T.C Sağlık Bakanlığı İstanbul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Klinik Şefi: Doç. Dr. Necdet SÜER PREOPERATİF DÖNEMDE ADNEKSİYAL KİTLELERİN MALİGN-BENİGN AYRIMINDA, PELVİK MUAYENE, ULTRASONOGRAFİ, TÜMÖR BELİRTECİ (CA-125), RENKLİ DOPPLER ULTRASONOGRAFİ ve TROMBOSİT SAYI ARTIŞININ ETKİNLİKLERİNİN ARAŞTIRILMASI (Uzmanlık Tezi) Dr. Gökhan IŞILDAK İstanbul-2007

ÖNSÖZ Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi nde geçirdiğim eğitin sürecinde bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım, en iyi şekilde yetişmemiz için hiçbir çabadan kaçınmayan, mesleğimizin inceliklerini geniş tecrübesiyle öğreten, tüm zamanını biz öğrencilerine ayıran her zaman saygı ile hatırlayacağım kıymetli hocam sayın Doç. Dr. Necdet Süer e teşekkürlerimi sunarım. Hastanemiz başhekimi sayın Prof. Dr. Hamit Okur a; ayrıca eğitimimde katkıları bulunan sayın şeflerim Doç Dr Fahrettin Kanadıkırık, Op Dr Kumral Kepkep, Doç Dr Neşe Yücel, sayın eski şefim Op Dr Mehmet Uludoğan a ve eski başhekimlerimiz sayın Prof Dr Hasan Erbil e ve sayın Doç. Dr. Rafet Yiğitbaşı na teşekkürü bir borç bilirim. Hastanemiz Patoloji Bölümü sayın Şefi Doç. Dr. Erol Rüştü Bozkurt a teşekkür ederim. Asistanlık eğitimimizde yetişmemizi sağlayan sayın klinik şef yardımcımız ve tez danışmanım sayın Op Dr Cemalettin Özarpacı, ve yetişmemde emeği geçen uzmanlarım; Op Dr Gülten Güran, Op Dr Nilgün Tandoğan, Op Dr Sadık Şahin ve daha önce birlikte çalışma şansı bulduğum Op Dr Mualla Öztürk, Op Dr Oğuz Aygün,Op Dr Ferhan Kulu, Op Dr Nazlı Karataş, Op Dr Atilla Yılmaz, Op Dr Serpil Özen, Op Dr Recep Yıldızhan, Op Dr Dilek Öztürk, Op Dr Ertan Adalı ve tüm hastanemiz uzmanlarına en içten dileklerimle teşekkür ederim. Birlikte çalıştığım asistan arkadaşlarıma tüm kalbimle teşekkür ederim. Tüm hastane çalışanlarına bizler için hayatı kolaylaştırdıklarından ve dostluklarından ötürü teşekkür ederim. Bugünlere gelmemde desteklerini her zaman hissettiğim ailem ve tüm yakınlarıma içtenlikle minnetlerimi sunarım. Dr Gökhan Işıldak

KISALTMALAR AFP CEA CASA FIGO HCG HPL HPV HMFG Ig İAP LSA MCSF OSA PI RI SLDH TPA USG WHO : Alfa-fetoprotein : Karsinoemriyonik Antijen : Cancer-associated Serum Antigen : The International Federation of Gynecology and Obstetrics : Human Corionic Gonadotropin : Human Placental Lactogen : Human Papilloma Virus : Human Milk Fat Globule : İmmünglobulin : İmmunsupressive Acidic Protein : Lipid-associated Sialic Acid : Macrophage Colony Stimuliting Factor : Ovarian Serum Antigen : Pulsatilite İndeksi : Rezistans İndeksi : Serum Laktik Dehidrogenaz : Tissue Polypeptide Antigen : Ultrasonografi : World Health Organization

İÇİNDEKİLER GİRİŞ...1 GENEL BİLGİLER...2 OVER KANSERİNİN İNSİDANSI...2 EPİDEMİYOLOJİK RİSK FAKTÖRLERİ...2 PATOGENEZ...4 OVARYUMA AİT TÜMÖRLER...5 OVARYUM UN BENİGN TÜMÖRLERİ...5 OVARYUMUN HABİS TÜMÖRLERİ...6 TUBA UTERİNA VE UTERUSA AİT KİTLELER...6 OVER KANSERİNİN ERKEN TANISI VE TARAMA...7 PALPASYON...8 ULTRASONOGRAFİ...8 İDEAL BİR TÜMÖR BELİRTECİ... 11 CA-125... 12 DİĞER TÜMÖR BELİRTEÇLERİ... 14 TROMBOSİTOZ... 15 BULGULAR... 24 TARTIŞMA... 36 SONUÇ... 42 ÖZET... 43 SUMMARY... 44 KAYNAKLAR... 45

GİRİŞ Over kanseri az görülen bir hastalık olmasına rağmen. Jinekolojik kansere bağlı ölümlerin başında gelmektedir. Tüm jinekolojik kanserler içinde en çok tartışılanıdır. Over kanseri kadın kanserlerinin %4 ünü, jinekolojik kanserlerin ise % 23 ünü oluşturur. (1) Görülen tüm kanserler arasında 6. sırada yer almasına karşın, kanserden ölüm nedenleri arasında 5. sırada yer alır. (2) ABD de her yıl yaklaşık 20000 over kanserli yeni olgu bildirilirken bunların her yıl 12000 den fazlası ölmektedir. (3,4,5,6) Son 30 yılda sitoredüktif cerrahi ve kemoterapide büyük ilerlemeler sağlanmasına rağmen tüm evreler göz önüne alındığında 5 yıllık yaşam şansı % 39 un üzerine çıkamamıştır. (3,6) Yüksek mortalite hastalığın uzunca bir süre semptomsuz seyretmesine bağlıdır. Olguların % 70 i teşhis edildiği sırada peritoneal yüzeylere ve üst abdomene yayılımı olan ileri evrelerdir. Halbuki hastalık erken evrede (evre 1) yakalandığında uzun dönem sürvi % 90 lara ulaşmaktadır (4,6) (Tablo 1 ve Tablo 2). Over kanserinin görülme sıklığı 40 yaşından sonra artış gösterir. Olguların üçte birinden fazlasına 65 yaş ve üzerinde rastlanmaktadır; 75-79 yaşlarında ise over kanseri en üst seviyeye ulaşır. Yaşlı hastalar, genç hastalara oranla teşhis esnasında daha ileri evrede karşımıza çıkmaktadır. Bir kadının yaşam boyu bu kansere yakalanma olasılığı 1/70 tir. (2,7) Hastalığın prognozu özellikle erken teşhise dayanmaktadır. Bu yüzden de son zamanlardaki dikkatler erken teşhis için tümör belirteçlerine ve görüntüleme yöntemlerine yönelmiştir. Subklinik over kanserinin immünolojik teşhisinde tümör ile ilgili özgül antijenlerin serumda tespiti yapılmaya çalışılmaktadır. Çalışmamızda, adneksiyal kitle nedeni ile hastanemizde opere edilmiş olgularda preop dönemde malign-benign ayrımında kullandığımız bazı tetkiklerin etkinliklerini değerlendirmeye çalıştık. 1

GENEL BİLGİLER Jinekolojik maligniteler içinde en yüksek mortalite malign over tümörlerinde, bu tümörlerin de en sık formu olan kanserlerinde görülmektedir; bu nedenle over kanserinin jinekolojik onkolojide özel bir yeri vardır. OVER KANSERİNİN İNSİDANSI Over kanseri meme, kolorektal, akciğer, uterus ve lösemi-lenfomadan sonra en sık görülen 6. kanser tipidir (2). Jinekolojik kanserlere bağlı ölümler arasında birinci sıradadır. Endometrium ve serviks kanserlerinin toplamından daha fazla ölüme neden olur (8). Over kanserinde, yaş histolojik tipe göre değişmektedir. Overin en sık görülen epitelyal kanserlerine % 81 oranında postmenopozal dönemde rastlanır (9) (Tablo 3). 40-44 yaş arasında 15,7/100000 sıklıkla görülürken, yaşla beraber insidans dramatik olarak artar. 50 yaşından sonra 2 ye katlanarak 35/100000 olur. En yüksek insidansa 65-85 yaşları arasında rastlanır; 54/100000 olgu ile pik 75-79 yaşlarında gözlenir. (1) Genel olarak bakılırsa, bir kadının yaşamı boyunca over kanserine yakalanma riski yaklaşık %l.4 dür. (10) Menopoz öncesi hastalarda epitelyal over tümörlerinin sadece %7 si malign iken postmenopozal dönemde malignite oranı %30 a çıkmaktadır. (11) Tablo 4 te epitelyal over tümörleri sınıflandırması gösterilmiştir. İnsidans açısından ülkeler arasında homojen bir dağılım yoktur. Over kanseri Japonya hariç endüstrileşmiş Kuzey Avrupa ve Amerika ülkelerinde daha sık görülmektedir. Endüstrileşmiş ülkelerde over kanseri insidansının endüstrileşmemiş ülkelerden çok daha yüksek olduğu bildirilmektedir. (12) EPİDEMİYOLOJİK RİSK FAKTÖRLERİ Over kanserinin gerçek nedeni tam olarak bilinmemektedir, ancak epidemiyolojik çalışmalar sonucunda risk faktörleri belirlenmiştir. Bu faktörler başlıca çevresel, endokrin, genetik ve diğer faktörler olarak sınıflanabilir. Bu faktörlerin çoğunluğu over kanseri gelişimini arttırıcı olmasına karşılık, bazıları önleyici niteliğe sahiptir. Bazı faktörler ise 2

araştırma sürecinde olup henüz sonuçları berraklaşmamıştır. Yorumlardaki zorluklara rağmen yaş, ırk, nulliparite, infertilite, geçirilmiş endometrium veya meme kanseri ve over kanseri aile anamnezi bulunmasının invazif epitelyal over kanseri riskini artırdığı; parite, oral kontraseptif kullanımı, laktasyon, tubal ligasyon ve histerektominin ise riski azalttığı anlaşılmıştır. Diğer bazı faktörlerin risk üzerine etkisi ise tartışmalıdır. Menarş ve menopoz yaşı, infertilite tedavisinde kullanılan ilaçlar, östrojen replasman tedavisi, pudra kullanımı, diyetle ilgili özellikler, laktoz intoleransı, geçirilmiş kızamık ve diğer infeksiyöz hastalıklar tartışmalı risk faktörleri arasında sayılabilir. (13) Tablo 5 de epitelyal over kanserindeki risk faktörlerini görmekteyiz. Over kanserinde hastaların % 90 nında genetik yatkınlık yok iken %10 hastada genetik yatkınlıktan söz edilebilir. Bir kadının ömrü boyunca over kanser riski 1/70 iken, bir akraba etkilenmişse 1/20, iki akraba etkilenmişse bu risk 1/14 e çıkar. (14) Bu hastalarda kanser 10-15 yıl daha erken teşhis edilmektedir. (14,15) 3

PATOGENEZ Over kanserinin etiyopatogenezi multifaktöriyeldir. Bugüne kadar patogenezi aydınlatmaya çalışan 3 hipotez ileri sürülmüştür. 1. Devamlı ovulasyon hipotezi 2. Gonadotropin hipotezi 3. Pelvik kontaminasyon hipotezi Devamlı ovulasyon hipotezi: İlk kez 1971 yıllında Fathalla ve arkadaşları tarafından ileri sürülmüştür. Bu teoriye göre devamlı ovulasyon, over epitelinde ovulasyon olan noktalarda rejenerasyon sırasında inklüzyon cisimlerine ve proliferasyona yol açar ve mitotik aktivitede artış görülür. Değişik faktörlerin etkisiyle over kanseri gelişimine yol açabilir. Oral kontraseptif kullanımı ve paritenin riski azaltması bu teoriyi destekler. (13) Gonadotropin yüksekliği hipotezi: Overin sürekli yüksek düzeyde hipofizer gonadotropinlere maruz kalması over kanseri riskini arttırmaktadır. (16,17) Eksojen gonadotropinler ile over kanseri arasında bir ilişkinin ortaya çıkması bu hipotezi desteklemektedir. (10) Pelvik kontaminasyon hipotezi: Özellikle bazı kanserojenlerin asendan yolla overe ulaştığı ve kansere yol açtığı öne sürülmektedir. Tubal ligasyon ve histerektomiden sonra risk azalması ve talk pudrasının riski arttırması bu teoriyi destekler. Bu üç hipotez bilinen çoğu risk faktörünü açıklayabilme konusunda oldukça değerli olmakla birlikte, kalıtımsal faktör gibi diğer bazı faktörlerin etki mekanizmaları tam olarak izah edilememiştir. 4

OVARYUMA AİT TÜMÖRLER Over tümörlerinde en sık histolojik yapı esas alınarak yapılan sınıflandırma (WHO, 1973) kullanılmıştır (Tablo 6). Menarş öncesi dönemde görülen over tümörlerinde, malign ya da malign potansiyele sahip ovaryum tümörlerinin görülme ihtimali daha yüksektir. Bunların çoğu germ hücreli tümörlerdir. Üreme çağındaki kadınlarda ise benign ovaryum tümörleri ya da neoplastik olmayan kitlelerin (endometrioma, fonksiyonel kistler, iltihabi olaylar) görülme şansı daha fazladır. Premenopozal ve postmenopozal dönemde ise malign tümör görülme sıklığı artar, özellikle epitelyal tümörler ön plandadır. (18) OVARYUM UN BENİGN TÜMÖRLERİ Benign over neoplazmalarının yaklaşık %25-4l ini seröz tümörler oluşturur. Reprodüktif çağda sık görülür. Puberte öncesi dönemde ise nadirdir. Benign seröz tümörler %15 oranında bilateralite gösterir, 35 yaş altında bilateraliteye nadiren rastlanır. (19) Benign müsinöz over tümörleri, benign over neoplazmalarının %15 ini oluşturur ve %5 oranında bilateralite gösterir. Seröz kistadenomlardan daha büyük olma eğilimindedirler. Multilobuler ve müsin salınımı önemli özelliklerindendir. (20) Brenner tümörlerinin malign olanı nadir görülür. (21) Genelde çok küçük olan bu tümörler palpe edilebilecek büyüklüğe eriştiklerinde borderline ve malign olma özellikleri artar. (22) Overin germ hücreli tümörleri over tümörlerinin % 25-30 unu oluştururlar. Bunların %95 i benigndir ve yalnızca %3-4 ü maligndir. (23) En yaygını matür kistik teratomdur. Mural nodüller, kalsifikasyon, hiperekojenik görüntü, kitle yüzeyinin düzgün olması ultrasonografik bulgulardır. Ortalama görülme yaşı 30 dur. %80 i üreme döneminde görülür. (24) Tekomalar tüm over tümörlerinin yaklaşık %2 sini oluşturur. Genellikle tek taraflıdır ve hiçbir zaman habis olmazlar. Sıklıkla postmenapozal dönemde görülürler. Overin stromal bağ dokusundan kaynaklanan diğer bir tümörü fibromadır. En sık orta yaşlarda görülürler. 5

Meigs sendromu (asit, hidrotoraks ve fibroma) nadir görülen klinik bir durumdur. Bu durumda tümör büyüklüğü 10 cm ve üzerinde olabilir. (25) Endometroid tümörler müsin içermeyen yassı epitelyum, tübüler ve glandüler yapılardan oluşmuştur. Tümörlerdeki glandüler yapılar proliferatif ya da hiperplastik görünüm verir. Endometriosis gerçek bir neoplazm olarak kabul edilmemektedir. Psödoneoplastik form endometriosis terimi, çikolata kistlerinin tanımlanması için kullanılmaktadır. (20) OVARYUMUN HABİS TÜMÖRLERİ Jinekolojik kanserlerin yaklaşık %23 ü ovaryum kaynaklıdır. Malign germ hücreli tümörler daha çok 20 yaşın altında görülürken. epitelyal ovaryum kanserleri genellikle 50 yaşın üzerinde görülürler. (25) Ovaryumda germinal epitelyum, gonadal stromanın germ hücreleri ve mezenkimal hücreler bulunur. Bu hücrelerin her birinden tümör gelişebilir. Epitelyal over kanserlerinin %75 i seröz, %20 si musinöz, %2 si endometrioid tiptedir. Daha az sıklıkla berrak hücreli, Brenner ve farklılaşmış kanserler görülür (%1). Sekskord stromal tümörler (%6) ve germ hücreli tümörleri (%3) olarak izlenir. (26) Epitelyal over tümörlerinin özellikleri Tablo 7 de gösterilmiştir. Metastatik over tümörleri %5-6 oranında görülür. En sık genital organlar, meme ve gastrointestinal sistem tümörleri metastaz yapar. Malign over tümörlerinde klinik ve histolojik özellikler Tablo 7 de gösterilmiştir. TUBA UTERİNA VE UTERUSA AİT KİTLELER Tubal enfeksiyon sonucu oluşan ve klinikte karşımıza inflamatuar kitle; tubo-ovaryan kompleks (yapışık barsak, tuba ve over), tubo-ovaryan apse (over gibi anatomik bir yapı içinde apse kavitesi oluşması), piyosalpenks veya kronik olarak oluşan hirdosalpenks olarak çıkan oluşumları kapsar. Bunlar genellikle doğurganlık döneminde görülürler. Tipik tuboovaryan apseler polimikrobiyaldir; aerobik, anaerobik ve fakültatif organizmaları kapsar. Olguların % 46 sında pelvik inflamatuar hastalık öyküsü mevcuttur. (27) 6

Tubalarla ligamentum latum un embriyolojik gelişimleri, kistik oluşumlar yapabilen mezonefrik ve paramezonefrik kaynaklıdır. Bu kistler, paraovaryan kistler adını alırlar. Paraovaryan tümörlerde malignite sıklığı oldukça düşüktür ve bir çalışmada hastaların %2 si olarak bildirilmiştir. (28) Tubanın en sık rastlanan primer malign tümörü adenokarsinomdur. Jinekolojik tümörlerin %0,3 ünü oluşturmaktadır. Ektopik gebelikler üreme çağında sık görülür ve ağrı, pozitif gebelik testi, adneksiyal kitle mevcudiyetinde mutlaka ekarte edilmelidir. Uterin anomali gibi diğer pelvik kitle nedenleri nadirdir. Uterusun saplı subseröz ve intraligamenter leiomyomları sıklıkla adneksiyal kitle olarak karşımıza çıkmaktadır. Üreme çağındaki kadınların en az %20 sinde tespit edilmekte ve rutin muayenelerde tanı koyulabilmektedir. OVER KANSERİNİN ERKEN TANISI VE TARAMA Kadın genital organ kanserleri arasında erken tanısı en zor olan over kanseridir. Hangi aşamada yakalanmış over kanserinin erken over kanseri olduğu konusunda kesin bir fikir birliği yoksa da genellikle metastaz yapmadan yakalanmış over kanserinin veya 5 cm den küçük evre I a over kanserinin erken teşhis edilmiş olduğu kabul edilmektedir. Over kanserinde arama-tarama yöntemleri, serviks kanserindeki gibi güvenli ve yeterli değildir. Etkin bir tarama (screening) yönteminin özellikleri şu şekildedir. Kolay uygulanabilmeli Güvenli olmalı Ucuz olmalı Noninvazif olmalı Hasta tarafından kolay kabullenilmeli Yüksek duyarlılık, özgüllük, pozitif ve negatif kestirim değeri olmalı. Bu çerçeve içerisinde over kanserinde tarama yöntemleri: pelvik muayene, doppler ultrasonografi, transvajinal ultrasonografik inceleme ve tümör belirleyicileridir. 7

PALPASYON Rutin muayenede overlerin değerlendirilmesi zor olabilir. Evre III ve IV over kanserli hastaların %l7 sinin tanıdan 6 ay önce jinekolojik muayene oldukları ve bir özellik saptanmadığı bildirilmektedir. (29) Yıllık pelvik muayene ile asemptomatik erken evre over kanserinin tespit edilebilme şansı 1/10000 dir. (10) Over kanserinin ilk aşamada bulunduğu overi büyüttüğü düşünülürse postmenopozal dönemde palpable over, kanserin belirtisi olabilir. Disaia palpable over sendromu nedeniyle laparatomi yaptığı olguların %l0 unda over kanseri saptadığını bildirmektedir. (1) ULTRASONOGRAFİ Özellikle vajinal ultrasonografi overlerin değerlendirilmesi ve adneksiyal kitle teşhisinde en önemli diagnostik araçtır. Histopatolojik teşhis yapamasa da önemli klinik parametreleri gösterir. (30) Adneksiyal kitlenin varlığının tespitinde önemlidir. Boyut, kıvam ve kontürü hakkında bilgi verir. Diğer pelvik yapılarla ilişkiyi belirler. Biyopsi ya da aspirasyon için yardımcı olabilir. Ultrasonografi, over boyutlarının belirlenmesi, kist cidarı ve septaları hakkında önemli ipuçları vermektedir. Malign tümörlerin daha çok solid olduğu, düzensiz ve papiller yapıların oluşumuna yol açtığı bilinmektedir. Bu yüzden, over kistlerinin ve tümörlerinin USG görüntülerindeki bazı özellikler overdeki lezyonun malign olma olasılığının yüksek olduğunu gösterebilir (tablo 8). Campbell ve arkadaşlarının yaptığı 5000 kişilik ultrasonografik taramada 5 i primer olmak üzere toplam 9 over kanseri teşhis etmişler. İlginç olarak tüm primer tümörler evre 1 olmasına rağmen her bir over kanserini yakalayabilmek için ortalama 60 hasta opere edilmiş. (31,32) Sadece USG ile malign over lezyonlarını saptayabilmenin duyarlılığı % 48-92 arasında değişmektedir. (29) 8

Erken evre over kanserini yakalamada transvajinal ultrasonografi bir kaç tarama metodundan biri olmalıdır. (Tablo 9 da primer over kanseri FİGO evrelemesi gösterilmiştir.) Pratikte bir tarama testi özgüllükten daha ziyade duyarlı olmalıdır. Ultrasonografi ikincil olarak, gerçek pozitif serum tarama testlerini, yanlış pozitif olanlardan ayırdetmede kullanılabilir. Maliyet over kanseri tarama testlerinde en büyük engellerden biri olsa da; transvajinal ultrasonografi tarama şemasının bir parçası olmalıdır. (33) 9

RENKLİ DOPPLER USG Son yıllarda overlerin doppler ile incelenmesi over kanserinin erken tanısında yeni bir ufuk açmıştır. Tümör nedeniyle oluşan yeni damarların tunica mediası yoktur. Yeni oluşan damarlar tümörün merkezindedir. Ancak tümörün periferinde mikroskopik arteriovenöz şantlar vardır. Tüm bu değişiklikler düşük dirençli akımın oluşmasına yol açar. Tümör damarlarındaki akım yüksektir (> 20 cm/sn). Resistans indeksi (RI) ve pulsatilite indeksi (PI) ise düşüktür. Yapılan çalışmalar RI nin 0,4 ve/veya PI nin 1 den küçük olması halinde malignite riskinin çok yüksek olduğunu göstermektedir. (34) Ayrıca diastol akım eğrisindeki normalde olan çentiğin kaybolması da malignite lehine bir bulgudur. Transvajinal renkli Doppler USG ile malign over lezyonlarını saptayabilmenin duyarlılığı % 80-94 arasında değişmektedir. (29) Ancak unutulmaması gereken önemli bir nokta vardır ki, renkli akım doppler USG tek başına malignite tanısı koyduran bir yöntem değildir. Korpus luteumda, inflamatuar kitlelerde, hızlı büyüyen selim tümörlerde ve metabolik olarak aktif tümörlerde de düşük dirençli akım vardır. Günümüze kadar hiçbir tarama metodu anlamlı derecede over kanserinde mortaliteyi azaltamamıştır. 10

TÜMÖR BELİRTEÇLERİ Tümör belirteçleri, tümör varlığında tespit edilebilen biyokimyasal maddelerdir. Genel olarak ya tümörün bizzat kendi tarafından yapılırlar ya da kanser hücrelerinin etkisi ile normal hücrelerden salınmaktadırlar. (35) Belirtecin kana verilebilmesi için hücre nekrozu ile parçalanan hücreden damar sistemine sızması veya hücre membran geçirgenliğinin bozulmuş olması gerekmektedir. İlk bulunan tümör belirteci 1847 yılında, bir immünoglobin hafif zinciri olan Bence-Jones proteindir. (36) Genel olarak tümör belirteçleri tümöre özgü (tumor spesific) veya tümör varlığında ortaya çıkan (tumor associated) olmak üzere iki tiptir. Ancak bugüne kadar sadece tek bir tümöre özgü olan bir tümör belirteci bulunamamıştır. Tümör belirteçlerinin büyük kısmı, tümör hücreleri tarafından üretildiği için, kandaki seviyeleri tümörün kitlesi ile yakından ilgilidir. (37) Tümör belirteçlerinin kandaki seviyeleri; Mevcut tümör hücrelerinin sayısı Hücrenin belirteci sentezlediği yer Belirtecin sentez hızı Belirtecin metabolizması Kan dolaşımına katılan belirtecin yarılanma ömrü, miktarı ve yapısı ile ilişkilidir. İDEAL BİR TÜMÖR BELİRTECİ 1. Sadece tümör tarafından salgılanmalı ve vücut sıvılarında kolaylıkla saptanabilmelidir. 2. Tümör büyümesini erken evrede saptayabilmeli ve benign patolojilerle karışmasını önleyecek duyarlılık ve özgüllüğe sahip olmalıdır. 3. Tümör belirtecinin düzeyi radyoterapi, kemoterapi ve cerrahi tedavi sonrasında hastalığın verdiği cevapla uyum göstermelidir. 4. Erken evrede olup nüks açısından yüksek riskli hastaları belirleyebilmelidir. 5. Tümör belirteci ile taranan kanser için ideal bir tedavi yöntemi var olmalıdır 6. Maliyetin ve tekniğin ucuz ve kolay olması gereklidir. 11

Bugün tümör belirteçlerinin rolü halen araştırılmaktadır. Tümör belirteçlerinin klinikteki kullanımı şu şekilde özetlenebilir; 1. Bazı tümör belirteçleri genel populasyonu veya kansere yakalanma riski yüksek grupları, hastalık semptom vermeden önce tarama amacıyla kullanılabilir. 2. Tümör belirteci hastalığın habis veya selim olduğunun ayırıcı tanısında fikir verebilir. 3. Kanserli hastalarda tümörün lokalizasyonu, evresinin tayini ve prognozu hakkında fikir verebilir. 4. Tümörün tedavi öncesi ve sonrası, tümör belirtecinin seri tayinleri hastalığın gerilemesi, stabil kalması, ilerlemesi, metastaz veya rekürrensin erken tayininde yardımcıdır. 5. Tümör materyallerinin, bu belirteçlerin varlığı yönünden analizi, tümörün histolojik tipinin belirlenmesine yardımcı olabilir. 6. Henüz yaygın kullanıma girmemekle birlikte, radioimmünodiagnoz ve tedavide de işe yarayabilir. CA-125 1982 yılında Waldmann ve Herberman tümör belirteçlerini 6 grupta toplamıştır. (37) 1. Onkofetal antijenler (AFP, CEA) 2. Plasental antijenler (HCG, HPL) 3. Doku ve organa bağımlı antijenler (OCA, NB/70K) 4. Onkojen virus antijenleri (HPV) 5. Serum proteinleri (CA 125, CA 15-3, CA 19.9, TAG 72) 6. Ektopik hormonlar (Östrojen, androjenler) Bugün tümör belirteçlerinin rolü halen araştırılmaktadır. Sahip olduğumuz bilgiler, tümör belirteçlerinin kanser tanısında kullanılamayacağı, ancak hastalığın takibinde yardımcı bir yöntem olduğu yolundadır. 12

CA-125 ilk defa Bast ve arkadaşları tarafından 1981 yılında bulunmuş ve bu tarihten itibaren over kanseri tanısı alan hastalarda yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır. (38) CA-125, OC125 denilen IgGı yapısında, fareden hazırlanan bir monoklonal antikorla serumda saptanabilen bir glikoproteindir. (39) Moleküler ağırlığı 220-1000 kd dur. İnsan vücudundaki yarılanma ömrü 20 günden daha fazladır. (40) Fizyolojik fonksiyonları bilinmemektedir. Çölom epitelinden kaynaklanan yapılarda ve Müller kanalı orijinli organlarda saptanmaktadır. (41) Amniyon epitelinde, akciğer, plevra, perikard, mide, pankreas, safra kesesi, kolon, böbrek, endoserviks, endometrium ve tubada epitelyal yüzeylerde CA-125 saptanabilmektedir. CA-125 değerinin, over kanserinin klinik olarak tespit edilmesinden 1-60 ay önce yükseldiği gösterilse de erken evre over kanserinin taramasında çok yararlı değildir. (42,43) Evre 1 over kanserinde olguların ancak %50 sinde CA-125 seviyeleri 35 U/ml nin üzerindedir (Tablo 10). (9) Artmış CA-125 değerlerine, barsak, meme, akciğer, endometrium ve pankreas tümörleri ile özellikle fertil çağlardaki kadınlarda endometriozis, myom, adenomyozis, pelvik enfeksiyon ve gebelik gibi benign ve fizyolojik durumlarda da rastlanmaktadır. (38,44) Bu da testin özgüllüğünü düşürmektedir. Seröz over kanserlerinde CA-125 pozitifliği %85 lere kadar çıkarken, müsinöz over kanserli hastalarda bu oran %70 lerin altında kalmaktadır. (45,46) Primer sitoredüktif cerrahi öncesi ve sonrasında alınan seri CA-125 değerleri %80-93 olguda klinik takipte, hastalığın progresyon, stabilizasyon ve regresyonda olması ile korelasyon göstermektedir. CA-125, diğer noninvazif tekniklerle kıyaslandığında hastalık nüksünü ortalama üç ay kadar önce saptayabilmektedir. (47) Second look laparatomi öncesi yüksek CA-125 seviyeleri % 95 oranında persistan hastalığın varlığını gösterebilir. (48) Ancak CA-125, 35 U/mI den küçük olsa bile laparatomide persiste hastalık bulma olasılığı % 40-60 dır. Adneksiyal kitlesi olan postmenapozal kadınlarda CA-125 pozitifliği (> 35 U/mI) % 80 oranında maligniteye işaret etmektedir. Aynı grupta CA-125 <35 U/ml ise kitlenin malign olma ihtimali %15 e inmektedir. CA-125 ultrason ile kombine edildiğinde veya seri olarak takip edildiğinde daha yüksek özgüllük elde edilebilir. (49) Testin değerini arttırmak için çalışmalar sürmektedir. 13

DİĞER TÜMÖR BELİRTEÇLERİ CA 15-3: Glikoprotein yapısında ve DF3 ve 115D8 denilen iki monoklonal antikorun kullanıldığı bir yöntemle ölçülen büyük molekül ağırlıklı bir proteindir. (41) Asıl kullanım sahası meme kanseri olduğu halde, over kanseri olgularının %71 inde CA 15-3 yüksek (>30 U/mI) bulunmuştur. (50) Evre I ve evre II de CA 15-3 pozitifliği %20 yi aşmazken evre III te %79 ve evre IV de %85 bulunmuştur. (50,51) Benign over patolojilerinde %20 olguda yükseldiği tespit edilmiştir. (50) Pelvik kitlenin benign yada malign ayırımını yapabilmede de CA l5-3 den yararlanılmaktadır. Bu durumda Ca 15-3 ün duyarlılığı biraz düşük ancak özgüllüğü, yalancı pozitif oranının düşük olması nedeniyle daha yüksektir. (50) CA 19.9: Lewis kan grubu antijeninin bir determinantıdır. (30) Asıl kaynağı gastrointestinal kökenli kanserlerdir. Ancak over kanserinin müsinöz tiplerinde %80, müsinöz olmayan tiplerinde ise %25 civarında yüksek (> 33 U/mI) bulunmuştur. Over kanserinin takibinde fazla değeri yoktur. TAG 72: Glikoprotein yapısında bir antijendir. Over kanserinde %49 oranında bir pozitiflik saptanmıştır. (52) TAG 72 benign over tümörlerinin yalnızca % 6 sında yüksek bulunur. Epitelyal over kanserinin cerrahi öncesi immünosintigrafik değerlendirmesinde de denenmiştir. Ancak mikroskopik hastalıkta yararı yoktur. NB/70K: Bir membran glikoproteinidir. Evre I epitelyal over kanserinde %38, ileri evre epitelyal over kanserinde ise %90 bulunmuştur. (53) Hastalığın klinik seyriyle korelasyon göstersede CA 125 e üstünlüğü yoktur. (54) CEA: Bir onkofetal orijinli glikoproteindir. Kaynağı gastroinestinal sistemdir. Hangi dokudan kaynak aldığı önemli olmadan müsinöz karakterdeki karsinomlarda yükselmeye eğilimlidir. Müsinöz over kanserinin %70 inde ve seröz over kanserinin %35 inde plasma CEA düzeyleri yüksek bulunmuştur. (41,55) Özgüllüğü çok düşük bir belirteç olduğu için ve hastalığın yayılımı ile de korele olmadığı için pek kullanılmamaktadır. CASA, OSA (Cancer Associated Serum Antigen, Ovarian Serum Antigen): Over kanserinde yaklaşık %80 civarında serumda pozitif bulunan iki belirteçtir. Over kanserinin tanı ve takibinde CA 125 kadar duyarlı ve özgüldür. 14

İnhibin: İnhibin A ve inhibin B günümüzde overin granüloza hücreli tümörlerinin tanı ve tedavisinde standart belirteç olarak kabul görmüştür.ayrıca gynandroblastom ve virilizan stromal over tümörleri gibi nadir tümörlerinde takibinde kullanılabilir. (56,57) Ayrıca müsinöz kistadenokarsinomların %89 unda, müsinöz borderline kistik tümörlerin %77 sinde, seröz tümörlerin %18 inde ve endometroid over kanserlerinin %10 unda inhibin seviyelerinde artış saptanmıştır. (58) Müsinöz tümörlerin CA-125 in aksine, daha sıklıkla inhibin salgılaması bu tümör grubunda CA-125 ile beraber kullanımı gündeme getirmiştir.alfa inhibin öncülü moleküllerin (pro-alfa C) epitelyal over tümörlerinin saptanmasında inhibin A ve B ye göre daha hassas olduğu belirlenmiştir. (59,60) LSA ( lipid associated sialic acid). TPA ( tissue polypeptide antigen), SLDH ( serum laktik dehidrogenaz), HMFG-1, HMFG-2 ( human rnilk fat globule), IAP ( immünosupressive acidic protein), SIAIYL-TN, MCSF ( macrophage colony stimulating factor), OVX vb diğer tümör belirteçleridir. Ancak yeterli duyarlılık ve özgüllüğe sahip değillerdir. Konu ile ilgili araştırmalar halen sürmektedir. TROMBOSİTOZ Trombositozun, daha önce adneksiyal kitlelerin malign - benign ayrımı için belirleyici olarak kullanıldığı bazı çalışmalarda sonuçlar anlamlı bulunmuş ve malignite ile anlamlı bir birliktelik gösterdiği saptanmıştır. Kerpsack ve Finan ın yaptığı bir çalışmada, trombosit sayısı alt sınırı, 350000 alınmış ve çalışmaya 323 hasta dahil edilip sonuçlar şu şekilde bildirilmiştir; histopatoloji sonucu malign olan 87 hastanın 42 sinde (%48,3) trombositoz saptanmış olup benign histopatoloji sonucu olan hastalarda bu oran %13,8 dir. (61) Levin ve Conley trombosit alt sınırını 400000 aldıkları çalışmalarında malign olgularda (%38) trombositoz tespit etmişlerdir. (62) Beşe ve arkadaşları,preoperatif trombosit ve CA-125 düzeyinin birlikte yüksek olduğu olgularda habis ovaryum tümörü saptama olasılığının yüksek olduğunu bildirmişlerdir. (63) Malign adneksiyal kitleleri olan hastalardaki trombositozun nedeni tam olarak bilinmemekle beraber bunun nedeninin eritropoetin ve tümör hücrelerinden salınan bazı faktörler olduğu düşünülmektedir. Trombositoz akut faz reaktanı olduğundan enfeksiyon, travma, cerrahi gibi streslerle, birçok malignite olgusunda ve vaskülitlerde de trombosit yüksekliği saptanabilir. 15

Tablo 1:Over kanserli hastalarda 5 yıllık survi (Hastalığın yaygınlığına göre) Teşhis esnasındaki bulgular 5 yıllık survi (%) Lokalize Hastalık 89 Bölgesel tutulum 36 Uzak tutulum 17 Tablo 2: 5 yıllık sürvi (FIGO 1994) (Evrelere göre) Evre sürvi Evre la % 84 Evre lb % 79 Evre lc % 73 Evre 2a % 65 Evre 2b % 54 Evre 2c % 61 Evre 3a % 52 Evre 3b % 29 Evre 3c % 18 Evre 4 % 14 Tablo 3: Malign epitelyal tümörlerin histolojik dağılımı (10) Seröz karsinom % 40-50 Müsinöz karsinom % 7-15 Endometrioid karsinom % 10-20 İndiferansiye karsinom % 5-15 Berrak hücreli karsinom % 5-10 Brenner tümörü % 1 16

Tablo 4: Epitelyal Over Tümörleri Histolojik Sınıflandırması A) SERÖZ TÜMÖRLER 1) Benign a) Kistadenom, papiller kistadenom b) Yüzey papillomu c) Adenofibrom, kistadenofibrom 2) Borderline Tümörler (düşük malignite potansiyeli olan kanserler) a) Kistadenom, papiller kistadenom b) Yüzey papillomu c) Adenofıbrom. kistadenofibrom 3) Malign a) Adenokarsinom, papiller adenokarsinom, papiller kistanokarsinom b) Yüzeyel papiller karsinom c) Malignadenofibrom, kistadenofibrom B) MÜSİNÖZ TÜMÖRLER 1) Benign a) Kistadenom b) Adenofibrom, kistadenofibrom 2) Borderline a) Kistadenom b) Adenofibrom. Kistadenofibrom 3) Malign a) Adenokarsinom, kistadenokarsinom b) Malign adenofibrom, kistadenofibrom C) ENDOMETRİOİD TÜMÖRLER 1) Benign a) Adenom, kistadenom b) Adenofibrom. kistadenofibrom 2) Borderline a) Adenom. kistadenom b) Adenofibrom, kistadenofibrom 3) Malign a) Karsinom b) Adenokarsinom (i) Adenoakanthoma (ii) Malign adenofibrom, kistadenofibrom c) Endometrioid stromal sarkom d) Mixed mezodermal (Müllerien) tümör (homolog, heterolog) D) ŞEFFAF HÜCRELİ (MEZONEFROİD) TÜMÖRLER 1) Benign 2) Borderline 3) Malign a) Karsinom, b) Adenokarsinom E) INDIFFERANSİYE KARSİNOM F) MİXED EPİTELYAL TÜMÖRLER 1) Benign 2) Borderline 3) Malign G) SINIFLANDIRILAMAYAN 17

Tablo 5: Epitelyal Over Kanserinde Risk Faktörleri (30) Yüksek risk : Familyal over kanseri Ovulasyonun 40 yıldan uzun sürmesi Annesinde ya da kız kardeşinde over kanseri bulunanlar Artmış risk : Nullipar, 45 yaş üzeri ve ilk gebeliği 30 yaş ve üstünde olan kadınlar Geç menopoz Perineal bölgeye uzun süre talk uygulanması Risk olasılığı bulunan durumlar: Adolesan yaşta geçirilen rubella infeksiyonu Premenarşta subklinik kabakulak enfeksiyonu Kontrasepsiyon dışında kullanılan östrojenler Hipertansiyon, obesite (endometriyal malignite) Anne ya da kız kardeşte endometriyal kanser bulunması Hipotiroidi ya da benign meme hastalıklarının varlığı Asbestoza maruziyet Aşırı kahve tüketimi 45 yaş öncesi meme kanserinin saptandığı hastalar Düşük serum alfa-l- fukozidaz düzeyleri Beyaz ırk, musevi etnik gruplarına mensup bireyler Endüstrileşmiş ülkelerin şehirlerinde yaşayanlar Endometriozis (şeffaf hücreli maligniteler için) Kombine oral kontraseptif kullanımı, 40 yaştan genç hastalar (borderline tümörler için risk). 18

Tablo 6: Over Neoplazilerinin Histogenetik Sınıflandırması : I- Çölom Epitelinden Köken Alanlar A- Seröz Tümör B- Müsinöz Tümör C- Endometroid Tümör D- Mezonefroid Tümör (Şeffaf hücreli tümör) E- Brenner Tümörü F- İndiferansiye Karsinom G- Karsinosarkom ve Mixed Mezodermal Tümör II- Germ Hücrelerden Köken Alanlar A- Teratoma 1- MatürTeratoma (i) Solid adult teratoma (ii) Dermoidkist (iii)struma overia (iv) Matür kistik teratomdan köken alan sekonder malign neoplazmalar 2- İmmatür teratom (Parsiyel diferansiye teratom) B- Disgerminom C- Embriyonal Karsinom D- Endodermal Sinüs Tümörü E- Koryokarsinom F- Gonadoblastom III- Özelleşmiş Gonadal Stromadan Köken Alanlar A- Granüloza Teka Hücreli Tümörler 1- Granüloza hücreli tümör 2- Tekoma B- Sertoli Leyding hücreli Tümörler 1- Arrhenoblastoma 2- Sertoli hücreli tümör C- Gynandroblastoma D- Lipid Hücreli Tümörler IV- Nonspesifik Mezanşimden Köken Alanlar A- Fibroma B- Lenfoma C- Sarkoma V- Overe Metaztaz Yapan Neoplazmlar A- Gastrointestinal (Krukenberg) B- Meme C- Endometrium D- Lenfoma 19

Tablo 7: Malign Over Tümörlerinde Klinik ve Histolojik Özellikler Seröz karsinom Müsinöz karsinom Endometroid karsinom Şeffaf hücreli karsinom Malign Brenner tümörü Malign epitelyumyal tümör İndifferansiye tümör Malignler İçindeki sıklığı Bilateral olma sıklığı. %53-75 %70-80 %7-20 %15-20 %2-20 %28 %1-10 %10 %1 çok nadir %1-3 %50 %5 Klinik özellik Tanı konulduğunda %85 dissemine Tanı konulduğunda %95 Overlerde Pseudomiksoma peritonei Apendikste mukosel. Tanı konulduğunda %80 pelviste %25-30 endometrial tümör ile birliktedir.%30 pelvik endometriozis Mevcut Tanı koyulduğunda Olguların %75 i overlerdedir Sıklıkla endometriozis Mevcuttur DES(Dietilstilbesterol) kullanımı ile ilişkilidir. Endometroid kanser ile İlişkilidir.. %10-25 endometrial hiperplazi görülür klinikte tesadüfen tanı koyulur. Tanım ve klasifikasyon için kesin kriterler yoktur Tanı koyulan olguların çoğu evre III-IV Son derece agresif seyirli Prognoz kötüdür Histoloji Mikropapiller,solit yapı Glandüler yapılar Kısmen üniform Küçük yuvarlak nükleus Belirgin nükleoluslar Az miktarda bazofilik sitoplazma Mononükleer dev hücreler Psammom cisimcikleri Kistik,multiloküler Kalınbarsak,endoservikal epitelyum benzeri yapılar Goblet hücreleri,argyrophil argentaffin nadirende Paneth hücreleri Üniformite yoktur(benign, malign yada borderline elemanlar tek bir spesmende bir arada bulunabilir.) Kistik,solit mikroglandüler trabeküler yapı Tübüller,asinüsler Alandan alana farklılık Nükleoluslarda elongasyon Kaba granüler kromatin Eozinofilik sitoplazma vardır %30 oranında yassı hücreli elemanlar bulunur. Solid yapı şeffaf at nalı Şeklinde hücreler Sitoplazmada bol glikojen mevcuttur Glandüler yapılar ile çevrelenmiştir. Kistik dejeneratif bölgeler nekroz,hemoraji,kalsifikas yon alanları vardır. Düşük gradeli değişici epitel karsinomlu yüksek gradeli Yassı hücreli karsinom yapısındadır. Epitelyal elemanları içinde immünreaktif prekreatin karsinoembriyojenik antijen saptanır Gross olarak birden çok epitelyal komponent içerir Fibrosarkomatöz Alveolar Mezodermal Mixt yapı gösterebilir Seröz- endometroid Endometroid-şeffaf hücreli tipler en sıktır.köken aldığı tümör tipinin özelliklerini gösterir Çoğunlukla solid,büyük hemoraji ve nekroz saptanan tümörler yüzey adezyonları, rüptür sıktır Hücre büyüklükleri farklı Stroma kısmen fazladır. EMA sitokeratin gibi epitelyal hücre belirteçleri ve retiküli- nin azlığı ile tanı koyulur. 20

Tablo 8: Over kistlerinde malignite riski yüksek ultrasonografik bulgular: Çap premenopozda > 10 cm, postmenopozda > 5cm Çift taraflı olması Septalı olması Septaların kalın olması Sınırların düzensiz olması Homojen olmayan görüntü Polipöz yapılar Asit (ileri evre) Radiks mezenterinin tutulumuna bağlı olarak eldiven parmağı manzarası (ileri evre) Tablo 9 Primer Over kanseri FİGO Evrelemesi Büyüme sadece overlerde sınırlıdır Evre Evre Evre Evre I II III IV Evre Ia: Bir overde büyüme; malign hücre içeren asit yok, eksternal yüzeyde tümör yok, kapsül intakt Evre Ib: Her iki overde büyüme; malign hücre içeren asit yok, dış yüzeyde tümör yok, kapsül intakt Evre Ic: TümörIa veya Ib de ancak bir veya iki overin yüzeyinde tümör mevcut veya kapsül rüptüre olmuş veya malign hücre içeren asit mevcut veya pozitif peritoneal yıkama Bir veya her iki overi de içine alan tutulum yanısıra pelvik yayımda vardır Evre IIa: Uterus ve/veya tubalara yayılım ve/veya metastaz vardır Evre IIb: Diğer pelvik dokulara yayılım vardır Evre IIc: Tümör IIa veya IIb de ancak bir veya iki overin yüzeyinde tümör mevcut veya kapsül rüptre olmuş veya malign hücre içeren asit mevcut veya pozitif peritoneal yıkama Tümör bir veya iki overde; pelvis dışında peritoneal implantlar ve/veya pozitif retroperitoneal veya inguinal lenf nodları. Yüzeyel karaciğer metastazları Evre III tür. Tümör gerçek pelviste sınırlıdır, fakat ince barsak ve omentumda histolojik olarak kanıtlanmış malign yayılım mevcuttur. EvreIIIa: Tümör gros olarak gerçek pelvisde lokalizedir, nodlar negatiftir ancak abdominal yüzeylerde histolojik olarak kanıtlanmış mikroskopik metastazlar mevcuttur. Evre IIIb: Tümör bir veya iki overde, abdomende 2 cm yi geçmeyen histolojik olarak kanıtlanmış implantlar, nodlar negatiftir Evre IIIc: 2 cm den büyük abdominal implantlar ve/veya pozitif retroperitoneal veya inguinal lenf nodları Uzak metastaz, Pleural efüzyonda pozitif sitoloji varsa veya parenkimal karaciğer metastazı Tablo 10 Evrelere göre CA-125 pozitifliği* (30 ) EVRE I II III IV %51 %90 %92.1 %93.9 * CA-125 >35 IU/ml, preoperatif değerlerdir. 21

MATERYAL ve METOD Çalışmamıza 06.01.2003-05.05.2007 tarihleri arasında hastanemizde adneksiyal kitle nedeni ile ameliyat edilen 369 hasta dahil edilmiştir. Çalışmamızı retrospektif ve prospektif gözlemsel olarak yaptık. Çalışmamızda preop dönemde adneksiyal kitlelerin malign-benign ayrımında kliniğimizde değerlendirmeye alınmış parametrelerin beş tanesinin; tümör belirteci (CA-125), ultrasonografi, renkli doppler ultrasonografi, pelvik muayene ve trombosit sayısı; her hasta için bu beş tetkikten, parametreleri uygun olanlarının alınması ve elde edilen sonuçların histopatoloji sonuçları ile korelasyon gösterip göstermediğinin saptanıp, bu tetkiklerin etkinliklerinin belirlenmesini amaçladık. Tümör belirteçleri için çalışmaya alınma parametreleri Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi biokimya labratuvarında çalışılmış olması şartı aranmıştır. Bu çalışma için sınır değer; Ca 125 için 35 U/ml olarak belirlenmiştir. Ultrasonografi için aranan parametreler Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi görüntüleme merkezinde veya Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniğinde yapılmış olma şartı arandı. Çalışmaya yeterli tanım ve dökümantasyona sahip incelemeler alındı. Çalışmada, Finkler NJ-Benacerraf B-Lavin PT nin geliştirdiği ultrasonografi skorlama sistemi kullanıldı (Tablo 11). Yedi ve üzeri skora sahip ultrasonografi incelemeleri maligniteyi destekliyor olarak değerlendirildi. Doppler ultrasonografi için aranan parametreler; Doppler ultrasonografinin radyoloji uzmanınca yapılmış olması şartı arandı. Doppler ölçümlerinde RI (Rezistans indeksi; Pourcelat indeks=sistolik pik akım Diastol sonu akım / Sistolik pik akımı) ve PI(Pulsatilite indeksi = Sistolik pik akım ortalaması) hesaplaması kullanıldı.ri için <0,4 ve PI için eşik değer <1 malignite kriteri kabul edildi. Pelvik muayenede aranan kriterler; Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesinde uzman hekim tarafından yapılmış olması, dökümantasyonun yeterli tanımlamayı içermesi şartları arandı. Pelvik muayenede; Kitlenin mobilitesi, yüzeyinin düzenli yada düzensiz oluşu, 8 cm den büyük oluşu malignite değerlendirme kriteri olarak kullanıldı. 22

Trombosit sayısının değerlendirmesinde kriterler; Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesindeki labratuarlarda çalışılmış olması, operasyondan en az bir gün önce çalışılmış olması ve trombosit sayımının yapıldığı tarihte hastanın lökositoz, ateş gibi aktif enfeksiyon, bulguları göstermemesi, travma geçirmemiş olması şartları arandı. Trombosit sayımında >300000 eşik değeri malignite kriteri olarak alındı. Tablo11: Adneksiyal Kitleler için Finkler-Benacerraf Ultrasonografik Skorlarma Sistemi (77) Berrak kist ve düzgün kenarlar 1 Hafif düzensiz kenarlı berrak kist düzgün duvarlı hipoekoik kist (ör. Endometrioma) 2 Hafif düzensiz kenarlı nodülaritesi olmayan hipoekoik kist (ör. Endometriomal); postmenapozal hastada berrak kist Nonspesifik ultrasonografik görünüm: solid ovaryan büyüme veya düzensiz kenarlı ve internal ekolu küçük kist, hemorajik kist veya benign ovaryan tümör) Görünüm olarak Over tümürü ile uyumlu multiseptalı veya düzensiz kistik kitle (7, 5 ten az nodülarite; 8-9, 5 ten fazla nodülarite) 3 4-6 7-9 Üstteki gibi bir pelvik kitleye ek olarak asit varlığı 10 İstatistiksel analizler için Statistical Package for Social Sciences for Windows 10.0 programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma, frekans) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında student t-testi normal dağılım göstermeyen parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Mann Whitney U test kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında Mc Nemar test, Kappa uyum analizi ve tanı tarama testleri kullanıldı. Sonuçlar % 95 lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi 23

BULGULAR Olgularımızın yaşları 12 ile 77 arasında değişmekte olup ortalama yaş 36,68 ± 13,93 yıldır. Patolojik olarak olguların %13 (n=48) malignite saptanmıştır; muayene edilen 293 olgunun %49,1 inde (n=144) bulgular maligniteyi düşündürmüş; Tümör belirteçleri bakılan 322 olgunun %44,1 i (n=142) malignite düşündürmüş; ultrason bakılan 346 olgunun %28,9 unda (n=100) malignite şüphesi doğmuş; doppler yapılan 178 olgunun %10,7 si (n=19) maligniteyi akla getirmiş ve trombosit sonucu değerlendirilen 368 olgunun % 30,4 ü (n=112) maligniteyi düşündürmüştür. Tablo 12: Patoloji sonuçlarına göre muayene sonuçlarının değerlendirmesi Patoloji Malign Benign Toplam N % N % N % Malign bulgu 35 11,9 109 37,2 144 49,1 >0,01 Muayene Benign bulgu 4 1,4 145 49,5 149 50,9 0,001 Toplam 39 13,3 254 86,7 293 100 >0,01 ** Mc Nemar test uygulandı (Anlamlılık sınırı p<0,01) Duyarlılık 87,5 Özgüllük 57,1 Pozitif kestirim değeri 24,3 Negatif kestirim değeri 96,7 P** Patoloji sonuçlarına göre muayene incelemesi yapıldığında iki ölçüm yöntemi arasında anlamlı farklılık olduğu görülmektedir (p<0,05). Patoloji de olguların %13,3 ünde malignite görülürken; muayenede ise olguların %49,1 inde malignite tanısı konulmaktadır. İki yöntem arasındaki Kappa uyum oranı % 21,9 dur. Muayenesi değerlendirmeye alınan, patolojinin malign tanısı koyduğu 39 (%13,3) olgunun 35 (% 11,9) tanesinin muayenesi malignite düşündürmüş; diğer olgularda muayenede benign bulgular saptanmış olduğundan testin duyarlılığı % 87,5 olarak; özgüllüğü % 57,1 olarak saptanmıştır. Pozitif kestirim değeri ise %24,3 ve negatif kestirim değeri ise %96,7 olarak görülmektedir. 24

Patoloji (+), Muayene (+) 11,9% Patoloji (+), Muayene (-) 1,4% Patoloji (-), Muayene (-) 49,5% Patoloji(-), Muayene (+) 37,2% Şekil 1: Patoloji sonuçlarına göre Muayene sonuçlarının dağılımı Tablo 13: Patoloji sonuçlarına göre tümör belirteç (CA 125) değerlendirmesi Patoloji Malign Benign Toplam P** N % N % N % Malign bulgu 38 11,8 104 32,3 142 44,1 >0,01 Tümör belirteci Benign bulgu 7 2,2 173 53,7 180 55,9 0,001 Toplam 45 14,0 277 86,0 322 100 >0,01 ** Mc Nemar test uygulandı (Anlamlılık sınırı p<0,01) Duyarlılık 84,44 Özgüllük 62,45 Pozitif kestirim değeri 26,76 Negatif kestirim değeri 96,11 25

Patoloji sonuçlarına göre tümör belirteç (CA-125) incelemesi yapıldığında iki ölçüm yöntemi arasında anlamlı farklılık olduğu görülmektedir (p<0,05). Patoloji de olguların %14,0 ünde malignite görülürken; tümör belirteci göre ise olguların %44,1 inde malignite düşündürmüştür. İki yöntem arasındaki Kappa uyum oranı % 24,6 dır. Tümör belirteci değerlendirmeye alınan; patolojide malign tanısı konulan 45 (%14,0) olgudan 38 inde (% 11,8) aynı şekilde CA-125 yüksekliği malignite düşündürmüş; diğer olgular benign olarak değerlendirilmiş olduğundan testin duyarlılığı % 84,4 olarak, özgüllüğü % 62,4 olarak saptanmıştır. Pozitif kestirim değeri %26,8 ve negatif kestirim değeri ise %96,1 olarak görülmektedir. Patoloji (+), Tümör belirteci (+) 11,8% Patoloji (+), Tümör belirteci (- ) 2,2 % Patoloji (-), Tümör belirteci (- ) 53,0 % Patoloji(-), Tümör belirteci (+) 32,3 % Şekil 2: Patoloji sonuçlarına göre Tümör belirteci (CA 125) sonuçlarının dağılımı 26

Tablo 14: Patoloji sonuçlarına göre USG değerlendirmesi Patoloji Malign Benign Toplam P** N % N % N % Malign bulgu 33 9,5 67 19,4 100 28,9 >0,01 USG Benign bulgu 7 2,0 239 69,1 246 71,1 0,001 ** Mc Nemar test uygulandı Toplam 40 11,6 306 88,4 346 100 >0,01 Duyarlılık 82,50 Özgüllük 78,10 Pozitif kestirim değeri 33,00 Negatif kestirim değeri 97,15 Patoloji sonuçlarıyla USG incelemeleri karşılaştırıldığında iki değerlendirme yöntemi arasında anlamlı farklılık olduğu görülmektedir (p<0,05). Patoloji de olguların %11,6 sında malignite görülürken; USG ise olguların %28,9 unda maligniteyi düşündürmüştür. İki yöntem arasındaki Kappa uyum oranı % 36,7 dir. Ultrasonografisi değerlendirmeye alınan; patolojinin malign tanısı koyduğu 40(%11,6) olgunun 33 ünde (% 9,5) aynı şekilde malignite düşünülmüş; diğer olgular USG de benign olarak değerlendirilmiş olduğundan testin duyarlılığı % 82,5 olarak; özgüllüğü % 78,1 olarak saptanmıştır. Pozitif kestirim değeri ise %33 ve negatif kestirim değeri ise %97,1 olarak görülmektedir. 27

Patoloji (+), USG (+) 9,5% Patoloji (+), USG (-) 2,0% Patoloji(-), USG (+) 19,4% Patoloji (-), USG (-) 69,1% Şekil 3: Patoloji sonuçlarına göre USG sonuçlarının dağılımı Tablo 15: Patoloji sonuçlarına göre DOPPLER değerlendirmesi Patoloji Malign Benign Toplam P** N % N % N % Malign bulgu 11 6,2 8 4,5 19 10,7 >0,01 Doppler Benign bulgu 12 6,7 147 82,6 159 89,3 >0,01 ** Mc Nemar test uygulandı Toplam 23 12,9 155 87,1 178 100 >0,01 Duyarlılık 47,82 Özgüllük 94,84 Pozitif kestirim değeri 57,89 Negatif kestirim değeri 92,45 28

Patoloji sonuçlarına göre doppler incelemesi yapıldığında iki değerlendirme yöntemi arasında anlamlı farklılık olmadığı görülmektedir (p>0,05). Patoloji de olguların %12,9 unda malignite görülürken; doppler ise olguların %10,7 sinde maligniteyi düşündürmektedir. İki yöntem arasındaki Kappa uyum oranı % 46,1 dir. Doppler sonuçları değerlendirmeye alınan; patolojide malign tanısı konulan 23 (%12,9) olgunun 11 inde (% 6,2) aynı şekilde malignite düşünülmüş; diğer olgular dopplerde benign olarak saptanmış olduğundan testin duyarlılığı % 47,8 olarak, özgüllüğü % 94,8 olarak saptanmıştır. Pozitif kestirim değeri %57,8 ve negatif kestirim değeri ise %92,4 olarak görülmektedir. Patoloji (+), Doppler (+) 6,2% Patoloji (+), Doppler (-) 6,7% Patoloji(-), Doppler (+) 4,5% Patoloji (-), Doppler (-) 82,6% Şekil 4: Patoloji sonuçlarına göre Doppler sonuçlarının dağılımı 29

Tablo 16: Patoloji sonuçlarına göre Trombosit değerlendirmesi Trombosit sayımı Malign Patoloji Benign Toplam P** N % N % N % Malign bulgu 25 6,8 87 23,6 112 30,4 >0,01 Benign bulgu 23 6,3 233 63,3 256 69,6 0,001 Toplam 48 13,0 320 87,0 368 100 >0,01 **p<0,01 Mc Nemar test uygulandı Duyarlılık 50,08 Özgüllük 72,81 Pozitif kestirim değeri 22,32 Negatif kestirim değeri 91,02 Patoloji sonuçlarına göre trombosit incelemesi yapıldığında iki ölçüm yöntemi arasında anlamlı farklılık olduğu görülmektedir (p<0,05). Patoloji de olguların %13 ünde malignite tanısı konulurken; trombosit sayımı ise olguların %30,4 ünde maligniteyi düşündürmüştür. İki yöntem arasındaki Kappa uyum oranı % 15,9 dur. Trombosit sayımı değerlendirmeye alınan; patolojinin malign tanısı koyduğu 48 (%13) olgunun 25 i (% 6,8) aynı şekilde malignite düşündürmüş; diğer olguların test bulguları benign olarak değerlendirilmiş olduğundan testin duyarlılığı % 50,1 olarak, özgüllüğü % 72,8 olarak saptanmıştır. Pozitif kestirim değeri %22,3 ve negatif kestirim değeri ise %91,0 olarak görülmektedir. 30

Patoloji (+), Trombosit (+) 7% Patoloji (+), Trombosit (-) 6% Patoloji(-), Trombosit (+) 24% Patoloji (-), Trombosit (-) 63% Şekil 5: Patoloji sonuçlarına göre Trombosit sonuçlarının dağılımı Tablo 17: Patoloji sonuçlarına göre yaş, USG skor ve trombosit sayısı değerlendirmesi Patoloji Malign Benign Ort±SD Ort±SD Test Değ, p** (medyan) (medyan) Yaş 50,10±13,90 34,67±12,81 t:7,701; p:0,001 USG Skor 7,32±1,80 (7,5) 4,55±2,01 (5,0) Z:7,333;p:0,001 Trombosit sayısı 339,27±132,94 260,61±83,93 t:3,982; p:0,001 t: student test Z: Mann Whitney U test **p<0,01 31

Malign olguların yaş ortalaması bening olgulardan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01). USG skorları da malign olgularda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek olarak görülmektedir (p<0,01). Trombosit düzeyleri malign olgularda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek saptanmıştır (p<0,01). Yaş ortalama yıl 60 50 40 30 20 10 0 Malign Patoloji Benign Şekil 6: Yaş ortalamalarının Patoloji sonuçlarına göre dağılımı 32

USG Skor medyan 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Malign Patoloji Benign Şekil 7: USG skorlarının Patoloji sonuçlarına göre dağılımı Trombosit sayısı ortalama 350 300 250 200 150 100 50 0 Malign Patoloji Benign Şekil 8: Trombosit ölçümlerinin Patoloji sonuçlarına göre dağılımı 33

Tablo 18: Patoloji sonuçları dağılımı n % Seröz kistadenom 99 26,9 Paraovaryan kist 2 0,5 Metastatik tümör 6 1,6 Endometrioma 56 15,2 Dermoid kist 52 14,1 Lüteinize kist 21 5,7 Müsinöz kistadenom 23 6,3 Seröz kistadenofibrom 19 5,2 Hemorajik kist 36 9,8 Malign mixt müllerian tümör 1 0,3 Tüberküloz peritonit 2 0,5 Seröz kistadenokarsinom 18 4,9 Fibrotekoma-tekoma-fibroma 6 1,6 Clear cell karsinom 1 0,3 Granüloza hücreli tümör 6 1,6 Malign sex kord stromal tümör 2 0,5 Borderline seröz tümör 2 0,5 Müsinöz kistadenokarsinom 3 0,8 Endometroid karsinom 5 1,4 Borderline müsinöz tümör 2 0,5 Tuboovaryan apse 5 1,4 Overin değişici epitelyum hücreli tümörü 1 0,3 Mixt germ hücreli tümör 1 0,3 34

Mixt germ hücreli tümör Overin değişici epitelyum hücreli tümörü Tuboovaryan apse Borderline müsinöz tümör Endometroid karsinom Müsinöz karsinom Borderline seröz tümör Malign sex kord stromal tümör Granüloza hücreli tümör Clear cell karsinom Fibrotekoma-tekoma-fibroma 0,3 0,3 1,4 0,5 1,4 0,8 0,5 0,5 1,6 0,3 1,6 Seröz kistadenokarsinom 4,9 Tüberküloz peritonit Malign mixt müllerian tümör 0,5 0,3 Hemorajik kist 9,8 Seröz kistadenofibrom 5,2 Müsinöz kistadenom Lüteinize kist 5,7 6,3 Dermoid kist Endometrioma 14,1 15,2 Metastatik tümör Paraovaryan kist 0,5 1,6 Seröz kistadenom 26,9 0 5 10 15 20 25 30 oran (%) Şekil 9: Patoloji sonuçları dağılımı 35