Plevral Sıvı ve Serumda β 2 -Mikroglobulin Düzeyinin Tanısal Değeri

Plevral Sıvı ve Serumda β 2 -Mikroglobulin Düzeyinin Tanısal Değeri Hasan ÖLMEZ*, Aydan ÇAKAN*, Ayşe ÖZSÖZ*, Füsun ERCİYES** * İzmir Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Kliniği, ** İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya Laboratuvarı, İZMİR ÖZET Bu çalışmanın amacı, malign ve benign plörezi olgularında serum ve plevral sıvı (PS) β 2 -mikroglobulin düzeyinin tanıya katkısını araştırmaktı. Çalışmaya toplam 70 hasta ile 20 kişilik kontrol grubu dahil edildi. Hasta grubunda ortalama yaş 51 yıl, kontrol grubunda ise 33 yıl idi. Malign hastalıklarda serum ve değerlerinin artmış olduğu görüldü. Malign ve benign hastalıkların serum ve PS değerleri karşılaştırıldığında aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. Parankim infiltrasyonu olan tüberküloz (TB) plörezili hastaların serum ve değerlerinin kontrol grubu ve diğer tüm hastalıklara göre %1 hata düzeyinde anlamlı olarak artış gösterdiği görüldü (p< 0.01). En yüksek serum ve değerleri pnömonili hasta grubunda görüldü. Serum ve PS de β 2 -mikroglobulinin sınır değeri 0.22 mg/dl olarak alındığında malign hastalıklarda sensitivite serumda %23.1, plevrada %80.8; spesifisite ise %57.1 ve %33.9 olarak bulundu. TB plörezili hastalar için ise serumda sensitivite %22.7, plevrada %90.5; spesifisite de sırasıyla %20.7 ve %4.4 olarak bulundu. Sonuç olarak; serumda ve PS de yüksek β 2 -mikroglobulin değerlerini saptamak ayırıcı tanı için ek bir katkıda bulunmadı. PS ve serum değerlerindeki yükseklik abartılı bir immün yanıtın göstergesi olabilir. Ancak bu konuda daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır. ANAHTAR KELİMELER: Plevral efüzyon, β 2 -mikroglobulin SUMMARY DIAGNOSTIC VALUE OF β 2 -MICROGLOBULIN LEVEL IN PLEURAL EFFUSIONS AND SERUM This study aimed to investigate the contribution of β 2 -microglobulin levels of pleural effusion and serum to the diagnosis of malignant and benign cases. In patient group; (total 70) mean age was 51 years and in control group (total 20) mean age was 33 years: We determined that β 2 -microglobulin levels of pleural effusion and serum were increased in malignant diseases. When we compared the level of β 2 -microglobulin of malignant diseases with benign diseases, there wasn t statistically significant difference between them. β 2 -microglobulin levels of serum and pleural effusion of tuberculosis pleurisy with parenchymal infiltration were significantly higher than control group and the other diseases with a 1% error rate (p< 0.01). The highest pleural and serum β 2 -microglobulin levels were measured in patients with pneumonia. When we take the limit level of serum and pleural effusion of β 2 -microglobulin as 0.22 mg/dl, we found that the sensitivity in serum and pleural effusion was 23.1% and 80.8% respectively and specificity in serum and pleural effusion was 57.1% and 33.9% respectively in malignant diseases. For tuberculous pleurisy, sensitivity in serum and pleural effusion were 22.7% and 90.5% respectively, specificity in serum and pleural effusion were 20.7% and 4.4% respectively. As a conclusion determination of high level of β 2 -microglobulin didn t make an extra contribution to differential diagnosis. 25

Ölmez H, Çakan A, Özsöz A, Erciyes F. The high level of pleural effusion and serum β 2 -microglobulin can be a sign of excessive immun response. But we need more comprehensive studies in this subject. KEY WORDS: Pleural effusion, β 2 -microglobulin GİRİŞ Plevral efüzyon birçok hastalığın seyrinde görülebilen çoğu kez eşlik ettiği hastalığın prognozunu primer olarak etkileyen bir durumdur. Plevral sıvı (PS) varlığında transüda-eksüda ayrımı yapmak için ilk tercih edilen yöntem Light kriterleridir. Eğer sonuç alınamazsa albumin gradienti veya PS ve serum kolesterol ölçümleri bize yardımcı olabilir (1-3). Bu tetkikler yapılmasına rağmen tanı konulamayan olgularda son yıllarda PS Adenosine Deaminase (ADA), lizozim, ferritin, C-reaktif protein (CRP), α 2 -makroglobulin, α 1 -asid glikoprotein, düzeylerinin tanıya katkısı araştırılmış, ancak kullanılabilir bir yöntem bulunamamıştır (4). β 2 -mikroglobulin eritrositler ve trofoblastik hücreler haricinde tüm çekirdekli hücrelerde ve vücut sıvılarında bulunan bir proteindir. Malign hücrelerin normal hücrelere oranla daha fazla β 2 -mikroglobulin ürettiği gösterilmiştir. Birçok malign hastalıkta özellikle lenfoproliferatif hastalıklarda, immüniteyi etkileyen hastalıklarda, infeksiyonlarda ve otoimmün hastalıklarda serum ve değişik vücut sıvılarında β 2 - mikroglobulin artışı saptanmıştır (5,6). Bu çalışmada, serum ve in malign ve benign plörezi olgularında tanıya katkısı araştırılmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM Nisan 1999-Ekim 2001 tarihleri arasında kliniğimizde plevral efüzyon nedeniyle tetkik edilen serum kan üre nitrojeni (BUN) ve kreatinin değerleri normal sınırlar aralığında (BUN 0-20 mg/dl, kreatinin 1.2 mg/dl) olan 70 hasta (58 i kadın, 12 si erkek) ve 20 kişilik kontrol grubu (7 si kadın, 13 ü erkek) çalışmaya alındı. Hastaların, iki yönlü akciğer grafileri çekildi, rutin biyokimyasal ve hemogram tetkikleri, plevral ponksiyon ve kapalı plevra biyopsileri yapıldı. Plevral ponksiyon materyali biyokimyasal [total protein, albumin, globulin, laktat dehidrogenaz (LDH), şeker, ph], bakteriyolojik [Gram boyama, aside dirençli basil (ARB) direkt bakısı, Löwenstein-Jensen besiyerine ekim, nonspesifik bakteri kültürü] ve sitolojik olarak incelendi. Plevral biyopsi materyalinin patolojik incelenmesi yapıldı. Çalışma grubundaki hastalar aşağıdaki kriterlere göre gruplara ayrıldı. 1. Tüberküloz (TB) plörezi: Plevral biyopsi materyalinde kazeöz granülom saptanan veya PS direkt bakısında veya kültürde ARB saptanan veya PS ile birlikte akciğer parankimde aktif akciğer TB si ile uyumlu lezyonları olup ARB pozitif saptanan hastalar. 2. Malign plörezi: Plevral ponksiyon veya plevral biyopsi materyalinin incelenmesinde malign hücre görülen hastalar. 3. Parapnömonik plörezi: Klinik ve radyolojik olarak pnömoni düşünülen, PS eksüda niteliğinde olan ve tedavi sonrası regresyon görülen hastalar. 4. Diğer hastalıklar: Karaciğer sirozu, Crohn hastalığı, mezotelyoma (patolojik olarak tanı almış) ve konjestif kalp yetmezliği. 5. Kontrol grubu: Herhangi bir yakınması olmayan kişiler seçilmiş olup kan örnekleri alınmıştır. Çalışmaya alınan hastalardan eş zamanlı PS ve kan örnekleri; kontrol grubundan sadece kan örnekleri alındı. Kan örnekleri 15-20 dakika kadar oda ısısında pıhtılaşmaya bırakıldı. Sonrasında PS ve kan örnekleri 4000 devirde beş dakika santrifüj edildi. Elde edilen örneklerden 2 ml alınarak -20 C de saklandı. Toplanan materyaller İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya Laboratuvarları nda değerlendirmeye alındı. İmmün neflometrik yöntemle değerlendirildi. Bu yöntemde latekse bağlı β 2 - mikroglobulin antikorlarının çalışma örneklerinde bulunan antijenlerle reaksiyona girmesiyle oluşan aglütinasyondan sonra antijen-antikor kompleksi neflometrik olarak tayin edildi. Araştırma verilerinin değerlendirilmesinde, istatistiksel yöntemler yazılımı içeren SPSS 10.0.1 for 26

Plevral Sıvı ve Serumda β 2 -Mikroglobulin Düzeyinin Tanısal Değeri Windows (1999) ve SYSTAT 9 for Windows paket programlar kullanılarak, veride güvenilirlik testi yapılmış, daha sonra grafik, korelasyon, regresyon, ANOVA, F-testi, t-testi uygulamaları gerçekleştirilmiştir (%1 hata düzeyinde önemli= p< 0.01, %5 hata düzeyinde önemli= p< 0.05 olarak alınmıştır). SONUÇLAR Çalışma grubuna alınan hastaların 58 (%82.8) i kadın, 12 (%17.1) si erkekti. Kontrol grubunun ise 13 (%65) ü erkek, 7 (%35) si kadındı. Çalışma ve kontrol grubunun genel özellikleri Tablo 1 de görülmektedir. Çalışma grubu profilinde; malign plörezi %37.1, TB %31.4, pnömoni %13, tanı almamış eksüda %9, konjestif kalp yetmezliği %4.28, karaciğer sirozu %1.42, mezotelyoma %1.42, Crohn hastalığı %1.42, poliserozit %1.42 oranında bulunmakta idi. Çalışma ve kontrol gruplarında, serum ve PS β 2 - mikroglobulin değerlerinin her iki cins arasında önemli bir farklılık göstermediği görülmüştür (Tablo 2). Ancak çalışma grubu serum değerlerinin kontrol grubuna oranla daha yüksek olduğu görülmektedir. Ortalama değerler arasındaki bu farklılık, istatistiksel olarak t-testi sonuçlarına göre %1 hata düzeyinde önemli görülmektedir (p< 0.01). Çalışma grubunda, PS değerleri serum değerlerinden daha yüksek bulunmuştur. Bu farklılık istatistiksel olarak %1 hata düzeyinde önemli bulunmuştur (p< 0.01). Çalışma grubunda, transüda ve eksüda olgularında PS ve serum β 2 -mikroglobulin değerlerine bakıldığında; 70 hasta arasında transüda oranı %5.71 Tablo 1. Çalışma ve kontrol grubunun yaş dağılımı (yıl). Çalışma grubu Kontrol grubu En küçük yaş 16 21 En büyük yaş 87 60 Değişim aralığı 71 39 Ortalama yaş 51 33 Median yaş 53.5 28 Standart sapma 18.5 10.8 iken, eksüda oranı %94.29 dur (Tablo 3). Transüda ve eksüda gruplarında, serum değerleri bakımından istatistiksel olarak önemli bir fark olmamakla birlikte; transüda grubunda daha yüksek bir değer eğilimi görülmüştür. Plevra değerlerine göre yapılan değerlendirmede ise; istatistiksel olarak önemli bir farklılık olmamasına rağmen, serum değerlerinde izlenenin aksine, eksüda grubunun plevra değerlerinin daha yüksek olduğu saptanmıştır. Malign ve benign plörezili olgular PS ve serum β 2 - mikroglobulin değerleri bakımından değerlendirildiğinde; her iki grup arasında plevra ve serum değerleri bakımından farklılık saptanmamıştır (Tablo 4). Ancak plevra değerleri serum değerlerinden yüksek bulunmuştur. Bu farklılık istatistiksel olarak önemli görülmüştür (p< 0.01). Aktif akciğer TB si + plörezi, TB plörezi ve kontrol grubunda yer alan hastaların plevra β 2 -mikroglobulin ve serum β 2 -mikroglobulin değerleri karşılaştırıldığında; aktif akciğer TB si + plörezi tanısı konulan hastaların oranı %13.64 iken, TB plörezi tanılı hastaların oranı %86.36 dır (Tablo 5). Aktif akciğer TB si + TB plörezi tanısı konulan hastaların PS (0.78 ± 0.72) ve serum (0.34 ± 0.32) değerleri TB plörezi de dahil olmak üzere, diğer hastalıkların PS ve serum değerlerine oranla yüksek bulunmuştur (p< 0.01). Malign plörezilerin orjinine göre PS ve serum β 2 - mikroglobulin değerleri değerlendirildiğinde; bronş kanseri (0.30 ± 0.26) ve meme kanseri (0.20 ± 0.08) gruplarının serum değerleri kontrol grubuna (0.12 ± 0.03) oranla daha yüksek ve farklılıklar istatistiksel olarak önemlidir (p< 0.05) (Tablo 6). Tüm hasta grupları ve kontrol grubu karşılaştırma sonuçları toplu olarak değerlendirildiğinde; serum değerleri bakımından, kontrol grubuna göre hastaların daha yüksek değer gösterdiği ve bu farklılığın istatistiksel olarak %1 hata düzeyinde önemli olduğu görülmüştür (p< 0.01) (Tablo 7). TB plörezi grubunun serum değerlerinin diğer hasta grupları ve kontrol grubuna göre %1 hata düzeyinde önemli bir farklılık gösterdiği söylenebilir (p< 0.01). Mezotelyoma tanılı bir hastada serum değeri yüksek görülmesine karşın sadece bir adet olması bakımından istatistiksel olarak karar verilmesi sakıncalıdır. Ancak laboratuvar bulgusunun yüksek olduğu (0.30 mg/dl) açıktır. 27

Ölmez H, Çakan A, Özsöz A, Erciyes F. Tablo 2. Çalışma ve kontrol gruplarında PS ve serum β 2 -mikroglobulin değerlerinin her iki cinsteki dağılımı. Hastalar 70 0.10 1.60 0.36 ± 0.21 0.10 0.42 0.22 ± 0.15 Kadın 58 0.10 1.60 0.38 ± 0.23 0.10 0.80 0.22 ± 0.15 Erkek 12 0.12 0.50 0.36 ± 0.10 0.10 0.80 0.21 ± 0.11 Kontrol grubu 20 0.10 0.18 0.12 ± 0.03 Kadın 7 0.10 0.16 0.11 ± 0.02 Erkek 13 0.10 0.18 0.12 ± 0.03 Toplam 90 0.10 0.80 0.19 ± 0.14 PS: Plevral sıvı. Tablo 3. Transüda-eksüda grubunda PS ve serum β 2 -mikroglobulin değerleri. Transüda 4 0.22 0.35 0.28 ± 0.06 0.22 0.35 0.27 ± 0.06 Eksüda 66 0.10 0.60 0.35 ± 0.13 0.10 0.80 0.21 ± 0.15 Kontrol 20 0.10 0.18 0.12 ± 0.03 PS: Plevral sıvı. Tablo 4. Malign ve benign plörezi ile kontrol grubunda PS ve serum β 2 -mikroglobulin değerleri. Malign plörezi 26 0.10 0.60 0.35 ± 0.13 0.10 0.50 0.21 ± 0.11 Benign plörezi 38 0.11 0.60 0.35 ± 0.12 0.10 0.80 0.21 ± 0.15 Kontrol 20 0.10 0.18 0.12 ± 0.03 PS: Plevral sıvı. Hasta grubu kendi içerisinde, tanı gruplarına ve PS değerlerine göre karşılaştırıldığında, en yüksek ortalama değerin pnömoni (0.41 ± 0.14) hasta grubunda olduğu görülmektedir. Bunu ikinci sırada TB plörezi (0.39 ± 0.29) grubu izlemektedir. Karaciğer sirozu tanısı konulan hastanın değeri 0.43 mg/dl gibi büyük bir değere sahip olmasına karşın istatistiksel olarak değerlendirilmesi örnek yetersizliği nedeniyle uygun olmayacaktır. Ancak bu da laboratuvar bulgusu bakımından bir gerçektir. Hastalık grubuna bakılmaksızın yapılan değerlendirme sonucunda, PS değerleri ile serum değerleri arasında %5 hata düzeyinde istatistiksel olarak önemli doğrusal bir ilişkinin olduğu görülmüştür (p< 0.05) (korelasyon katsayısı r= 0.573). Bu durum 28

Plevral Sıvı ve Serumda β 2 -Mikroglobulin Düzeyinin Tanısal Değeri Tablo 5. Parankim infiltrasyonlu TB plörezi ve parankim tutulumu olmayan TB plörezili olgular ve kontrol grubunda PS ve serum β 2 -mikroglobulin değerleri. Aktif akciğer 3 0.24 1.60 0.78 ± 0.72 0.10 0.70 0.34 ± 0.32 TB si + TB plörezi TB plörezi 19 0.12 0.60 0.32 ± 0.11 0.10 0.50 0.22 ± 0.11 Kontrol 20 0.10 0.18 0.12 ± 0.03 PS: Plevral sıvı. Tablo 6. Malign plörezilerin orjinine göre PS ve serum β 2 -mikroglobulin değerleri. Bronş kanseri 9 0.20 1.10 0.45 ± 0.27 0.10 0.80 0.30 ± 0.26 Meme kanseri 8 0.24 0.56 0.37 ± 0.12 0.10 0.31 0.20 ± 0.08 Kontrol 20 0.10 0.18 0.12 ± 0.03 PS: Plevral sıvı. Tablo 7. Tüm çalışma ve kontrol grubunun PS ve serum β 2 -mikroglobulin değerleri. Malign plörezi 26 0.10 0.60 0.35 ± 0.13 0.10 0.50 0.21 ± 0.11 TB plörezi 22 0.12 1.60 0.39 ± 0.29 0.10 0.70 0.23 ± 0.15 Pnömoni 9 0.20 0.57 0.41 ± 0.14 0.10 0.40 0.20 ± 0.13 Mezotelyoma 1 0.25 0.30 KKY 3 0.20 0.41 0.31 ± 0.11 0.10 0.30 0.15 ± 0.10 Karaciğer sirozu 1 0.43 0.23 Crohn hastalığı 1 0.35 0.10 Poliserozit + TB 1 0.36 0.25 Eksüda 6 0.23 0.60 0.38 ± 0.13 0.10 0.40 0.16 ± 0.12 Toplam 70 0.10 1.60 0.38 ± 0.21 0.10 0.80 0.22 ± 0.15 Kontrol 20 0.10 0.18 0.12 ± 0.03 KKY: Konjestif kalp yetmezliği, PS: Plevral sıvı. hastalarda serum değerinin artışına paralel olarak PS değerinin de artmakta olduğuna işaret etmektedir. Bu sonuç Şekil 1 de gösterilmiştir. Hastalarda ve kontrol grubunda, yaş ile serum ve PS değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Ancak hasta ve kontrol grubunda yaşla serum ve PS değerlerinin yükselme eğiliminde olduğu görülmüştür. Hastalarda, eritrosit sedimentasyon hızı (ESH) ile PS ve serum β 2 -mikroglobulin değerleri arasındaki istatistiksel ilişkilerin değerlendirilmesi sonucunda; regresyon eşitlikleri belirlenmiştir (Şekil 2). Buna göre, 29

Ölmez H, Çakan A, Özsöz A, Erciyes F. Plevral sıvı B2M= 0.201 + 0.815 Serum B2M R= 0.573 p= 0.05 2.0 1.8 1.6 1.4 Plevral B2M 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Serum B2M Ölçülen Beklenen B2M: β 2 -mikroglobulin Şekil 1. Hastaların plevral sıvı ve serum β 2 -mikroglobulin değerleri arasındaki ilişki. PS ve serum değerlerinin artışı ile sedimentasyon oranı artışı arasında doğrusal bir eğilim olduğu söylenebilir. Çalışmamızda plevral β 2 -mikroglobulin değerleri ile PS total proteini arasındaki ilişki incelenmiş ve istatistiksel olarak önemli bir ilişki saptanmamıştır. β 2 -mikroglobulin sınır değeri 0.22 mg/dl olarak alındığında malign plörezi ve TB plörezinin sensitivite, spesifisite, pozitif ve negatif prediktif değerleri Tablo 8 de gösterilmiştir. TARTIŞMA β 2 -mikroglobulin 11.800 dalton molekül ağırlığında küçük bir proteindir, diğer immünglobulinlerin ağır ve hafif zincirlerinin sabit parçasına benzerlik göstermektedir (7). Bu benzerliğe rağmen β 2 -mikroglobulinin immünglobulinlerle antijenik ilgisi yoktur (8). İnsan serumunda, sinovyal sıvıda, tükürükte, beyin omurilik sıvısı (BOS) nda, PS ve amniyotik sıvıda β 2 -mikroglobulin seviyesi 2 mg/l (1-2.2 mg/l) olarak bulunmuştur (9). β 2 -mikroglobulin fonksiyonu kesin olarak bilinmemektedir. Ancak immün sistemin güçlü bir regülatörü ve lenfosit yüzey modülatörü olduğu, hücre yüzeyindeki antijenlerin ekspresyonları ve biyosentezini kontrol ettiği düşünülmektedir. Polimorfonükleer lökositlerin granülleri içinde bulunup, degranülasyon sırasında hücreden salındıkları, mitojenlerle veya interferonla uyarılma sonucunda lenfositlerden sentez ve salınımlarının arttığı sanılmaktadır (10). Serum ve vücut sıvılarında β 2 -mikroglobulin sadece bir hastalıkta artmamakta; infeksiyonlarda, otoimmün hastalıklarda, immün sistemi etkileyen AIDS ve diğer immünite hastalıklarında, karaciğer sirozu, kronik hepatit, sarkoidoz, Crohn hastalığı, vaskülitler ve malign hastalıklarda, transplant rejeksiyonunda, yaşlılarda, genel durumu bozuk, malnütrisyonu olan tüm hastalıklarda artmaktadır (10-17). Teasdale ve arkadaşları, 210 kanserli hasta ve kontrol grubundaki kadınlarda ve yaşlılarda serum β 2 - mikroglobulin değerini istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulmuşlardır (18). Çalışmamızda kontrol grubu ve hastalarda yaş ile PS ve serum β 2 -mikroglobulin arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Ancak yine de yaşla, serum ve PS değerinin bir miktar arttığı görülmüştür. Hasta ve kontrol grubunda serum ve PS değerleri cinsiyete göre anlamlı bir fark göstermemiştir. Bakteriyel ve viral infeksiyonlarda serum β 2 -mikroglobulin düzeyinin arttığını gösteren yayınlar mevcuttur (19). 30

Plevral Sıvı ve Serumda β 2 -Mikroglobulin Düzeyinin Tanısal Değeri B2M 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Plevra B2M Serum B2M Doğrusal (plevra B2M) Doğrusal (serum B2M) 0 0 50 100 150 B2M: β 2 -mikroglobulin Sedimentasyon hızı (mm/saat) Şekil 2. Çalışma grubunda eritrosit sedimentasyon hızı ile plevral sıvı ve serum β 2 -mikroglobulin değerleri arasındaki ilişki. Tablo 8. Malign plörezi ve TB plörezili hastaların ayrımında sınır değer 0.22 mg/dl olarak alındığında sensitivite, spesifisite, pozitif ve negatif prediktif değerler. Gruplar Sensitivite (%) Spesifisite (%) PPD (%) NPD (%) Malign plörezi Serum 23.1 57.1 26.1 42.6 Plevral sıvı 80.8 33.9 38.1 28.6 TB plörezi Serum 22.7 42.5 20.7 13.6 Plevral sıvı 90.9 4.4 31.7 33.3 PPD: Pozitif prediktif değer, NPD: Negatif prediktif değer, TB: Tüberküloz. Çalışmamızda tüm gruplar arasında en yüksek ortalama PS değeri parapnömonik sıvılar grubunda görülmüştür. Tüm hastalıklarda olduğu gibi pnömonide de ortalama serum β 2 -mikroglobulin değeri kontrol grubuna göre artmıştır ve bu %1 hata düzeyinde anlamlı bulunmuştur (p< 0.01). Sjögren sendromlu hastalarda tükürükte, romatoid artritli hastalarda eklem sıvılarında serum değerlerinden daha yüksek β 2 -mikroglobulin seviyeleri saptanmıştır (20). Serumda ve buna paralel olarak PS de β 2 -mikroglobulin seviyesi artışı hem malign hastalıklarda hem de benign hastalıklarda görülmüştür. Özellikle benign plörezilerde PS ile serum değerleri arasında paralellik bulunmaktadır ve PS değeri serum değerinden yüksek bulunmuştur. Bu bize lokal olarak β 2 -mikroglobulin sentez artışını düşündürmektedir (21-24). Çalışmamızda benzer şekilde PS ler ile serum değerleri arasında korelasyon bulunmuştur. Ayrıca, PS değerleri tüm hastalık gruplarında serum değerlerinden yüksek olarak saptanmıştır. Artmış β 2 -mikroglobulin düzeyi hücre yüzeylerinde yüksek dansitede β 2 -mikroglobulin taşıyan tümörlerle ilişkili hastalıklarda görülebilmektedir (16). Akciğer kanserli hastaların %33 ünde serum β 2 -mikroglobulin seviyesi yüksek olarak bulunmuştur (21). Daha önce yapılan in vitro çalışmalarda tü- 31

Ölmez H, Çakan A, Özsöz A, Erciyes F. mör hücrelerinin normal hücrelere oranla daha fazla β 2 -mikroglobulin ürettiği gösterilmiştir. Bu üretim artışından kaynaklanabileceği gibi salınım artışından da kaynaklanabilir. Bu ise tümör hücrelerine sekonder oluşan immün yanıtın bir göstergesi olabilir. Akciğer kanserli hastalarda veya diğer sistem malignitelerinde serum veya seviyesinin arttığı bilinmekte ancak bu artışın kesin nedeni bilinmemektedir (13). Hallgren ve arkadaşları normal serum β 2 -mikroglobulin üst sınırı 3 mg/l olarak aldıklarında; bronş kanserli olguların %21 inde ve infeksiyon, inflamasyon ve diğer benign hastalıkların %11 inde yüksek serum değerleri bulmuşlardır. Her iki grupta da kontrol grubuna göre serum seviyeleri yüksek olarak bulunmuştur (22). PS deki β 2 -mikroglobulin daha çok abartılı immün yanıtı olan hastalıklarda (granülomatoz, otoimmün hastalıklar) ve lenfoproliferatif hastalıkların sebep olduğu plevral olaylarda yüksek bulunmuştur. Benign-malign plörezi ayrımında değeri bakımından anlamlı bir fark olmadığı görülmüştür (4,16,23). Martinez ve arkadaşları çalışmalarında [106 hasta (76 benign ve 30 malign plörezi)]; benign plörezilerde malign plöreziye göre daha yüksek değerler saptamışlardır (böbrek yetmezliğine bağlı PS lerde en yüksek). Ancak benign-malign plörezi ayrımında anlamlı bir fark olmadığını belirtmişlerdir (4). Vladutiu ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada da β 2 -mikroglobulin değerinin benign-malign efüzyon ayrımında tanısal değerinin olmadığı görülmüştür. Benign hastalıklarda PS ile serum β 2 -mikroglobulin arasında iyi bir korelasyon görülmüştür. β 2 -mikroglobulin lenfomaya bağlı PS lerde yüksek bulunmuş, ancak malign efüzyonların tanısında yarar sağlamadığı belirtilmiştir (23). Shinsuke ve arkadaşları 20 akciğer kanserli, 18 akciğer dışı kanserli ve 22 benign hastalık sebebiyle oluşan PS de β 2 -mikroglobulin değerlerini incelemişler, benign hastalıklarda malign hastalıklara göre β 2 -mikroglobulin değerini anlamlı olarak yüksek bulmuşlardır (24). Franklin ve arkadaşları; en düşük değerini sepsisli bir olguda, en yüksek değeri ise retroperitoneal lenfomanın sebep olduğu plevral efüzyonda saptamışlardır. Onüç lenfomalı, lösemili ve multipl miyelomalı hastada ortalama PS değeri 11.3 mg/ml olarak bulunmuştur. Sistemik lupus eritematozis (SLE) te 12.5 mg/ml, sklerodermada 11.5 mg/ml ve romatoid artritte 6.9 mg/ml olarak bulunurken, meme karsinom metastazı nedeniyle oluşan plörezide 3 mg/ml, akciğer karsinomu sonrasında oluşan plörezilerde ise 2.9-8.6 mg/ml olarak bulmuşlardır. Yüksek β 2 -mikroglobulin düzeyinin lenfoproliferatif ve immün hastalıkların sebep oldukları PS leri düşündürmesi gerektirdiğini belirtmişlerdir (25). Vladutiu ve arkadaşları, lenfoma ve multipl miyelomada ortalama seviyesini 10.3 ± 3.1 mg/ml, SLE, skleroderma, romatoid artritli hastada 8.2 ± 1.1 mg/ml, akciğer karsinomuna bağlı malign plörezide 3.8 ± 0.4 mg/ml, meme karsinomuna bağlı PS lerde 3.1 ± 0.2 mg/ml olarak bulmuşlar ve β 2 -mikroglobulin değerlerinin diagnostik önemi olmadığını öne sürmüşler, sadece sitolojik muayeneye ilave olarak tanıya katkıda bulunabileceğini vurgulamışlardır (26). Çalışmamızda malign ve benign plörezi grupları arasında değer bakımından bir farklılık görülmemiştir. Malign ve benign hastalıklarla kontrol grubu arasındaki fark %1 hata düzeyinde anlamlı bulunmuştur (p< 0.01). β 2 -mikroglobulin sınır değeri 0.22 mg/dl olarak alındığında malign hastalıklarda serum değeri %42, PS değeri ise %92 oranında yüksek olarak saptanmıştır. Her iki grupta da PS değerinin serumdan yüksek olduğu görülmüştür. Bu fark istatistiksel olarak %1 hata düzeyinde anlamlıdır (p< 0.01). Çalışmamızda malign plörezili hastalar orjinine göre incelendiğinde akciğer kanserli olgularda serum ve değeri meme kanserlilere göre daha yüksek bulunmuştur. Hastaların ortalama serum β 2 -mikroglobulin değerlerine bakıldığında akciğer kanseri ve meme kanseri ile kontrol grubu arasındaki fark %5 hata düzeyinde önemli bulunmuştur (p< 0.05). Yapılan çalışmalarda β 2 -mikroglobulinin %50 sini lenfositlerin oluşturduğu, TB ve diğer benign hastalıklarda PS ve serumda değerinin yüksek olduğu ve yüksek düzeyi saptanan hastaların PS lerinde CD4 T helper hücre hakimiyeti olduğu gösterilmiştir (4,22,27,28). Kleisbauer ve arkadaşları 29 sağlıklı kontrol grubu ve 109 pulmoner TB li hastada yaptıkları bir çalış- 32

Plevral Sıvı ve Serumda β 2 -Mikroglobulin Düzeyinin Tanısal Değeri mada; sağlıklı kişilere göre pulmoner TB li hastalarda serum β 2 -mikroglobulin değerini yüksek bulmuşlardır (28). Lawn ve arkadaşları, TB li ve HIV pozitif 175 hasta üzerinde serum β 2 -mikroglobulin değerlerini ölçmüşler; HIV pozitif olgularda 5.3 ± 2.1 µg/ml, TB hastalarında 3.2 ± 1.8 µg/ml, hem TB hem de HIV pozitif hastalarda 5 ± 1.5 µg/ml ve kontrol grubunda 2.2 ± 1.8 µg/ml olarak bulmuşlardır (29). Souza ve arkadaşları, fareler üzerinde yaptıkları bir çalışmada, β 2 -mikroglobulinin non-cd8, non-cd1 erken lenfosit proliferasyonuna sebep olarak TB den erken ölüm ve TB direncini azalttığını iddia etmişlerdir (30). Collazos ve arkadaşları, 36 immünyetmezlikli HIV negatif TB li hastada tedavi başlangıcında ve altı aylık tedavi sonrasında serum β 2 -mikroglobulin değerlerini ölçmüşler ve başlangıçta serum seviyesi yüksek olan dört hastanın tedavi sonrası değerinin düştüğü ve bu düşüşün de ESH ile korele olduğunu göstermişlerdir. Diğer laboratuvar parametreleri ile birlikte serum β 2 -mikroglobulin düzeyinin TB tedavisine yanıtı değerlendirmede katkıda bulunabileceğini öne sürmüşlerdir (31). Petterson ve arkadaşları, 39 TB plörezili hastanın PS lerinde CD4 T-lenfosit hakimiyeti gördüklerini belirtmişlerdir. Özellikle intraselüler patojenlerin savunmasında, makrofaj aktivasyonunda ve granülom oluşumunda CD4 T helper lenfositlerinin görevli olması nedeniyle yüksek β 2 -mikroglobulin seviyesinin olasılıkla T-lenfosit aracılı immün yanıtı yansıttığını vurgulamışlardır (27). Çalışmamızda TB plörezisi ve aynı zamanda parankim infiltrasyonu olan hastalar, parankim tutulumu olmayan TB plörezili hastalar ve kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Aktif akciğer TB si bulunan plörezili hastalar ve TB plörezili hastaların serum değerleri kontrol grubuna göre %1 hata düzeyinde anlamlı bir artış göstermektedir. Aktif akciğer TB li ve plörezisi olan hastaların, tüm hasta gruplarına göre PS ve serum değerleri yüksek olarak bulunmuştur. Bu farklılık istatistiksel olarak %1 hata düzeyinde önemli görülmüştür (p< 0.01). Tüm bu bulgular bize β 2 -mikroglobulin artışının tüm hastalıklarda olmasa bile çoğunda immün sistemin abartılı bir yanıtı yansıttığını göstermektedir. Sonuç olarak; PS ve serum β 2 -mikroglobulin değerlerinin yaşla ve cinsiyetle değişim göstermediği, malign ve benign hastalıklarda serum değerinin yüksek bulunabileceği ancak malign ve benign sıvı ayrımında bunun anlamlı olmadığı, tüm hastalıklarda PS ile serum değerleri ve sedimentasyon hızları arasında korelasyon izlendiği, PS protein miktarı ile değerleri arasında önemli bir ilişki saptanmadığı görüldü. PS ve serumda β 2 -mikroglobulin seviyesinin yüksek değerde saptandığı pek çok hastalık olması nedeniyle ayırıcı tanıda katkıda bulunması kısıtlıdır. β 2 - mikroglobulin artışının sebebini ortaya koymak şu durumda ön planda gibi görülmektedir ve bu konuda yapılacak çalışmalara gereksinim vardır. KAYNAKLAR 1. Collins TR, Sahn SA. Thoracentesis. Clinical value, complications, technical problems, and patient experience. Chest 1987;91:817-22. 2. Hirsch A, Puffie P, Nebut M et al. Pleural effusion: Laboratory tests in 300 cases. Thorax 1979;34:106-12. 3. Sahn SA. The pleura. Am Rev Resp Dis 1988;138:184-234. 4. Martinez Vea A, Gatell JM, Segura F et al. Diagnostic value of tumoral markers in serous effusions: Carcinoembryonic antigen, alpha1-acidglycoprotein, alpha-fetoprotein, phosphohexose isomerase, and beta2-microglobulin. Cancer 1982;50:1783-8. 5. Mey-Tal SV, Schechter C, Erlich R. Synthesis and turnover of β 2 -microglobulin in ad12-transformed cells defective in assembly and transport of Class I major histocompatibility complex molecules. J Biol Chem 1997;272:353-61. 6. D'Amore M, Marrone M, Laselva G et al. Tumor markers in some chronic inflammatory diseases in rheumatology: A statistical evaluation. Minerva Med 2001;92:293-9. 7. Sardaş O, Koç H, Konuk N. β 2 -mikroglobulin yapısı, fonksiyonu, klinik anlam ve önemi. Türkiye Klinikleri 1984;4:208-9. 8. Kollet O, Peled A, Byk T et al. β 2 -microglobulin-deficient (B2m) (Null) NOD/SCID mice are execellent recipients for studying human stem cell function. Blood 2000;95: 3102-5. 9. Roche Diagnostics Gmbh. Germany, β 2 -microglobulin kit prospectus. Catalog No: 1660551. 10. Fields BL, Sollinger HW, Glassn R et al. Beta-2-microglobulin versus creatinine as the sole indicator of rejection in renal transplants. Transplant Proc 1984;16:1591-3. 11. Hoekman K, Van Nieuwkoop JA, Williemze R. The signifinance of β 2 -microglobulin in clinical medicine. Neth J Med 1985;28:551-7. 33

Ölmez H, Çakan A, Özsöz A, Erciyes F. 12. Nilsson CL, Puchades M, Westman A et al. Identification of proteins in a human pleural exudate using two-dimensional preparative liquid-phase electrophoresis and matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry. Electrophoresis 1999;20:860-5. 13. Connors LH, Shirahama T, Skinner M et al. In vitro formation of amyloid fibrils from intact β 2 -microglobulin. Biochem Biophys Res Commun 1985;131:1063-8. 14. Pertovaara M, Pukkala E, Laippala P et al. A longitudinal cohort study of Finnish patients with primary Sjogren s syndrome: Clinical, immunological and epidemiological aspects. Ann Rheum Dis 2001;60:467-72. 15. Durie BG, Stock-Novack D, Salmon SE et al. Prognostic value of pretreatment serum beta2-microglobulin in myeloma: A Southwest Oncology Group Study. Blood 1990;75:823-30. 16. Tielemans C, Dratwa M, Bergmann P et al. Continuous ambulatory peritoneal dialysis vs heamodialysis: A lesser risk of amyloidosis? Nephrol Dial Transplant 1988;3: 291-4. 17. Aasarod K, Haga HJ, Berg KJ et al. Renal involvement in primary Sjögren s syndrome. Q J M 2000;93:297-304. 18. Teasdale C, Mander AM, Fifield R et al. Serum β 2 -microglobulin in controls and cancer patients. Clin Chim Acta 1977;78:135-43. 19. Kithier K, Cejka J, Belamaric J et al. β 2 -microglobulin: Occurence in fetal life and malignancy. Clin Chim Acta 1974;52:293-9. 20. Evrin PE, Wibell L. Serum β-microglobulin in various disorders. Clinical Chimica Acta 1973;43:183-6. 21. Shuster J, Gold P, Poulik MD. β 2 -microglobulin levels in cancerious and other disease states. Clin Chim Acta 1976;67:307-13. 22. Hallgren R, Nou E, Lundgvist G. Serum β 2 -microglobulin in patients with bronchial carcinoma and controls. Cancer 1980;45:780-5. 23. Vladutiu AO. β 2 -microglobulin in pleural fluids. N Engl J Med 1976;294:903. 24. Shinsuke T, Nishigaki T, Moriwaki Y et al. Tumor markers in pleural effusion diagnosis. Cancer 1988;61:298-302. 25. Franklin EC. β 2 -microglobulin- small molecule-big role. N Engl J Med 1975;293:1254-5. 26. Vladutiu AO, Brason FW, Adler RH. Diferential diagnosis of pleural efusions: Clinical usefullness of cell marker quantitation. Chest 1981;79:297-301. 27. Petterson T, Nyberg P, Nordstrom D et al. Similar pleural fluid findings in pleuro-pulmonary tularemia and tuberculous pleurisy. Chest 1996;109:572-5. 28. Kleisbauer JP, Sauvan R, Roux F et al. β 2 -microglobulin and pulmonary tuberculosis. Pathol Biol 1978;26:390-1. 29. Lawn SD, Rudolph D, Viktor S et al. Tuberculosis and HIV infection are independently associated with elevated serum concantrations of β 2 -microglobulin, respecttively. Clin Exp Immunol 2000;122:79-84. 30. Souza CD, Cooper AM, Frank AA et al. A novel non classic β 2 -microglobulin-restricted mechanism influencing early lymhocyte accumulation and subsequent resistance to tuberculosis in the lung. Am J Respir Cell Mol Biol 2000;23:188-93. 31. Collazos J, Martinez E, Mayo J et al. Evolution of serum β 2 -microglobulin concerations during treatment of tuberculosis patients. Scand J Infect Dis 1999;31:265-7. Yazışma Adresi Aydan ÇAKAN Mithatpaşa Caddesi No: 739 Daire: 1 Göztepe/İZMİR e-mail: aydancakan@gohip.com 34