Moleküler Tekniklerin Klinik Kullanımı Dr. Öğr. Üyesi Necip Ozan TİRYAKİOĞLU
Tarih Olay 1953 DNA yapısının çift zincirli heliks olduğu gösterildi. 1972 Rekombinant DNA teknolojileri sayesinde DNA klonlandı. 1977 A.Maxam ve W. Gilbert tarafından geliştirilen kimyasal degradasyon ve F. Sanger tarafından geliştirilen enzimatik sentez ile DNA dizileme yöntemleri geliştirildi. Sanger ve Gilbert bu başarıları ile Nobel Ödülü aldılar. 1980 lerin sonları İlk yarı otomatik dizileme platformları satışa sunuldu. Dizileme ürünü boyları kilobaza (Kb) ulaşıyordu. 1995 J. Venter ve arkadaşları ilk kez H. İnfluenzae bakterisinin tüm genomunu dizilediler. Artık dizileme seçenekleri Kb dan megabazlara (Mb) çıkmıştı. 2000 İnsan haploid genomunun ilk kez dizilendiği ilan edildi. Anatosyonlarla beraber daha doğru bir versiyonunun yayınlaması 2003 yılına kadar sürdü. Maliyet yaklaşık 3 milyar dolar kadardı. 2004 ABD Milli İnsan Genomu Araştırma Enstitüsü tüm genom dizilemenin maliyetini 10 yıl içerisinde 1000 dolara düşürmek için gerekli çalışmalara fon sağlamaya başladı. 2004-2005 Sanger dizilemenin sınırlarına ulaştığının anlaşılması ve çoklu paralel dizileme yöntemlerinin ortaya çıkmasıyla dizileme ürünü boyutları megabazdan gigabaza (Gb) çıkmaya başladı. 2007 J Watson ve J. Venter tarafından yaklaşık 2 milyon dolar maliyetiyle tüm diploid insan genomunun dizilendiği açıklandı. 2009 Tek molekül tekniği ile ilk insan genomu dizilendi. 2010 Tek molekül dizileme (üçüncü nesil) ile dizileme verilerinin boyutu terabayttan (Tb) petabayta (Pb) yükseldi. Avantajları: hızlı, gerçek zamanlı, daha uzun okuma boyu ve heterozigot değişikliklerin daha kolay tespiti. 5 sene içerisinde tüm genom dizilemenin 100 dolar maliyetle 15 dakika içerisinde yapılabileceği öne sürüldü. 2010 İnsan metagenomu ilk kez yayınlandı. Biyoenformatik açısından karmaşıklık arttı.
DNA dizileme 1977'den önce yavaş bir başlangıç göstermiş, daha sonra ise, tam otomatik sistemlerin kullanılmasıyla gerçek potansiyeline kavuşan Sanger dizileme yöntemiyle gerçekleştirilmiştir. 2000 yılında insan genom projesinin tamamlanmasını takiben ortaya çıkan yenilikler ise yeni nesil (YN) dizileme yöntemlerinin geliştirilmesini sağlamıştır
Orijinal zincir sonlandırma metodu üzerine yapılan iyileştirmeler ve kılcal elektroforezin erişilebilirliği günümüzde Sanger dizilemenin klinik tanı çalışmalarının rutin bir parçası olmasını sağlamıştır. örnek yayın
DNA dizilemde bir sonraki önemli gelişme, üretilen dizilerin sayısını çarpıcı bir şekilde arttırarak elde edilen bir verim artışı şeklinde gerçekleşmiştir. Başlangıçta yoğun paralel sıralama olarak adlandırılan bu yöntem şimdi YN DNA dizileme olarak bilinmektedir
Bu yöntemle Sanger yöntemiyle üretilebilen DNA dizilerinin boyları megabaz (Mb) boyutlarından, gigabaz (Gb) ve terabaz (Tb) aralığına kadar genişletildi. YN DNA dizilemesinde, dizileme fragmanları çok küçüktür (yaklaşık 100 bç), bu nedenle, DNA'nın büyük çoğunluğunun yeterli şekilde okunabilmesi için X30 kapsama oranı ile de novo tüm genom dizileme gerekli hale geldi.
Tekrar dizileme veya hedefe yönelik dizileme uygulamaları için ise daha az yoğun kapsama kabul edilebilirdi. Bir diğer popüler strateji ise klonlama / amplifikasyon / dizileme basamaklarının sadece bilinen ekzonları (ekzon-intron sınırları dahil) kapsadığı ekzom dizilemesi yöntemiydi
. Özellikle ilgi çekici bir yöntem olan tek molekül dizilemesi, YN DNA dizilemesinde başlangıçtaki klonlama veya amplifikasyon adımlarının atlanarak zaman ve paradan tasarruf edilmesini sağlamaktadır.
Günümüzde, tek moleküllü DNA dizilemesi (aynı zamanda üçüncü kuşak dizileme olarak da adlandırılmaktadır), yayılma aşamasındadır ve kullanımını ve uygulamalarını açıklayan sınırlı sayıda araştırma yayını bulunmaktadır
Sanger dizileme yöntemi ile karşılaştırıldığında, YN DNA dizilemesinden elde edilen veri çıktısı,en önemli biyoenformatik zorluktur ve özellikle 2 alanda biyoenformatik destek gerektirir. (1) Yetersiz dizileme sonuçlarını kaldırmak için kalite güvencesi adımları da dahil olmak üzere üretilen ham veriyi işleme aşaması olan üretim biyoenformatiği, bu aşama sonrası veriler analiz için spesifik istekleri olacak olan müşteri için hazır hale gelmiş olur,
(2) Sürecin bir sonraki adımı olan ve araştırmanın amaçlarına bağlı olan analitik biyoenformatik. YN dizilemenin maliyetinin yaklaşık yarısı, biyoenformatik, yani yazılım ve yetkin bilim adamlarının analiz için ihtiyaç duyduğu zaman olarak harcanır.
İnsan genom projesi ile ilgili ortaya çıkan kaygılardan biri de doğrudan kullanılabilecek sonuçlara ulaşmak için, hipotez temelli çalışmaların arka planda bırakılması ve sadece büyük hacimli veri eldesine dayanan projeler üretilmesiydi
Tıbbi araştırmalarda NG DNA dizilimi şu amaçlar için kullanılmıştır: İnsanlarda, hayvanlarda ve diğer organizmalarda çeşitliliğin kataloglanması ve anlaşılması; Kompleks hastalıkların patogenezinin gözden geçirilmesi; Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları nı (Genome Wide Association Study-GWAS) değiştirme veya geliştirme; Transkriptomiğe alternatif bir yaklaşım sağlamak ve yeni hedeflerin belirlenmesi yoluyla ilaç geliştirme.
Tartışma ve ilgi tüm genom dizilimi üzerinde yoğunlaşma eğilimi gösterse de, daha ucuz ve daha az biyoenformatik gereksinime sahip olması sebebiyle sıklıkla tercih edilen ilgili bir strateji de tüm eksom dizilemedir. Bu yaklaşım, genomun yalnızca küçük bir bölümünü (protein kodlayıcı genler) yakalar ve bu da düzenleyici dizileri ve kopya sayı varyasyonlarını (Copy Number Variation-CNV) kaçıracağı için bir sınırlama oluşturur
YN DNA dizilemesinin birçok araştırma uygulamasının olması sebebiyle üretici firmalar bu teknolojinin klinikte nasıl kullanılabileceğine çok önem vermemişlerdir. Bununla birlikte, 2010 yılında, klinik tanı laboratuvarları için tasarlanan yeni platformlar ortaya çıkmıştır
YN dizilemenin klinik kullanım alanları: Somatik hücre kanseri DNA testi. Hedef gen DNA testi. Zor vakaların teşhisi. Asemptomatik vakaların klinik taraması. Reprodüktif tarama.
Bazı klinisyenler, teknolojinin yönlendirici olmaması gerektiğini vurgulamakta ve bu geniş kapsamlı dizileme teknolojisini araştırmalardan kliniğe taşımak için halen erken olduğu söylemektedirler. Diğerleri ise YN DNA dizilemesinin, özellikle tek hastaya yönelik karar verme açısından devrim niteliğinde olduğunu belirtmektedirler.
Bu tartışmada iki önemli nokta, teknoloji ve kalite sorunları ve bu dizileme teknolojisi türünün klinik uygulamaya aktarılma biçimidir. Şaşırtıcı olmayan bir şekilde, doğrudan tüketiciye yönelik pazar, YN DNA dizilimi üzerine yoğunlaşmakta ve kişilere, onları kendi tüm genom dizilerini satın almaya teşvik eden ilgi çekici cazip teklifler pazarlamaktadır
Genel kanı, sonuçların altın standart kabul edilen Sanger dizileme veya başka bir YN dizileme platformu ile teyit edilmeden hastaya verilmemesi yönündedir
YN DNA dizilemesinin klinik bir hizmet olarak nasıl sunulacağı konusunda daha az fikir birliğine varılmıştır. Yukarıda açıklanan beş klinik uygulamanın ilk ikisi ilerlemektedir. Kanser için somatik hücre DNA testi, Uluslararası Kanser Genomu Konsorsiyumu gibi kurumlar aracığıyla geliştirilmektedir.
Çeşitli araştırma protokolleri rehberliğinde elde edilen sonuçlar da çoğunlukla geçici olarak klinik kararlar için kullanılmaktadır. Hedefli gen dizilemesini içeren ikinci uygulama da aynı şekilde ilerlemektedir. Özellikle de, bir hastanın klinik profili ile ilişkili birkaç genin ayrı ayrı dizilenmesi yerine tüm genlerin aynı anda incelenmesi şeklinde uygulanmaktadır.
Hedefli YN DNA dizilemesine örnek olarak yüksek kolesterolden tanısı olan bir hastanın ailesel hiperkolesterolemi teşhisi için LDLR ve diğer lipid metabolizması genlerinin YN DNA dizileme yöntemleri ile dizilenmesi verilebilir. Bu analiz sonucunda elde edilen veriler ışığında asemptomatik aile üyeleri de belirlenen mutasyon açısından incelenebilir (Prediktif DNA testi).
Bu konuda DNA dizileme uygulamaları daha da ileri götürülebilir. Örneğin statin gibi kolesterol düşürücü bir ilaç kullanan birey aynı zamanda farmakogenetik etkisi olan genler açısından da incelenebilir. Bu amaçla kapsamlı bir DNA analizi için PZR ile hedef genler çoğaltıldıktan sonra YN DNA dizileme yöntemleri ile hedef genler dizilenebilir.
Zor bir klinik problemin teşhisi için NG DNA sekanslaması, özellikle önemli bir sağlık riski varsa ve konvansiyonel yaklaşımlar nedeni bulamadığında kabul edilebilir. Bu yaklaşımın bazı örnekleri ortaya çıkmaya başlamış olup, bu teknolojinin hayat kurtarıcı olabileceğini göstermektedir. Kesin olan şey, daha fazla dizileme sonucu elde edildiğinde, önemi bilinmeyen daha fazla varyant (Variants of Unknown Significance VUS) keşfedilecek ve bu da hem laboratuara hem de klinisyene artan bir yük getirecektir.
Ulaşılması önemli hedeflerden biri tüm genom dizisinin, dizileme sonrası elektronik sağlık kaydıyla beraber yaşam boyu depolanmasıdır. Uygun filtrelemelerle duruma göre yararlı klinik bilgileri sağlayabilecek ilgili genler seçilebilir. Örneğin ilaç almaya başlamadan önce veya diyabet, kalp rahatsızlığı gibi durumlarda ve özellikle yaşlanmakta olan toplumlarda demans durumda kullanılabilecektir. Aynı DNA dizisi, otopsilerin bir parçası olarak da yardımcı olabilir
YN DNA dizilemesinin kliniğe ne kadar uyum sağlayacağını belirleyen bazı konular şunlardır: 1) YN DNA dizileme sonuçlarının doğruluğunun altın standart Sanger dizileme ile karşılaştırılması. İngiltere de gerçekleştirilen, göğüs kanserinde TP53, BRCA1 ve BRCA2 genlerinde mutasyonların saptanması için ekzom dizileme yönteminin kullanıldığı bir çalışma, toplam reaktif maliyetleri ve analiz sürelerinin azaldığı ve X50 kapsama ile Sanger'in duyarlılığı ve özgünlüğüne erişilebildiğini göstermektedir.
2)Üretilen büyük veri kümelerinin güvenli bir şekilde depolanması ve gizliliğin korunması. Çeşitli meslek örgütleri, YN DNA dizileme yöntemleri ile ilgili etik, hukuki ve sosyal konular ile ilgilenmeye başlamışlardır. Dizileme maliyetlerinin genom başına 1000 $ 'ın altına düştüğünde (100 $ a kadar düşeceği öngörülmektedir), gerektiğinde tekrar dizileme yaparak, depolama ve gizlilik konularına geçici bir çözüm getirilebilir.
3)YN dizileme sonuçlarını klinik olarak en iyi şekilde değerlendirmek. YN dizilemenin sadece müdahale edilebilen durumlara yönelik ve klinik olarak bir anlamı olan sonuçlar elde edilebileceğinde kullanılmasının gerektiği öne sürülmektedir. Bu fikir her ne kadar mantıklı olsa da müdahale edilebilir kavramı ile ne kastedildiği tartışmalıdır. 4) Eğitim ve işgücü. Özellikle DNA varyantlarının yorumlanmasında bilim adamlarının ve klinisyenlerin eğitilmesine ihtiyaç vardır.
DNA mikrodizileri DNA mikrodizinleri (DNA çipleri), belirli noktalara nükleik asitlerin belirli sırayla yüksek yoğunluklu olarak dizildiği 2B ızgaralardır. Her nokta (herhangi bir dizide ~ 102 ila 106 noktaya kadar), cam veya silikon bir inert yüzeye tutturulan bir DNA probunu temsil eder.
Hedef DNA veya cdna, problara hibritlenebilir. Mikrodiziler, adeta hücresel gen aktivitesinin bir anlık görüntü gibidirler. Aynı zamanda, TNP'leri (SNP) veya KSD leri (CNV) gibi çoklu DNA belirteçlerinin bileşik bir görüntüsünü sağlarlar. Bu bilgi önemli farklılıkları belirlemek için kontroller (normal hücreler, doku veya çalışma grupları) ve hastalar arasında karşılaştırılabilir.
Gen ifadesinin yüksek verimli taraması, hücresel düzeyde meydana gelen olayların moleküler imzalarını açığa çıkarabilir. Bu bilgi klinikte teşhis amacıyla veya hastalıkların başlaması ve ilerlemesini anlamak için araştırmalarda kullanılabilir.
Mikrodizin probları, çift iplikli DNA veya oligonükleotidlerden oluşmakta ve mürekkep püskürtmeli yazıcılara benzer bir teknoloji kullanılarak yüzeye eklenmektedir. Çift iplikli DNA probları, oligonükleotidlerden daha büyüktür ve daha yüksek hassasiyete ama daha düşük özgüllüğe sahiptir. Oligonükleotid probları ise daha küçük olduğundan, mikrodizin çipi üzerine daha fazla sayıda yerleştirilebilirler.
Mikrodizin çipleri özel amaçlar için kurum içinde geliştirilebilir. Çipi kullanacak kurumun kendisi tarafından üretilen çiplerde prob yoğunluğu tipik olarak 10 000 ila 30 000 civarındadır
Ticari olarak temin edilen mikrodizin çiplerinde ise, oligonükleotid probları doğrudan mikrodizinin yüzeyine sentezlendiği için çok daha yüksek bir yoğunluktadır (yaklaşık bir milyon). TNKP lerini ve KSD lerini tespit etmek için 1.8 x.10 6 noktaya (genetik belirteçler) sahip Affymetrix Tüm Genom İnsan SNP Mikrodizini 6.0
Ticari mikrodizilerin maliyetleri daha düşük olsa da bir dezavantajları deneye özgü olarak kişiselleştirilememesidir. Bunun yanında ticari mikrodizin çipleri ile sadece bilinen genler, varyantlar veya mrna türleri saptanabilir.
Mikrodizi çipine hibridize edilen hedef DNA, bir lazerle çoklu renklerin tespit edilmesini sağlayan floresein ile etiketlenebilir. Mikrodizinler, ayrıca farklı hücrelerde veya dokularda incelenebilir gen ekspresyonu karşılaştırmaları yapmak için kullanılabilir.
Mikrodizinlerde, artmış gen ifadesi için en az iki kat artma, azalmış gen ifadesi için en az 0.5 kat eşik değer olarak kabul edilmektedir. Mikrodizin çiplerinde gen ifadesi çalışmaları sadece bir önçalışma veya tarama olarak kabul edilirler. Elde edilen sonuçların, gerçek zamanlı kantitatif PZR gibi daha spesifik ölçümlerle doğrulanması gerekir
Mikrodizinlerin analizi için daha yeni biyoinformatik araçlar gerekli olmuştur. Bu araçlar, hem gerekli hibridizasyon koşulları için probların tasarımını hem de karmaşık veri kümelerinin analizini gerçekleştirmek üzere kullanılmaktadır
Üretilen sinyalin yoğunluğunu değerlendirme kabiliyeti, bir genin yukarı veya aşağı regüle olup olmadığını belirlemek konusunda temeli oluşturmaktadır. Gen işaretlemede çoklu renklerin kullanımı ise daha fazla esneklik sağlamaktadır.
Mikrodizin çipleri genellikle (1) Gen ifadesinin; (2) DNA belirteci profillerinin ve (3) KSD lerinin tespiti amacıyla kullanılmaktadır
Mikrodizin ile Gen İfadesi Transkriptomun (belirli bir hücrede bulunan tüm RNA türlerinin) incelenmesine ve başka bir hücrede transkriptom ile karşılaştırılmasına izin veren gen ifade seviyesi mikrodizin çiplerinin hem araştırmada hem de klinik hizmette başarılı olduğu kanıtlanmıştır.
Bu analiz türünde, istenilen herhangi bir mrna nın miktarını ölçmek mümkündür. Örneğin, normal olarak büyüyen bir hücre hattı ile kanserli hale gelmiş aynı hücre hattı arasında genomik seviyedeki fark nedir?
Bu karşılaştırmayı yapmanın bir yolu, iki farklı hücre hattından mrna'ları karsinogenezle ilgili genlere sahip bir mikrodiziye hibridize etmektir İfadedeki farklılıklar, tümörlerin biyolojisini açıklamaya ya da daha iyi teşhis veya yeni ilaç gelişimi için tümöre özgü hedefleri tespit etmeye yardımcı olabilir
. Ticari olarak üretilen mikrodizinler şu anda çok çeşitli genleri (TP53, CYP450) veya yolakları (apoptoz) veya organizmaları (E. coli geni dizisi) kapsamaktadır. Tedaviye ve prognoza rehberlik edecek daha fazla nesnel belirtecin bulunması başta kanserler olmak üzere birçok hastalığın tanı ve tedavisinde için çok değerli olacaktır.
Meme kanseri teşhisi için FDA tarafından onaylanan klinik tabanlı mikrodizin testi MammaPrint günümüz mikrodizin teknolojisi ile klinikte nelerin başarılabildiğine dair bir örnek teşkil etmektedir
MammaPrint testi ayrıca bir takım sorunları da vurgulamaktadır: 1. Maliyetler hastalara daha fazla erişim sağlamak için makul olmalıdır; 2. Örnek toplama ve saklama yöntemleri, geleneksel formalinle korunmuş materyal veya bloklardan ziyade taze dokuların mrna izolasyonu için daha uygun olan taze saklamaya yönelecek şekilde değişmelidir. 3. Klinik fayda değerlendirilmeli ve 4. Düzenleyiciler bu tür testler için uygun gözetim mekanizmasının ne olduğuna karar vermelidir.
Klinik tıpta, mikrodiziler aşağıdakiler için yararlı olabilir: 1.Diagnostik doğrulama ve hastalık sınıflandırması. 2. Bireyin germ hattı DNA'sı ve tümör dokusundaki somatik hücre DNA'sının analizi ile kişiselleştirilmiş tedavi seçimi. 3. Tümör DNA'sının analizi ile keşfedilen daha iyi prognostik göstergeler.
TNP Mikrodizinleri Tüm genom assasiyasyon çalışmaları (GWAS), karmaşık genetik bozukluklarda rol oynayan genetik belirteçleri veya genleri tespit etme potansiyelini önemli ölçüde artırmıştır.
Bu mümkün çünkü kılan etkenler: 1. Daha büyük grupların test edilmesi; 2. Genomun, haplotip bloklara bölünmesiyle daha az TNP ne ihtiyaç duyulması ve 3. Mikrodizinler sayesinde aynı anda çok sayıda TNP nin daha kolay ve daha ucuz çalışılabilmesidir.
bahsedilen Affymetrix TNP çipleri, farklı toplumlarda uygunabilirliği sağlamak üzere geliştirilmiştir. Tüm TNP probları için homojen hibridizasyon sağlamak zor olduğu için, tespit oranı yedek probların sağladığı kapsama ile optimize edilmiştir. Bu ürüne alternatif olarak Illumina nın BeadChips adı ile piyasa sürülmüş, boncuk formatında mikrodizin çipleri de vardır.
BeadChips hazır panel olarak temin edilebileceği gibi ihtiyaca göre kişiselleştirilebilir. Örneğin kanserle ilişkili 400 den fazla TNP yi kapsayan bir panel bulunmaktadır. Illumina hem YN DNA dizilemesinin hem de TNP genotiplemesinin aynı cihaz ile yapılmasına olanak sağlayarak analitik platformlarda oldukça esneklik sağlamıştır.
TNP tespitine ek olarak, hazır satılan mikrodizin çipleri ile aynı zamanda KSD leri de belirlenebilmektedir. Bilinen mutasyonlara özgül problar çipin üzerine basılabildiği için, mikrodizin çiplerine en uygun uygulamalardan biri de mutasyon tespitidir.
CYP2D6 ve CYP2C19 tarafından metabolize edilen ilaçlar için Roche, AmpliChip CYP450 adında bir mikrodizin çipi üretmiştir. Avantajlarına rağmen hem maliyet hem de hibridizasyon temelli yöntemlerin klinik çalışmalar için gerekli %100 e yakın doğruluk sağlayamaması sebebiyle mikrodizin çipleri çok sık tercih edilmemektedir.
Bir diğer önemli nokta da, çoğu genetik hastalığa sebep olan mutasyonların, çoğunlukla ailelere özgü, heterojen mutasyonlar olmasıdır. Bu özel mutasyonları sadece bilinen mutasyonları içeren mikrodizinler ile tespit etmek mümkün değildir. De novo mutasyon tespiti için DNA dizilemesi gereklidir. Bu nedenle, uzun vadede, DNA dizilemesinin gittikçe daha ucuz hale gelmesiyle, mikrodizin temelli uygulamaların birçoğunun yerini YN DNA dizileme tekniklerinin alması muhtemeldir.
Mikrodizin Temelli Karşılaştırmalı Genomik Hibridizasyon Sitogenetik teknikler, kromozomal anomalilerin 5-10 Mb çözünürlükte tespitine olanak verse de bu teknikler için bölünmekte olan hücreler gereklidir. Fakat teknik olarak yorucu, özel ekipmanlar gerektiren ve sadece DNA probları tarafından taranan bölgelerin tespit edilebildiği bir tekniktir
FISH hala kullanışlı olsa da, FISH in yerini mkgh ın (kromozomal mikrodizin veya moleküler karyotipleme olarak da bilinir) alması çok muhtemeldir. mkgh da kromozomal preparatlardan ziyade DNA kullanılır.
mkgh probları (oligonükleotidler veya klonlanmış DNA parçaları) mikroskop slaytlarına yerleştirilir ve hasta ve kontrol DNA ile hibridize edilir
mkgh klinikte kullanımı aşağıdaki sebeplerden dolayı avantajlıdır: 1. Kullanım kolaylığı 2. Daha yüksek tespit oranı 3. Daha hızlı sonuç alınması 4. Otomasyon
mkgh konusunda kritik adımlardan biri değerlendirmedir. Bu açıdan karşılaşılabilecek sorunlar, mkgh hakkında 2009 yılında yayınlanan bir sağlık teknolojisi raporunda gelişimsel veya zihinsel gerilik gösteren veya otizm spektrum bozukluğu olan hastalar ele alınarak açıklanmıştır
KHG değerlendirmelerinin sonuçları, ara sonuç çıktısı kabul edilen diagnostik bulgular dışında, hastanın durumuna etkileri açısından sistematik olarak incelenmemiştir. Testlerin, hastaya ve hasta ailesine doğrudan etkileri çok az sayıda çalışmada araştırılmıştır. Dolayısıyla mkhg nin klinik kullanımı açısından kanıta dayalı sonuçlar çıkarmak çok mümkün değildir.
Uzman görüşleri ve klinik yönergeler, genetik bilginin, ailelere faydalı olacak sebebe dayalı bir açıklama sunulabilmesinden dolayı değerli olduğunu belirtmektedir. Bu tür genetik bilgiler, ek testlerden kaçınmayı, davranışsal ve bilişsel etkileri düzeltebilen toplum hizmetlerine erken erişimi sağladığı gibi nüks ihtimali açısından çocuk yapma kararında ve prognoz ve gelecekteki özel ihtiyaçların erken anlaşılmasında da faydalı olmaktadır. Ancak, bu kanıtları destekleyen az sayıda kanıt bulunmaktadır.