Gastritlerin Sınıflandırılması ve Derecelendirilmesi

Derleme Gastritlerin Sınıflandırılması ve Derecelendirilmesi Classification and Grading of Gastritis Nesrin Gürsan 1 1 Atatürk Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı, Erzurum Yazışma Adresi: Dr. Nesrin Gürsan, Üniversite lojmanları, 45. Blok, No: 17, 25240, Erzurum. Tel: 0.442.2360078, e-posta: ngursan@atauni.edu.tr Özet Gastritler geniş histopatolojik ve topografik bir spektrumdur. Bu derlemede gastrik lezyonların anlaşılması için şu andaki durumu özetledik. Geleneksel histopatolojik verilere ilaveten patologlar gastrik enflamasyonda grade ve stage ilave etmeli, Gastritli hastalarda atrofik lezyonlarda entegre raporlarla klinisyenin durumu kolaylaştırılmalı. Summary In this review, we summarize the current understanding of the gastric lesions associated with an increased risk for cancer, and present the rationale for a proposal for new ways of reporting gastritis. In addition to the traditional histopathological data gathered and pathologists could add an assessment expressed as grading and staging of the gastric inflammatory and atrophic lesions such an integrated report could facilitate clinicians approach to the management of patients with gastric conditions. Anahtar Kelimeler: Gastrit, Sınıflama, Tip Keywords: Classification, Gastritis, Type 113

Gürsan Giriş G astritler geniş histopatolojik ve topografik bir spektrumdur. İlk kez 1947 yılında akut ve kronik olarak sınıflandırılmıştır. Daha sonra kronik gastritler yüzeyel ve atrofik olarak ikiye ayrılmıştır. Marshall ve Waren 1983 de yılında Campylobacter pyloridisin [helicobacter pylori (H. Pylori) ] gastrit nedenlerinden birisi olduğunu bulduktan sonra etyolojiye yönelik sınıflandırmalar yapılmaya başlanmıştır. Bu amaçla 1990 yılında Avustralya Sydney de bir grup gastropatolog toplanmış ve topografik, morfolojik ve etyolojik kriterler baz alınarak Sydney klasifikasyonunu [SS] hazırlamışlardır [1-4]. Bu sınıflama ile gastritlerin klinik, endoskopik ve morfolojik ilişkileri konusunda kolaylık sağlanmıştır [5,6]. Fakat 1994 yılında Texas Houston da SS nu tekrar gözden geçirilmiştir. Toplandıda genel prensipler korunmuş fakat histopatolojik görüntülerin standart derecelendirilmesi için görsel-analog skala hazırlanmıştır [4]. Atrofi derecelendirilmesinde uyumsuzluk saptanmış. Bunun üzerine 2002 yılında Sydney sınıflamasını yapan ekip metaplastik ve nonmetaplastik atrofi terimini önermiştir [7]. Günümüzde bu sınıflama kullanılmakta olup yeni revizyonlar yapılmaktadır. Biyopsi Bölgeleri: Mide biyopsileri büyük ve küçük kurvaturdan olmak üzere iki adet antrum iki adet korpus ve bir adet insisura angularisten alınmalı. Antrum biyopsileri pilora 2-3 cm uzaklıkta korpus biyopsileride kardiaya 8 cm uzaklıktan alınmalı [4,8,9] (Şekil 1). Endoskopist Patolog Arasındaki İletişim: Patolog biyopsinin lokalizasyonundan ve ilgili endoskopik ve klinik bilgilerden haberdar olmalı. Polip, kitle, erezyon, ülserler gibi fokal lezyonlar diagramda tanımlanmalı. Atrofi, metaplazi, ektopik mukoza gibi spesifik sorularla patolog uyarılmalı. Endoskopik resimler gönderilmeli. Özellikle son iki ayda kullanılan nonsteroid anti-inflamatuar ilaçlar. proton pompa inhibitorleri, antibiotikler ve antiasitler bildirilmeli. Tıbbi öyküsü belirtilmeli. Özel Boyalar: Hematoksilen eozin boyamasına ilaveten özellikle HP için modified Giemsa, Warthin-Starry, ve yeni Genta boyaması yapılmalı [1]. Alcian-blue [AB, ph 2.5], periodic acid Schiff [PAS] boyası metaplaziyi değerlendirmek için kullanılmalı. Topografi: SS na göre gastritlerin antral, fundik, pangastrit olmak üzere 3 topografik yerleşimi vardır. Pangastrit, antrum ve fundusun beraber tutulumunu belirtir. Morfoloji: Esas üç tip gastrit vardır: Akut, kronik ve özel formlar. Akut Gastrit Normalde lamina propriada çok az miktarda plazma hücresi ve lenfositin bulunur. Akut gastrit lamina propriada aşırı derecede nötrofil [PNL] olması durumunda söylenir. Fakat bu tabloya aşırı ödem, hiperemi, hemoraji ve erezyon eşlik edebilir. Alt tipleri tanımlanmıştır: a) Akut hemorajik ve eroziv gastrit. Bu akut kimyasal veya irritan incuri ile ilişkilidir. b) Akut helikobakter pilori gastriti. c) Akut flegmenöz ve süpüratif gastritis (Nadir olup fataldir, genellikle septisemilerde görülür. Çoğu vakalar otopsilerde izlenir). Kronik Gastrit: Lamina propriada lenfoplazmositer hücre infiltrasyonunu ifade eder. Diffüz veya odaksal olabilir. Yüzeyel veya değişik seviyelerde olabilir. Histolojik Özelliklerin Derecelendirilmesi: H. pylori, PNL infiltrasyonu, MNH infiltrasyonu, atrofi ve intestinal metaplazinin [İM] derecelendirilmesi esas alınmıştır. Bu beş parametre görsel- analog skala ya göre hafif, orta ve şiddetli olmak üzere üç dereceye ayrılmıştır [11], H. pylori Aktivitesi: İntestinal metaplazi olmayan alanlarda H. pylori aktivitesi değerlendirilmeli. (Tablo 1) Şekil 1 _ Mide biyopsisi örnekleme protokolu PNL Aktivitesi: İntraepitelyal nötrofil varlığı. H. pylori enfeksiyonu ile paralel olup enfeksiyon şiddetli ise nötrofillerde sayıca artmıştır. H. pylori eradikasyonundan kısa süre sonra nötrofil infiltrasyonu azalır. Kronik iltihabi hücrelerin olduğu zeminde PNL varlığı kronik aktif gastriti gösterir. Yüzey epiteli ve gastrik çukurcukların 1/3 den 114

Gastritler daha az ise hafif, 1/3-2/3 ise orta, 2/3 den fazla ise şiddetli olarak derecelendirilir[12]. Gastritin çoğu tiplerinde lamina propriada eozinofil infiltrasyonu vardır. Değeri bilinmez yalnız artmış sayısı HP eradikasyonunu gösterir. Kronik Enflamasyon: Normal gastrik mukozada x 40 büyük büyütmede 2-5 lenfosit, plazma hücresi ve makrofaj bulunur. Diğer bir yaklaşım fovealar arasında 2 veya 3 lenfosit veya plazma hücresinin varlığı normaldir Eğer plazma hücresi belirginse kronik enflamasyonu gösterir. Değerlendirme lenfoid foliküllerden ve lenfosit topluluklardan uzaktaki alanlarda yapılmalı [3]. İntestinal Metaplazi: Bütün gastritlerde görülür hastalığın prevelansi ile görülme oranı artar [13]. Komplet ve inkomplet olmak üzere ikiye ayrılır. İnkomplet olanlarda Tip 2 ve 3 olmak üzere ikiye ayrılır. Komplet intestinal metaplazi Tip I dir. Nonsekretuar absorbtif hücreler ve sialomüsin sekrete eden goblet hücreleri içerir. Tip II: Nötral ve asit sialomüsin sekrete eden kolumnar hücreler ile sialomüsin içeren goblet hücreleri bulunur. Tip III: Sülfomüsin sekrete eden kolumnar hücreler ile sülfomüsin ve sialomüsin içeren goblet hücreleri bulunur [6,8,9]. Sülfomüsin sialomüsinden high iron diamine G Alcian blue boyası kullanılarak ayrılır. Metaplazik hücrelerdeki Asidik glikoproteinler ph 2,5 da AB/PAS teknikle gösterilir. Nonmetaplazik gastrik mukozada mükoz glandlarda ve yüzeyel ve fovealar epitelde nötral müsin vardır ve pembe boyanır. Asidik müsin ise mavi boyanır [13]. Tip III de ayrıca belirgin glandüler distorsiyon vardır ve paneth hücresi yoktur. Son zamanlarda mucin core proteinlerin [MUC] farklı tiplerinin ekspresyonu ile intestinal metaplazi Şekil 3 _ Atrofinin değerlendirilmesi ayrılmıştır. Normal gastrik mukoza MUC1 ve MUC5AC yi foveolar epitelde eksprese ederken MUC6 derin glandlarda eksprese edilir [14]. MUC2 bütün tiplerde sekrete olduğu halde MUC1, MUC5AC ve MUC6 komplet tipte ekspre olmaz fakat inkomplet tipte ekspre olur [13,15-17]. İntestinal metaplazi malignensiye predispose bir durumdur. Tip I ve II de risk azdır [17]. Glandüler Atrofi: Mukozadaki glandüler dokunun kaybına gastrik mukoza atrofisi denir. Değerlendirmek zordur. Genellikle yerinde fibröz doku artmıştır. Fakat küçük atrofileri değerlendirmek daha zordur. İntestinal metaplazinin eşlik etmesi anlamlıdır. Gözlemciler arasında belirgin fark vardır. Bu yüzden değerlendirirken görsel- analog skala yerine metaplastik / nonmetaplastik atrofi tanımı önerilmektedir [1,7] (Şekil 2). Bu sınıflamada atrofi belirsiz dışındakiler hafif, orta ve şiddetli olarak sınıflandırılır. Mukozanın 1/3 kapsarsa hafif, 1/3-2/3 orta ve 2/3 den fazlası şiddetli olarak derecelendirilir (Şekil 3). Atrofik gastritler gastrik kanserler için önemli risk faktörü olup atrofik değişiklerin yayılımı ve topografisi kanser gelişim riski ile ilişkilidir [ 9,18,19] (Şekil 4). Son yıllarda uluslararası gastrointestinal patoloji çalışma gurupları yeni stagleme terimini getirmişlerdir. Buna göre düşük stagler kanser riski düşük vakalar yüksek stagler ise kanser riski yüksek vakalar olarak bildirilmiştir [18]. Şu andaki raporlar gastroenerologlara gastritlerin kanser gelişimi riski açısından önemli bilgi vermez. Diğer Histolojik Özellikler: Yüzey Epitelyum Hasarı, Müsin Azalması ve Erezyon. Derecelendirilmesine gerek yoktur. HP enfeksiyonunda sık Şekil 2 _ Midedeki normal ve atrofik glandlar. 1: Normal mukosekretuar gland. Mukosekretuar hücrelerden oluşan gland yapıları(sarı çizgi). Süperfisial tabaka ve proliferatif zon pembe çizgi. 2: Mukosekretuar glandlarda nonmetaplastik atrofi. Gland sayısı azalmış. Gland profili basit glandlar mukozal tabana ulaşmıyor. 3: Metaplastik atrofi (intestinal metaplazi). Gland profili basit. İntestinal kript gibi görünüyor (mavi boya). 4: Normal okzinitik gland (yeşil renk ). 5: Oksinitik glandda non metaplastik atrofi. Glandların görünümü kısa ve tubular yapılar mukozal tabana ulaşmamış. 6: Oksinitik hücrelerde psödopilörik metaplazi, parietal ve esas hücreler. Şekil 4 _ Stage 0 dan 4 e kadar atrofinin yayılımı 115

Gürsan görülür. Yüzey epitelyum kopması gerçek erzyondan ayrılmalı. Gerçek erezyonda bitişik epitelde nötrofil birikimi, fibrin ve rejeneratif değişilliker görülür [1,3]. Lenfoid Foliküller: Germinal merkezli lenfoid agregatlar HP enfeksiyonunu gösterir. Geniş ve düzensiz şekilli lenfoid foliküllerde MALTOMA yönünden dikkat edilmeli [2,4]. Foveolar Hiperplazi: Bütün gastrit tiplerinde görülür kimyasal gastritte daha belirgindir. Foveaların boyları uzamış ve kıvrıntıları artmıştır. Hücrelerin nisbeten nükleusu irileşmiş ve müsin deplesyonu artmıştır [3]. Psödopilörik Metaplazi: Genellikle otoimmun gastrit endokrin benzeri hücre hiperplazisi eşlik eder. G hücreleri eşlik etmez (yani gastrin için immunreaktivite yoktur). Halbuki normal olarak antral glandlara eşlik eder. Psödopilörik pepsinojen I ve II içerir gerçek antral glandlar yalnızca pepsinojen II içerir. Büyük kurvatur ve korpustan alınan biyopsilerde parietal hücrelrin yokluğu ile psödopylörik metaplazi görülür [7]. Pankreatik (Asinar) Metaplazi: Gastrik biyopsilerin %1-2 de görülür. İntestinal metaplazi ve kronik gastrite eşlik eder fakat önemi bilinmiyor. Bu parametreler baz alınarak gastritler üç derece değerlendirilmesi yapılmış. Hafif, orta, şiddetli. Değerlendirilmesi yapılamayan parametreler ise iki alt guruba ayrılmıştır: Nonspesifik: Patogonomik olmayan değişiklikleri ifade eder. Spesifik: Özel histopatolojik görünümleri olan gastritleri ifade eder. Spesifik Gastritler: 1. HP Gastrit: Sıklıkla antrum ve kardiada lokalizedir. Akut gastrit, kronik aktif gastrit ve kronik atrofik gastrite yol açar. Akut Resim 1 _ HP gastriti [HE x 200] Resim 2 _ Lenfositik gastrit [HE x 200] gastrit: Gastrit pit boyunca nötrofilik infiltrasyon vardır. Sitoplazmik şişme vakuolizasyon, yüzey fovealar hücrelerde deskuamasyon görülür. Nötrofil HP bir arada epiteli harap eder müköz boyun hücrelerinde ölen hücrelerin yerini kaplamak adına hiperplazi izlenir. Yüzeyde foveollerde HE boyası ile 2-3 mikron uzunluğunda bakteri elemanları görülür. Kronik aktif gastrit: Akut gastrit üzerine hızla kronik enflamasyon eklenir. Nötrofil, eozinofil, makrofajlar, plazma hücresi ve mast hücresi mukozayı infiltre eder. Aktif gastrit terimi enzimatik olarak aktif nötrofillere ek olarak kronik enflamasyonun varlığını işaret eder. Kronik atrofik gastrit: Başlangıçta kronik enflamasyon antrumun küçük kurvaturu boyunca süperfisial gastrik mukozada sınırlıdır. Zamanla enflamasyon konfluent bir görüntü alır. T hücreleri epitelyum ve lamina propriada sayıca artar. Lenfoid foliküller oluşturur. Lenfoid birikimlerin varlığı HP için çok önemlidir. Multifokal atrofiler görülür. Atrofi geliştikten sonra intestinal metaplazi gözlenebilir [2,8,10,14] (Resim 1). 2. Kimyasal veya Reaktif Gastrit: HP gastritlerinden sonra ikinci en yaygın gastrit tipidir [4,11,20,21]. Mukozada fovealar hiperplazi, lamina propriada ödem, düz kas proliferasyonu izlenir. İltihabi hücreler tek tük veya hiç yoktur [4,11,13,20,21]. Etyolojide bazı kimyasal irritanlar, ilaçlar, parsiyel gastrektomili hastalardaki gastroenterik anastomozlar, safra reflüsü sorumludur. Radyasyon gastriti: En erken değişiklikler radyasyondan 8-10 gün sonra ortaya çıkar. Gastrik çukur epitellerinde karyoreksis ve sitoplazmik eozinofili. Mukozal ödem, konjesyon, submukozal kollajen telenjektazi ve fibrin. Takiben nükleer atipi ve nekroz. Eğer şiddetli ise ülser ve hemoraji, damar endotelinde şişme ve fibrinoid nekroz. İyileşme 3. haftada başlar ve 2-3 ay sürer [20] 3. Lenfositik Gastrit: Haot ve ark. tarafından tanımlamıştır. Kronik gastritlerin %1,5-4 ünü oluşturur. Endoskopik olarak normal veya mukozal nodüller, erezyonlar ve variolliform yapı izlenir. Çok sayıda matür lenfositlerin yüzeyel ve fovealar epitele infiltrasyonu ile karekterizedir. Lenfosit sayısı normalde 100 hücrede 3 civarında HP enfeksiyonlarında 5 civarın- 116

Gastritler (periodic acid Schiff positive) üreten glandlar alır (Psödopilörik metaplazi). İki farklı formu vardır. Aktif form: Özellikle periglandüler lenfosit infiltrasyonu korpus glandlarının lokal destrüksiyonu ve parietal hücre hipertrofisi ile karekterizedir. Burned formu: Parietal hücrelerinin total atrofisi düşük derecede kronik enflamasyonla karekterizedir [2,21] (Resim 3). 6. Granulomatöz gastrit: Yabancı cisim granulomları (baryum, kaolin, talk, gıda vs), enfeksiyoz granulomlar (tüberküloz, sifiliz, mantar ve parazitik enfeksiyonlar), idiopatik granulomatöz hastalıklar (chron hastalığı, sarkoidoz, idiopatik). İlaç (kokain) bağımlılarındaki granulomatöz gastritler, Eozinofilik granulom, alerjik granulom, plazma hücreli granulom vs. 7. Enfeksiyöz Gastritler: Virütik (Sitomegalovirüs enf, herpes simpleks, kızamıkçık), bakteriyal (mikobakterium tüberkülozis, sifiliz, whipple hastalığı), Strongyloides, kriptosporidiozis, anisakiasis, askaris, fungal (histoplazma, kandida, aspergillus) ajanlar enfeksiyöz gastrite yol açar. Özellikle immunosüpresif hastalarda görülür [3,4] (Resim 4). Resim 3 _ Otoimmun gastrit [HE x 200] da iken bunlarda 25 civarındadır. Çölyak hastalığındakine benzer infiltrasyon vardır. Genellikle çölyak hastalığı ile ilişkilidir. Daha az olarak Chron hastalığı HIV enfeksiyonu gastrik lenfoma ve özofagus karsinomu ile ilişkilidir. Lenfositlerin çoğunluğu CD 3 pozitiftir. Endoskopik olarak gastrit görülür [3,4,20] (Resim 2). 4. Kollejenöz gastrit: Kalınlaşmış subepitelyal kollajen bantı ve lamina propriada artmış sayıda enflamatuar hücrelerle karekterizedir. Kollajen bantının kalınlığı ort 30-40 µm. Yüzey fovealar epitelinde kuboidal değişiklik müsin azalması gibi degeneratif değişiklikler izlenir [3,4,20]. Çocuk ve erişkin olmak üzere iki alt tipi vardır. Biriken kollajen Tip 3 ve 6 dır. Tip 4 ve laminin yoktur [21]. Masson s trikrom boyası ile kollajen birikimi gösterilebilir [20]. 5. Otoimmun Gastrit: Kronik gastritlerin %10 unu oluşturur. Hipokloridi, aklorhidri yüksek serum gastrini ile seyreder. Genellikle semptom olmaz %90 antiparietal hücre antikorları, %60 antiintrensek antikorlar pozitiftir. Özellikle korpus ve fundus mukozası olmak üzere glandüler atrofi baskındır. Lamina propriada diffüz ve derin lenfoplazmositik infiltrasyon görülür. Lineer ve nodüler nöroendokrin hücre metaplazisi ve parietal hücre psödohipertrofisi vardır [11,20]. Oksinitik glandlar kaybolur yerini nötral müsin Resim 4 _ CMV gastriti [HE x 400] Teşekkür: Arşivinden faydalandığım Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalına teşekkür ederim. Kaynaklar 1. Massimo Rugge MD, Robert M. Genta MD. Staging and grading of chronic gastritis. Hum Pathol 2005; 36: 228 33. 2. Aydin Ö, Egilmez E, Karabacak T, Kanik A. Interobserver variation in histopathological assessment of Helicobacter pylori gastritis. World J Gastroenterol 2003; 9: 2232-5. 3. Price AB. The Sydney System: histological division. J Gastroenterol Hepatol.1991; 6: 209-22. 4. Price AB, Misiewicz JJ. Sydney classification for gastritis. Lancet. 1991; 19: 337-873. 5. Demir M, Neşe N, Saruç M, Yüceyar H, Ayhan S. Features of incisura angularis biopsies in dyspeptic cases. Turk J Gastroenterol 2001; 12: 211-3. 6. El-Zimaity H, Ramchatesingh J, Saeed MA, Graham DY History. Gastric intestinal metaplasia: subtypes and natural. J. Clin. Pathol 2001; 54: 679-83. 7. Rugge M, Correa P, Dixon MF ve ark. Gastric 117

Gürsan mucosal atrophy: interobserver consistency using new criteria for classification and grading. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1249-59. 8. El-Zımaıty H, Md, Davıd Y. Graham, Md. Evaluation of Gastric Mucosal Biopsy Site and Number for Identification of Helicobacter pylori or Intestinal Metaplasia: Role of the Sydney System. Hum Pathol 2003; 30: 72-7. 9. Nomura A. Searching for the causes of gastric cancer. Hawaii Med J 2002; 61: 33-4. 10. Genta RM, Robason GO, Graham DY. Simultaneous visualization of Helicobacter pylori and gastric morphology: a new stain. Hum Pathol 1994; 25: 221-6. 11. Price AB. Classification of gastritis--yesterday, today and tomorrow. Verh Dtsch Ges Pathol. 1999; 83: 52-5. 12. Öztürk S, Serinsöz E, Kuzu I ve ark. The Sydney System in the assessment of gastritis: Inter-observer agreement. Turk J Gastroenterol 2001; 12: 36-9. 13. Dixon MF, Genta RM, Yardley JH, Correa P. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994. Am J Surg Pathol. 1996; 20: 1161-81. 14. Piazuelo MB, Haque S, Delgado A, Du JX, Rodriguez F, Correa P. Phenotypic differences between esophageal and gastric intestinal metaplasia. Modern Pathology 2004; 17: 62 74. 15. Cornberg M, Enss ML, Makkink MK ve ark. Variation of human mucin gene expression in gastric cancer cell lines and gastric mucous cell primary cultures. : Eur J Cell Biol 1999; 78: 832-41. 16. Taylor KL, Mall AS, Barnard RA, Ho SB, Cruse JP. Immunohistochemical detection of gastric mucin in normal and disease states. Oncol Res 1998; 10: 465-73. 17. Asaka M, Sugiyama T, Nobuta A, Kato M, Takeda H, Graham DY. Atrophic gastritis and intestinal metaplasia in Japan: results of a large multicenter study. Helicobacter 2001; 6: 294-9. 18. Sipponen P, Kimura K. Intestinal metaplasia, atrophic gastritis and stomach cancer: trends over time. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994; 6: 79-83. 19. Rugge M, Genta RM; OLGA Group. Staging gastritis: an international proposal. Gastroenterology 2005; 129: 1807-8. 20. Alderuccio F, Toh BH. Immunopathology of autoimmune gastritis: lessons from mouse models. Histol Histopathol. 2000; 15: 869-79. 21. Stolte M, Meining A. The updated Sydney system: classification and grading of gastritis as the basis of diagnosis and treatment. Can J Gastroenterol 2001; 15: 591-8. 118