TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HematoLog 2014: 4 1 Dr. Saadet Akarsu Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı, Elazığ, Türkiye e-posta: aksaadet@yahoo.com Anahtar Sözcükler Hemoglobinopati, Talasemi, Transfüzyon HEMOGLOBİNOPATİLERDE TRANSFÜZYON ENDİKASYONLARI ÖZET Talasemi tanısı almış bir çocuğun, düzenli transfüzyon programına alınması kararı klinik ve laboratuvar bulgularına göre yapılır. Transfüzyona karar vermek için, öncelikle altta yatan hemoglobinopatinin laboratuvar tanısı doğrulanmalıdır. Dikkatli verici seçimi ve taraması önemlidir. Transfüzyon tedavisi öncesi hepatit B aşısı yapılmalıdır. Yaş uygun ise hepatit A aşısı da yapılmalıdır. Her transfüzyonda ABO ve Rh uyumlu kan verilmelidir. C, E ve Kell antijeni için uyum önerilir. Her transfüzyon öncesi tam çapraz karşılaştırma ve yeni antikorlar için tarama yapılmalıdır. Kök hücre nakli adayı olanlarda sitomegalovirüs negatif kan ürünleri önerilir. Yine bu adaylara birinci derece akrabaları kan vericisi olmamalıdır. Beta talasemi majör (BTM) de yaşam boyu düzenli eritrosit konsantresi transfüzyonu ile transfüzyon öncesi Hb 9-10,5 gr/dl seviyesi hedeflenir. Düzenli transfüzyon genellikle yaşamın ilk iki yılında başlanır. Beta talasemi intermedia (BTİ) tanılı hastalar, transfüzyon almadan Hb seviyesini >7 gr/dl tutacak şekilde orta derecede hemolitik anemiye sahiptirler. Bu hastaların klinik fenotipleri beta talasemi minor (BTMi) den transfüzyon bağımlı BTM ye kadar değişebilir. BTMi hastalarının çoğunda anemi klinik olarak önemsizdir ve transfüzyon gerektirmez. Orak hücre hastalığında transfüzyon tedavileri basit transfüzyon, kronik basit transfüzyon, kısmi ya da tam kan değişimi şeklinde yapılabilir. 146
HEMOGLOBİNOPATİLERDE TRANSFÜZYON ENDİKASYONLARI 147 GİRİŞ Beta talasemi major (BTM) lü hastalarda transfüzyon tedavisi ile ilgili en sık beş soru vardır. Bunlar (1): 1. Transfüzyon tedavisi ne zaman ve kime yapılacaktır? 2. Talasemi majorde güvenli ve etkili transfüzyon için kanın muamele edileceği işlemler nelerdir? 3. Etkili transfüzyon için optimal hemoglobin (Hb) seviyesi var mıdır? 4. Transfüzyon demir şelasyon tedavisinin başarısını etkiler mi? 5. En ciddi transfüzyon ilişkili reaksiyonlar hangileridir? TRANSFÜZYON ENDİKASYONLARI TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Talasemi tanısı almış bir çocuğun, düzenli transfüzyon programına alınma kararı, klinik ve laboratuvar bulgularına göre yapılır. Transfüzyona karar vermek için, öncelikle altta yatan hemoglobinopatinin laboratuvar tanısı doğrulanmalıdır. Talasemi majorde rastgele iki ölçümde Hb <7 gr/ dl (>2 hafta ara ile, infeksiyonlar gibi bütün diğer sebepler ayırt edilerek) ya da laboratuvar (Hb >7 gr/dl) ve klinik bulgular (yüz değişiklikleri, zayıf büyüme, patolojik kırıklar, ekstramedüller hematopoez) ile birlikte değerlendirilerek transfüzyon kararı alınır (1-5). Folik asit eksikliği, akut ateşli hastalık, kan kaybı, glikoz 6 fosfat dehidrogenaz (G6PD) eksikliği anemiyi artırarak, transfüzyon ihtiyacı doğurur (5). Transfüzyon volümü genellikle hematokriti %60 olan eritrosit konsantresinden 10-20 ml/kg dır (1,4). Dikkatli verici seçimi ve taraması önemlidir. Transfüzyon tedavisi öncesi seroloji kontrol edilerek hepatit B aşısı yapılmalıdır. Yaş uygun ise hepatit A aşısı da yapılmalıdır (5). Beta talasemili hastalarda ilk transfüzyon öncesinde yapılması gereken tetkikler Tablo 1 de verilmiştir. Tablo 1. Beta talasemili hastalarda ilk transfüzyon öncesi yapılması gereken tetkikler (1,6) Belirli aralıklarla Hb ölçümü ve G6PD enzim düzey tayini Eritrosit Rh (D, C, c, E, e) ve Kell antijenleri tayini HBsAg, anti-hbs, anti-hcv, anti-cmv ve anti-hiv tayini
148 2014:4 1 HematoLog Her transfüzyonda ABO ve Rh uyumlu kan verilmelidir. C, E ve Kell antijeni için uyum önerilir. Her transfüzyon öncesi tam çapraz karşılaştırma ve yeni antikorlar için tarama yapılmalıdır. Kök hücre nakli adayı olan hastalarda sitomegalovirüs negatif kan ürünleri önerilir. Yine bu adaylara graft versus host hastalık riskini arttırmamak için birinci derece akrabaları kan vericisi olmamalıdır (1,5). BTM li hastalarda hipertransfüzyon tedavisi önerilmektedir. Hipertransfüzyon tedavisinde transfüzyon öncesi Hb düzeyinin 9-10,5 gr/dl nin altına indirilmeden, ortalama 12 gr/dl civarında tutulması önerilir. Mümkün olduğunca taze (bir haftadan az) olarak CPD-A da hazırlanmış eritrositlerin verilmesi önerilmektedir. BTM de kan transfüzyonu için önemli noktalar şunlardır: 1. Planlı kan transfüzyonları, kemik iliği hipertrofisi ve erken kalp yetersizliği gibi komplikasyonları önleyerek yaşam kurtarıcı olabilir veya yaşam kalitesini yükseltebilir. 2. Transfüzyonlar demir birikimine neden olarak kalp, endokrin sistem ve karaciğere hasar vereceğinden, demir birikimini önlemek açısından sadece gerekli zamanlarda transfüzyon yapılmalıdır. 3. Eritropoezi baskılamaya yetecek miktar ve sıklıkta eritrosit transfüzyonlarının yapılması hedeflenmelidir. 4. Transfüzyon riski az olan ve demir şelasyon tedavisinin uygulandığı hastalarda hedef Hb değeri olarak 10-12 gr/dl seçilebilir. Kalp hastalıkları Tablo 2. Lökositler nedeniyle meydana gelen reaksiyonlar (1) Reaksiyonlar Etken Febril nonhemolitik transfüzyon reaksiyonları (FNHTR) Verici lökositleri tarafından üretilen sitokinler, hastalarda HLA antikorları Alıcının HLA alloimmunizasyonu Verici lökositlerinde HLA antijenleri Transfüzyonla geçen infeksiyonlar Hücre aracılı infeksiyöz ajanlar Graft versus host hastalığı Verici T lenfositleri Tablo 3. İmmun aracılı transfüzyon reaksiyonlarının sıklıkları (1) Akut Sıklık Gecikmiş Sıklık Hemolitik (intravasküler) 1/25.000 Alloimmun 1/100 Anafilaksi 1/50.000 Hemolitik (ekstravasküler) 1/2.500 Febril nonhemolitik 1/100 GVHD Nadir Allerjik 1/100 Akut akciğer travması 1/10.000
HEMOGLOBİNOPATİLERDE TRANSFÜZYON ENDİKASYONLARI 149 ya da diğer tıbbi durumları olan hastalarda transfüzyon öncesi Hb değerini 11-12 gr/dl olarak tutmak uygun olabilir. 5. Transfüzyon sonrası Hb düzeyinin 15 gr/dl düzeyini aşması önerilmez. 6. Kan transfüzyon gereksinimi artan ya da kana gereksinim süresi dört haftadan kısa olanlarda splenektomi gerekebilir. BETA TALASEMİ MAJORLÜ HASTALARDA TRANSFÜZYON İLKELERİ Talasemi majorde yaşam boyu düzenli eritrosit konsantresi transfüzyonu ile transfüzyon öncesi Hb 9-10,5 gr/dl seviyesi hedeflenir. Bu transfüzyon programı normal büyüme, normal fizik aktivite ve çoğu hastada yeterli kemik iliği baskılanmasına izin verir (1). Düzenli transfüzyona genellikle yaşamın ilk iki yılında başlanır. Alloimmünizasyon riski yaşamın ilk birkaç yılından sonra transfüzyon tedavisi başlanan hastalarda daha fazladır (7). Transfüzyon miktarı 10-20 ml/kg olup transfüzyon hızı 4-5 ml/kg/ saati geçmemelidir. Özellikle kardiyak sorunu olan hastalarda volüm yükü dikkate alınmalıdır. Transfüzyon sıklığı 2-5 hafta aralıklarla olmalıdır (1). CPD-A içeren eritrosit suspansiyonlarının hematokrit düzeyi %75 dir ve hastalara 10-15 ml/kg olarak, 3-4 saat süreyle verilmesi önerilmektedir. Küçük çocuklarda fazla veya az transfüzyondan kaçınmak için bir ünite kan bölünebilir. Kalp yetmezliği olan ve çok düşük başlangıç Hb seviyesi (Hb<5 gr/dl) olan hastalar, daha küçük miktarda (5 ml/kg) ve daha yavaş infüzyonla transfüzyon almalıdırlar (1,8). Transfüzyon ürünü, lökositi azaltılmış (<1x10 6 /Ünite) eritrosit süspansiyonu olmalıdır. Depolama öncesi filtrasyonla lökoredüksiyon yapmak tercih edilen yöntemdir. Filtrasyonda gecikme (4-8 saat) Yersinia Enterokolitika gibi bakteri fagositozuna izin verebilir. Kronik transfüzyon alan çocuklarda demir yüklenmesi gelişmesine rağmen, talasemili hastalarda artmış barsak demir emilimi daha fazladır (1-3). Her hasta için eritrosit antikorları, transfüzyon reaksiyonları ve yıllık transfüzyon gereksinimi saptanmalıdır. Tekrarlayan ciddi allerjik reaksiyonları olan hastalar için yıkanmış eritrosit konsantreleri uygundur (1). Gecikmiş transfüzyon reaksiyonları genellikle transfüzyondan 5-14 gün sonra meydana gelir. Anemi derecesine uymayan halsizlik ve sarılık meydana gelebilir. Geç hemolitik transfüzyon reaksiyonu yok ve eritrosit süspansiyonu kalitesi yeterliyken, transfüzyon öncesi Hb değerini 9-9,5 gr/dl arasında sürdürmek için gerekli yıllık kan tüketimi 250 ml/kg eritrosit süspansiyonu üzerinde olan ve hipersplenizm bulguları olan hastalarda splenektomi önerilmektedir (1). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
150 2014:4 1 HematoLog BETA TALASEMİ İNTERMEDİADA TRANSFÜZYON ENDİKASYONLARI Beta talasemi major gibi klinik ve laboratuar bulgularına sahip olduğu halde, kan transfüzyonu yapılmaksızın, Hb düzeyi 7 gr/dl altına düşmüyor, ya da bir yılda nadiren transfüzyon gereksinimi oluyorsa beta talasemi intermedia (BTİ) düşünülmelidir. Bu hastalar, transfüzyon almadan Hb seviyesini >7 gr/dl tutacak şekilde orta derecede hemolitik anemiye sahiplerdir. Bu hastaların klinik fenotipleri heterojendir, bazıları beta talasemi minor (BTMi) gibi transfüzyona hiç gereksinim göstermezken, diğerleri belirgin yüz değişikliği ile birlikte, ileri yaşlarda transfüzyona bağımlı BTM gibi davranış gösterirler. Transfüzyon gereksinimi >8 Ünite/Yıl ise BTM olarak sınıflandırılırlar. Hastaların çoğunluğu akut enfeksiyonlarla birlikte hemolitik ya da aplastik krizler, folat eksikliği, hipersplenizm ya da hamilelikte transfüzyon gerektirecektir (5). Bazı BTİ hastalarında Hb düzeyi >7 gr/dl olmasına rağmen, 6 ya da 7 yaştan önce düzenli transfüzyon başlanmadıkça geri dönüşümü olmayan, büyüme geriliği ya da kozmetik yüz ve kemik değişiklikleri meydana gelir. Daha büyük bazı çocuklarda belirgin splenomegali sıklıkla hipersplenizm ile birliktedir. Dalak büyüklük ve fonksiyonlarını düzeltmek için splenektomi gerekmesine rağmen düzenli transfüzyon verilir. İlerleyici anemi, yorgunluk ve kardiyopulmoner komplikasyonlar gelişen BTİ hastalarında Hb düzeyini >9-10 gr/dl tutmak için düzenli transfüzyon gerekir (5). BTİ de transfüzyon gereksinimin artması durumunda miyelofibrozis de araştırılmalıdır (9). Ağır anemi ile ilişkili klinik bulguları olan, büyüme ve gelişme geriliği, ve/veya talasemik yüz değişikliği ve/veya ilerleyici splenomegali olan hastalarda transfüzyon başlama kararı alınmalıdır. BTİ li hastalarda aşağıdaki bulguların varlığında kan transfüzyonu düşünülmelidir. 1. Egzersize tahammülsüzlük 2. Büyüme ve gelişmede duraklama 3. Yüzde tipik kemik değişikliği 4. Splenomegali, hipersplenizm 5. Ekstramedüller hematopoez 6. Bacak ülserleri 7. Patolojik kırıklar 8. Kardiyak komplikasyonlar, pulmoner hipertansiyon 9. Enfeksiyon ve gebelik dönemleri (4,6)
HEMOGLOBİNOPATİLERDE TRANSFÜZYON ENDİKASYONLARI 151 BETA TALASEMİ MİNORDE TRANSFÜZYON ENDİKASYONLARI Çoğunda anemi klinik olarak önemsizdir ve transfüzyon gerekmez (5). ORAK HÜCRE KRİZLERİNİN ÖNLENMESİ ve TEDAVİSİNDE TRANSFÜZYON ve KAN DEĞİŞİMİ Orak hücre hastalığı (OHH) nda transfüzyon tedavisinin katı kuralları vardır. Transfüzyon tedavileri hastalığa bağlı gelişen komplikasyonların hem tedavisi hem de önlenmesi için kullanılmaktadır. OHH de transfüzyon oksijen taşıma kapasitesini artırır, orak hücre hemoglobinli eritrosit yüzdesini azaltır ve vaskülopatiyi düzeltir. Transfüzyon tedavisi basit transfüzyon, kronik basit transfüzyon, kısmi ya da tam kan değişimi seklinde yapılabilir. Hastalarda genellikle hemoglobin düzeyi 7 gr/dl altına düşmedikçe transfüzyon yapılmaması ve hiperviskoziteye neden olmamak için de hemoglobin düzeyinin 10 gr/dl üzerine çıkarılmaması önerilmektedir. Basit transfüzyon büyük önemli bir cerrahi işlem öncesi (Hb 10 gr/dl ye artırılmalı), ciddi splenik sekestrasyon, aplastik kriz ve akut göğüs sendromunda gereklidir. Akut organ yetmezlikleri, damar tıkanmaları ve nadiren dirençli ağrılı krizlerde Hb S oranını azaltmak için kısmi kan değişimi gereklidir (4,10,11). OHH de, Hb S %30 a düşürülürken, Hb konsantrasyonunu 10 gr/dl ye yükseltmek, serebrovasküler olay (SVO), akut göğüs sendromu, splenik sekestrasyon ve tekrarlayan priapizmin yönetiminde etkilidir. Operasyon öncesi kan değişimi ile bu değerler sağlanırsa morbidite ve mortalitede azalma sağlanır (12). İlk SVO sonrası düzenli kan transfüzyonu alanlarda, ilk 5 yıl içinde tekrarlayan SVO %1,9 iken almayanlarda %22 bulunmuştur (13). Tekrarlayan ağır akut göğüs sendromu, ağır splenik sekestrasyonlu OHH si olanlarda, kronik transfüzyon yapılması önerilir (2,3). Santral sinir sistemi infarktlarında, hastalar uzun süreli kronik transfüzyon programına alınmalıdır. Sık transfüzyon alan OHH si olanlar şelasyon tedavisi almalıdırlar (4). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ A. Krizlerin ve Uzun Süreli Sakatlıkların Önlenmesi (4,6,11) 1. OHH de (homozigot OHH) düzenli eritrosit transfüzyonunun, krizlerin sıklığının azaltılmasında ve tekrarlayan inmelerin önlenmesinde rolü vardır. Homozigot OHH de krizlerin sıklığının azaltılmasında ve tekrarlayan inmelerin önlenmesinde düzenli eritrosit transfüzyonunun rolü vardır. Ayrıca hayatı tehdit eden tekrarlayıcı akut akciğer sendromu ve kronik orak hücre akciğer hastalığının önlenmesine de yararı olabilir. 2. Bu hastaların tedavisinde amaç, kanda yeterli normal Hb A (%30 ya da üzeri) oranını sürdürmek, Hb S içeren eritrositlerin yapımını baskılamak ve oraklaşma epizotlarının riskini en aza indirmektir.
152 2014:4 1 HematoLog 3. OHH si olan çocukların %7-8 inde inme meydana gelir ve bu durum önemli bir morbidite nedenidir. Düzenli transfüzyonlarla inmenin tekrarlama oranı %46-90 lardan %10 un altına indirilebilir. 4. Düzenli transfüzyon uygulanan hastalarda demir birikmesi, transfüzyonla bulaşan infeksiyonlar ve otoimmünizasyon riski vardır (4,6,11). B. Krizlerin ve Ağır Aneminin Tedavisi (4,6) 1. Transfüzyon ağır akut anemide, Hb konsantrasyonunun <5 gr/dl veya hastanın normal bazal düzeyinin >2 gr/dl altında olması gereklidir. 2. Acil transfüzyon, sekestrasyon krizinde ve aplastik krizde yaşam kurtarıcı olabilir. Sekestrasyon krizinde hasta dolaşımdan dalaktaki harabiyetle kaybedilen kan nedeni ile hipovolemik şoka eşdeğer bir tabloda karşımıza gelir. Aplastik krizler genellikle infeksiyon (örnek: parvovirüs) ile tetiklenir. Geçici bir akut kemik iliği yetersizliği mevcuttur ve kemik iliği toparlanana kadar transfüzyon gerekebilir. Hedeflenen Hb düzeyi yalnızca 7-8 gr/dl dir. Orak hücreli anemi hastalarında gebeliğe ve anesteziye yaklaşım (4,6) 1. Gebelik sırasında rutin transfüzyonlar, geçmişte kötü bir obstetrik öyküsü olanlar ya da krizleri sık olanlar için düşünülebilir. 2. Doğum veya anestezi gerektiren cerrahi girişimler öncesi hazırlık transfüzyonla HbS oranının %30 un altına düşürülmesi uygundur. 3. Anestezi uygulaması ve destek tedavilerde en az düzeyde kan kaybı, hipoksi, dehidratasyon ve asidoz oluşumuna dikkat edilmelidir. Kaynaklar 1. Thalassaemia International Federation (TIF) Guidelines for the Clinical Management of Thalassaemia, 2nd Edition (ISBN: 978-9963-623-70-9). 2. Roseff SD. Blood components. In: Roseff SD, editor. Pediatric transfusion: A Physician s Handbook. 2nd edition. Bethesda (MD): American Association of Blood Banks; 2006:1-52. 3. Robitaille N, Hume HA. Blood components and fractionated plasma products: preparations, indications, and administration. In: Arceci RJ, Hann IM, Smith OP, editors. Pediatric hematology. 3rd edition. New York: Wiley Blackwell 2006;693-706. 4. Kohne E. Hemoglobinopathies. Dtsch Arztebl Int 2011;108:532-540. 5. Rachmilewitz EA, Giardina PJ. How I treat thalasemia. Blood 2011;118:3479-3488. 6. Apak H. Kanın Klinik Kullanımı El Kitabı. Çeviri Editörleri: M. Cem Ar, Hülya Bilgen, Tuğhan Utku. (The clinical use of blood: Handbook, World Health Organization 2001). İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Hastane Transfüzyon Komitesi 2005; 104-144. 7. Spanos T, Karageorga M, Ladis V, Peristeri J, Hatziliami A, Kattamis C. Red cell alloantibodies in patients with thalassemia. Vox Sang 1990;58:50-55.
HEMOGLOBİNOPATİLERDE TRANSFÜZYON ENDİKASYONLARI 153 8. Dubey AP, Parakh A, Dublish S. Current trends in the management of beta thalassemia. Indian J Pediatr 2008;75:739-743. 9. Nirupam N, Maheshwari A, Rath B, Chandra J, Kumar P, Basu S, Nangia A. Myelofibrosis: A cause of increased transfusion requirement in a child with b thalassemia intermedia. J Pediatr Hematol Oncol 2012;34:143-145. 10. Goldsmith JC, Wang WC. Preoperative transfusion in patients with sickle-cell disease. www.thelancet.com 2013; 381:886-888. http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(12)61995-3. 11. Luban NL, McBride E, Ford JC, Gupta S. Transfusion medicine problems and solutions for the pediatric hematologist/oncologist. Pediatr Blood Cancer 2012;58:1106-1111. 12. Vichinsky EP, Haberkern CM, Neumayr L, et al. Acomparison of conservative and aggressive transfusion regimens in the perioperative management of sickle cell disease. N Engl J Med 1995;333:206-213. 13. Scothorn DJ, Price C, Schwartz D, et al. Risk of recurrent stroke in children with sickle cell disease receiving blood transfusion therapy for at least five years after initial stroke. J Pediatr 2002;140:348-354. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ