T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ TİP 1 DİABETES MELLİTUSLU HASTALARDA TİROİD ANTİKOR SIKLIĞI TIPTA UZMANLIK TEZİ Dr. MEHMET MALÇOK Danışman Uz.Dr.MÜFERET ERGÜVEN Çocuk Kliniği Şefi İSTANBUL 2009

TİP 1 DİABETES MELLİTUSLU HASTALARDA TİROİD ANTİKOR SIKLIĞI TIPTA UZMANLIK TEZİ Dr. MEHMET MALÇOK İSTANBUL 2009

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ TİP 1 DİABETES MELLİTUSLU HASTALARDA TİROİD ANTİKOR SIKLIĞI TIPTA UZMANLIK TEZİ Dr. Mehmet MALÇOK İSTANBUL 2009

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ TİP 1 DİABETES MELLİTUSLU HASTALARDA TİROİD ANTİKOR SIKLIĞI TIPTA UZMANLIK TEZİ Dr. MEHMET MALÇOK Danışman Klinik Şefi Dr. MÜFERET ERGÜVEN İSTANBUL 2009

İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR KISALTMALAR TABLO LİSTESİ... GRAFİK LİSTESİ. ÖZET... ABSTRACT i ii iv vi vii ix GİRİŞ VE AMAÇ.. 1 GENEL BİLGİLER... 3 GEREÇ VE YÖNTEMLER. 50 BULGULAR... 53 TARTIŞMA 78 SONUÇ... 87 KAYNAKLAR... 89 TEZ ONAY SAYFASI.. 104

TEŞEKKÜR Öncelikle uzmanlık eğitimi ve bilimsel çalışmalar için gerekli ortamı sağlayan Sn. Başhekim Prof. Dr. Hamit Okur a, 5 yıllık zorlu asistanlık eğitimi sırasında, bilgi, tecrübelerinden faydalandığımız sevgili hocam Kliniğimiz Şefi Sn. Dr. Müferet Ergüven e, tezime olan katkılarından dolayı Çocuk Endokrinoloji Kliniğinden Doç. Dr. Pınar İşgüven ve Pediatrik Endokrinoloji Uzm. Dr. Metin Yıldız a çok teşekkür ederim. Çalışma disiplini ve klinik bilgisi ile bize örnek olan Kliniğimiz, Şef yardımcılarına, kliniğimizin tüm değerli uzman doktorlarına, kliniğimiz başhekim yardımcısı Dr.Asım Yörük e, asistanlık eğitiminin zor sürecinde beraber çalıştığımız asistan arkadaşlarıma, İngilizce konusunda yardımcı olan Dr.Necmiye Keser e, zor koşullar altında hizmet ederken bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım hemşire, sekreter ve personele teşekkürü bir borç bilirim. Uzun eğitim süresince benden maddi ve manevi desteğini esirgemeyen annem, babam ve ablama, zor günlerimde en büyük desteğim olan biricik eşim Dr. Elif Malçok a sonsuz teşekkürlerimi sunarım i Dr.Mehmet Malçok, 2009

KISALTMALAR ADA ADCC ADH AIA : Amerika Diyabet Cemiyeti : Antikor İlişkili Sitotoksisite : Anti Diüretik Hormon : Anti İnsülin Antikoru CTLA-4 :Sitotoksik T-Lenfosit Antijen -4 DKA : Diyabetik Ketoasidoz EURODIAB : Avrupa Diyabet Çalışma Grubu FT3 FT4 GADA HgA1C HLA IA-2A ICA IDDM IFN-γ IVGTT LADA NPH OGTT TG TPO : Serbest T3 : Serbest T4 : Glutamik Asit Dekarboksilaz Antikoru : Hemoglobin A 1 C : İnsan Lökosit Antijeni : IA-2 Antikoru : Anti Adacık Antikoru : İnsüline Bağımlı Diabetes Mellitus : İnterferon Gama : İntravenöz Glukoz Tolerans Testi : Geç Başlangıçlı veya Latent Otoimmun Erişkin Diyabeti : Neutral Protamin Hagedorn : Oral Glukoz Tolerans Testi : Tiroglobulin : Tiroid Peroksidaz ii

TSH TSHR TT3 TT4 : Tiroid Stimülan Hormon : Tiroid Stimülan Hormon Reseptörü : Total T3 : Total T4 iii

TABLO LİSTESİ iv

Sayfa Numarası TABLO 1 Diyabetin Etyolojik Sınıflandırılması 6 TABLO 2 Tip 1 Diyabetle ile İlişkili Antikorlar 14 TABLO 3 Değişik İnsülinlerde Başlangıç, Doruk Etki Zamanı ve Etki Süreleri 23 TABLO 4 İnsülinler 23 TABLO 5 Tiroit Hastalıklarının Klinik Özellikleri 48 TABLO 6 İncelenen Tüm Hastaların Cinsiyet dağılımı 53 TABLO 7 İncelenen Tüm Hastaların Özellikleri 54 TABLO 8 Kız Hastaların Özellikleri 55 TABLO 9 Erkek Hastaların Özellikleri 55 TABLO 10 Tüm Hastalarda Tanı Mevsimlerine Göre Dağılım 56 TABLO 11 Tüm Hastaların Cinsiyete Göre Tanı Mevsimleri 56 TABLO 12 Çalışmada İncelenen Tüm Hastaların Özellikleri 58 TABLO 13 Çalışmada İncelenen Kız Hastaların Özellikleri 59 TABLO 14 Çalışmada İncelenen Erkek Hastaların Özellikleri 59 TABLO 15 Çalışmada İncelenen Hastaların Tanı yaş Grupları 60 TABLO 16 Hastaların Mevsimlere Göre Dağılımı 61 TABLO 17 Diyabet Süresinin Cinsiyete Göre Dağılımı 62 TABLO 18 Tiroit Testlerinin Değerlendirilmesi 65 TABLO 19 Diyabetle İlgili Antikorların Dağılımı 66 TABLO 20 Antikorların Cinsiyetlere Göre Dağılımı 67 TABLO 21 Antikorların Tanı Yaş Gruplarına Göre Dağılımı 68 TABLO 22 Tiroit Fonksiyon Testlerinin Cinsiyetlere Göre dağılımı. 70 TABLO 23 Tiroid Fonksiyon Testlerinin Tanı Yaş Gruplarına Göre Dağılımı TABLO 24 Tiroit Hormonu Kullanımının Cinsiyetlere Göre Dağılımı 72 TABLO 25 Tiroid Hormonu Kullanan Hastaların Özellikleri 73 71 TABLO 26 Tiroid Hormonu Kullanan v Hastaların Tanı Yaşları ve Diyabet Sürelerine Göre Dağılımı TABLO 27 Antikorların Tiroit Hormonu Kullananlarda Cinsiyetlerine Göre Dağılmı 74 75

GRAFİK LİSTESİ Sayfa Numarası GRAFİK 1 İncelenen Tüm Hastaların Cinsiyet Dağılımı 54 GRAFİK 2 Hastaların Diyabet Sürelerine Göre Dağılımı 63 GRAFİK 3 Hastaların Yaş Gruplarına Göre Dağılımı 63 GRAFİK 4 Hastaların Tanı Yaşlarına Göre Dağılımı 52 GRAFİK 5 Tiroid Hormonu Kullananlarda Cinsiyete Göre Dağılım 76 vi

GRAFİK 6 Tiroit Hormonu Kullanan Hastaların Tanı Yaşı, Takip Süresi, Cinsiyetlerine Göre Dağılımı 77 TİP 1 DİABETES MELLİTUSLU HASTALARDA TİROİD ANTİKOR SIKLIĞI ÖZET Amaç: Tip 1 diyabetli çocuklarda ve adölasanlarda, diyabet süresi, cinsiyet, hasta yaşı, tip 1 diyabette görülen antikorlarla; otoimmun tiroid hastalığının ilişkisinin değerlendirilmesi. vii

Hastalar ve Yöntem: Çalışma, İstanbul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Çocuk Endokrinoloji polikliniğinden 01.01.2000-31.12.2008 tarihleri arasında takip edilmiş ve çalışma kriterlerine uygun 153 hasta alındı. Hastaların %54.29 si kız, %45.71 i erkek idi. Hastaların yaşları 12,09±3,97; tanı yaşları 8,66±3,8; diyabet süresi 3,39±2,17 idi. Kız hastaların, yaşları 11,93±3,76; tanı yaşları 8,37±3,59; diyabet süreleri 3,39±2,17 idi. Erkek hastaların yaşları 12,28±4,22; tanı yaşları 3,30±2,13; diyabet süreleri 8,98±4,05 idi. Anti TPO 151, Anti TG 153 hastada bakılmıştı. Anti TPO üst sınırı için 35 IU/ml, Anti TG için üst sınır 115 IU/ml kabul edildi. Bu değerlerin üzeri pozitif olarak kabul edildi. Hastaların tiroid fonksiyonlarını değerlendirmede kullanılan (FT4, FT3, TT3, TT4, TSH) testleri kaydedildi. Tip 1 diyabet gelişmesinde rol alan AIA, ICA, Anti GAD değerleri incelendi. Sonuçlar SPSS (Statistical Package For Social Sciences) for Windows 13.0 kullanılarak hazırlandı. Bulgular: Anti TPO hastaların %11.8 inde, Anti TG hastaların %8.5 inde yüksek bulunmuştur. Hastaların %64.3 ünde AIA pozitif; %27.7 sinde ICA pozitif; %66.7 sinde Anti GAD pozitifti. L-tiroksin tedavisi başlanan hipotiroidili hastalar, TSH değerleri yüksek, FT4 değerleri azalmıştı. Bu hastalar, kız hastalarda %10.8, erkek hastalarda %5.7 idi. TSH yüksek, FT4 normal olan ve subklinik hipotiroidi saptanan 19 hastanın, 9 tanesi kız, 10 tanesi erkekti. L-tiroksin kullanan kızların %66.7 sinde, erkeklerin %25 inde; Anti TPO yüksekti. L-tiroksin kullanan kızlarda %44.4, erkeklerin %25 inde Anti TG yüksek saptandı. L-tiroksin kullanan hastalarda ölçülen AIA kızların %33.3 ünde, ICA %25 inde; Anti GAD %16.7 sinde pozitif saptandı. AIA ve ICA. L-tiroksin kullanan erkek hastaların tamamında pozitifti. Anti GAD ise negatifti. viii

Sonuç: Çalışmada ki tip 1 diyabetli hastalarda artmış tiroid antikor prevelansı bulundu. Bu artış hastanın tanı yaşı, diyabet süresi, kız cinsiyetle ilişkiliydi. L- tiroksin tedavisi gerektiren otoimmun tiroidite bağlı hipotiroidi; tip1 diyabetli hastalar arasında aynı yaş grubu populasyona göre fazlaydı. Tiroid antikor yüksekliği sadece klinik hipotiroidide değil aynı zaman da subklinik olarak devam eden hipotiroidide de yüksek saptanmış olup; bu hastalar klinik hipotiroidi geliştirmesi açısından kontrolleri yapılmalıdır. Kontrolleri her muayeneye gelişte tiroid palpasyonu, yılda bir kez tiroid fonksiyon testleri, lüzum halinde tiroid ultrasonu yapılmasını içermelidir. Anahtar Kelimeler: Anti-Tiroglobulin, Hipotiroidi, Otoimmun Tiroidit, Tip 1 Diabetes Mellitus IN PATIENTS WITH TYPE 1 DIABETES MELLITUS THYROID ANTIBODY PREVALENCE ABSTRACT ix

Aim: In type 1 diabetic children and adolesecentsevaluation of the reletionship between autoimmune thyroid disease and the duration of diabetes mellitus, gender, patienr age and the antibodies observed in type 1 diabetes. Patients and Methods: 153 patients which were appropriate to study criteria followed between 01.01.2000 to 31.12.2008 in İstanbul Göztepe and Child Health Clinic at the Children s Endocrinology Clinic were taken into this study %54.29 of tehe patients were female and %45,71 of them was male. Patients' ages 12.09 ± 3.97, 8.66 ± 3.8 for age at diagnosis, duration of diabetes 3.39 ± 2.17, respectively. The age of the female patient, 11.93 ± 3.76, 8.37 ± 3.59 for age at diagnosis, diabetes duration of 3.39 ± 2.17, respectively. The ages of male patients 12.28 ± 4.22, 3.30 ± 2.13 for age at diagnosis, diabetes duration was 8.98 ± 4.05, respectively. Anti TPO was looked at 151 patients, Anti-TG was looked at 153 patients. The upper limit for anti-tpo 35 IU / ml, for Anti TG 115 IU / ml was accepted. These values were considered to be positive over. Patients used to evaluate thyroid function (FT4, FT3, TT3, TT4, TSH) test were recorded. Role in the development of Type 1 diabetes, the AIA, ICA, Anti GAD values were analyzed. Results SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 13.0 was created using. Results: Anti-TPO 11.8% of patients, Anti TG 8.5% of patients in high-was found. 64.3% of patients was AIA positive; 27.7% of them was ICA, 66.7% of them was Anti GAD was positive. In hypothyroidism patients that L-thyroxine treatment was started, the TSH values were high, FT4 values were reduced. These patients, 10.8% of female patients, male patients was 5.7%.At 19 subclinic hypothyroidism patient who have high TSH values, normal FT4 values.9 of them were female, 10 of them were male. 66.7% of the female and 25% of the male patients using L-thyroxine Anti TPO was high. 44.4% of the female, 25% of male patients using L-thyroxine Anri TG was high. L-thyroxine using female patients measured AIA 33.3% was found positivie, the ICA 25% was found positive ; Anti GAD 16.7%' was found positive. x

AIA and ICA in the male patients using L-thyroxine who was positive in all. Anti- GAD were negative. Conclusion: In the study that in patients with type 1 diabetes, increased prevalence of thyoid antibodies was found.this increase was associated with patient age at diagnosis, duration of diabetes, and female gender.in type 1 diabetic patients hypothyroism due to autoimmun thyroiditis that requires L-thyroxine treatment was greater than among the same age group population. The thyroid antibodies were found high not only at the clinic hypothyroidism patients, but also at subclinic hypothyroidism patients.these patients may develop clinic hypothyroidism, in this respect their controls should be done. Those controls should include the palpation of thyoid gland in each examination when patients come, thyroid fonction tests once a year and if need thyroid USG. Key Words: Anti-thyroglobulin, Autoimmune thyroiditis, Hypothyroidism, Type 1 Diabetes Mellitus xi

GİRİŞ VE AMAÇ Çocukluk çağının önemli kronik hastalıklarından biri olan Tip 1 Diabetes Mellitus, (Tip 1 diyabet) kalıtsal olarak belli insan lökosit antijeni (HLA) tiplerini taşıyan bireylerde, viral, kimyasal ve toksik maddelerin başlattığı, pankreas beta hücrelerinin yıkımı ile seyreden otoimmun bir hastalıktır. Bu hastalıkta, hipoglisemi, hiperglisemi ve diyabetik ketoasidoz gibi akut komplikasyonlar ile retinopati, nefropati, nöropati, artropati gibi kronik komplikasyonlar ve eşlik eden diğer otoimmun hastalıklar açısından uzun süreli takibi gerekmektedir. İnsan insulin preparatlarının üretilmesi, evde yoğun metabolik izlemi sağlayan glukometre ve kan şekeri ölçüm çubukları, kalem enjektörlerin kullanıma geçmesi, diyabet tedavisinde sağlanan yenilikler, özellikle insüline bağımlı diabetes mellituslu (IDDM) hastalarda yaşam süresi ve niteliği ile ilgili beklentileri arttırmıştır. Temelinde otoimmun yanıta bağlı olarak gelişen, tip 1 diyabet, diğer bazı otoimmun hastalıklarda eşlik etmektedir. Bunlar bazı tanımlar sendromlarda birliktelik olabildiği gibi, sadece tip 1 diyabet olduğu durumlarda da olabilir. Bu hastalıklar arasında otoimmun tiroit hastalıkları, Çölyak hastalığı, Addison hastalığı sayılabilir. 1

Otoimmun tiroit hastalıklarından hipertiroidinin görüldüğü Graves Hastalığı, Hashimoto Tiroiditi, atrofik otoimmun hipotiroidizm, postpartum tiroidit, tiroit ilişkili orbitopati sayılabilir. Bunlardan Hashimoto Tiroiditi ve Graves hastalığı en sık görülenlerdir. Biz de kliniğimiz çocuk endokrinoloji polikliniğine 1 Ocak 2000 ve 31 Aralık 2008 tarihleri arasında başvurmuş olan ve tip 1 diyabet tanısı almış hastalarımızda otoimmun tiroid hastalığı sıklığını tespit edilmiş ve klinik, sublinik hiptiroidi ve diyabetli hastalarımızın yaş, cinsiyet, tanı yaşı, tanu mevsimi, ilişkisi değerlendirilmiştir. 2

GENEL BİLGİLER Diyabetin Tanımı Tip 1 diyabet çocukluk yaş grubunda sık görülen T-hücrelerinin aracılık ettiği insülin üretiminde görev alan pankreasın beta hücrelerinin süregelen otoimmün veya otoimmun dışı nedenlerle hasarlanması sonucu gelişen insülopeni ve hiperglisemi ile karakterize kronik metabolik bir hastalıktır (1,2). Duyarlı bireylerde T ve B hücrelerinin aracılık ettiği immun sistemin anormal aktivasyonu sonucu gelişen bir insulitis tablosudur (3,4). Klinik bulgular, immünolojik bozuklukların ortaya çıkışından aylar, yıllar süren bir prodromal dönemi takiben ortaya çıkmaktadır (2,4). Herhangi bir yaş grubunda görülmekle beraber en sık görüldüğü yaş grubu 7 15 yaşlardır (1). Otoimmunitenin varlığına göre tip 1a ve tip 1b olarak ikiye ayrılmaktadır. İmmün kökenli Tip 1a, diyabetli olguların %90 nını oluşturur iken yine çocukluk yaş grubunda görülen otoimmun belirleyicileri negatif olan Tip 1b ise %10 luk kısmını oluşturmaktadır (2,5). Diyabet gelişiminde β-hücrelerinin otoimmun hasarından insülin direncine dek farklı patolojik süreçler söz konusudur. Karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmalarındaki bozukluğun temelinde insülinin hedef dokulardaki etkisinin yetersiz kalması yatmaktadır. 3

İnsülin etkisindeki yetersizlik azalmış sekresyon ve/veya insüline verilen doku yanıtındaki düşmeden kaynaklanmaktadır (6,7). Hiperglisemi belirtileri arasında poliüri, polidipsi, kilo kaybı, bazen polifaji ve görmede bulanıklık yer almaktadır. Kontrolsüz diyabetin akut komplikasyonları ketoasidoz ve nonketotik hiperozmolar komadır. Diabetin uzun dönem komplikasyonları, retinopati ve ilişkili görme kaybı, böbrek yetmezliğine yol açabilen nefropati, ayakta ülserasyon, amputasyon ve Charchot eklemine neden olabilen periferik nöropati ile gastrointestinal, genitoüriner ve kardiyovasküler belirtiler ile cinsel fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olan otonomik nöropatidir. Diyabetik hastalarda aterosklerotik kardiyovasküler, periferik arter ve serebrovasküler hastalık insidansı artmıştır. Hipertansiyon ve lipoprotein metabolizma bozukluklarına da diyabetik hastalarda sık rastlanmaktadır. Diabetes Mellitusta çocukluk yaşlarında görülen komplikasyonların büyük bir bölümü iyi bir izlem ile önlenebilen metabolik bozukluklardır. Diyabetik ketoasidoz ve hipoglisemi akut komplikasyonlardır. Mikro ve makrovasküler komplikasyonlar genellikle diyabetin başlangıcından 10-20 yıl sonra ortaya çıkar (8). İnsan insülin preparatlarının üretilmesi, evde yoğun metabolik izlemi sağlayan glukometre ve kan şekeri ölçüm çubukları, kalem enjektörlerin kullanıma geçmesi, diyabet tedavisinde sağlanan yenilikler, özellikle insüline bağımlı diyabetes mellituslu (IDDM) hastalarda yaşam süresi ve niteliği ile ilgili beklentileri arttırmıştır. Diyabetiklerde yaşam süresi ve niteliği komplikasyonlarla yakından ilişkilidir. 4

Diyabetin Tarihçesi Diyabetin klasik başlangıç semptomları olan polidipsi, poliüri, polifaji, kilo kaybı ve bunları izleyen koma ve ölüm bir sendrom olarak yüzyıllar öncesinden beri hekimlerin dikkatini çekmiştir. M.Ö. 1500'de Mısır Ebers Papiruslarında fazla idrar yapılan, idrar yoluyla şeker kaybedilen bir hastalık olarak tanımlanmış, M.Ö. 6. ve 4. yüzyıllarda eski Hint hekimleri tatlı idrar hastalığı diye tarif ettikleri rahatsızlığı bir üriner sistem hastalığı olarak değerlendirmişlerdir. Bu tarife göre hastalar genellikle şişmandır ve tatlılara düşkündürler, ağızları kurur, el ve ayaklarında yanmalar hissederler, bitkindirler ve ağızları fena kokar. Bu hastaların idrarlarının karıncaları ve sinekleri çektiğini fark eden eski Hint hekimleri bu idrarın tatlı olduğunu saptamışlardır. Milattan 200 yıl sonra Kapadokya'lı Areateus hastalığa diabetes ismini vermiştir. 1860 da Langerhans ın pankreas adacıklarını, 1875 de Claud-Bernard ın diyabetin nöro-hormonal mekanizmasını, 1889 da V.Mering ve Minkowski nin pankreotektomiyle diyabet oluşumunu ortaya koyarak şeker hastalığının merkez organını tanımlamalarından sonra 1922 de Best ve Banting pankreas ekstresi, insulin ve hastalığının tedavisine yeni boyutlar getirmişlerdir. 2000 yıl önce Areateus tarafından tarif edildiğinden beri tanı, tarif, etyoloji ve tedavisinde devamlı değişmeler gösteren bir hastalık olarak karşımıza çıkmaktadır (9,10). Diyabetin Sınıflaması 2000 yılında Amerikan Diyabet Birliği (ADA) tarafından yayınlanan diyabetin etyolojik sınıflaması kısaltılmış haliyle Tablo 1 de verilmiştir (11). Tip 5

1 diyabet çocuk ve adölesanlarda en sık görülen tiptir. Bu grup diyabetiklerde insülin salgılanması yetersizdir ve önceleri kan glukoz kontrolü ve ileri dönemde yaşam için insüline gereksinim vardır. tip 2 diyabet genellikle 40 yaşından sonra çıkmakla birlikte her yaşta görülebilir. Bu kişiler insüline gereksinim duymazlar, ancak ağır enfeksiyon gibi stres durumlarında ketoz gelişebilir ve metabolik kontrolü sağlamak için insülin gerekebilir. Tablo 1. Diyabetin Etyolojik Sınıflandırılması I) Tip 1 Diyabet (Beta hücre hasarı sonucu insülin eksikliği) A-Otoimmun II) Tip 2 Diyabet (Kombine insülin eksikliği ve insülin direnci) A-Tipik B-Atipik III) Beta Hücre İşlevinde genetik kusurlar A-MODY sendromları B-Mitokondriyal DNA Mutasyonu C-Wolfram Sendromu (DİDMOAD) D-Tiamine Cevaplı Diabetes Mellitus IV) İlaçlar ve Kimyasal Ajanlara Bağlı Diyabet Siklosporin, Glukokortikoidler, L-asparaginaz, Vakor, Beta Adrenerjik Blokerler, Diazoksit, α-interferon, Nikotinik asit v.s. V) Ekzokrin Pankreas Hastalıkları Kistik Fibroz Travma, Pankreatektomi Pankreatit, iyonize radyasyon VI) İnfeksiyonlar Konjenital Rubella, CMV, Hemolitik-Üremik Sendrom 6

VII) Tip 2 diyabet Varyantları A)İnsülin etkisinde genetik kusurlar Rabson-Mendelhall Sendromu, Leprechaunism, Lipoatrofik Diyabet Sendromları, TipA İnsülin Direnci-Akantozis. B)İnsülin etkisinde edinsel kusurlar Endokrin tümörler (Cushing, Feokromasitoma), Anti-insülin Reseptör Antikorları VIII) İnsülin direnci/insülin eksikliği ile giden genetik sendromlar Prader-Willi, Down, Turner, Klinefelter, Bardet-Biedel, Alstrom Werner Sendromu vs. IX)Gestasyonel DM X)Yenidoğan DM Geçici Kalıcı-Pankreas agenezisi Homozigot Glukokinaz Eksikliği Tip 1 diyabet 16 yaş altında en sık görülen tip olmasına rağmen, tüm diyabetlilerin yaklaşık %5-10 unu içermektedir. Ancak diğer yandan tip 2 diyabetli erişkin vakaların bir kısmının gerçekte geç ortaya çıkan otoimmun diyabet (late-onset veya latent autoimmune diabetes in adults,=lada) olduğunu göz önüne alınırsa tip1 diyabet vakaları tüm diyabet tiplerinin %15-20 sini kapsamaktadır (12). Tip 1 diyabet otoimmun diyabet immunolojik bozuklukların ortaya çıkışından sonra aylar yıllar süren bir prodromal dönemi takiben klinik olarak ortaya çıkar. İnsulitis halinin başlıca göstergesi adacık hücre antikorları (islet cell autoantibodies, ICA) insülin otoantikorları (AIA), protein tirozin fosfataza karşı antikorlar IA-2 antikorları (IA- 2A) ve glutamik asit dekarboksilaz antikorları (GADA) dır. Otoimmun tip (tip1a) Tip1 diyabetin en sık görülen (Avrupa da yaklaşık Tip1 diyabet vakalarının %90 ı ) şeklidir. Tip1 b yaklaşık %10 unu oluşturmaktadır. 7

Diğer yandan tip 1 diyabetin bir alt grubu genellikle 40 yaşından sonra ortaya çıkan, yıllarca tip 2 diyabet gibi seyreden ancak otoimmunitenin serolojik bulgularını gösteren ve nihayet insüline bağımlı olan formudur. Bu grup LADA olarak tanımlanır. Yaş ve çalışılan populasyona göre değişmekle birlikte tip 2 diyabetli vakaların %10-25 inin bu gruba girdiği belirtilir. Ayrıca Japonya dan bildirilen yeni bir formda klinik 4-5 gün gibi kısa bir sürede (HbA1c tanı sırasında normal) hızla gelişmekte ve ağır insülin eksikliği ve oldukça yüksek glisemi düzeyleriyle giden ketoasidoz tablosu gelişmektedir. EPİDEMİYOLOJİ Son 20 yıldaki epidemiyolojik çalışmalar, tip 1 diyabet görülme insidensinde ve prevalansında belirgin dramatik değişikliklerin dünya ülkeleri arasında belirgin farklılıkların olduğunu göstermiştir. Görülme sıklığındaki artışların yanı sıra görülme sıklığının da giderek 5 yaş altına indiği bildirilmektedir. Beş yaş civarındaki genel prevalansın 1/1430 olduğu saptanırken 16 yaşındaki prevalansın 1/360 olduğu saptanmıştır. Amerika da, tip 1 diyabet prevelansının 1.7-2.5/1000 iken insidensinin 15-17/100000 arasında olduğu rapor edilmiştir (13). Avrupa Diyabet Çalışma Grubu nun (EURODIAB) 1989-94 yılında yaptığı 44 Avrupa ve İsrail ülkesinin katıldığı çok merkezli insidens çalışmasında 15 yaş ve altında görülme insidensi 3.2/100000 olarak saptanmıştır. Bu çalışmada tip 1 diyabet insidensinin yıllık artış hızı %3.4 olarak saptanmıştır (14,15). Çin de ve Venazuella da insidensi 0.1/100000 iken, Sardinia da 36.8/100000, Finlandiya da ise 40/100000 olarak saptanmıştır. İsviçre, Norveç, Portekiz, İngiltere, 8

Kanada ve Yeni Zelanda daki insidensinin >20/100000 olduğu bildirilmektedir. Görülme insidensinin 10 14 yaşlarında daha yüksek olduğu bildirilmektedir. Türkiye de 1996 da 19 bölgeyi kapsayan çok merkezli bir çalışmada 0 15 yaş arası diyabet insidensi 2.52/100000 olarak bulunmuştur (16). Taylant ta, 1984-1985 yılında tip 1 diyabet insidensi 0.2/100000 iken 10 yıl sonraki insidensinin 1.65/100000 e yükseldiği saptanmıştır. Tip 1 diyabet insidensinin 1997 yılına göre 2010 yılında %40 daha yüksek olacağı tahmin edilmektedir. İnsidensin bölgeler arasında bu kadar farklılık göstermesinin en önemli nedeni koruyucu HLA-DQ allelerinin toplum içindeki prevalansının farklılık göstermesine ve çevresel faktörlerin etkisine bağlı olduğunu düşündürmüştür. Dünyada, tip 1 diyabetin çocukluk yaş grubundaki artış insidensi %2.4 olarak bildirilmektedir (17). Tip 1 diyabetin 5 yaş altında görülme insidensinin arttığı ve bu artışın 0 4 yaş arasında %4.8-6.3 iken, 10 14 yaş arası %2.1-2.4 olduğu saptanmıştır. Finlandiya da yıllık insidens artışının %2.4 olduğu bildirilirken, İsviçre ve Norveç te bu artışın %3.3 olduğu bildirilmektedir (18). Tip 1 diyabet insidensi gerek topluluklar arasında, gerekse aynı topluluk içinde genetik ve çevresel faktörlerin etkisi nedeniyle bölgesel farklılıklar göstermektedir. Göçmen popülasyonlar, tip 1 diyabet gelişiminde çevresel faktörlerin ne kadar önemli olduğunu gösteren iyi bir örnektir. Hawaii de yaşayan Japon ırkında tip 1 diyabet görülme sıklığı, Japonya da yaşayanlara göre 5 kat daha yüksek saptanmıştır. Etnik kökenleri Fransa ve İtalya olan Montreal halkında tip 1 diyabet görülme sıklığının 2 kat daha yüksek olduğu saptanmıştır. Kanada da yaşayan İsrail kökenli çocuklarda tip 1 diyabet insidensinin İsrail de yaşayan çocuklara göre 4 kat daha yüksek olduğu saptanmıştır. Tip 1 diyabet insidensinin 20. Yüzyılda, genetik şifte bağlı olarak Kuzey Amerika ve Batı Avrupa ülkelerinde artma eğiliminde olduğu saptanırken, birçok Doğu Avrupa ülkelerinde artmış olan insidenste yavaşlama gözlemlenmiştir. 9

En sık görülme yaşı 5 7 yaş ve pubertenin başladığı adolesan yaş grubudur. İlk zirve, okula başlanması ile enfeksiyonlara daha fazla maruz kalınmasına bağlanırken, pubertedeki artış pubertenin etkisi ile artan cins steroidlerine, büyüme hormonunun artışına ve ruhsal streslere bağlanmaktadır. Artan tip 1 diyabet insidensinin ülkeler arasında ve ülke içinde bölgesel farklılıklar göstermesinin sadece sosyoekonomik faktörlerle açıklanamayacağı, genetik ve çevresel faktörlerin de tip 1 diyabet gelişiminde önemli rolü olduğu bildirilmektedir. Etyoloji ve Patogenez oynamaktadır. Tip 1 diyabet etyolojisinde genetik, çevresel ve otoimmun faktörler rol Genetik Yatkınlık Beyaz ırkta diyabet gelişme riski yaklaşık %0.4 gibi oldukça düşük oranlarda olmasına karşın, ailede diyabet varlığında diğer bireylerde diyabet riskinin artışı kalıtımın etkisini göstermektedir. Risk tip 1 diyabetlinin kardeşinde % 6, biri diyabetli tek yumurta ikizlerinden diğerinde % 30-50 dir (19). Babanın diyabetli olması durumunda çocukta risk anneninkine göre daha yüksektir. Nitekim tanı sırasında tip 1 diyabetli çocukların babalarında tip 1 diyabet oranının (%5-6), annelerinden (%2-3) daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Diğer yandan tip 1 diyabet insidansında ülkeler arasında ve ülke içinde bölgesel farklılıklar bulunuşu, genetik ve çevresel faktörlerle açıklanmaktadır. Diyabetin ortaya çıkışında tek bir genin etkili olmadığı, hastalığın birden fazla genle ilgili (polijenik) kalıtımla geçtiği düşünülür. İnsan genomunda 20 den fazla bölge tip1 diyabet ile ilişkilidir, ancak bunların çoğunun diyabet gelişiminde katkıları büyük değildir. tip 1 diyabetin kalıtımla ilgili 10

olduğunun bir diğer kanıtı hastalığın, histokompatibilite (HLA) antijenleri ile ilişkisidir. 6.kromozom üzerinde yer alan Bazı HLA antijenlerinin bulunuşu diyabetin ortaya çıkışını kolaylaştırıcı, bazısı engelleyicidir. HLA-DR3 veya DR4 antijenlerinin varlığında tip1 diyabet gelişim riski 2-3 kat, her ikisinin bulunuşunda 7-10 kat artar. DQ antijenindeki değişiklikler de diyabet çıkışını etkilemektedir. HLA-DQ B zincirinde 57. pozisyonda aspartik asitin homozigot yokluğu (non-asp/non-asp) Tip I diyabet gelişimi için relatif riski 100 kat artırır. Aspartik asitin heterozigot yokluğunda (non- Asp/Asp) homozigotlara göre risk daha azdır. Çalışmalar bir toplumda tip 1 diyabet insidansının o toplumda non Asp allellerinin gen frekansı ile orantılı olduğunu göstermiştir. DQ alfa zincirinde 52 pozisyonunda arginin bulunuşu da tip 1 diyabet için yatkınlık sağlar. Dolayısıyla DQ beta zincirinin 57. pozisyonu, DQ alfa zincirinin 52. pozisyonu HLA molekülünün kritik bölgeleridir ve T hücre reseptörlerine antijen prezantasyonunu engeller veya kolaylaştırır. Beyazlarda DR4- DQ8 ve DR3-DQ2 haplotipleri maksimum yatkınlık sağlarken, DR2-DQ6 ve DR5 koruyucudur. Kardeşlerde tip1 DM çıkma olasılığı hasta kardeşle aynı HLA haplotiplerini taşımasıyla ilişkilidir. Eğer kardeş indeks vaka ile her iki HLA haplotipini paylaşıyorsa tip1 diyabet riski %12-20, bir haplotipi paylaşıyorsa %5-7, hiçbir haplotip benzerliği yoksa risk %1-2 dir (20). Ancak tip 1 diyabet gelişiminde kalıtım dışı etkiler de söz konusudur (21). 11

Çevresel Faktörler Kimyasal maddeler, virüsler, gıdalar gibi çeşitli çevresel faktörler genetik yatkınlığın da birlikteliğiyle diyabet gelişimini etkilemektedir. Tip 1 diyabetin ortaya çıkışında mevsimsel farklılıklar enfeksiyonların dolaylı etkisi olarak düşünülmektedir. Virüsler doğrudan sitolitik etkiyle veya otoimmun olayı tetikleyerek beta hücre hasarına yol açarlar (22). Kabakulak, Rubella, Sitomegalovirüs, Coxsackie ve Retrovirüs gibi enterovirüslerin tip 1 diyabete yol açabileceği gösterilmiştir. Konjenital Rubella sendromlu hastaların %10-20 sinde enfeksiyondan 5-25 yıl sonra otoimmun diyabet görülmektedir. Süt çocuklarında 2 aydan sonra immunizasyon ile tip 1 diyabet riskinde artış belirtilmişsede, (23) diğer çalışmalarda aşılamalarla tip 1 diyabet arasında ilişki gösterilememiştir. Süt çocuklarında, inek sütüne erken başlanması ile diyabet ilişkisi üzerinde durulmakta ve genetik yatkınlığı olan çocuklarda pankreas beta hücre harabiyetine yol açan çevresel etkilere karşı anne sütünün koruyucu olduğuna değinilmektedir. İnek sütünün beta hücrelerine karşı antijen olarak etki edebileceği belirtilmektedir. Kısa süreli (<3 ay) anne sütü alan ve erken inek sütüne başlayanlarda; tip 1 diyabet sıklığının yaklaşık 1,5 kat arttığına işaret eden araştırmalara karşılık, Finlandiya da 1980 den sonra anne sütü verme süresi ve sıklığının artmasına rağmen tip 1 diyabet insidansında yükselişin devam edişi bebek beslenmesi ve rağmen tip 1 diyabet ilişkisini desteklememektedir. Diğer faktörler arasında nitrozaminden zengin ( tütsülenmiş et gibi) besinlerin sık tüketilmesinin ve içme sularında bulunan nitrat içeriğinin tip 1 diyabet ile ilişkisi çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir ( 24,25). Toprakta düşük çinko düzeyi ile tip 1 diyabette artışın ilişkisi gösterilmiş ve çinkonun immun fonksiyon için gerekli olduğu belirtilmiştir (26). 12

Tip 1 diyabetli hastaların %5-10 unda glutene duyarlı enteropati (Çöliak hastalığı) saptanması ve birçoğunda transglutaminaz antikorlarının gösterilmesi buğdayın tip 1 diyabet patogenezinde etkili olabileceği şeklinde yorumlanmaktadır (27). Avrupa da çok uluslu bir çalışmada süt çocuğunda yapılan D vitamini desteğinin daha sonraki çocukluk döneminde tip 1 diyabet gelişimini önleyeceği yine gebelikte alınan D vitamininden zengin morina karaciğer yağının, çocukta tip 1 diyabet riskini azaltacağı belirtilmiştir (28). Psikolojik stresin tip 1 diyabet ortaya çıkışında kolaylaştırıcı bir faktör olduğu ve özellikle erken yaşlarda oluşan stres durumunun diyabet gelişimini etkileyebileceği bildirilmiştir (29). Otoimmunite 1970 li yıllardan beri tip 1 diyabetin otoimmun etyopatogenezi olduğu bilinmektedir. Beta hücrelerine karşı otoantikorların varlığı, tanı anında çoğu hastada pankreasta lenfoplazmositer infiltrasyonun görülmesi, hastalığın diskordan monozigotik ikizlerden yapılan pankreas transplantasyonundan sonra tekrar görülmesi ve immunosupresif tedaviye duyarlılığı patogenezi destekleyen bulgulardır (30). İnsulitisin başlıca göstergeleri adacık hücre antikorları (ICA), insülin antikorları (AIA), 1A-2 antikorları (IA-2A) ve glutamik asit dekarboksilaz antikorları dır (GADA). Bu antikorların görülme sıklıkları Tablo 2 de belirtilmiştir. Yeni tanı konan diyabetlilerde ayrıca %80 oranında GAD antikorları, %30-40 oranında spontan insülin antikorları saptanır. Otoimmun etyolojinin diğer bir göstergesi tip 1 diyabetin Hipotiroidi, Graves Hastalığı, Otoimmun Poliglandüler Sendrom I ve II, 13

Pernisyoz Anemi, Addison ve Çöliak hastalığı gibi diğer otoimmun hastalıklarla birlikte görülmesidir (31). Tablo 2 Tip 1 Diyabetle ile ilişkili antikorlar Tip 1 diyabetin ortaya çıkışı çeşitli evreler halinde gösterilebilir. Genetik yatkınlık dönemi HLA tiplerinin tayini ile belirlenebilir. Herhangi bir zamanda çevresel tetikleyici etmenler otoimmun olayı başlatır ve pankreas beta hücrelerinin otoimmun harabiyeti (insulitis) gelişir. İnsulitis periferik kanda otoantikorların (ICA, AIA, GADA, IA-2) gösterilmesiyle saptanabilir. Zamanla intravenöz glukoz tolerans testine (IVGTT) insülin yanıtı azalır, bunu izleyerek oral glukoz tolerans testine (OGTT) yanıtlar bozulur (glukoz intoleransı). Bu dönemde açlık glukozu yükselmiştir (glukoz>110mg/dl ve OGTT ye 2. saat yanıtı>140mg/dl), ancak klinik diyabet düzeyine (açlık glukoz>126mg/dl, OGTT ye 2. saat yanıtı>200 mg/dl) henüz gelmemiştir. Nihayet beta hücre kitlesinin %80 inin kaybıyla klinik diyabet gelişir. 14

Klinik diyabetin başlangıcında glukagona C-peptid yanıtlarıyla gösterildiği gibi beta hücre yedeği henüz tümüyle kaybolmamıştır. Nihayet beta hücre yedeğinin tamamen harabiyeti ile uyarıya C-peptid yanıtları da kaybolur ve tam insülin eksikliği gelişir (32,33). Patofizyoloji İnsülinin en önemli görevi hücrelerin enerji ihtiyacını karşılamak ve enerji kaynaklarını hücrede depolamaktır. Sekresyonu, besinsel gıdaların alımını takiben hormonal, nöronal ve substratlarla ilişkili mekanizmaların kontrolü altında gerçekleşmektedir. Normal metabolik kontrolün sağlanması için açlık ve tokluk durumlarında insülinin normal bir salınım paterni göstermesi gerekmektedir. Tip 1 diyabette hiperglisemi, pankreasın beta hücrelerinden insülin üretimindeki süregelen kayba bağlı olarak gelişen insülopeni sonucu, yağ ve kas dokularının glukozu enerji ihtiyacı olarak kullanamaması veya depolayamaması sonucu gelişmektedir. İnsülopeni gelişen olgularda karaciğerden glikojenolizis ve glikoneojenozis artarak açlık kan şekerlerin yükselmesine neden olmaktadır. Gelişen hiperglisemi renal eşiği ( >180 mg/dl ) aştığı durumda glukozüri neden olarak, osmotik diürez etkisi ile dehidratasyona ve elektrolit dengesizliğine neden olmaktadır. Artan dehidratasyon ve gelişen elektrolit dengesizliği fizyolojik strese neden olarak insülin karşıtı olan (glukagon, kortizol, büyüme hormonu ve epinefrin) hormonların artmasına ve metabolik dekompanzasyonun ağırlaşmasına neden olmaktadır. Artan insülin karşıtı hormonlar lipid sentezinin azalmasına ve lipolizisin hızlanmasına neden olarak serum total lipid, kolesterol, trigliserid, ve serbest yağ asitlerin de artmasına neden olmaktadırlar. 15

İnsülin eksikliği ve glukagonun artışı arasındaki etkileşim sonucu artan serbest yağ asitleri periferik glukozun kullanılmamasına ve keton üretiminin artmasına neden olmaktadır. Artan keton ürünleri periferik kullanım kapasitesinin ve renal atılım kapasitesinin üzerine çıkması durumunda ketoasidoza neden olmaktadır. Klinik Bulgular Çocukluk dönemi diyabetinin klinik gidişli prediyabet, diyabetin ortaya çıkışı, kısmi remisyon (balayı) ve total diyabet evresi olarak 4 evrede sınıflandırılmaktadır. a.prediyabet evresi b.diyabetin ortaya çıkış evresi c.kısmi remisyon evresi d.kalıcı total olarak insüline bağımlılığı evresi Çocukluk yaşı grubunda diyabet tanısında, semptomların akut başlaması nedeniyle kolaylıkla konabilmektedir. Bazen başlangıç bulguları hafif olup aile tarafından fark edilmeyebilir. Bazı ülkelerde ve belirli durumlarda diyabetin klinik bulguları daha yavaş bir başlangıç gösterebilir ve bu durum tanıda güçlüklere neden olabilmektedir. Buna karşın, tip 2 diyabet hastaların bazılarında semptomlar akut olabilmekte ve ketoasidoz bulguları ile karşımıza çıkabilmektedir. Serum glukoz düzeyi renal eşiğinin üzerine çıkması ile birlikte diyabetin klinik bulguları olan poliüri semptomu ortaya çıkmaktadır. Çocuk ve adolesan yaşlarında diyabetin en sık klasik başvuru semptomları poliüri, polidipsi, kilo kaybı, halsizlik ve yorgunluktur. Diyabetin diğer klasik bulgularından olan polifaji semptomu çocukluk döneminde ketozisin anoreksik etkisi nedeni ile sık görülmemektedir. Diyabet gelişmiş hastalarda, kalori kaynağı olan 16

glukozun büyük bir çoğunun idrar yolu ile kaybı ve artan lipolize bağlı olarak subkutan yağ dokusunun azalması kilo kaybına neden olmaktadır. Metabolik bozukluğun ilerlemesi durumunda hastalar kusma, Kussmaull solunumu, ağızda aseton kokusu, karın ağrısı, ağır dehidratasyon, bilinç bulanıklığı ve koma bulguları ile başvurabilmektedirler Okul öncesi çocuklarda, beta hücrelerinin otoimmun haraplanması daha agresif seyretmektedir. Bu nedenle bu yaş grubundaki çocuklarda semptom sürelerinin daha kısa olduğu bildirilmekte ve sıklıkla da ketoasidoz semptomları olan letarji ve kusma semptomları ile başvurmaktadırlar. Adolesan yaş grubunda ise otoimmun haraplanmanın daha yavaş progresyonlu olması nedeniyle semptom sürelerinin daha uzun olabileceği bildirilmektedir. Tuvalet alışkanlığı kazanmış olgularda poliürinin ilk bulgusu enürezis nokturna olabilmektedir(34). Semptomların başlangıç döneminde artmış diyet alımına rağmen olgularda artan katabolizmanın etkisi ve idrarla glukozun kaybı nedeniyle kilo kaybı görülmektedir. Pubertal dönemdeki kız olgularda diyabet tanısında mantar enfeksiyonlarına bağlı vaginit sık görülen bir semptomdur. Bunun dışında piyojenik deri enfeksiyonları ve kandida enfeksiyonları da görülebilmektedir. Karın ağrısı ile başvuran olguların bazıları akut batın veya akut apendisit ön tanısı ile cerrahi girişimlere de maruz kalabilmektedirler. Diyabet gelişimi tetiklenmiş, insülin rezervi azalmış olan olgularda araya giren enfeksiyonların veya travmaların etkisiyle artan karşıt hormonlar diyabet semptomlarının daha erken ortaya çıkmasına neden olmaktadırlar. Yeni tanı tip 1 diyabet olgularının %15-40 ı diyabetik ketoasidoz bulguları ile başvurmakta ve tanı almaktadırlar. Bu olguların büyük çoğunluğunu, sosyoekonomik durumu iyi olmayan okul öncesi çocuklar oluşturmaktadır. Diyabetik ketoasidoza 17

bağlı mortalitenin %0.5 olduğu ve ölümlerin %90 nın beyin ödeminden kaynaklandığı saptanmıştır. Yeni tanılı tip 1 diyabet olguların %30-60 ı ortalama 1 6 ay içinde insülin ihtiyacının azaldığı kısmi remisyon evresine girmektedir. İnsülin ihtiyacının 0.5 IU/kg/gün ün altına indiği ve kısmi iyileşmeye bağlı olarak metabolik bozukluğun geçici düzeldiği bu dönem balayı dönemi olarak adlandırılmaktadır. Bu evrede insülin tedavisinin geçici olarak kesilmesine ilişkin görüşler farklılık göstermektedir. Bu dönemde, ailenin ve çocuğun kronik bir hastalık olan tip 1 diyabeti kabullenmesi açısından, insülin dozunun hipoglisemi oluşturmayacak minimum doza (0.1U/kg/gün) inilmesi önerilmektedir. Balayı evresi ortalama 1 2 yıl sürmektedir. Bu dönemi uzatmaya yönelik yapılan çalışmalarda başarı sağlanamamıştır ve halen bu kısmi remisyon evresini belirgin olarak uzatan herhangi bir tedavi stratejisine ilişkin kanıt bulunamamıştır. Diyabet ile ilişkili semptomların ortaya çıkışından birkaç yıl içinde, endojen insülin yapımının progresif olarak azalması sonucu klinik ve biyokimyasal bulguların daha hakim olduğu total diyabet evresi başlar. Total diyabet evresi insülin tedavisinin zorunlu olarak uygulanması gerektiği ve uygulanılmadığı takdirde diyabetik ketoasidozun ve komanın kaçınılmaz olduğu evredir. Tanı Klinik bulguların yanı sıra hiperglisemi (rastgele alınan kan örneğinde glukoz > 200 mg/dl ), glukozüri, ketonüri saptanması tanıya götürür ve çoğu kez oral glukoz tolerans testi tanı için gerekli değildir. Glukozüri bazen normal renal glukozüri yapan diğer nedenler (izole renal glukozüri, Fanconi sendromu veya diğer renal tübülopatiler) ve nadiren galaktozemi, pentozüri ve fruktozüri ile karışabilirse de 18

hiperglisemi yokluğu ile diyabet tanısı kolaylıkla dışlanır. Bazen travma veya enfeksiyona bağlı olarak hafif hiperglisemili glukozüriler görülebilir. Bu vakalar akut hastalık tablosu geçtikten haftalar sonra OGTT ile (en az 3 gün yeterli beslenme sonrası ) diyabet açısından araştırılmalıdır. Bu gibi durumlarda otoantikorların tayini de yararlıdır. Ayrıca astımlı hastalarda epinefrin ve steroide bağlı geçici hiperglisemiler sık görülmektedir. Bu hastalarda ileri testlere gerek yoktur. 1997 de Amerikan Diabet Derneği (ADA) ve 1999 da Dünya Sağlık Örgütü nün ( DSÖ) kriterlerine göre (52,53) normal açlık plazma glukozu (PG) 110 mg/dl ( 6,1 mmol/l ) altındadır. Açlık (8 saatlik) PG : 110-126 mg/dl ( 6,1-6,9 mmol/l ) arasında ise bozulmuş açlık glukozu, oral glukoz toleranstestinde (OGTT, 75 g glukoz ile ) 2. saatte PG u 140-200 mg/dl (7,8-11,1 mmol/l) arasında ise glukoz intoleransı olarak tanımlanır. Plazma glukoz değerinin açlıkta >200mg/dl olması ise diyabet olarak kabul edilir. Diğer yandan poliuri, polidipsi, kilo kaybı gibi diyabet semptomları yanında rastgele plazma glukoz değerinin 200mg/dl üzerinde olması diyabet tanısını koydurur. Diabetes Mellitusta Tanı Kriterleri Tanımlama Açlık Değeri Normal Bozulmuş Açlık Glukoz Diabet Plazma Glukoz <110 mg/dl 110-125 mg/dl >126 mg/dl OGTT (2.saat) Normal <140mg/dl 19

Bozulmuş Glukoz Toleransı Diabet 140-199 mg/dl >200 mg/dl Rastgele Değer (diyabet semptomlarıyla birlikte) Diabet >200 mg/dl Takip ve Tedavi Tedavideki genel amaç metabolik dengeyi sağlayarak kısa dönem (hipoglisemi, diyabetik ketoasidoz) ve uzun dönemde görülen komplikasyonları (retinopati, nefropati, nöropati vs.) minimuma indirmektir (35). Tip 1 diyabet tedavi ve takibinde dikkat edilmesi gereken konular şunlardır : 1. Diyabetin kontrolsüz olmasına bağlı olarak polifaji, polidipsi, poliürinin önlenmesi. 2. Diyabetik ketoasidozun önlenmesi. 3. Tedaviye bağlı olarak veya tedaviden bağımsız hipogliseminin önlenmesi. 4. Normal büyümenin ve cinsel olarak gelişimin sağlanması. 5. Obezitenin gelişimin engellenmesi. 6. Tip 1 diyabet ile görülme sıklığı artan hastalıkların erken teşhisi (Hashimato Tiroiditi v.s.) 7. Emosyonel durumların ve değişiklerin takibi. 8. Kronik vasküler komplikasyonların önlenmesi (36). 20

Bu noktalara dikkat edilerek hastanın yaşına, sosyoekonomik, kültürel durumuna göre hastanın diyabet evresine göre ve hastanın gereksinimlerine göre eğitim verilmelidir. Hastanın poliklinik takipleri sırasında polikliniklerde muayene sırasında aşağıda sıralanan muayenelere dikkat edilmelidir. 1. Genel sağlık durumu. 2. Boy, kilo persentil değerlendirmesi. 3. İnsülin tipleri, kullanım şekli, uygulama yerleri, uygulama araçları kontrolü. 4. Hemoglobin A1c ölçümü (HbA1c) ve glisemik kontolün değerlendirilmesi 5. Diyet uygulaması ve kontrolü. 6. Hipoglisemik atakların değerlendirilmesi. 7. Okul başarı durumu, spor faaliyetlerine katılımın değerlendirilmesi. Poliklinik takipleri sırasında yılda bir kez bakılması gereken tetkikler ise şunlardır. 1. Tip 1 diyabete eşlik eden hastalıklar Hashimato tiroiditi, Çölyak hastalığı, varlığının taranması 2. Deri ve ayakların değerlendirlmesi. 3. Mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlar açısından değerlendirme. Tedavi 21

İnsülin tedavisinin tipi ve uygulama saatlerinin seçimi hastanın psikososyal gelişimini bozmayacak ve optimal metabolik kontrol sağlayacak şekilde bireyselleştirilmelidir. Bunun için diyabet ekibi tarafından çocuğun yaşı uygun ise çocuk da dahil olmak üzere aileye diyabet eğitimi verilmelidir (37,38). Mümkünse tip 1 diyabetli bireylerin eğitimi ve tedavisi pediatrik endokrinolog olan veya diyabet ile uğraşan ve bu konudaki bilgisi ve becerisi iyi olan pediatristlerin olduğu diyabet merkezleri tarafından multidisipliner bir şekilde yapılmalıdır. Multidisipliner yönetim için diyabet ekibi, pediatrik endokrinolog, psikolog, diyetisyen ve diyabet hemşiresinden oluşmalıdır. Diyabet ekibini oluşturan kişilere acil durumlarda telefonla ulaşılabilir olmalıdır (37,39). Tedavi protokolünde amaç hedeflenen kan şekeri düzeylerine ulaşmaktır. Diabetes Control and Complication Trial grubunun 1993 Las Vegas toplantısında yoğun insülin tedavisiyle komplikasyonların azaldığının gösterilmesi, insülin tedavisinin önemini bir kez daha göstermiştir (40). İnsülinler sağlandığı kaynaklara göre sığır veya domuzdan elde edilen konvansiyonel insülinler (bunlar proinsülin, glukagon, pankreatit polipeptid, somatostatin gibi diğer pankreas hormonlarıyla kontamine olduğundan günümüzde artık tercih edilmemektedir, domuzdan elde edilen ve yüksek derecede saflaştırılmış mono component (MC) insülinler ve domuz insülininden semisentetik yolla veya E. Coli den biyosentetik yolla elde edilen insan (HM) insülinleridir. İnsülin flakonları 100 Ü/ml insülin içermektedir (41). Küçük yaşlarda olduğu gibi düşük dozlarda insülin gerektiği durumlarda mevcut ticari sulandırıcılarla uygun dilüsyonlar hazırlanabilir. Saf insülinlerle metabolik kontrol daha iyidir. Lokal ve sistemik alerjik reaksiyonlar, hipoatrofi ve lipohipertrofiler daha azdır. İnsan insülinlerinin MC insülinlerden belirli bir 22

üstünlüğü gösterilmemiş olmakla birlikte muhtemelen daha az alerjeniktir ve daha az antikor oluşumuna yol açar. Çeşitli insülinlerin başlama, pik, etki süresi Tablo 3 ve Tablo 4 te gösterilmiştir. Tablo 3 Değişik İnsülinlerde Başlangıç, Doruk Etki Zamanı ve Etki Süreleri Zaman Başlama Pik Süre Hızlı etkili insülinler Lispro 15-30 dk 30-90 dk 3-5 saat Aspart 15-30 dk 30-90 dk 3-5 saat Kısa etkili Regüler 30-60 dk 2-4 saat 6-8 saat Orta etkili insülinler NPH 1-4 saat 5-10 saat 10-16 saat Lente 3-4 saat 6-12 saat 12-18 saat Uzun etkili Ultralente 1-4 saat 8-16 saat 18-22 saat Pik yapmayan insülinler İnsülin Detemir İnsülin Glargin 1-2 saat Belirgin Pik Yok 20 saat >0.4 IU/kg 1-2 saat Belirgin Pik Yok 20-24 saat Tablo 4 İnsülinler Ürün İnsülin Tipi Zaman Başlama Hızlı etkili insülinler Lispro 15-30 dk 30-90 dk Aspart 15-30 dk 30-90 dk Pik Süre 3-5 saat 3-5 saat 23

Kısa etkili insülinler Regüler 30-60 dk 2-4 saat 6-8 saat Orta etkili insülinler NPH 1-4 saat 5-10 saat 10-16 saat Lente 3-4 saat 6-12 saat 12-18 saat Uzun etkili insülinler Ultralente 1-4 saat 8-16 saat 18-22 saa Pik yapmayan uzun etkili insülinler İnsülin Detemir 1-2 saat Belirgin pik yok 20 saat >0.4IU/kg İnsülin Glargin 1-2 saat Belirgin pik yok 20-24 saat Kısa etkililer Regüler: İnsan insulini ile yapısal olarak identiktir. Regüler insulin preparatı berrak bir çözeltidir. İnsulin ciltaltı kapillerlerinden ancak monomer formunda iken emilebilmektedir. Ancak, monomerik regüler insulin çözelti halinde iken kolayca dimer ve hekzamer oluşturmaktadır. Bu özelliği nedeni ile enjeksiyon sonrası ciltaltı kapillerlerinden emilimi gecikmekte (30-60 dak), fizyolojik insulin sekresyonuna göre daha geç zirve yapmakta (2-4 saat) ve etki süresi uzamaktadır (6-8 saat). Bu nedenle regüler insulin postprandiyal glukoz regülasyonunu sağlamak amacıyla öğünden 30 dakika önce uygulanmaktadır. Ancak, tedavi sırasında erken postprandiyal hiperglisemi ve geç postprandiyal hipoglisemi riski yüksektir. 24

Orta etkililer NPH (Neutral Protamin Hagedorn) ve Lente: Orta etkili insulinler bazal insulin gereksinimini karşılamak amacıyla kullanılmaktadır. 1946 da üretilmiş olan NPH protamin ve Zn süspansiyonudur. Etki başlangıcı 2.5-3 saate ulaşmakta, 5-7 saatte zirve yapmakta ve 13-16 saat süreyle devam etmektedir. Ülkemizde bulunmayan lente insulin ise Zn ve asetat suspansiyonudur ve etki süresi NPH ya göre biraz daha uzundur. NPH insulin bazal insulin gereksinimini karşılamak için regüler insulinle birlikte günde 1-2 kez uygulanmaktadır. NPH nın fizyolojik insulin profilinin aksine zirve yapması ve 24 saatten kısa etki süresi kullanımında bazı güçlükler yaratmakta, gece hipoglisemisi riski artmaktadır. Ayrıca, NPH insulinin farmakokinetik özellikleri doza, uygulama zamanına ve kişiye göre yüksek değişkenlik göstermekte ve doz ayarlanmasını güçleştirmektedir. Bulanık yapıdaki NPH insulinin kullanılmadan önce karıştırılması gerekmektedir. NPH ve regüler insulinin çeşitli oranlardaki hazır karışım formları da yaygın olarak kullanılmaktadır. Uzun etkililer Ultralente: Bir diğer insulin-zn bileşiğidir. Etkisi 3-4 saatte başlamakta, 8-10 saatte zirve yapmakta ve 20 saat kadar devam etmektedir. Emilimi yüksek düzeyde değişkenlik gösteren bu insulin ülkemizde bulunmamaktadır. 25

İnsulin Analogları Hızlı etkili analoglar: Lispro, Aspart ve Glulisin Ülkemizde bulunan hızlı etkili analoglar lispro ve aspart insulindir. Glulisin ise henüz klinik araştırmaları sürmekte olan en yeni hızlı etkili analog insulindir. Aminasit diziliminde yapılan bazı değişiklikler insulinin ciltaltında daha yüksek oranda monomerik yapıda kalmasını sağlamakta ve bu yolla emilim hızını arttırmaktadır. Lispro insulinde B28 deki prolin B29 daki lisin ile yer değiştirmiştir. Aspart insulinde ise B28 deki prolinin yerinde aspartik asit bulunmaktadır. Regüler insuline göre daha hızlı, ancak daha kısa süreli etki gösteren analogların etki profili fizyolojik postprandiyal insulin sekresyonuna büyük ölçüde benzemektedir. Analogların etkileri 10-15 dakikada başlamakta, 1-1.5 saatte zirve yapmakta ve 3.5-4 saat sürmektedir. Klinik araştırmalar, öğünden hemen önce uygulanan hızlı etkili analoglar ile daha iyi bir postprandiyal glukoz kontrolünün sağlandığını ve gün içindeki glukoz dalgalanmalarının baskılandığını göstermektedir. Bunun yanı sıra, analog kullanımı ile öğün sonrası hipoglisemi riski azalmaktadır. Öğünden hemen önce uygulanabilir olması hasta yaşam kalitesini yükseltmektedir. Lispro ve aspart insulin berrak yapıdadır. Ayrıca her iki insulinin protaminlenmiş formları ile hazır karışımları (%25 lik lispro+nötral protamin-lispro karışımı ile %30 luk aspart+nötral protamin-aspart karışımı) bulunmaktadır. Lispro ve aspart insulinin etki süreleri regüler insulinden çok daha kısadır. Bu nedenle, yoğun insulin tedavisi sırasında regüler insulinden hızlı etkili analog kullanımına geçiliyorsa NPH insulinin enjeksiyon sıklığı mutlaka arttırılmalıdır. Aksi halde öğün aralarında glukoz düzeyleri yükselmektedir. Bu koşullara uyulduğu durumlarda A1c düzeyinde regüler insulin kullanımına göre %0.5 e yakın bir düşüş gözlenmektedir. Ancak, hipoglisemi sıklığını kontrol altında tutarak iyi glisemik kontrol sağlamanın ön koşulunun iyi hasta eğitimi olduğu unutulmamalıdır. Sık hipoglisemi gözlenen 26

olgularda insulin tipini değiştirmek yeterli olmayabilir. Hastanın özellikleri iyi değerlendirilmeli ve öncelikle sistemli bir hasta eğitimi uygulanmalıdır. Uzun etkili analoglar: Glargin ve Detemir İdeal bazal insulin zirve yapmamalı ve 24 saat süreyle etki göstermelidir. 2000 li yılların başında üretilen uzun etkili insulin analogları zirve göstermeyen 24 saatlik etkileri ile giderek daha yaygın olarak kullanılmaktadır. Ülkemizde iki ayrı bazal etkili insulin analoğu bulunmaktadır: glargin ve detemir. Glarginin yapısında B zincirinin karboksi ucuna iki arginin eklenmiş ve A21 pozisyonundaki asparagin glisin ile yer değiştirmiştir. Bu yolla molekülün izoelektrik noktası nötral düzeye doğru kaymakta, ciltaltı dokunun fizyolojik ph sında glargin kolayca hekzamerler oluşturmakta ve emilimi büyük ölçüde yavaşlamaktadır. Buna karşılık asidik yapıdaki glargin preparatları berrak görünümdedir. Glarginin etkisi 2-3 saatte başlamakta ve zirve olmaksızın 24 saat sürmektedir. Tek enjeksiyon uygulanması, bazal insulin gereksiniminin karşılanması için yeterlidir. Gece hipoglisemisi riski düşüktür ve NPH insuline göre daha iyi bir açlık glukoz kontrolü sağlamaktadır. Glargin berrak yapıdadır ve bir başka insulinle karıştırılması mümkün değildir. Detemir insulinde ise B20 bulunmamaktadır ve B29 a 14 karbonlu bir yağ asidi açillenmiştir. Bu yapısal değişiklik sonucunda detemir insulin albumine geri dönüşümlü olarak ve %98 oranında bağlanmaktadır. Ancak serbest formada bulunan %2 lik kısım etki göstermektedir. Detemirin etkisi de 2-3 saat sonra başlamakta 24 saat sürmektedir. 6-8 saat sonra pik gözlenmektedir. Ancak etkisi NPH ya göre çok daha stabildir ve değişkenlik göstermemektedir. Hipoglisemi riski anlamlı olarak düşüktür. Detemir insulinin bir başka insulinle karışımı mümkün değildir (42). 27