DR. KUTAY BİBEROĞLU FİZYOPATOLOJİ VE TANI PCOS Sempozyumu, 27/28. 02. 2010, EÜTF, Kayseri
Polikistik Over Sendromu Genelde 2, üreme çağında veya anovülatuar infertillerde 1 en sık endokrinopati Fenotip : folikülogenez anovülasyon ; steroidogenez HA & tek başına E ; metabolizma tip II DM riski (%8) defektleri Adinopektin * & proinflamatuarbelirteç (IL-6, TNF, CRP, nötrofil) android obesite (%30-75), viseralyağ artışı, endotel disfonksiyonu& İR - Hİ (%25-30 < 30 yaş), metabolik sendrom CVD Dislipidemi, CAD, HT, CVA, End. hiperplazi / Ca. * Adinopektin & IL-6 = HDL & LDL / H İ
Klinik / Biyokimyasal Hiperandrojenizm T / hirsütizm, sebore, ± akne*, alopezi PCOS (%65-86) / idiopatik(%15) / HAIR-AN (%1-5) / CAH (%1-8) / tümör (%0.2) [Cushing, akromegali, PRL, tiroid disf., iatrojenik (T, danazol, OCP, glükokort.)] st ( tt N) over 4 A - adrenal & over T DHEA(S) adrenal A T 5 α redüktaz aktivitesi T DHT 3 α / β A diol G 4 o Sekresyon, metabolizma, klerens, periferikdönüşüm, SHBG * %15-20 PCOS olgusunda, T değil özellikle DHEAS
Polikistik Over Sendromu Spektrum, semptomlar kompleksi IUGR, hızlı kilo alımı, yağlı karın (4 yaş), erken pubarş (<8 yaş / DHEA / nötrofil), Hİ, erken menarş, dislipidemi, disadipositokinemi ( adiponektin), PCOS Perinatal programlanma ; genetik risk (19. Kr. insülin R bölgesi) psikososyal & davranışsal farklılık lar Akantozis nigrikans, akrokordon Uyku apnesi Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı [T viseral adiposit lipoliz portal (& sist.) non esterifiye FA]
Erken prenatal androjenik etki PCOS tetikleyicisi Prenatal androjen kaynağı? - fetal programlama (GTH fazlalığı), maternal hiperandrojenizm (fibrillin-3 gen polimorfizmi, uzun SHBG (TAAAA) allel) veya plasental yetmezlik, steroid biyosentez disregülasyonu Kim JJ et al. Fertil Steril 2008; 90:2318 2323 Xita N et al. Hum Reprod 2008; 23:693 698 Demissie M et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008; 295:262 268 Obesite PCOS fenotipi Steckler TL et al. Endocr 150: 1456 1465, 2009 T fonksiyonel hiperandrojenizm, PCO, LH, insülin rezistansı & anovulatuar infertilite adrenokortikal enzimler, pankreatik-beta hücre kütlesi, bazal GnRH atım jeneratör aktivitesi Abbot DH, Bird IM. Rev Endocr Metab Disord 2009; 10:33 42 Nisenblat V, Norman RJ. Curr Opin Endocr, Diab & Obes. 2009, 16:224 231
Hiperinsülinizm - İnsülin Rezistansı Postnatal androjen fazlalığı Nisenblat V, Norman RJ. Curr Opin Endocr, Diab & Obes. 2009, 16:224 231 Mitojen aktive protein kinaz aktivitesinde (MAPK) kalıtımsal mutasyon insülin reseptörü (İnR) & İnR sübstrat 1 de tirosin yerine serin fosforilasyonu McAllister JM. Trends Endocrinol Metab 2006;17:65 71 İnsülin CYP 450 17 Ovaryen HA (ACTH) adrenal HA SHBG serb.t IGFBP-I İR Hİ IGF-1 T interna (LH) ovarian HA Bremer AA, Miller WL. Fertil Steril 2008; 89:1039 1048 Diamanti-Kandarakis E. J Steroid Biochem and Molecular Biol 2008;109:242 246 Asagami T et al. Metabolism 2008; 57:1355 1360
Hiperandrojenizm nedenleri Multifaktoryel over >> adrenal > adipoz Mikrosomal P450c17 17, 20-liyaz aktivitesi T. İnterna (PCOS vs non PCOS) A4 20X (P & 17 OH P) Hİ, LH, LH/hCG over cevabı Androjen (A) Wickenheisser JK et al. Trends in Endocr Metab 2006;17: 63 69 Opioid (A GnRh feedback supresyonu ) Naltrexone opioid GnRh LH & T FSH Granüloza / Teka parakrin etki A Moret M et al. Neuroendocrinology 2009; 89:131 139. Hendriks ML et al. Reprod Biomed Online 2008; 16:765 771 Moran C et al. Fertil Steril 2008; 90:2310 2317. Ahmed MI et al. Hum Reprod 2008; 23:2564 2569. Wachs DS et al. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1827 1833.
Ovaryen Patofizyoloji Prenatal / postnatal androjen etkisi adipozite & erişkinlikte PCOS fenotipi Çok sayıda antral folikül & teka hücresi 17 hidroksilaz, 17-20 liyaz aktivite artışı HA Ekzojen ve endojen faktörler FSH, LH, insülin, AMH & adipokinler [resistin, visfatin, adiponektin, leptin, TNF-a, IL-6, monosit kemoatraktan protein-1, retinol-bağlayıcı protein 4] vb. PCOS adipositleri Adiposit glükoz transportu aracı Glut 4 Rosenbaum D et al. Am. J. Physiol 1993; 264: E197 202 glikojen sentaz kinaz-3 tirosin fosforilasyonu P450c17 aktivitesi androjen sentezi
Polikistik Over Morfolojisi Primordial primer ve erken antral folikül A GTH bağımsız folikül gelişmesi A Gr. hc. FSH R sayısı & FSH cevabı AMH, EGF, TGF α, follistatin & GDF-9 fol. aresti Erken antral folikül atrezi anti-apoptotik faktörler (insulin & BCL-2) apopitotik factörler (BCL-1) Homburg R. Hum Reprod 2009;24(7) 1548 1555 Fertil, nonhirsüt (NH):%20-30 PCO (>35 %7.8) Gilling-Smith C et al.1994; J Clin Endocrinol Metab 79:1158 65 34 vs 44 yaş = PCO - Sağlıklı %6 vs %2 ; Metabolik send. %10 vs %5 Korhonen S et al. Fertil Steril 2003;79:1327 1334 GDF 9 = growth differentiating factor-9
PCOS Genetik geçiş Çok sayıda aday gen, farklı klinik tablo ve tanı kriterleri Kr. 19p13.2* insülin reseptör geni Urbanec M. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3:103 111 CYP11a gen polimorfizm PCOS Sam S et al. Diabetes Care 2008; 31:1237 1241 Heterojen fenotip - erkek fenotipi? ; hormon Rx / yaşlanmayla değişebilen fenotip Goodarzi MO et al. Am J Obstet Gynecol 2007; 196:398.e1 398.e6. Billargeon JP et al. Diabetologia 2007; 50:2424 2432. Franks S et al. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:3396 3402 PCOS % 40 anne & kız kardeşleri PCOS (½ klasik, ½ ovülatuar) Kent SC et al. J Clin Endocinol Metab 2008; 93:1662 1669 PCOS ve fertil non-pcos - aile büyüklükleri farksız Goodarzi M. Semin Reprod Med 2008; 26:5 13 Nam MM, Strauss JF. Clin Obstet Gynecol 2007; 50:188 204 Unluturk U et al. PPAR Res 2007; 2007:1 23 *fibrillin 3 transforming growth faktör beta ailesinden = follikülogenezde etkili
*Steroidogenez, p 450 C 17, LH R, IGF 1 R Aromataz, IGFBP-1 yapımı, SHBG yapımı Ob vs non Ob PCOS 65 vs 20% Obesite Adiposit glükoz transportu aracı Glut 4 İnsülin reseptör sinyal bozukluğu İnsülin R - tyrosin yerine serin fosforilasyonu İnsülin* SHBG IGFBP-I Atrezi LH * FSH Teka (IGF-I) Serbest T Serbest E2 A 4 T T Hirsutism E 1 Endometrial kanser
PCOS - NIH 1990 1. Kl. ± biyokim. hiperandrojenizm (HA) 2. Kronik anovülasyon (AN)* 3. Aşağıdaki tanıların ekartasyonu * amenore %30-40 ; oligoamenore %85-90 PCOS Fonksiyonel hipotalamik amenore (FHA) Hiperprolaktinemi Tiroid disfonksiyonu Non-klasik adrenal enzim defektleri Androjenik tümörler, eksojen androjenler Cushing s sendromu Prevalans : %6.5-6.8
Rotterdam 2003 consensus En az ikisi [ Kl. / Biyo. hiperandrojenizm (HA) ; Kr. Oligo/anovülasyon ; PCO* ] 1. Kl. ± Biyo. HA & Kr. Oligo/anovülasyon ± PCO KLASİK PCOS 2. Kl. ± Biyo. HA & PCO & Ovülasyon OVÜLATUAR PCOS ( gizli PCOS ) 3. Kr. Oligo/anovülasyon & PCO Kl. ± Biyo. HA yok NON-HİPERANDROJENİK PCOS???????? 12, 2-9 mm. fol. ; 10 ml. Fertil Steril 2004;81:19 25 ; Hum Reprod 2004;19:41 7 2 yeni fenotip Prevalans : 11.9-17.8
PCOS ekartasyonu Fonksiyonel hipotalamik amenore (FHA) 3. Kr. oligo-anovülasyon & PCO & HA FHA : 6 ay amenore + N (LH, FSH, TSH, PRL & Androjen) Oligo - anovülasyon : %83 PCO Hiperprolaktinemi (PCOS - % 5-30) Tiroid disfonksiyonu (PCOS ve endometriosis olgularında özellikle SCH araştırılmalı) Non-klasik adrenal enzim defektleri (%1-8 ; HA, H, PCO, kr. OA, IR + ; aynı kısa/uzun dönem komplik.) Androjenik tümörler, eksojen androjenler % 0.2; tt>150-200 ng/dl ; DHEAS >600-700 μg/dl Cushing s sendromu HA lerin <%1 i, özgün tablo 24 st idrar kortizol 10-90 Gece pl. Kortizol <15 mcg/dl
Androgen Excess Society (AES) 2006 1-Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenemi 2-Ovulatuar disfonksiyon (oligo / anovulasyon) ve/veya PKO görüntüsü PKO & OA fenotipi ayrı bir grupta incelenmelidir Prevalans : %10.2-12
NE KADAR ÇOK FENOTİP O KADAR ÇOK TANI TESTİ
Non-klasik Konjenital Adrenal Hiperplazi Klinik / biyokimyasal hiperandrojenizm Hirsütizm Kronik anovülasyon Polikistik overler İnsülin rezistansı Pall M et al.(2005)hum Rep. 84(suppl 1) s422 PCOS ile aynı kısa / uzun dönem komplikasyonlar? Aynı spektrum?
PCOS spektrumunda abartılı genişleme Rott-PCOS (1.5 X) > NIH-PCOS WHO-II içinde PCOS tanısı %55 %91 Rott-PCOS - obesite, İR ; metabolik dilüe.. Klasik PCOS sıklığı : 6-8%?? Broekmans FJ (2006) BJOG 113:1210 17
Hangi testler yapılsın? A. FSH, LH, estradiol, 17-OH projesteron B. DHEAS, testosteron C. TSH, PRL D. Vajinal ultrason E. Hepsi
FSH & LH & 17 OH P GnRH atım sıklığı LH/FSH (1.5) Klasik PCOS - 34% ; Ovülatuar PCOS - 10% İdiopatik HA - 20% Carmina E. Fertil Steril 2006;85:1582 5 Non-obes PCO LH > obes PCO Hİ LH ; Kilo kaybı LH Sık örnekleme & BMI ile düzeltme %90 LH Taylor A.(2006) Fertil Steril 86(Suppl 1):S12 LOCAH pre-ov. <200 (N) ; 200-800 (?) ; >800ng/dL (AN)
FreeA FreeE SHBG HYPOTİROİDİ TRH Dopamin GnRH PRL, TSH, LH Oligomenore : 23 vs 8 % ; Amenore : 12 vs 0 % Arojoki M et al. Gyn Endoc 2000:14:127 31; Bjoro T et al. Eur J Endocr 2000: 143; 639 47 Krassas GE et al. Clin Endocr 1999: 50;655 59 ; Joshi J.V et al. J Postgrad Med 1993: 39; 137 41
AITD & İnfertilite* RR = 2 1 (1 7 2 6) 26 9 vs. 8.3 % Poppe K et al.clin Endoc 2007: 66;309 21 44 vs. 9%
Androjenler Klasik PCOS >>> Ovülatuar PCOS > idiopatik HA tt vs. st vs. FAİ (<5) [ total T (nmol / L) / SHBG (nmol / L) ] x 100 tt & st güvenirsiz * Yeni in-vitro bioassay ler Roy P et al. Hum Reprod Update 2008; 14:73 82 Yüksek duyarlı PSA ölçümü Vural B et al. Obstet Gynaecol Res 2007; 33:166 173 *T vs E2 - A halkasında 1 çift bağ & C 18 de 1 metil grubu farklı
Androjenler DHEA-S yaş düzeltilince 20-25% Kumar A et al.(2005) Clin Endocrinol 62:644 9 Yaş (> 30 ) & ırk (siyah ) Winters, S.J et al (2000) Fertil Steril 73; 724 29 BMI DHEA (S) ilişkisi? ( -* / +** ) *Ashim K et al. (2005) Clin Endocrinol 62 (6); 644-49 **Barrett-Connor E et al., (1996) J Clin Endoc Metab, 81, 59 64 HI - adrenal androjen ilişkisi? ( -* / +** ) *Kauffman RP(2006) Fertil Steril 85:1010 6 **Ashim K et al. (2005) Clin Endocrinol 62 (6); 644-49 Nisenblat V, Norman RJ. Curr Opin Endocr, Diab & Obes. 2009, 16:224 231
Vajinal Ultrason Kronik anovülasyon endometrium morfolojisi Polikistik Over Morfolojisi Ro multikistik / multifoliküler over *En az 1 overde 2-9 mm 12 folikül / over & ekodens stroma ± [ 10 ml*(0.523 x 3 boyut)] PCOS olguları >%80, anovülasyon 57%, amenore 26% *Ro COC, CL, >10 mm fol, kist, asimetri * > 7 7.5 cm³ Carmina E. Fertil Steril 2005
Hİ İR Tanısı Açlık insülini 10-20 µiu/ml AKŞ / insülin < 4.5 glükoz (2 st. post 75 gm.) N < 140, AN 140-199, NIDDM (tip II) 200mg/dL insülin (1 & 2 st. post 75 gm.) > 80-100 (Hİ), >300 µiu/ml (ağır Hİ & İR) HOMA-IR : (İdeal normal-kilolu <35 yaş HOMA-IR: 1.0 mol µu/l2) [mmol/l glukoz(mg/dl x 0.05551)xµU/mL insulin]/22.5 veya [mg/dl glükoz x µu/ml insulin] / 405 (homa.calculator@dtu.ox.ac.uk/favicon.ico) Quantitative Insulin Sensitivity Check Index HOMA-IR in log değişimi (QUICKI) 1 / [ log (İnsülin 0 µu/ml)* + log (Glükoz 0 mg/dl)**] Normal- insülin : 12 mu/ml;glükoz / insülin : 6.4; HOMA : <3.90mol mu/l2 ; QUICKI : 0.332 PCOS / BMI >28 IR tanısı %76.7, %95.3, %95.3 Carmina E & Lobo RA (2004) Fertil Steril 82:661
İnsülin Rezistans Sendromu Risk faktörleri CVD, HT, NAFLD, AN, PCOS Tip 2 DM, CVD, HT aile öyküsü Gest. DM, glükoz intolerans öyküsü Sedanter yaşam tarzı BMI > 25 kg/m² Obes PCOS - 65% ; zayıf PCOS - 20% Yaş > 40 ACE position statement. Endocr Pract 2003:9(No.3) Normoinsülinemik obes PCOS vs non-pcos = CVD riski farksız Brinkworth GD et al.(2006) BJOG 113:1308 14
İnsülin Rezistans Sendromu IRS tanımı ( 2 +) Metab. Sendr.* ( 3 +) 1. TG > 150 mg/dl 2. HDL* < 50 mg/dl 3. KB > 130/85 mm Hg 4. Açlık 110-125 mg/dl Post-glük.120 dak. 140-200 mg/dl ACE position statement. Endocr Pract 2003:9(No.3) *T. kol. / HDL<3.5 1. TG 2. HDL 3. Bel > 88 cm. Bel / kalça > 0.8 4. AKŞ > 110 mg/dl 5. KB > 130 / 85 mm Hg 2003 Rotterdam FertSter 2004;81:19-25 *PCOS vs GENEL(eşit BMI) : 45% vs. 6% (20-29 yaş) ; 53% vs.14% (30-39 yaş) Majör prediktör : s.t & SHBG Essah P&Nestler JE (2006)Fert Ster 86(Supl 1):S18 19