2YGK02 SAAT : 13:30 17:00 KURS ADI : MULTIPL SKLEROZ II KREDİSİ : 2 KREDİ (Fingolimod, Teriflunamid, Fumarat, Laquinimod) Prof. Dr. Ayşe Sağduyu Kocaman Acıbadem ÜTF Maslak Hastanesi
1950-70 1980 ler 1990 lar Steroidler (ACTH, düşük doz, yüksek doz) Poliunsatüre yağ asit rejimleri Nonspesifik immunsupresifler (Aza,Mtx) Hiperbarik oksijen IFN beta 1-b sc IFN beta 1-a im IFN beta 1-a sc Glatiramer Asetat 2000 ler Mitoxantron (2002) Natalizumab (2006) Kök hücre transplantasyonu Fingolimod (2010) Cladribine Teriflunamid (2012) Dimethyl fumarat (BG-12) (2013) Laquinimod Alemtuzumab, Daclizumab PEGylated IFN beta 1-a Fampridine, Vit D, Staviteks 2010-2013
Güvenlilik Tedavi Uyumu Maliyet Klinik Etkinlik Radyolojik Etkinlik Kullanım Kolaylığı
Güvenlilik - iyi Tedavi Uyumu - değişken Maliyet - orta Klinik etkinlik - orta MRG etkinliği; orta- iyi Kullanımı kolay değil
2000.. 2010 2011 2013 2014 Enjeksiyon IFN B1a SC IFN B1b IFN B1a IM Cladribin Fingolimod Oral Teriflunamid BG-12 Laquinimod Glatiramer Asetat Ocrelizumab Mitoxantron Natalizumab İntravenöz Alemtuzumab Daclizumab KY VE LÖSEMİ RİSKİ PML RİSKİ
Fingolimod FREEDOMS FREEDOMS II TRANSFORMS Ekim 2010 FDA Mart 2011 EMA Mayıs 2011 TR Teriflunamide TEMSO TOWER TOPIC TENERE Eylül 2012 FDA Haziran 2013 EMA BG 12 (dimethly fumarate) DEFINE CONFIRM ENDORSE Mart 2013 FDA Laquinimod CONCERTO ALLEGRO BRAVO
MS TEDAVİSİNDE ETKİLİ İLK ORAL TEDAVİ Ann Neurol 2011;69:759-777 Ekim 2010 FDA onayı Mart 2011 EMA onayı Mayıs 2011 TR onayı
S1P reseptörlerine bağlanarak reseptörün internalizasyonu, T hücrelerinin lenfoid dokulardan perifere çıkışının engellenmesi S1P reseptörleri sinyalizasyonu vasküler endotelde fokal adezyon moleküllerinin stabilizasyonu Oligodendrosit progenitörleri üzerine anti-apopitotik etkileri ile remiyelinizasyonu ve onarımı artırıcı etki
Klinik Çalışmalar
Plasebo kontrollu, randomize, çift kör (Faz III) 0.5 mg/gün / 1.25 mg/gün / plasebo 18-55 y RR MS, EDSS 0-5.5, son 2 yılda en az 1 atak Sonlanma noktaları; Yıllık atak oranı Özürlülük progresyonu MR (T2 lezyon yükü, Gd+ lezyon, atrofi) Hasta sayısı; 1272 Çalışmayı tamamlayan hasta: 1033 (% 81,2)
0,16 0,18 0,40 Yıllık atak oranında etkinlik
İlk 3 ayda klinik progresyonda etkinlik
MRG ölçütlerinde etkinlik
Çift kör, çift ilaç, randomize 0.5 mg/gün / 1.25 mg/gün / IFN beta 1a 30 μg/h 18-55 y RR MS, EDSS 0-5.5, son 2 yılda en az 1 atak Sonlanma noktaları; Yıllık atak oranı Özürlülük progresyonu MR (T2 lezyon yükü, Gd+ lezyon, atrofi) Hasta sayısı; 1153 Çalışmayı tamamlayan hasta: 1092 (%89)
FİNGOLİMOD
Fingolimod tedavisi güvenlik profili
Yan etkiler; İlk dozda bradikardi, AV blok Maküler ödem, Bronşit ve viral enfeksiyon riski artışı, Kan basıncı yükselmesi, KCFT, lenfopeni, diare, sırt ağrısı, saç dökülmesi, Gebelikte kullanımda VSD, PTA gibi vasküler anomaliler..
Bir hasta ilk 24 saatte kaybedildi (kardiyak) Toplam 11 ölüm (4 kardiyak, 7 nedeni bilinmiyor) www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/medicine_qa/2012/04/wc500125689.pdf PML (1 hasta) Otoimmün hemolitik anemi (1 hasta) Tedavinin ilk 6 ayında tümefaktif MS (2 hasta) İlk 6 ayda atak sıklığında artış gözlenmesi (Natalizumab tedavisinden geçiş yapılan hastalarda ya da natalizumab olmadan) (12 hasta) Treg hücre proliferasyonunun inhibisyonu neden olabilir..
Son 6 ayda MI, unstabil anjina, inme, geçici iskemik atak, hastane yatışı gerektiren dekompanse kalp yetmezliği öyküsü Mobitz Tip II 2. veya 3. derece AV blok, hasta sinüs sendromu öyküsü Bazal QT intervali>500 msn Class Ia veya Class III antiaritmik tedavi kullanımı Gebelik ve emzirme
Tedavi başlangıcında; Hemogram, KCFT Oftalmolojik değerlendirme (maküler ödem; 1/250) EKG Varicella bağışıklığının değerlendirilmesi; Bağışık olmayanlara aşı yapılarak tedavinin 1 ay sonra başlanması İlk doz uygulamasında; Bradikardi yönünden 6 saat izlem Tedavi sürecinde; Hemogram, KCFT izlemi Tedavinin 3-4. ayında oftalmolojik değerlendirme Kan basıncı izlemi Canlı virüs aşılama yapılmamalı
İlk uygulama sırasında; kardiyak monitorizasyon Kalp hızı <45 / dak altına düşerse ya da 2. derece AV blok gelişirse düzelene kadar izlem sürdürülmelidir. Semptomatik bradikardi gelişirse semptomlar düzelene kadar devamlı EKG monitorizasyonu yapılmalı, farmakolojik tedavi gerekirse monitorizasyon gece boyunca sürdürülmelidir. Bu hastalarda 2. doz da hastane ortamında aynı önlemler alınarak yapılmalıdır. Tedavisinin ilk 4 haftasında tedaviye 14 günden uzun ara veren hastalarda ilaç yeniden başlandığında yine monitorizasyon yapılmalıdır
Maküler Ödem; Klinik çalışmalarda ilk 3-4 ayda % 0.4, tedavinin kesilmesiyle düzelme Tedavi başlangıcında ve ilk 3 ayda oftalmolojik değerlendirme DM ve üveit öyküsü olanlarda daha yakın takip Solunum Sistemi FEV1 ve akciğerin CO 2 diffüzyon kapasitesinde azalma
RA tedavisinde kullanılan Leflunamid in aktif metaboliti; Eylül 2012
Selektif dehidro-orotat dehidrogenaz inhibitörü Denovo pyrimidin sentezini bloke eder Otoantijenlere yönelik T ve B hücre proliferasyon ve fonksiyonunu azaltır JAK-3 fosforilasyonunu engelleyerek interlökin bağımlı sinyalizasyonu bozar Th1 sitokin profilini Th2 ye kaydırır İmmünsüpresif / İmmünmodülatör
TEMSO RR MS (Faz III) PK, ÇK,R TOWER RR MS (Faz III) PK, ÇK,R TENERE RR MS (Faz III) IFN sc 1a karşılaştırma TOPIC KİS dan MS e dönüşme (Faz III) PK, ÇK,R Teriflunamid 7 mg/gün / 14 mg/ gün / Plasebo
Plasebo kontrollu, randomize, çift kör (Faz III) 7 mg/gün / 14 mg/gün / plasebo 18-55 y RR MS, EDSS 0-5.5, son 2 yılda en az 1 atak Sonlanma noktaları; Yıllık atak oranı Özürlülük progresyonu MR (T2 lezyon yükü, Gd+ lezyon, atrofi) Hasta sayısı; 1088 Çalışmayı tamamlayan hasta: 796 (% 73.2)
Yıllık atak oranında etkinlik
12 haftada özürlülük ilerlemesinde etkinlik
ECTRIMS 2012
Tedavi başlangıcında; Tüberküloz testi Hemogram, kan biyokimyası İlk 6 ay; ayda bir KCFT Gebelikte, emzirenlerde kontrendike (kategori X) Kemik iliği fonksiyon bozukluğu, belirgin anemi, KC hastalığı, ciddi aktif enfeksiyon, böbrek yetmezliği ve hipoproteinemi durumunda kontrendike İlaç kesildikten sonra vücuttan eliminasyon süresi yaklaşık 6 ay; hızlı eliminasyon için 11 gün süreyle günde 3 kez kolestiramin
Fumarik asit esteri Monometil fumarat Fumarik asit (Fumaderm) sistemik psöriazis tedavisinde kullanılmakta MART 2013 FDA onayı
Antioksidan enzim ekspresyonu NADPH-oluşumu ve GSH biyosentez artışı Şaperon, ubiquitinasyon ve protezom ekspresyon artışı Hücre ve dokunun korunması: Detoksifikasyon Enerji metabolizmasının düzenlenmesi Hasarlı proteinlerin onarımı ya da ortamdan uzaklaştırılması İnflamasyon ve doku hasarının azalması Proinflamatuvar sitokinlerde azalma Lenfositlerde adezyon molekül ekspresyonunda azalma Lenfosit aktivasyonunda azalma
Plasebo kontrollu, randomize, çift kör (Faz III) 240 mg/ 2 kez / 240 mg/3 kez / plasebo 18-55 y RR MS, EDSS 0-5.5, son 1 yılda en az 1 atak veya son 6 ayda çekilen MR da en az bir aktif lezyon Sonlanma noktaları; İlk 2 yılda atak geçiren hasta oranı Yıllık atak oranı Özürlülük progresyonu MR (T2 lezyon yükü, Gd+ lezyon, atrofi) Hasta sayısı; 1234 Çalışmayı tamamlayan hasta: 952 (% 77)
% 48 % 53 İki yılda atak geçirme oranı
% 38 % 34 Özürlülük
BG-12 (Dimetil fumarat)
Plasebo kontrollu, randomize, çift kör (Faz III) 240 mg/ 2 kez / 240 mg/3 kez / GA / plasebo 18-55 y RR MS, EDSS 0-5.5, son 1 yılda en az 1 atak veya son 6 ayda çekilen MR da en az bir aktif lezyon Sonlanma noktaları; Yıllık atak oranı Özürlülük progresyonu MR (T2 lezyon yükü, Gd+ lezyon, atrofi) Hasta sayısı; 1430 Çalışmayı tamamlayan hasta oranı % 80 Hastaların % 29 u önceden DMT almış.
Yıllık atak oranı
Özürlülük
Yan Etkiler; Gastrointestinal iritasyon (bulantı kusma ishal), Ciltte kızarıklık, kaşıntı (ilk 4-8 haftadan sonra giderek azalır) Baş ağrısı Nazofarenjit
Başlangıç dozu 2x120 mg/gün Bir hafta sonra 2x240 mg/gün Tedavi başlangıcında tam kan sayımı, KCFT, üre, kreatinin, 6 ay sonra kontrol, sonra yılda en az bir kez kontrol ( % 28 hastada lenfopeni, % 4 ünde ciddi lenfopeni) (Fumaderm ile 4 PML, Almanya da fumaderm alan hastalara ilk 6 ay, ayda bir lenfosit sayımı önerilmekte) Gebelikte güvenlilik bilinmiyor.
Linomid türevidir, Etki mekanizması tam olarak bilinmemekte, Anti-inflamatuvar ve nöroprotektif etkili immünomodülator, Transforming growth faktör beta salınımının indüksiyonu ile sitokin dengesini Th1 den Th2 / Th3 e döndürür, Antijen sunumunu baskılar, SSS ne lenfosit infiltrasyonunu azaltır.
ALLEGRO: Faz III (Laquinimod 0.6 mg/plasebo) BRAVO: Faz III (Laquinimod 0.6 mg / IFN-beta1 a IM) CONCERTO: Faz III (Laquinimod 0.6 mg/1.2 mg/plasebo)
Plasebo kontrollu, randomize, çift kör (Faz III) 0.6 mg/ gün / plasebo 18-55 y RR MS, EDSS 0-5.5, son 2 yılda en az 2 atak, veya 1 atak 1 aktif plak varlığı, hastalık süresi en az 6 ay, DMT alan ama son 1 yılda 1 atak geçiren hastalar da çalışmaya dahil edildi. Sonlanma noktaları; Yıllık atak oranı (24 ay) Özürlülük progresyonu MR (T2 lezyon yükü, Gd+ lezyon) Hasta sayısı; 1106 Çalışmayı tamamlayan hasta oranı % 78
Yıllık atak oranı % 23
Özürlülük progresyonu (3 ay) % 36
MR da aktif lezyon
Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme Karın ağrısı, bel ağrısı Faktör V Leiden mutasyonlu bir hastada Bud-Chiary Sendomu Metastatik böbrek kanserinde kullanılan Roquinimex ile MI Linomid ile yapılan faz III çalışmalarda MI nedeniyle 2 ölüm, 8 nonfatal MI
FINGOLIMOD BG-12 TERIFLUNAMIDE LAQUINIMOD Atak hızında azalma % 54 % 53 % 31 % 23 Yıllık atak hızı 0,18 0,17 0,37 0,28 NNT (2 yıl. atak) 5 5 6 11 T2 ve Gd+ MRG aktivitesinde azalma T2 - % 74 Gd+ - % 82 T2 - % 85 Gd+ - % 90 T2 - % 67 Gd+ - % 80 T2 - % 30 Gd+ - % 37 EDSS de azalma % 30 % 38 % 30 % 36 NNT (2 yıllık özürlülük) 14 9 14 28 Ref: Continuum 2013, 19(4): 968-991
Laquinimod Teşekkürler.