TİP 2 DİYABETES MELLİTUS HASTALARINDA SERUM LİPOPROTEİN DÜZEYLERİ

T.C ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI TİP 2 DİYABETES MELLİTUS HASTALARINDA SERUM LİPOPROTEİN DÜZEYLERİ Dr. Gökhan Morgül UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Doç. Dr. Murat SERT ADANA 2008

TEŞEKKÜR ÇÜTF Dahiliye ihtisasıma başladığım ilk günden itibaren bana güvenen ve desteğini esirgemeyen değerli tez hocam Doç. Dr. Murat SERT e, tezimin çalışmasında emeği olan, Biyoistatistik Anabilim Dalından Arş. Gör. İlker ÜNAL a, merkezi labarotuvardan Arş. Gör. Gülçin DAĞLIOĞLU na, teşekkür ederim. Dahiliye uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım başta Anabilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. Hikmet AKKIZ olmak üzere, tüm değerli hocalarıma, Hayatımın bir dönemini paylaştığım, asistanlık yıllarımın iyi ve kötü anlarında yanımda olan tüm dostlarıma ve asistan arkadaşlarıma, Beni hayatımın her anında destekleyen rahmetli babama ve sevgili aileme sonsuz teşekkürü bir borç bilirim. Dr. Gökhan MORGÜL ADANA 2008 I

İÇİNDEKİLER Sayfa No TEŞEKKÜR... I İÇİNDEKİLER...II ŞEKİL LİSTESİ....IV TABLO LİSTESİ...V KISALTMALAR LİSTESİ... VI ÖZET...VIII ABSTRACT... IX 1. GİRİŞ ve AMAÇ...1 2. GENEL BİLGİLER...2 2.1. 2.1. Diyabetes Mellitus...2 2.1.1. Epidemiyoloji...3 2.1.2. Diyabetin Tanı ve Sınıflandırılması...3 2.1.2.1. Tip 1 Diyabet...5 2.1.2.2. Tip 2 Diyabet...6 2.1.2.3. Beta Hücresinin Genetik Bozuklukları...6 2.1.2.4. İnsülin Etkisindeki Genetik Defektler...7 2.1.2.5 Pankreasın Hastalıkları.... 7 2.1.2.6. Endokrinopatiler. 7 2.1.2.7. İlaç ve Kimyasallara Bağlı Diyabet.... 8 2.1.2.8. İnfeksiyonlara sekonder Diyabet....8 2.1.2.9. İmmün kaynaklı Diyabetin Sık Görülmeyen Formları...8 2.1.2.10.Diyabete Eşlik Eden Genetik Sendromlar... 9 2.1.2.11.Gestasyonel Diyabetes Mellitus (GDM)...9 2.2.Tip 2 DM Risk Faktörleri ve Tarama...9 2.2.1. DM komplikasyonları 10 2.2.1.1. Mikrovasküler Komlikasyonlar.. 11 2.2.1.2. Makrovasküler Komplikasyonlar.. 14 2.3.Plazma lipoproteinlerinin yapısı 17 2.4. Dislipidemiler Ve Diyabetes Mellitusta Lipoproetin Metabolizma Bozuklukları 22 2.4.1. Diyabetlilerde LDL-Kolesterol... 23 2.4.2. Diyabetlilerde HDL-Kolesterol.....23 2.4.3.Diyabetlilerde Trigliserid...24 2.4.4. DiyabetlilerdeVLDL-Kolesterol...26 2.4.5. Diyabetlilerde Lipoprotein (a)...26 2.5. Metabolik Sendrom....29 3. MATERYAL ve METOD...31 3.1. Hasta Şeçimi......31 3.2. Çalışma Dışı Bırakma Kriterleri...31 3.3. Biyokimyasal Ölçümler...32 3.4. İstatistiksel Analiz.. 33 4. BULGULAR...34 II

5. TARTIŞMA...52 6. SONUÇLAR...65 KAYNAKLAR...67 ÖZGEÇMİŞ...78 III

ŞEKİL LİSTESİ Şekil No: Sayfa No: Şekil 1. Plazma lipoproteinlerin şematik yapısı. 20 Şekil 2. Gruplara göre VKİ (kg/m2) dağılımı 36 Şekil 3. Cinsiyete göre diyabet ve kontrol grubunun bel çevresi (cm) 37 Şekil 4. Cinsiyete göre diyabet ve kontrol grubu için Bel Çevresi / Kalça Çevresi Oranı 37 Şekil 5. Gruplara göre total kolesterol (mg/dl) düzeyleri 38 Şekil 6. Gruplara göre LDL-K (mg/dl) düzeyleri 38 Şekil 7. Cinsiyete göre diyabet ve kontrol gruplarının HDL-K (mg/dl) düzeyleri. 39 Şekil 8. Gruplara göre TG (mg/dl) düzeyleri 39 Şekil 9. Gruplara göre apo B (mg/dl) düzeyleri 40 Şekil 10. Gruplara göre Lp (a) (mg/dl) düzeyleri 40 Şekil 11. Tip 2 DM ile kontrol gruplarının karşılaştırma değerlerinin grafikle gösterilmesi. 41 Şekil 12. ATP III kriterlerine uyan hasta sayısı. 50 IV

TABLO LİSTESİ Tablo No Sayfa No Tablo 1: İdrar albüminine göre böbrek tutulumu 13 Tablo 2: Lipoproteinlerin özellikleri 21 Tablo 3: Apolipoproteinlerin özellikleri.. 21 Tablo 4: Lipoprotein ile LDL arasındaki farklar 27 Tablo 5: Apo A fenotipleri. 27 Tablo 6: Metabolik sendrom tanı kriterleri (NCEP ATP III, WHO ve IDF) kılavuzlarının karşılaştırılması.. 30 Tablo 7: TİP 2 diyabetes mellitus ve kontrol grubu hastalarının klinik karakteristik özellikleri... 34 Tablo 8: Tip 2 Diyabet ve kontrol grubunun lipid profili.. 35 Tablo 9: Tip 2 DM hastalarındaki lipit profilinin cinsiyete göre dağılımı 42 Tablo 10: Kontrol gruplarının lipid profilinin cinsiyete göre dağılımı 43 Tablo 11: Tip 2 Diyabetes mellitus hastalarında lipid profilinin vücut kitle indeksine göre dağılımı... 44 Tablo 12: Tip 2 DM olgularında VKİ ile HDL, LDL, T kolesterol, trigliserid, apo B ve lipoprotein arasında korelasyon analizi... 45 Tablo 13: Kontrol grubu olgularında VKİ ile HDL, LDL, T kolesterol, trigliserid, apo B ve lipoprotein (a) arasında korelasyon analizi... 45 Tablo 14: Tip 2 diyabet hastalarının BKO nın lipid düzeyleri ile ilişkisi 46 Tablo 15: Kontrol gruplarının BKO nın lipid düzeyleri ile ilişkisi 46 Tablo 16: Tip 2 DM olgularında BKO ile T kolesterol, HDL, LDL, TG, apo B Lipoprotein (a) parametleri arasında korelasyon analizi... 47 Tablo 17: Kontrol olgularında BKO ile T kolesterol, HDL, LDL, TG, apo B Lipoprotein (a) parametleri arasında korelasyon analizi. 47 Tablo 18: Lojistik regresyon analizi sonucunda elde edilen risk katsayıları 48 Tablo 19: Tip 2 Diyabetes mellitus hastalarında HbA 1c düzeylerinin lipid profili ile ilişkisi. 48 Tablo 20: Diyabet sürelerinin lipit profili ilişkisi 49 Tablo 21: Tip 2 diyabet hastalarında NCEP ATP III e göre metabolik sendrom sıklığı.. 49 Tablo 22: Metabolik sendromu olan ve olmayan tip 2 diyabet hastalarının özellikleri 50 Tablo 23: Tip 2 DM hastalarında lipid profili ile diyabetik nöropati arasındaki ilişki 51 Tablo 24: Tip 2 DM hastalarında lipid profili ile diyabetik retinopati arasındaki ilişki 51 Tablo 25: Tip 2 DM hastalarında lipid profili ile diyabetik nefropati arasındaki ilişki 51 V

KISALTMA LİSTESİ ACE ADA AGE AII Anti-GAD Apo B Ç.Ü.T.F. DM ESR GDM HDL ICA IDF IFG IGT KAH LADA LDL LPL Lp (a) MODY NCEP NO OGTT PAH TG TURDEP : Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim : Amerikan Diyabet Derneği (American Diabetes Association) : İleri Glikozillenme Ürünleri (Advanced Glycosylation End products) : Anjiyotensin II : Anti-Glutamik Asit Dekarboksilaz : Apolipoprotein B : Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi : Diyabetes Mellitus :Eritrosit Sedimentasyon Hızı : Gestasyonel Diyabetes Mellitus : Yüksek Dansiteli Lipoprotein (High-density lipoproteins) : Adacık Hücresi Antikoru (İslet-Cell Antibodies) : Uluslarlararası Diyabet Birliği(International Diabetes Federation) : Bozulmuş Açlık Glukozu (İmpaired Fasting Glucose) : Bozulmuş Glukoz Toleransı (Impaired Glucose Tolerance) :Koroner Arter Hastalığı : Erişkinlerin Yavaş seyirli Otoimmün Diyabeti (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) : Düşük Dansiteli Lipoprotein (Low Density Lipoprotein) : Lipoprotein Lipaz : Lipoprotein (a) : Gençlerin Erişkin Tipte Başlayan Diyabeti (Maturity-Onset Diabetes of the Youngs) : Ulusal Kolesterol Egitim Programı(National Cholesterol Education Program) : Nitrik Oksit : Oral Glukoz Tolerans Testi : Periferik Arter Hastalığı : Trigliserid :Türk Diyabet Epidemiyoloji Çalışma Grubu VI

VKİ VLDL WHO : Vücut Kitle İndeksi : Çok düşük dansiteli lipoprotein (Very-low-density lipoprotein) : Dünya Sağlık Örgütü (World Health Organization) VII

ÖZET Tip 2 Diyabetes Mellitus Hastalarında Serum Lipoprotein Düzeyleri Tip 2 Diabetes mellitus tüm dünyada ve ülkemizde epidemik bir hastalıktır. Bu hasta grubunda dislipidemi bildirilmiştir. Ancak, lipit profilleri etnik ve beslenme alışkanlıklarına göre değişebilmektedir. Ayrıca, tip 2 diyabetli hastalarda Lipoprotein (a) düzeyi ile ilgili çok az çalışma mevcuttur. Bu prospektif klinik çalışmada, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji polikliğinde 2003 2008 yılları arasında izlenen, tip 2 diyabetli hastalarda serum lipid profilleri ve Lp (a) düzeyleri incelenmiş, ilaveten hastalarda metabolik sendrom bulunma sıklığına bakılmıştır 5 yıllık süre içinde yapılan bu çalışmada, 709 tip 2 diyabet hastası alınmış (407 K, 302 E) olup, yaş ortalamaları 53,4± 9,2 yıl dır. Yine aynı bölgeden 157 (91 K, 66 E) sağlıklı kişiler kontrol grubu olarak alındı. Hastalar 12 saat açlığı takiben serum lipid profili için kanları alınıp, serumları + 4 C derecede buzdolabında bekletildikten sonra, glukoz enzimatik kolorimetrik yöntemi ile serumda total kolesterol, HDL (High-density lipoproteins), LDL (Low Density Lipoprotein), trigliserid düzeyleri, ECLİA (Electrochemiluminescence Immunoassay) yöntemiyle de serumda apo B, lipoprotein (a) düzeyleri çalışıldı. Hastaların bel çevreleri ve boyları ölçülerek beden kitle indeksleri hesaplandı. NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program) kriterleri esas alınarak metabolik sendrom sıklığına bakıldı. Tip 2 diyabet hastalarının VKİ (Vücut Kitle İndeksi) 30,4±5,3 kg/m 2 idi, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında (VKİ 29,1±3,9 kg/m 2 ) fark anlamlı bulundu (P=0,001). Tip 2 diyabet hastalarında serum kolesterol düzeyi 202,2±41,5 mg/dl (min;98, max;310), LDL kolesterol düzeyi 118,1±34,7 mg/dl (min;60, max;220), TG düzeyi 196,9±121,9 mg/dl (min;70, max;514), apo-b düzeyi 92,4±24,5 mg/dl (min;30, max;209), kontrol grubun göre yüksek bulunurken, HDL kolesterol düzeyi (46,2±13,0 mg/dl, min;24, max;65) kontrol grubuna göre düşük tespit edildi. (P<0,001, P=0,015, P<0,001, P<0,001, P<0,001). Lipoprotein (a) düzeyi ise tip 2 diyabet hastalarıyla, sağlıklı kontrol grubunda benzer düzeylere (33,3±46,4 mg/dl, min;0, max;122) sahipti.(p=0,519). Metabolik sendrom, 709 tip 2 diyabet hastanın % 72,9 unda saptandı. Yaptığımız bu çalışmada, Lipoprotein (a) düzeylerinin, tip 2 diyabetli hastalarda sağlıklı bireylerden farklı olmadığını, hastalarımızın genel olarak diyabetteki bildirilen dislipidemi özelliklerine uyduğunu, diyabet hastalarında metabolik sendromun beklenildiği gibi yüksek sıklıkta bulunduğunu tespit ettik. Anahtar kelimeler: Diyabetes mellitus, lipid profili, Lipoprotein (a), metabolik sendrom VIII

ABSTRACT Serum Lipoprotein Levels In Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Type 2 DM is an endemic disease in our country and all over the world. It has been reported that dyslipidemia is a common disorder in these group of patients. However lipid profiles can be different in distinct ethnic groups and can be changed with eating habits. There has been few trials about Lp (a) levels in Type 2 Diabetic Patients. In this prospective trial, we investigated serum lipid profiles, Lp (a) levels and metabolic syndrome findings in Type 2 Diabetic Patients who were followed in Endocrinology and Internal Medicine department of Cukurova University between November 2003 and May 2008 709 type 2 diabetic patients (407 F, 302 M) and 157 healthy control subjects (91 F,66 M) living in the same region were included in this study. The mean age of patients were 53,4± 9,2 years. We obtained 5cc fasting (12 h) blood sample from all patients to investigate serum lipids. The serums of patients were preserved in refrigerator at +4 centigrade degree celsius and thereafter studied for serum total cholosterol, HDL, LDL, and triglycerides levels by glucose enzymatic calorimetric method and apob, lipoprotein (a) levels by ECLİA (Electrochemiluminescence Immunoassay) method. All patients were measured for height and waist circumference and calculated for body mass index and also investigated for metabolic syndrome by using NCEP ATP III criteria. The BMI value was significantly different in Type 2 Diabetic Patients 30,4±5,3 kg/m 2, compared with control group(bmi 29,1±3,9 kg/m 2 ),(P=0,001). Type 2 Diabetic patients had higher serum cholesterol, LDL cholesterol, TG and apo-b levels and the lesser HDL cholesterol level, compared with control group ( 202,2±41,5 mg/dl (min;98, max;310),118,1±34,7mg/dl (min;60, max;220), 196,9±121,9 mg/dl (min;70, max;514), 92,4±24,5 mg/dl (min;30, max;209), 46,2±13,0 mg/dl, min;24,max;65) (P<0,001, P=0,015, P<0,001, P<0,001, P<0,001 respectively). The level of serum Lipoprotein (a) was similar between with type 2 diabetic patients and control subjects (33,3±46,4 mg/dl, min;0,max;122)(p=0,519). 516 of 709 diabetic patients (%72,9) were diagnosed for Metabolic Syndrome. In this study we found that, serum Lipoprotein (a) levels were not different between type 2 diabetic patients and healty subjects. Lipid profiles of our patients were similar to reported in literature and the prevalance of metabolic syndrome was high as expected. Key Words: Diabetes Mellitus, lipid profiles, Lipoprotein (a), metabolic syndrome IX

1. GİRİŞ ve AMAÇ Diyabetes Mellitus prevalansı tüm dünyada giderek artan epidemik bir hastalıktır. Uluslararası Diyabet Federasyonu nun (IDF) yaptığı hesaplara göre, 2003 yılı itibarı ile 194 milyon olan diyabetli nüfusun, 2025 yılında 333 milyona ulaşması beklenmektedir. Ülkemizde diyabet sıklığını belirlemeye yönelik 1997 1998 yıllarında gerçekleştirilen ve rastgele olarak seçilmiş 20 yaş ve üzerindeki 24,788 kişiyi kapsayan Türkiye Diyabet Epidemiyoloji (TURDEP) Çalışması nın sonuçlarına göre, ülkemizde tip 2 diyabet prevalensı % 7,2, IGT sıklığı ise % 6,7 dir. Bu oranlara dayanarak 2000 yılı nüfus sayısına göre, ülkemizde 2,6 milyonun üzerinde diyabetli ve 1,8 milyon civarında IGT li kişinin yaşadığı sanılmaktadır. 1 Diyabetli hastalarda aterosklerozun sık görülme nedenlerinin başında, lipid metabolizma bozuklukları gelmektedir. 2 Diyabetlerdeki dislipideminin özelliği, hipertrigliseridemi ve düşük serum HDL-K düzeyinin bir arada olmasıdır. 2 Genellikle diyabetlerdeki kolesterol düzeylerinde diğer populasyonlardan farklı bir artış görülmemektedir. Yüksek serum trigliserid düzeylerinde oluşan LDL nin çapı azalmış, dansitesi ise artmıştır (küçük, yoğun LDL). Bu tür LDL partiküllerinin (LDL-Ш) daha aterojenik olduğu belirtilmiştir 3. Yapılan çeşitli araştırmalar, yüksek serum HDL-K düzeylerinin KAH görülme riskini azalttığını, düşük HDL-K (<35mg/dl) düzeylerinin ise, bunun aksine KAH riskini artırdığını göstermiştir. Diyabetlilerde hipertrigliseridimi ve düşük serum HDL-K düzeylerinin yanında, lipoprotein (a) düzeyinin de yükseldiği bilinmektedir 3-5. Lp (a) düzeyinin diyabetli hastalarda hangi nedenle yükseldiği halen tam olarak açıklanmamıştır. Oysa yapılan bir çok bilimsel çalışma 30 mg/dl üzerindeki Lp (a) düzeylerinin, KAH ve miyokard enfarktüsü için bağımsız bir risk faktörü olduğu saptanmıştır 6 8. Diyabetik hastalarda lipid profilini ortaya koyan çok sayıda hasta guruplarını içeren çalışma sayısı azdır, özellikle lipoprotein (a) düzeyi diyabetlilerde pek çalışılmamıştır. Lp (a) etnik ve genetik yapıya göre değişmekte, koagülasyona yatkınlık ve aterosklerozla ilişkilendirilmektedir. Bu çalışmamızda kendi yöremizdeki Tip 2 diyabetik hastalarda lipoprotein alt gruplarını ve Lp (a) düzeylerini inceledik ve ilaveten hastalarımızda metabolik sendrom sıklığını araştırdık. 1

2. GENEL BİLGİ 2.1. Diyabetes Mellitus Diyabetes mellitus; insülin eksikliğinden, insülin etkisine cevabın bozulmasından veya her ikisinden kaynaklanan, hiperglisemi ile seyreden, zamanla mikro ve/veya makrovasküler komplikasyonların eşlik edebildiği kronik metabolik bir hastalıktır 9. Diyabete bağlı görme kaybı, böbrek yetmezliği, nöropati ve ekstremite amputasyonları tüm dünyada yaygın olarak görülen ciddi komplikasyonlardır. Diyabetik hastaların çoğu etiyopatogenetik açıdan iki büyük kategoride yer alır. Bunlardan ilki; tip 1 diyabetes mellitus, otoimmün (% 80 90) veya nedeni bilinmeyen (% 10 20) bir sebeple, pankreas beta hücrelerinde harabiyet sonucu ortaya çıkar. Bu hastalar çoğunlukla serolojik göstergeler ve genetik belirteçler ile tanımlanır. İkincisi; tip 2 diyabet ise, insülin sekresyonunda kısmi bozulma ve/veya hedef dokulardaki insülin direnci nedeniyle, insülin etkisindeki azalma sonucunda ortaya çıkar ve uzun süre semptom vermeden seyredebilir. 9 Hiperglisemiye bağlı olarak gelişen semptomlar poliüri, polidipsi, kilo kaybı, bazen polifaji, görmede bulanıklık, çocuklarda büyüme geriliği ve enfeksiyonlara yatkınlık sayılabilir. Bunların dışında keto-asidoz veya non-ketotik hiperosmolar koma gibi akut, hayatı tehdit eden durumlar gelişebilir. Diyabetin uzun dönemde ortaya çıkan komplikasyonları görme kaybına kadar gidebilen retinopati, böbrek yetmezliğine neden olabilen nefropati, ayak yaraları ve amputasyonlara yol açabilen nöropati ve damar hastalığı, kardiyovasküler, genitoüriner ve gastrointestinal sistem bozuklularına yol açabilen otonom nöropati, cinsel fonksiyon bozuklukları sayılabilir 9. Diyabetli hastalarda ateroskleroza bağlı kardiyovasküler, serebrovasküler ve periferik damar hastalıkları diyabeti olmayanlara göre oldukça sık olarak karşımıza çıkar. Diyabetli hastalar arasında hipertansiyon ve hiperlipidemi sıklığı da oldukça artmıştır. 2

2.1.1. Epidemiyoloji Diyabetes mellitus (DM) batı toplumlarının yaklaşık % 3-5 inde görülmekte olup hastalığın prevalansı yaşlanma ile birlikte hızlı bir şekilde artış göstermektedir. Değişik toplumlar arasında prevalans oranları açısından büyük farklılıklar göze çarpmaktadır. Örneğin; Papua yeni Gine deki kavimlerde, Eskimolarda ve anakıtada yaşayan Çinlilerde bu oran % 1 dolaylarında iken Avustralya daki aborjinlerde, Amerika daki Pima Kızılderililerde, Mikrogenezya daki Nauruan larda % 20 45 arasında bulunabilmektedir 10. Değişik toplumlardaki bu denli farklı prevalans oranlarının nedeni, genetik belirleyicilerin yanı sıra olası çevresel faktörlerin etkileri yüzündendir. Amerika Birleşik Devletlerinde (ABD) NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) verilerine göre 20 yaş ve üzeri nüfusun (1988 1994 arası) % 5.1 inin bilinen diyabetik olduğu bulunmuştur 11. Yeni bulunan diyabetiklerle birlikte total prevalans rakamı % 7.8 dir. ABD de 10 yılda diyabet prevalansı % 38 oranında artış göstermiştir 12. Türkiye de diyabet taramaları ile ilgili veriler ilk kez 1960 lı yılların başında Türk Diyabet Cemiyeti nin başlattığı taramalarla bildirilmeye başlamıştır. O dönemde glukozürinin sıklığı ile başlatılan çalışmalarda 18 yaş üstünde ortalama % 1.5-2 aralığında bir prevalans bildirilirken bu rakam ilerleyen dönemlerde sürekli artış göstermiştir. Türkiye de populasyona dayalı ilk diyabet taraması 1999 2000 yıllarında Türk Diyabet Epidemiyoloji Çalışma Grubu (TURDEP) tarafından yapılmış ve diyabetin prevalansının erişkin yaş nüfusta % 7,2 ve bozulmuş glukoz toleransının prevalansı % 6,7 olarak bildirilmiştir 13. Her iki bozukluk da kadınlarda erkeklere göre, şehirde yaşayanlarda kırsal kesimlere göre anlamlı bir şekilde daha fazla bulunmuştur. 2.1.2. Diyabetin Tanı ve Sınıflandırılması Diyabetin tanısı ile ilgili kriterler son 20 yıl içinde önemli ölçüde değişime uğramıştır. 1979 yılında ABD de National Diabetes Data Group ve 1980 de Dünya Sağlık Örgütü (WHO) diyabetin tanısı ve sınıflandırmasına bir standardizasyon getirebilmek için çalışmalara başlamış ve bozulmuş glukoz toleransı (IGT) olarak 3

adlandırılan yeni bir alt grup belirlenmiştir. IGT plazma açlık glukozunun diyabet tanısı koydurmadığı, ancak glukoz yüklenmesinden sonraki 2. saat plazma glukozunun yüksek olduğu grup olarak tanımlanmıştır. Diyabet ile bozuk glukoz toleransının arasındaki çizgi, diyabetin kronik komplikasyonlarının başladığı sınır olarak kabul edilmektedir. DM ve IGT için tanı kriterleri son olarak Amerikan Diyabet Derneği (ADA) ve WHO tarafından yeniden değiştirilmiştir. Hem ADA hem de WHO diyabet tanısı için açlık plazma glukozu ölçümünü esas almaktadır. Bunun nedeni açlık plazma glukoz ölçümünün klinikte kolay uygulanabilmesi, tekrarlanabilmesi ve değişkenliğin az olması nedeniyledir. ADA ve WHO 126 mg/dl ( 7,0 mmol/l) açlık plazma glukoz değerini diyabet için tanı kriteri olarak kabul etmiştir 9. WHO kriterlerine göre diyabet aynı zamanda 75 gr glukoz ile yapılmış tolerans testinde 2. saat plazma glukozunun 200 mg/dl ( 11,1 mmol/l) olması ile de konabilir. Bozulmuş glukoz toleransı WHO ya göre 75 gr glukoz ile yapılmış tolerans testinde (OGTT) 2.saat plazma glukozunun 140 200 mg/dl arasında olduğu durumdur. ADA ve WHO tarafından kabul edilen diğer bir yeni ara grup ise, açlık plazma glukoz değerlerinin diyabet tanısını koyduracak yükseklikte olmayan ancak normal sayılamayacak bir yükseklikte olan, bozulmuş açlık glukozudur (IFG). Bu durumda ise açlık kan glukozu 100-126 mg/dl arasındadır. Gerek IFG gerekse IGT si olan bireylerde diyabet oluşma riski oldukça fazla olduğu için prediyabetik olarak kabul eden otörler vardır. Gebelik varlığı dışında IFG ve IGT, birer klinik durum olarak ele alınması gereken bozukluklar değildir, ancak bu kişilerdeki diyabet ve kardiyovasküler hastalık riskinin fazla oluşu önemsenmeli ve ona yönelik önlemler alınmalıdır. IFG ve IGT nin metabolik sendromla birlikteliği bilinmektedir. Bu gruplarda diyabet riskinin azaltılması ve kardiyovasküler olayların sıklığının azaltılması için yapılacak girişimlerin diyabet riskini 5 yıl için % 25-60 oranında azalttığı bildirilmiştir 14. Ortalama % 5-10 arasında kilo kaybı ve bunun kontrolü, sıkı egzersiz programının içinde olduğu yaşam tarzı değişikliği ile yapılan klinik çalışmalarda bu oran % 58 bulunmuştur. Diyabet tedavisinde kullanılan bazı farmakolojik ilaçların IGT li bireylerde kullanımı, yine 5 yıl içinde % 25-35 arasında diyabeti önleyebildiği gösterilmiştir 14. 4

2.1.2.1. Tip 1 Diyabetes Mellitus Pankreasın beta hücresinin otoimmün veya idiyopatik nedenlerle harabiyeti sonucu gelişen ve mutlak insülin eksikliği ile seyreden klinik bir durumdur. Beta hücresinin otoimmün tahribine ilişkin belirteçler; adacık hücresi antikoru (ICA), insüline karşı antikor (IAA), glutamik asit dekarboksilaza karşı antikor (Anti-GAD), tirozin fosfotaza karşı antikor (IA-2, IA-2B) sayılabilir. Tip 1 diyabetlilerde hipergliseminin ilk saptandığı dönemde bu antikorların bir veya birkaçı % 85 90 olguda pozitif bulunabilmektedir. Tip 1 diyabet ayrıca HLA genlerinden DQA ve DQB ile yakın ilişki içindedir. HLA-DR/DQ genleri diyabete yatkınlığı arttırabilir veya koruyucu özellik gösterebilir 15. Tip 1 diyabetin otoimmün formu, beta hücresinde harabiyete neden olan otoimmün olayın hızı ve şiddetine göre değişkenlik gösterebilir. Bazı hastalarda, özellikle çocuklarda beta hücresinin ölümü çok hızlı olabilir ve hastalar ilk belirti olarak ketoasidoz tablosu ile tanınabilirler. Beta hücre harabiyetinin yavaş olduğu hastalarda ise diyabet uzun süre açlık glukozunun yüksekliği ile seyreder. Stres ve infeksiyon gibi hallerde, aşırı hiperglisemi ve ketoasidoz tablosu ile aniden kliniğin değiştiği bir formda olabilir. Bazen erişkinlerde beta hücre harabiyeti çok yavaş ilerleyen bir hızda olabilir ve ağır hiperglisemi veya ketoasidoz tablosunun yıllarca görülmediği bir şekilde karşımıza çıkabilir. Bu hastalar başlangıçta insülin gerektirmeseler de hastalığın ilerleyen dönemlerinde mutlaka insülin tedavisine ihtiyaç duyarlar. Bu şekilde ortaya çıkan 40 yaş altı, obez olmayan, ailesinde diyabet öyküsü olmayan hastalar sıklıkla tip 2 diyabetmiş gibi izlenebilirler. Ancak gerçekte bu hastalar tip 1 diyabet olup LADA (erişkinlerin geç otoimmün diyabeti) olarak adlandırılırlar 16. Otoimmün tip 1 diyabetli hastalar arasında Graves hastalığı, Hashimato tiroiditi, Addison hastalığı, vitiligo, çölyak hastalığı, myastenia gravis, otoimmün hepatit ve pernisiyöz anemi gibi diğer otoimmün hastalıklara eğilim fazladır ve bu hastalıklar diyabeti olmayan popülasyona göre daha sık görülür 17. Tip 1 diyabet tanısı konan olguların bir kısmında hiçbir etiyoloji tanımlanamaz (idiopatik) ve otoimmün belirteçler negatiftir. Bu olguların bir kısmında mutlak insülin eksikliği ve ketoasidoza eğilim görülür. Tip 1 diyabetli hastaların çok az bir kısmı bu kategoriye uymaktadır ve bu hastaların çoğu Afrika ve Asya kökenli insanlardır. Bu 5

hastalar genellikle mutlak insülin eksikliğinin ve ketoasidoz tablosunun nöbetler şeklinde ortaya çıktığı bir hastalık halindedir. Bu hastalardaki insülin tedavisine gereksinim de bu nöbetlere bağlı olarak ortaya çıkıp kaybolabilmekte, gelip geçici olabilmektedir 17. 2.1.2.2. Tip 2 Diyabetes Mellitus Tip 2 diyabet etiyopatogenetik olarak insülin direncinin ve insülin sekresyon bozukluğunun bir arada bulunması ile ortaya çıkan bir hastalıktır. İleri yaş, obezite, fiziksel aktivite azlığı, gestasyonel diyabet öyküsü, hipertansiyon ve dislipidemisi olan kişilerde daha sık görülür. Sıklıkla kuvvetli bir genetik yatkınlık görülür, ancak genetiği komplekstir (poligenik) ve tam olarak tanımlanamamıştır. Tüm diyabetli hastaların % 85-90 lik kısmını oluşturur. Hastaların çoğu obezdir. Bu hastalarda tanı yıllarca gecikebilir, diyabetin klinik semptomları ortaya çıkana kadar geçen zaman 10-12 yıl kadar uzun olmaktadır. Bu dönemde henüz tanısı konmamış tip 2 diyabetliler arasında hastalık bazen diyabete bağlı makrovasküler ve/veya mikrovasküler hastalıkların ortaya çıkmasıyla tanınabilmektedir. Ketoasidoza eğilim söz konusu olmamakla birlikte ağır stres hallerinde veya infeksiyonların seyri sırasında ortaya çıkabilmektedir 18. 2.1.2.3. Beta Hücresinin Genetik Bozuklukları Günlük klinik pratikte diyabet hastalarının hemen tamamını tip 1 (% 10 15) ve tip 2 (85 90) diyabetes mellitus oluşturur. Daha nadir görülmekle birlikte diyabete yol açan başka nedenler de vardır. Örneğin, beta hücrelerinde genetik defektlerin bulunduğu, sıklıkla erken yaşta başlayan (genellikle 25 yaş öncesi), orta derecede hiperglisemi ile seyreden ve genellikle otozomal dominant kalıtım gösteren hastalıklar tariflenmiştir. Bu hastaların aile bireylerinde diyabet öyküsü vardır ve bakılan otoantikorlar negatif bulunur. Ketoasidoza genellikle eğilim yoktur. Bu tip diyabet MODY (gençlerin erişkin tipte başlayan diyabeti) olarak adlandırılmaktadır. Bu hastalarda esas bozukluk insülin sekresyon bozukluğudur. İnsülin etkisinde ya hiç defekt yoktur ya da minimaldir. Günümüze kadar MODY ile ilgili, değişik 6

kromozomlarda, mutasyonlara bağlı 6 tipi tanımlanmıştır. Bunlardan en sık görüleni 12.kromozomda hepatosit nükleer faktör (HNF)-1a bozukluğuna bağlı olanıdır. 19 2.1.2.4. İnsülin Etkisindeki Genetik Defektler İnsülin etkisindeki genetik anormalliklerden kaynaklandığı düşünülmektedir ve oldukça seyrek görülür. İnsülin reseptöründe mutasyonlarla giden metabolik anormallikler, hiperinsülinemiden ciddi diyabete kadar değişkenlik gösterebilir. Bu mutasyonları olan bazı kişilerde akantozis nigrikans görülebilir. Kadınlarda virilizasyon, büyük ve kistik overler bulunabilir. Önceden bu sendrom tip A insülin rezistansı olarak adlandırılırdı. Leprechaunism ve Rabson-Mendenhall sendromu insülin reseptör geninde mutasyonlar ve ciddi insülin rezistansı ile giden pediatrik sendromlardır 20, 21. 2.1.2.5. Pankreasın Hastalıkları Pankreatit, travma, infeksiyonlar, pankreatektomi, pankreas kanseri gibi durumlarda diyabet görülebilir. Kanser haricinde ki diğer durumlarda diyabetin ortaya çıkabilmesi için pankreastaki hasarın çok fazla olması gerekir. Ancak pankreasın az bir kısmını tutan adenokarsinomlar da henüz anlaşılamayan bir mekanizma ile insülin salgısını bozarak diyabete neden olabilir. Bunların dışında kistik fibrozis ve hemokromatozis, beta hücre fonksiyonlarını bozarak diyabete yol açabilir 22. 2.1.2.6. Endokrinopatiler İşlevsel olarak insülin etkisine karşıt hormonlar (örn; büyüme hormonu, kortizol, glukagon, epinefrin) kan şekerini yükseltebilir ve bu hormonların aşırı salınması diyabete neden olabilir. Akromegali, Cushing sendromu, glukagonoma, feokromositoma bu yolla diyabet oluşumuna neden olabilir. Bu durumlar genellikle insülin sekresyonunda daha önce bozukluklar bulunan kişilerde ortaya çıkar. Hormon fazlalığı düzelince hiperglisemide de düzelme görülür 23. 7

2.1.2.7. İlaç ve Kimyasallara Bağlı Diyabet Pek çok ilaç ve kimyasal madde diyabete neden olabilir. Bazı ilaçlar direkt beta hücre fonksiyonunu bozarken (interferon, diazoksit, beta blokerler, pentamidine, vacor), bazıları ise insülin etkisini bozabilir (nikotinamid ve glukokortikoidler gibi) 24. 2.1.2.8. İnfeksiyonlara Sekonder Diyabet Rubella, Coxakivirüs B, CMV, Adenovirüs enfeksiyonlarının diyabet ile ilişkisinden bahsedilmiştir. Bu enfeksiyonların seyri sırasında beta hücresinin direkt olarak virüs tarafından harabiyeti veya virüs üzerindeki bir protein zincirinin beta hücre üzerindeki bir protein zinciri ile benzerlik göstermesinin sonucu, beta hücresinin tahribatına neden olabilecek otoimmün olayları başlatabilmesi neticesinde diyabet ortaya çıkabilmektedir 25. 2.1.2.9. İmmün Kaynaklı Diyabetin Sık Görülmeyen Formları Stiff-man sendromu aksiyal kasların ağrılı spazmları ile giden santral sinir sisteminin otoimmün bir hastalığıdır. Hastalarda genellikle yüksek titrelerde anti-gad antikorları bulunur ve yaklaşık üçte birinde diyabet gelişir 26. Anti-insülin reseptör antikorları, insülin reseptörlerine bağlanarak, hedef hücrelerde insülinin reseptörlerine bağlanmasını bloke ederler ve diyabete neden olurlar. Ancak bazı vakalarda bu antikorlar reseptöre bağlandıktan sonra insülin agonisti olarak etki ederler ve hipoglisemiye neden olurlar. Anti-insülin reseptör antikorları sıklıkla sistemik lupus eritematozus ve diğer otoimmün hastalıklarda bulunurlar. Ciddi insülin rezistansı olan diğer durumlardaki gibi anti-insülin reseptör antikorları olan kişilerde sık olarak akantozis nigrikans bulunur 27. 8

2.1.2.10. Diyabete Eşlik Edebilen Genetik Sendromlar Pek çok genetik sendrom artmış diyabet insidansı ile birliktedir. Bu sendromlar Down Sendromu, Klinefelter sendromu ve Turner sendromunu içerir. Wolfram sendromu insülin eksikliği ve otopside beta hücre yokluğu ile karakterize, otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Ek bulgular diabetes insipidus, hipogonadizm, optik atrofi ve nöral sağırlığı içerir 28. 2.1.2.11. Gestasyonel Diyabetes Mellitus (GDM) GDM, gebelik döneminde ortaya çıkan ve gebelik sonrası düzelen diyabet tipidir. Gebeliğin bitiminden 6 hafta veya daha fazla zaman geçtikten sonra hastanın yeniden değerlendirilmesini gerektirir. Vakaların büyük çoğunluğunda glukoz regülasyonu doğumdan sonra normale döner. Anne ve fetusun mortalite ve morbiditesini arttırır ve sonraki gebeliklerde tekrarlayabilir. Bu hastaların uzun dönem takiplerinde tip 2 DM sıklığının arttığı bildirilmiştir 29. Populasyona bağlı olarak prevelans % 1 14 arasında değişmektedir. Erken dönemde tanınıp gerekli müdahalenin yapılması GDM a bağımlı perinatal mortalite ve morbiditeyi azaltırken, diğer taraftan maternal komplikasyonların önlenmesini sağlayabilir 30. 2.2. Tip 2 DM Risk Faktörleri ve Tarama Tip 2 diyabetin ilk evreleri genellikle asemptomatiktir ve tanı konulana dek uzun bir süreç geçmektedir. Tanı konmamış tip 2 diyabetikler de diyabeti olmayan kişilere göre artmış mikrovasküler ve makrovasküler hastalık riski mevcuttur. Özellikle kardiyovasküler hastalıklardan korunma deneyimleri tip 2 diyabetten korunma kavramını tartışmaya açmıştır. Bu bağlamda öncelikle insülin direncini azaltmak ve pankreas β- hücre fonksiyonlarını düzeltmek için olası korunma stratejisi gündeme gelmiştir. Erken tanı ve tedavi ile diyabete bağlı komplikasyonlar azaltılabileceğinden Dünya Sağlık Örgütü aşağıdaki risk faktörlerinden bir ya da birkaçına sahip bireylerin tip 2 diyabet açısından taranması gerektiğini vurgulamaktadır. 31 45 yaşın üstünde ve 9

özellikle VKİ 27 kg/m² olan kişilerde diyabet taranmalı. Sonuçlar normal de olsa 3 yılda bir tekrarlanmalıdır. a) Birinci derece akrabasında tip 2 diyabet veya MODY tip diyabeti olanlar b) Sedanter yaşam tarzı olanlar c)yüksek riskli etnik gruplara mensup olanlar (örn; Afrikalılar, Latin Amerikalılar, Asyalılar, Amerika da yaşayan yerliler) d) Daha önce gestasyonel diyabet ya da gestasyonel glikoz intoleransı tanısı almış olan veya iri bebek ( doğum ağırlığı > 4 kg olan ) doğuran kadınlar e) Metabolik Sendrom un komponentlerini taşıyan bireyler f) İnsülin direnci veya insülin eksikliğine neden olan bir hastalığı olan ( sekonder DM) bireyler Tarama için en sık kullanılan açlık kan şekeri ölçümleridir. Ancak 2. saat tokluk kan şekeri ölçümü ve Oral Glikoz Tolerans Testi (OGTT) daha değerlidir. 34 Bununla birlikte basit, hızlı, ucuz ve hasta uyumunun daha kolay olması sebebiyle açlık kan şekeri ölçümü öncelikli hale gelmiştir. 2.2.1. DM Komplikasyonları Diyabetli hastaların erken ölümlerinden ve morbiditeden sorumludur. Akut Komplikasyonlar: Diyabetik ketoasidoz, nonketotik hiperosmolar koma, hipoglisemik koma, laktik asidoz, Kronik Komplikasyonlar: (1) Mikrovasküler Komplikasyonlar: Diyabetik retinopati, nefropati, nöropati (periferik simetrik polinöropati, otonom nöropatiler, mononöropatiler). (2) Makrovasküler Komplikasyonlar: Koroner arter hastalığı, serebrovasküler hastalık, periferik arter hastalığı, diyabetik ayak ve enfeksiyonlar. Tüm bu komplikasyonlar hem tip 1 hem de tip 2 DM de görülebilmekle birlikte bazı farklılıklar vardır. Tip 2 diyabetli hastaların mortalitesinde en çok suçlanan makrovasküler komplikasyonlar iken, tip 1 diyabette nefropatiye bağlı oluşan kronik böbrek yetmezliği ölümlerin çoğunlukla sebebidir. 10

2.2.1.1. Mikrovasküler Komplikasyonlar 2.2.1.1.1.Diyabetik Retinopati: Gelişmiş ülkelerde, 20 74 yaşları arasındaki yetişkinlerde, edinsel görme kaybının en önemli nedenidir. Tip 1 DM ta 5 yıldan önce diyabetik retinopati gelişimi beklenmez (% 8 den az); 5-10 yılda % 27 iken, 10 yılın üstünde % 71-90; 20 yılın üstünde % 95 ve 30 yılı aşınca hemen hepsinde diyabetik retinopati ve % 50 sinde proliferatif DR izlenir 32. Tip 2 DM ta hastalığın tam olarak başlangıç tarihi bilinmemekle birlikte olguların 11 13 yılda % 23 ü, 16 20 yıldan sonra % 60 ı DR ve % 5 proliferatif DR bulguları gösterir. 32 Kötü kan şekeri kontrolü, diyabet süresi, puberte, gebelik, hipertansiyon, lipid profilinin kötü olması ve anemi retinopatinin gelişmesini hızlandıran risk faktörleridir. Diyabetik retinopati iki evrede sınıflandırılır. Nonproliferatif Retinopati; Tüm diyabet tiplerinde en sık görülen retinopati şeklidir. En erken klinik bulgusu, küçük kırmızı noktalar şeklinde görülen ve Background Retinopathy olarak bilinen retinal kapillerlerdeki mikroanevrizmalardır. Kapiller duvarını çevreleyen perisit kaybı, ardından damar geçirgenliğinin artmasıyla periretinal hemoraji gerçekleşir. Arterioler tıkanma, sert eksuda ve makula ödemi meydana gelir. Tip 2 diyabetiklerde görmeyi en çok bozan makula ödemi olup retinopatinin her evresinde karşımıza çıkabilir. Daha sonra kapiller ve terminal arteriollerin tıkanmasıyla iskeminin neticesinde proliferatif faz başlar. 32 Proliferatif Retinopati; Oluşan retinal iskemi alanları, atılmış pamuk manzarası denilen yumuşak eksuda olarak adlandırılır. Karakteristik olarak neovaskülarizasyon denilen yeni damar oluşumu ve skarlar meydana gelir. Proliferatif fazın görme kaybı ile sonuçlanan iki ciddi komplikasyonu vardır. Vitreus hemorajisi ve retina dekolmanı. Diyabete bağlı görülen diğer hastalıklar; başta artmış katarkt riski ile birlikte, optik nöropati, oküler sinir paralizileri (III, IV, VI), otonomik pupiller disfonksiyon, glokom, retinal arter ve ven tıkanıklıklarıdır. Retinopati 11

tedavisi, fotokoagülasyondur. Bu tedavi ile hemoraji ve skar gelişme insidansı azalmaktadır. 32 2.2.1.1.2 Diyabetik Nefropati: ABD de son dönem böbrek yetmezliği tanısını almış hastaların %40 ında etiyolojik neden diyabetik nefropatidir. 33 Diyabetik nefropati, ölüme yol açabilen mikrovasküler komplikasyon olup erken tanı ve tedavisi çok önemlidir. Amerikada yaşayan zenciler, Meksikalılar, Hintliler, Pima kızılderililerinde diğer toplumlara ve beyaz ırka göre daha sık görülmektedir. Diyabetik erkeklerde1.7 kat daha fazladır. Tip 1 diyabetli hastalarda, tip 2 diyabetlilere göre, böbrek yetmezliği daha sık oluşsa da, prevalansının yüksek olmasından dolayı tip 2 diyabet, diyabetik nefropatilerin yaklaşık yarısını oluşturmaktadır. 31 Nefropatinin gelişmesi, diyabetin süresi ile de doğru orantılıdır. Hipertansiyonun varlığı, kötü glisemik kontrol, dislipidemi, sigara kullanımı diyabetik nefropatinin gidişini etkileyen faktörlerdir. Diyabetik nefropati, primer olarak bozulmuş glomeruler fonksiyonlardan kaynaklanmaktadır. Glomeruler kapillerlerin bazal membranları kalınlaşır. Glomeruler damarları çevreleyen mezengium genişler, glomeruler damarların içine doğru ilerler. Böylece afferent ve efferent glomeruler arterler skleroze olur. Glomeruloskleroz olarak adlandırılır. Çoğunlukla diffüz olmakla birlikte, vakaların yarısında nodüler skleroz gelişir. Kimmelstiel-Wilson nodülleri adı verilen bu komponent, diyabet için patognomoniktir. 33 Mikroalbüminüri: Üç ay içinde ardışık üç ölçümün en az ikisinde pozitif sonuç elde edilmesi ile tanı konur. Ayrıca ağır egzersiz, proteinden zengin diyet, sıvı yüklenmesi, üriner sistem enfeksiyonları ve gebeliğin protein atılımını arttırdığı hatırlanmalıdır. Diyabetik nefropatinin en erken ve klinik olarak takipte en iyi kullanılabilen bir bulgusudur. 33,34 15 yaşını aşmış, 5 yıldan uzun zamandır tip 1 diyabeti olan ve yeni tanı alan tüm tip 2 diyabetiklerde, nefropatinin erken evrede yakalanabilmesi amacıyla mikroalbüminüri taraması yapılmalıdır. Mikroalbüminüri, nefropati tanısında kullanılan 12

en erken belirteç olmasının yanısıra, tip 1 ve 2 diyabetli hastaların artmış kardiyovasküler mortalite ve morbidite risklerini de göstermektedir. Mikroalbüminürinin saptanması, muhtemel vasküler hastalıkların taranması ve LDL kolesterolün düşürülmesi, hipertansiyonun tedavisi, sigaranın bıraktırılması gibi kardiyovasküler risk faktörlerine yönelik girişimler için önemli bir endikasyondur. 35-37 Diyabetik nefropatinin tedavisinde en önemli ilk adım, yoğun insülin tedavisi ile kan şekeri regülasyonudur. Böylece nefropatinin başlamasını geciktirdiği veya ilerlemesini yavaşlattığı, Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) ve United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) çalışmalarında gösterilmiştir. 35 Tablo 1:İdrar albüminine göre böbrek tutulumu ANLIK EVRE İDRARDA µg/ml ANLIK İDRARDA mg/g ZAMANA GÖRE İDRARDA µg/dk ZAMANA GÖRE İDRARDA mg/24sa NORMAL <20 <30 <20 <30 MİKROALBÜMİNÜRİ* 20 200 30 300 20 200 30 300 MAKROALBÜMİNÜRİ* >200 >300 >200 >300 *egzersiz, aşırı protein alımı, konjestif kalp yetmezliği, hematüri, kontrolsüz hipertansiyon ve diyabet, üriner enfeksiyon, idrarın vajinal akıntılarla kontaminasyonu göz önüne alındıktan sonra. 38 13

2.2.1.1.3.Diyabetik Nöropati: Nöropati hem tip 1 hem tip 2 diyabette sık rastlanılan bir mikroanjiopatik komplikasyondur. 10 yılın sonunda diyabetiklerin % 40-50 sinde nöropati saptanabilmektedir. Bu % 50 lik grubun sadece küçük bir kısmında gelişse de, nöropatik ağrı en sık rastlanan sorundur. Tip 2 diyabetli hastalar daha ilk tanı aldıklarında bile nöropatik olabilirler. Patogenezi henüz aydınlatılamamıştır. Diyabetik nöropati aşağıdaki gibi sınıflandırılmıştır; (1).Simetrik distal polinöropati ( duyusal ve sensorimotor polinöropati) (2).Otonom nöropati (3).Asimetrik mononöropati ( monoropati mültipleks) (a).kranial sinirleri tutan nöropati (b).periferik sinirleri tutan nöropati En sık görülen form, simetrik distal polinöropatidir. Genelde bilateral olur. Uyuşma, karıncalanma, parestezi, ağrıya duyarlılığın artması ile seyreder. Ağrı özellikle geceleri artar. Mononöropati polinöropatiye oranla daha az görülür. Karakteristik olarak ani düşük el, ayak, III. IV. ve VI. sinir paralizisi ile seyreder. Otonom nöropatide gastrointestinal sistem hedef organdır. Ayrıca, kardiyovasküler ve termoregülatuvar bozukluklar, genito-üriner disfonksiyon, respiratuvar kontrol bozuklukları, hipogliseminin farkına varamama gibi bulgular ortaya çıkabilir. 39 2.2.1.2.Makrovasküler Komplikasyonlar Diyabetik hastalarda aterosklerotik makrovasküler hastalık sıklığı artmıştır. Bunun sonucunda miyokard infarktüsü, felç ve alt ekstremitelerde kladikasyo ve kangren sıklıkları da artmıştır. Her iki diyabet tipinde de mortalite ve morbiditenin önemli bir kısmından makrovasküler komplikasyonlar sorumludur. Tip 2 diyabette ise, ölümlerin % 60 ından sorumlu olduklarından, makrovasküler komplikasyonlar daha da büyük bir önem kazanmaktadır. 14 14

Framingham kalp çalışmasında, periferik arter hastalığı, konjestif kalp yetmezliği, koroner arter hastalığı, miyokard infarktüsü ve ani ölüm gibi kardiyovasküler patolojilerin diyebette belirgin olarak arttığı gözlenmiştir. Ayrıca Amerikan Kalp Cemiyeti, diyabeti, sigara içimi, hipertansiyon ve hiperlipidemiye denk kardiyovasküler hastalık risk faktörü olarak belirlemiştir. Tek başına diyabet, erkeklerde 2, kadınlarda 4 kat koroner olay sıklığını arttırmaktadır. Nondiyabetik kadınlardan farklı olarak, diyabetik kadınlarda cinsiyetin, ateroskleroza karşı hiçbir koruyucu etkisi yoktur. 14 2.2.1.2.1.Diyabette Periferik Arter Hastalığı Periferik arter hastalığının en önemli sebebi aterosklerozdur. Görülme riski normal populasyona göre 2 5 kat artmıştır. Framingham çalışmasında ise, diyabetiklerde ayak nabızlarının yokluğu normal populasyona göre % 50 daha fazla bulunmuştur. 40 Diyabete bağlı periferik arter hastalığında ateroskleroz multisegmental, bilateral ve distaldir. Daha çok popliteal, tibial ve peroneal arterlerde yoğunlaşmaktadır. 2.2.1.2.2.Diyabette Serebrovasküler Komplikasyonlar Yıllardan beri inmenin diyabetik hastalarda, koroner kalp hastalığından sonra en sık ölüm nedeni olduğu bilinmektedir. Birçok epidemiyolojik çalışma diyabeti, inme için risk faktörü olarak belirlemiştir. Diyabetli hastalarda inme riskini arttıran nedenler şöyle özetlenebilir; Hipertansiyon, erkek cinsiyet, ileri yaş, sigara içimi, kötü glisemik kontrol, dislipidemi, obezite, mikroanjiopatiler ve diğer makroanjiopatiler. Diyabet hem geçici iskemik atak (TİA) hem de inme riskini arttırmaktadır. Diyabetin serebrovasküler sistemin üzerindeki diğer bir olumsuz etkisi de, beyinde lakün sıklığı ve sayısını arttırmasıdır. Lakünler, genellikle kaviteleşen, küçük infarkt alanlarıdır. İki ayrı patolojik çalışma, lakünlerin diyabetik hastalarda en az iki kat daha sık oluştuğunu ortaya çıkarmıştır. 41 15

2.2.1.2.3.Diyabette Kardiyovasküler Komplikasyonlar: Diyabet, kardiyovasküler sistemi çeşitli yollardan etkileyebilmekte ve diyabette en sık olarak aterosklerotik damar hastalığı gözlenmektedir. Diyabete bağlı nöropatilerin kardiyovasküler sistemi etkilemesi sonucunda ise, senkop, aritmiler, ani ölüm ve perioperatif risk artışı gibi durumlar oluşabilmektedir. Diyabet, kesin olarak koroner ateroskleroz gelişimi için, ciddi ve bağımsız bir risk faktörüdür. 42 Diyabetik hastalarda, morbidite ve mortalitenin en önemli nedeni aterosklerotik kalp hastalığıdır. Ayrıca miyokard infarktüsü geçiren diyabetiklerde, postinfarktüs morbidite ve mortalite oranı da yüksektir. Diyabete bağlı gelişen komplikasyonlar nedeniyle hastaneye yatırılan hastaların % 75 ini kardiyovasküler komplikasyonlar oluşturmaktadır. 42 Diyabetik hastalarda konjestif kalp yetmezliği (KKY) riski artmıştır. Klinikte, vasküler hastalık olmaksızın KKY, diyabetik erkeklere göre diyabetik kadınlarda daha sık rastlanmaktadır. Diyabete bağlı gelişen otonom nöropatilerin de kardiyovasküler sistem üzerine olumsuz etkileri vardır. Sempatik disfonksiyon, genellikle parasempatik disfonksiyondan sonra gelişmekte ve klinikte ortostatik hipotansiyon şeklinde kendini göstermektedir. Kardiyak otonom nöropati, ani kardiyorespiratuar arreste bağlı ölüm riskini ve perioperatif riskleri arttırmaktadır. QT intervalinin uzaması ve sempatik denervasyona bağlı olarak ventriküler aritmiler oluşmaktadır. 43 16

2.3. Plazma Lipoproteinlerinin Yapısı Lipidler, organik bileşiklerin heterojen bir grubudur. En önemli karakteristik özellikleri suda sınırlı düzeyde buna karşılık eter, kloroform gibi organik çözücülerde kolaylıkla çözünebilir olmalarıdır. Lipidler polar ve nonpolar olarak iki gruba ayrılır. Polar lipidler sınırlı da olsa suda çözünebilme özelliği gösterirler. Bu grup içerisinde kolesterol, yağ asitleri yer alırlar. Non polar lipidler ise trigliseridler ve kolesterol esterleridir. 45 Hidrofobik özellikleri nedeni ile nonpolar lipidlerin plazmada taşınmaları lipoproteinler olarak adlandırılan özel kompleks yapılar sayesinde mümkün olur. Temel bir protein yapısı nonpolar lipidler olan kolesterol ester ve trigliseridleri içeren çekirdek kısım ile onu çevreleyen polar lipidler olan fosfolipidler, serbest kolesterol ve ayrıca apolipoproteinlerden oluşan yüzeyel kısımdan meydana gelir. Lipoprotein partikülü yapısında yer alan proteinler apoproteinler olarak adlandırılır.(tablo 3) Önemli fonksiyonları arasında polar olmayan lipidlerin çözünmesine yardımcı olmak, lipoprotein metabolizmasındaki önemli enzimlerin aktivasyonuna katılmak, hücre yüzeyindeki spesifik reseptörlere bağlanarak lipoproteinlerin alınımını ve yıkılımını sağlamaktır. 45 Başlıca lipoprotein türleri ve özellikleri (Tablo 2) a) Şilomikronlar Şilomikronlar ince bağırsak tarafından üretilen büyük partiküllerdir. Eksojen kaynaklı (besin yolu ile alınan) trigliseridlerce çok zengin olup nispeten düşük oranda serbest kolesterol, fosfolipid ve protein içerir. Spesifik apolipoproteinleri Apo B 48, A- I, A-II, C-I, C-II, C-III, az miktarda ise Apo B 100, E-II, E-III dür 45. b) VLDL VLDL partikülleri şilomikronlardan daha küçüktür ve % 52 trigliserid, % 18 fosfolipid, % 22 kolesterol, % 8 civarında protein içerir. VLDL trigliseridi endojen olup karaciğerden kaynaklanır. Karaciğere artmış yağ asidi girişi, lipolitik subsratı arttıran 17

yüksek yağlı diyet veya çeşitli metabolik durumlarda (ör: diyabet) ya da açlığa sekonder olarak yağ asidlerinin adipoz dokudan mobilizasyona bağlı olarak ortaya çıkar Başlıca apolipoproteinleri Apo B 100,C-I, C-II, C-III, E-II, E-III, ayrıca daha az miktarda Apo 45, 46 A-I, A-II, B 48 dir. c) LDL Plazmadaki total lipoproteinlerin % 50 sini oluşturur. % 80 lipid, % 20 protein içerir. LDL partikülü trigliseridçe, zengin lipoproteinlere oranla daha düşüktür. İçerdiği lipid miktarının % 50 si kolesteroldür. Başlıca Apo proteini Apo B 100 dür. 45 d) HDL HDL ufak bir partiküldür ve yaklaşık % 50 protein, % 50 lipid içerir. Miktarı yönünden HDL deki en önemli lipid fosfolipidtir (~% 30). HDL üç ana kaynaktan gelişir. Birincisi, karaciğer, ikincisi, barsaktan direkt olarak küçük bir apo A-I içeren HDL partikülü sentez eder ve üçüncü olarak, lipoliz sırasında VLDL ve şilomikronlardan gelen yüzey materyalinden HDL salgılanır. HDL partikülü büyüklüğüne ve yoğunluğuna göre HDL II ve HDL III olmak üzere ikiye ana alt guruba ayrılır. 45,46 e) Lipoprotein (a) Bu lipoprotein % 27 protein, % 65 lipid ve % 8 karbonhidrat içerir ve bu yapısı ile LDL ye benzer fakat genelde daha düşük konsantrasyonda mevcuttur. Karaciğerde sentez ve sekrete edilir. Lipoprotein (a) nın apoprotein komponentleri Apo B ve Apo (a) dır. Apo (a) yüksek düzeyde plazminojen ile benzerlik gösterir ve bu nedenle trombogenezde rol oynar. Lp (a) aynı zamanda düz kas hücre proliferasyonunu uyarması, köpük hücre oluşumunu artırması ve subendotelyal yüzeyde monosit kemotaktik aktiviteyi indüklemesi ile aterogenezde önemli rol oynar. 45 18

a) Şilomikron b) VLDL Şekil 1: Plazma lipoproteinlerinin şematik yapısı 44 19

c) LDL d) HDL Şekil 1: Plazma lipoproteinlerin şematik yapısı 44 20

Tablo 2: Lipoproteinlerin özellikleri Kimyasal bileşimleri(%) Çap (A ) Trigliserid Kolesterol Kolesterol Fosfolipid Protein esterleri Şilomikron 800-5000 86 3 2 7 2 VLDL 300-800 52 13 9 18 8 IDL 250-350 23 29 9 19 19 LDL 216 9 45 6 23 21 HDL-II 100 5 17 5 33 40 HDL-Ш 75 3 13 4 25 55 Lp (a) 300 3 33 15 22 27 45, 46 Lipoproteinlerin içeriği Tablo 3: Apolipoproteinlerin özellikleri APOLİPOPROTEİN LİPOPROTEİNLER FONKSİYONLARI SENTEZ YERLERİ Karaciğerden VLDL Apo B-100 VLDL, IDL, LDL sekresyonu LDL reseptörü için ligand Apo B- 48 Şilomikronlar, remnantlar Barsaktan şilomikron sekresyonu Apo E Apo A-I Şilomikronlar, VLDL, IDL, HDL HDL, şilomikronlar IDL ve remnantların LDL reseptöre ve LRP ye bağlanması için ligand HDL nin yapısal proteini LCAT aktivatörü Apo A-II HDL, şilomikronlar LCAT inhibisyonu Lipid transportu Karaciğer İncebarsak Karaciğer Karaciğer İncebarsak Karaciğer İncebarsak Apo C-II Şilomikronlar, VLDL, IDL, HDL LPL aktivatörü Karaciğer Apo C-Ш Şilomikronlar, VLDL, IDL, HDL LPL aktivite inhibitörü Karaciğer LCAT=lesitin kolesterol açil transferaz, LPL= lipoprotein lipaz, LRP=LDL reseptör ilişkili protein 45 21

2. 4. Dislipidemiler Ve Diyabetes Mellitusta Lipoprotein Metabolizma Bozuklukları Lipoproteinlerin aterosklerotik etkileri içeriklerine göre değişkendir. Trigliseridlerin içeriğindeki zengin lipoproteinler (şilomikronlar ve VLDL) aterojenik olarak düşünülmektedir. 47 Ancak bunların lipolizi sonucu ortaya çıkan kalıntıdır (şilomikron kalıntıları ve IDL) göreceli olarak aterojeniktirler. HDL nin kardiyoprotektif etkisi olduğu halde LDL ve lipoprotein (a) aterojeniktirler. Dislipidemide dolaşan lipidler veya lipoproteinlerin düzeyinin genetik ve/veya çevresel faktörlerin etkisiyle yükselmiş olacağı fikri günümüzde önem kazanmıştır. 52 Dislipidemi çoğu kez koroner arter hastalığı için risk faktörü olan artmış LDL kolesterol düzeyleri ile ilgilidir. LDL kanda ve hedef organdaki kolesterolün %70 ni içerir. Diyabetik olgularda en karakteristik lipid bozuklukları plazma kolesterol yüksekliği ile birlikte olan veya olmayan trigliserid yüksekliğidir. 47, 48, 49 Genel olarak diyabetik olgularda saptanan dislipidemiler şöyledir. Tip 2a Hiperlipoproteinemi: LDL yüksektir. Tip2b Hiperlipoproeinemi: VLDL ve LDL yüksektir. Tip 4 Hiperlipoproteinemi: VLDL yüksektir. Tip5 Hiperlipoproteinemi: VLDLyüksektir. Çalışmalar insulinin LPL reseptör aktivitesi üzerine etkileri olduğunu göstermiştir. Açlıkta kan insulin seviyesi düşer, serbest yağ asidi düzeyi yükselir. VLDL trigliserid olarak salgılanır. VLDL nin salgılanması ve trigliserid sentezi için insulin gereklidir. Hepatik kolesterol yapımı ve LDL nin ayrışımı yine insulin aracılığı ile düzenlenir. İnsulin HMG CoA redüktaz aktivitesini artırır. Diyabetik olgularda lipoprotein bileşimi de değişiklik gösterir. Apo A, apo B, apo C ve apo E nin diyabetik insan plazmasında glikozillenmiş lipoproteinler haline gelmesi söz konusudur. Diyabetik lipemide plazma süt görünümünde olup, kontrol altına alınamayan diyabetin bir belirtisidir. Diyabetik lipemi sözcüğü, ağır semptomatik diyabetteki lipemi için kullanılır ve insülin tedavisi ile geriler. Diyabetik lipemide lipolitik aktivitenin normalin altında olması, doku lipoprotein lipaz (LPL) enzim düzeylerinin düşük olduğunu ve gıdalardaki yağın asimilasyonunun bozduğunu düşündürür. Araştırmalar insülinin mrna sentezini uyararak yeni enzim yapımını artırdığını göstermiştir. Serum lipid 22