama bu da belki şöyle, hasta grubunu da düşünmemiz gerekiyor. Eğer yani bahsettiğimiz hasta bizim en azından kendi yaklaşımımızda flukonazolü biraz daha ön plana çıkartıyoruz ama. Bu hastada graft versus host gelişmiş, kemik iliği transplantasyonu hastasıysa mutlaka küf etkili bir tedaviye dönmek lazım. Ne olabilir? Buradaki tercihi belki şöyle yapabiliriz; lipozomal amfoterisin B nin alternatif gün kullanımı veya diğer taraftan vorikonazolün kullanımını biraz daha ön plana çıkartabiliriz ki eğer çocuk büyükse de posakonazol çok büyük bir avantaj sağlıyor. İtrakonazolün çocuklardaki gerçekten düzey ayarlaması, kullanımdaki uyum, gün içerisindeki mutlak iki doz kullanım zorunluluğu bunlar biraz daha dezavantaj. O bakımdan hastaya yönelik değerlendirip flukonazolü veya küf olasılığının arttığını düşünüyorsak da diğer seçenekleri ele alabiliriz. Vorikonazol dozunu; Hamdi abi geldi, onlar belki karşı çıkacaklar ama, İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013 23
biz pediatride kullanırken biraz daha yüksek dozu tercih ederek kullanıyoruz. Bugün için minimum kullandığımız doz 7 mg/kg olacak şekilde iki doz. Yetişkinde belki tek doza evet deniliyordur ama pediatride azollerin genel özelliği metabolizmasının hızlı olması nedeniyle eğer gerçek tedavi amaçlı verilecekse bunu iki doz vermeyi ön planda tercih edelim. 7 mg yani total 14 mg kaldı ki biz bunu biraz daha yüksek doza çıkabiliyor muyuz? Evet, çıkıyoruz. Ama tekrar altını çizelim; doz arttığı anda kan düzeyi çocukta her ne kadar lineer artıyor da olsa toksisitenin artışı bir olasılık, ikinci bir şey de vorikonazolün şöyle bir eğrisi var. Bu tarafta eksik kalıyorsa etkinlik az. Ama yüksek geldiğimizde de etkinlik azalıyor. O ideal aralığı tutturmak lazım. O bakımdan her zaman dozu artırmak da çok başarılı değil. Tekrar altını çizerek söyleyelim, biz ön plandaki kullanımı 7 diye ifade edelim. - Test MSD: Ateş Hocam Cerrahpaşa Tıp Fakültesinden selamlar. Cerrahpaşa ya ben de saygı ve sevgilerimi iletiyorum. Çok sağ olun. - Mehmet YALÇIN: Kateterli hastalarda kanıtlanmış kandida infeksiyonu kilit tedavisi deneyimlerinizi öğrenebilir miyiz? Şimdi arkadaşlar öncelikle şunu söyleyelim. Kateter varken, evet doğru ekonokandinler, kaspofungin biraz daha avantajlı. Ama öncelikle kateterin çıkartılması gene de tercih edilmeli. Çünkü bizim en son yaptığımız çok güzel bir çalışmamız var. Eda nın tez çalışmasıydı, orada da şunu gördük; kateterin kalması mortaliteyi her halükarda artırıyor. Ama kateteri çıkartılmayan çocuk hasta çok fazla var. Böyle bir durumda kilit tedavisini evet biz öneriyoruz ve kullanıyoruz ve biraz daha etkili ama şu an onu dokümante edecek kadar elimizde verimiz var mı? Yok, ama şunu söyleyebiliriz, gözlem olarak kendi kişisel gözlemim veya merkez deneyimi derseniz, evet biraz daha avantajlı ve öneriyoruz. Öyle söyleyeyim. - Nur ÖZ: Teşekkürler çok güzel bir sunumdu. Saygılarımızla. Çok sağ olun. - Altan ÜNVER: Güzel sunumunuz için çok teşekkür ediyorum. 24 İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013
Ben de çok teşekkür ediyorum. Her halde bu sefer bitti arkadaşlar. Herkese saygılar Hamdi abi söz sende. Evet, kapatırken öncelikle Ateş hocama çok teşekkür ediyorum. Son derece doyurucu ve bilgilendirici bir konuşma yaptı. Ben bu son toplantımızda bize bu olanağı sağladığı için Merck Sharp Dohme firmasına da sonsuz teşekkürlerimi iletiyorum. Aynı zamanda Bilimsel Bilişime de bu olanakları bize verdiği için ve başından beri hep destek olduğu için çok teşekkür ediyorum. Hepinize iyi günler diliyoruz. İNFEKSİYON DÜNYASI 17 Eylül 2013 25