T.C SAĞLIK BAKANLIĞI ÜMRANİYE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ Danışman: Uzm. Dr.

T.C SAĞLIK BAKANLIĞI ÜMRANİYE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ Danışman: Uzm. Dr. Müferet ERGÜVEN AKUT GASTROENTERİT GELİŞEN ÇOCUKLARDA PROBİYOTİK KULLANIMININ SONUÇLARI VE HASTANEDE YATIŞ SÜRELERİ ÜZERİNE ETKİLERİ Dr. Halil KOCA (UZMANLIK TEZİ) İSTANBUL 2009

TEŞEKKÜR Hastanemizde gerekli olan eğitim ve uygun çalışma ortamını sağlayan Başhekimimiz Sayın Prof. Dr. Eyüp GÜMÜŞ e, Uzmanlık eğitimimiz süresi içerisinde her zaman bilgi ve deneyimlerini bizimle paylaşan, bizlere bilimsel eğitim ortamı hazırlayan desteğini bizden esirgemeyen tez çalışmamın her aşamasında büyük katkıları olan Tez Danışmanım değerli hocam Sayın Uzm. Dr. Müferet ERGÜVEN e ve Koordinatörümüz değerli hocam Sayın Prof. Dr. Ahmet GÖÇMEN e, Rotasyonlarım boyunca birlikte çalıştığım İç Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Prof. Dr. Mehmet Ziya MOCAN a, Genel Cerrahi Klinik Şefi Sayın Doç. Dr. Orhan ALİMOĞLU na, Kadın Doğum ve Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Prof. Dr. Ahmet GÖÇMEN e, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Müferet ERGÜVEN e, Erenköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi Başhekimi Sayın Doç. Dr. Mustafa BİLİCİ ye, tüm klinik şef muavinlerine, uzmanlara ve tüm asistan arkadaşlarıma, Çalışmam sırasında desteğini ve yardımlarını esirgemeyen Uzm. Dr. Şirin GÜVEN e, tüm Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği uzman doktorlarına, hemşirelerine, tüm mikrobiyoloji klinik çalışanlarına ve diğer sağlık personellerine, Hayatımın her döneminde anlayış ve desteklerini her an üzerimde hissettiğim sevgili aileme ve sevgili eşim Öznur KOCA ya, Sonsuz saygı, sevgi ve şükranlarımı sunarım Dr. Halil KOCA II

İÇİNDEKİLER Kısaltmalar IV Tablolar dizini V Şekiller dizini VII Özet 1 Giriş ve Amaç 3 Genel Bilgiler 5 Gereç ve Yöntemler 47 Bulgular 49 Tartışma 66 Sonuçlar 72 Kaynaklar 74 III

KISALTMALAR AGE : Akut gastroenterit CAMP : Siklik adenozin monofosfat C. DİFFİCİLE : Clostridium difficile CFU : Colony forming unit CGMP : Siklik guanozin monofosfat C. JEJUNİ : Campylobacter jejuni C. PERFRİNGENS : Clostridium perfringens DNA : Deoksiribonükleik asit EAEC : Enteroadheran escherichia coli EHEC : Enterohemorajik escherichia coli E. HİSTOLYTİCA : Entamoeba histolytica EIEC : Enteroinvaziv escherichia coli EPEC : Enteropatojenik escherichia coli ETEC : Enterotoksijenik escherichia coli GİS : Gastrointestinal sistem İYE : İdrar yolu enfeksiyonu NOD : Nucleotide-binding oligomerisation domain ORS : Oral rehidratasyon sıvısı PCR : Polimeraz zincir reaksiyonu PERS : Persentil RNA : Ribonükleik asit S. BOULARDİİ : Saccharomyces boulardii S. DYSANTERİA : Shigella dysanteria S. ENTERİTİDİS : Salmonella enteritidis S. SONNEİ : Shigella sonnei S. TYPHİ : Salmonella typhi TLR : Toll-like reseptör TMP-SMX : Trimetoprim sülfometaksozol TTP : Trombotik trombositopenik purpura V. CHOLERAE : Vibrio cholerae V. FLUVİALİS : Vibrio fluvialis WHO : Dünya sağlık örgütü IV

TABLOLAR DİZİNİ Tablo 1 Tablo 2 Tablo 3 Tablo 4 Tablo 5 Tablo 6 Tablo 7 Tablo 8 Tablo 9 Tablo 10 Tablo 11 Tablo 12 Tablo 13 Tablo 14 Tablo 15 Tablo 16 Tablo 17 Tablo 18 Tablo 19 Tablo 20 Tablo 21 Tablo 22 Tablo 23 Akut Enfeksiyöz Gastroenteritlerin Etyolojisi Ülkemizde İshallerden İzole Edilen Bakteriyel Etkenler Ve Sıklıkları Patogenetik Mekanizmalara Göre Bakteriyel Patojenler İshale Yol Açan E. Coli Suşları Dehidratasyonun Dünya Sağlık Örgütüne Göre Klinik Sınıflandırması Probiyotik Olarak Kullanılan Mikroorganizmalar Probiyotik Bakteriyel Ve Maya Kültürleri Ve Bunlarla İlgili Klinik Çalışmalar Tartı Ve Boy Persentili Dağılımı Semptomların Dağılımı Hastalıkların Dağılımı Akut İshallerin Mevsimlere Göre Dağılımı Akut İshallerde Dehidratasyon Dağılımı Biyokimyasal Parametrelerin Ortalama Ve Standart Sapma Değerleri Uygulanan Tedavilerin Dağılımı Gastroenteritlerin Dağılımı Gastroenterit Tiplerine Göre Yaş Değerlendirilmesi Gastroenterit Tiplerine Göre Semptomların Değerlendirilmesi Gastroenterit Tiplerinin Mevsimlere Göre Dağılımının Değerlendirilmesi Gastroenterit Tiplerine Göre Anne Sütü Kullanımının Değerlendirilmesi Probiyotik Tedavisi Uygulanan Ve Uygulanmayan Hastaların Oranlarının Değerlendirilmesi Probiyotik Tedavisine Göre Yatış Süresi Değerlendirilmesi Gastroenterit Tiplerine Göre Probiyotik Tedavisine Göre Yatış Süresi Değerlendirilmesi Bakteriyel Gastroenterit Görülen Olguların Tedavi Durumuna Göre Dağılımı 10 16 16 17 29 33 34 49 51 53 54 55 56 57 58 58 59 60 60 61 61 63 64 V

Tablo 24 Bakteriyel Akut Gastroenterit Görülen Olguların Tedavilerine Göre Yatış Süreleri Dağılımı 65 VI

ŞEKİLLER DİZİNİ Şekil 1 Şekil 2 Şekil 3 Şekil 4 Şekil 5 Şekil 6 Şekil 7 Şekil 8 Şekil 9 Şekil 10 Şekil 11 Şekil 12 Şekil 13 Şekil 14 Tartı Persentillerinin Dağılımı Boy Persentillerinin Dağılımı Semptomların Dağılımı Hastalıkların Dağılımı Mevsimlerin Dağılımı Dehidratasyon Dağılımı Tedavi Dağılımı Gastroenterit Dağılımı Gastroenterit Tiplerine Göre Mevsimlerin Dağılımı Probiyotik Tedavisine Göre Yatış Süresi Dağılımı Probiyotik Tedavisi Uygulanan Ve Uygulanmayan Hastaların Gastroenterit Gruplarındaki Dağılımları Bakteriyel Gastroenterit Olan Çocukların Probiyotik Tedavisi Uygulanmasına Göre Hastanede Yatış Sürelerinin Dağılımı Bakteriyel Gastroenterit Görülen Olguların Tedavi Durumuna Göre Dağılımı Bakteriyel Gastroenteritlerde Tedavi Şekline Göre Yatış Sürelerinin Karşılaştırılması 50 50 52 54 55 55 57 58 60 62 62 63 64 65 VII

ÖZET Bu çalışma; Mart 2008 Ocak 2009 tarihleri arasında Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Hastalıkları Kliniğinde yatırılarak takip ve tedavi edilen 0 15 yaş arası 64 ü (%43.2) kız ve 84 ü (%56.8) erkek olmak üzere toplam 148 erken dönem (ishalin başlama tarihinden sonraki ilk iki gün) akut gastroenterit tanısı alan çocuk hasta üzerinde yapıldı. Çalışmaya kronik hastalığı, immün yetersizliği, malnütrüsyonu, kronik gastroenteriti ve ağır dehidratasyonu olan hastalar alınmadı. Hastaların yakınmaları ve öyküleri, yaş ve cinsiyetleri, tartı ve boya göre persentilleri, gastroenterit ile birlikte ek hastalığının olup olmadığı, anne sütü kullanım süreleri, vücut ısısı değerleri ve fizik muayene bulguları, laboratuvar bulguları (hemogram, biyokimya tetkikleri, CRP, gaita mikroskopisi, rota virüs tetkiki, gaita kültürü), dehidratasyon derecesi, hastalığın mevsimsel özellikleri, uygulanan tedaviler değerlendirildi. Çalışmamızda viral, bakteriyel, paraziter etiyolojiye sahip erken dönem akut gastroenterit hastaları probiyotik kullanıp kullanmadıklarına göre iki guruba ayrılarak, probiyotik tedavinin hastalar üzerindeki etkinliği ve kliniğimizde yatış süreleri üzerine etkisinin değerlendirilmesi amaçlandı. Çalışmamızda, çocukların %33.1 inde viral gastroenterit görülürken, %8.1 inde paraziter, %55.8 inde bakteriyel gastroenterit görüldü. Gastroenteritlerin mevsimlere göre dağılımına bakıldığında, %45.3 ü ilkbaharda, %28.4 ü yaz aylarında, %16.2 si sonbaharda ve %10.1 i kış aylarında tespit edildi. Gastroenterit tipi ile mevsim arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı bir ilişki bulundu (p<0.01). Viral gastroenteritlerin %57.1 i ilkbahar, %20.4 ü kış aylarında görüldü. Paraziter gastroenteritlerin %50 si yaz aylarında, bakteriyel gastroenteritlerin ise %42.5 i ilkbahar, %39.2 si yaz aylarında görüldü. Probiyotik tedavisi uygulanan çocukların hastanede yatış süreleri, probiyotik tedavisi uygulanmayan çocuklardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı kısa olarak tespit edildi (p<0.01). Hastanede yatış süresi 2 gün ile 16 gün arasında değişmekte olup; ortalaması 4.98±2.29 gün olarak bulundu. Çalışmamız ile akut ishallerde probiyotik kullanımının bakteriyel ishallerde hasta yatış sürelerini istatistiksel olarak (p:0.001, p<0.01) anlamlı ölçülerde kısalttığı, viral 1

gastroenteritlerde de oldukça etkili olduğu (p:0.069, p<0.01) gösterildi, paraziter ishallerde ise anlamlı bir fark saptanamadı. Bakteriyel gastronterit görülen olgularda; ilaç kullanım şekline göre yatış süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık görüldü (p<0.01). Sadece probiyotik kullanan olguların yatış süreleri probiyotik+antibiyotik kullanan ve sadece antibiyotik kullanan olgulardan anlamlı düzeyde düşük olarak saptandı (p:0.001, p<0.01). Sadece antibiyotik kullanan olguların yatış süreleri probiyotik+antibiyotik kullanan olgulardan anlamlı düzeyde yüksek olarak saptandı (p:0.025; p<0.05). 2

GİRİŞ VE AMAÇ Bakterilerin vücudumuza zararlı ve hastalıklara neden olduğu kanısı uzun yıllar kabul görmüştür. Oysa günümüzde sayıları giderek artan bilimsel araştırma sonuçları canlı mikroorganizmaların bazı hastalıkların tedavisinde, hatta önlenmesinde kullanılabileceğine işaret etmektedir. Bu nedenle probiyotikler bilim adamları tarafından son yılların en popüler konularından biri olarak görülmektedir. Sağlıklı bir insan vücudunda probiyotik mikroorganizmalar belli oranlarda bulunmaktadır. Probiyotik mikroorganizma florası, vücudun mukoz membranlarında ve sindirim bölgelerinde kolonize olan ve genel olarak acidophilus olarak bilinen bakterilerdir. Bu bakteriler bağırsak duvarı yüzeyine yapışma ve burada gelişme özelliğine sahiptirler (1). Probiyotik kavramı ilk kez XIX. Yüzyılın başlarında Nobel ödülü sahibi Elie Metchnikoff tarafından gündeme getirilmiştir. Metchnikoff, Bulgar köylülerinin uzun yaşamalarının fazlaca fermente süt ürünü tüketmelerine bağlı olduğunu belirtmiştir (2,3). 1965 yılında probiyotikler Lilly ve Stillwell tarafından, bir mikroorganizmanın ürettiği ürünün diğer mikroorganizmayı geliştirmesini tanımlamak için kullanılmıştır. Parker probiyotikleri bağırsak dengesinin sağlanmasına yardım eden organizmalar olarak tanımlamıştır. Fakat bu tanımlama antibiyotikleri de kapsamaktadır. Fuller ise konakçının intestinal mikroflorasının gelişimini teşvik eden, yararlı etkileri olan canlı mikrobiyel besin elementleri olarak probiyotikleri tanımlamıştır. Bu tanımlama Huis in t Veld tarafından, insanların veya hayvanların doğal mikroflorasına ait özellikleri geliştiren, tüketilmeleri sonucunda ağızda, gastrointestinal sistemde, üst solunum yollarında ya da ürigenital kanallarda yararlı etkileri ile konakçının sağlığında iyileşmeye neden olan tek veya karışık canlı mikroorganizma kültürleri şeklinde genişletilmiştir (4). Probiyotikler intestinal ve vajen florasının dengesini sağlayıp patojen mikroorganizmaların çoğalmasının engellenmesi, immün sistemin şekillendirmesinin yanı sıra intestinal epitelyum homeostazını, bazı mineral ve vitaminlerin biyoyararlanımını artırır, serum lipid düzeyini dengeler, bağırsak motilitesini ve geçirgenliğini düzenler. Probiyotikler gastrointestinal enfeksiyonların önlenmesi ve tedavisi amacı ile insan normal ekolojisinin tekrar oluşturulması için her geçen gün daha fazla kabul 3

görmektedir. Klinik uygulamada en fazla gastroenteritlerin oluşumunu engellemekte ve tedavisinde kullanıldığı görülmektedir ve her geçen gün kullanım alanlarına bir yenisi eklenmektedir (5). Enfeksiyöz ishaller dünyada ve ülkemizde önemli bir sağlık sorunu oluşturmaya devam etmektedir. Çocuklar, yaşlılar, immünosüpresyonlu hastalar, kronik hastalıklar nedeni ile uzun süre hastanede yatanlar, yoğun bakım hastaları ve geniş spektrumlu antibiyotik kombinasyonları uygulanan hastalar, enfeksiyöz ishal gelişimi, klinik seyri ve sonuçları açısından riskli gruplardır. Altyapı sistemleri iyi düzenlenmiş, toplumlarının sosyoekonomik düzeyi yüksek, gelişmiş ülkelerde etiyolojik dağılım; Clostridium difficile, rotavirus ve adenovirus gibi az sayıda etkenle sınırlıdır. Bölgesel farklılıklar göstermekle birlikte ülkemizin de içinde yer aldığı gelişmekte olan ülkelerde ise; bakteriyel, viral ve paraziter çok sayıda mikroorganizma enfeksiyöz ishale neden olur. enfeksiyöz ishale yönelik yeni tedavi arayışları içerisinde probiyotik (biyoterapötik) özellikte bir maya olan Saccharomyces boulardii ön plana çıkmaktadır. Probiyotiklerin klinik kullanımı ile ilgili çalışmaların çoğu ishalli vakalarda gerçekleştirilmiştir. Probiyotikler asit formasyonları ile besin öğeleri ve reseptörler açısından patojen mikroorganizmalarla yarışmaya girip, mukozaya adhezyonlarını ve beslenmelerini önlemektedir. Ayrıca antitoksin etki göstererek gastrointestinal sistem enfeksiyonlarına karşı direnç oluşturmaktadırlar (6). Her 15 saniyede bir bebek dünyanın herhangi bir yerinde ishal nedeni ile ölmektedir. Kontrollu çalışmalar probiyotiklerin diğer birçok yararlı etkilerinin yanında, çocukluk çağı akut ishallerinin süresini kısalttığını göstermektedir. Yapılan çalışma erken dönem akut ishal tanısı alan hastalarda altarnatif ve yardımcı tedavi yöntemi olarak kullanılan probiyotiklerin varlığını ve önemini gösterip, immünite, alerji, malignite, bağırsak hastalıkları, ürogenital sistem hastalıkları vs. durumlarındaki çeşitli araştırmalarla gösterilmiş olan olumlu etkilerinin yanı sıra ishallere de, gerek hasta yatış süreleri gerekse tedavi etkinliği açısından faydalarını göstermektedir. Bu çalışmadaki amacımız, kronik hastalığı, immün yetersizliği, malnütrüsyonu, kronik gastroenteriti ve ağır dehidratasyonu olmayıp erken dönem akut gastroenterit tanısı alarak kliniğimize yatırılan hastaların tedavisinde uygulanan probiyotik tedavinin ishale olan etkileri ve hastaların klinikte yatış süreleri üzerine etkilerini araştırmaktır. 4

GENEL BİLGİLER AKUT GASTROENTERİTLER İshal en basit tanımıyla sindirim kanalında sıvı ve elektrolit transportunun bozulmasına bağlı dışkı sayısının artması ve kıvamının sulu olmasıyla karakterize bir semptomdur. Ancak dışkı sayısında veya kıvamında şahıslar arası hatta aynı şahısta farklılıklar gözlenebileceği için bu tanımlama her zaman doğru olmayabilir. Süt çocuklarında günlük dışkı miktarı 5-10 gr/kg/gündür, bu miktarın üstünde olan dışkılama ishal olarak tanımlanır. Üç yaşından sonraki çocuklarda dışkı miktarı erişkin düzeyine ulaşır, hem erişkinlerde hem de çocuklarda dışkı miktarınının 200 gr/gün den fazla olmasına ishal denir. İshal, gelişmiş ülkelerde iş kaybının, gelişmekte olan ülkelerde ise ölümlerin en fazla nedenidir. İshal her yaşta görülebilir ancak mortalite çocuklarda ve yaşlılarda yüksektir. Tüm dünyada yılda 5-10 milyon ölümün ishale bağlı olduğu kabul edilmektedir (7,8). Çocuk ölümlerinde ise başta gelen ölüm nedeni ishaldir. 1980 lerde her yıl 5 milyon çocuk ishalden dolayı ölmekte iken, 10 yıl sonra tedavi ve önlemlerdeki gelişmeler nedeniyle bu sayı yılda ortalama 3 milyon ölüme indirilmiştir. Ölüm nedenleri arasında akut dehidratasyon ilk sırada yer almaktadır. Çoğunlukla enfeksiyöz ajanlarla oluşur. Ancak ilaç yan etkileri, inflamatuvar barsak hastalığı ve iskemi gibi çeşitli enfeksiyon dışı nedenlerin de ishal yapabileceği unutulmamalıdır. En sık neden enfeksiyonlar olmasına rağmen hastaların nispeten az bir kısmında spesifik etken tanımlanabilir (8). Akut başlayan ve 14 güne kadar devam eden (çoğunlukla 7 gün içinde sonlanan) ishallere akut ishal, 14 günden daha uzun sürenlere persistan ishal, 3-4 haftadan daha fazla devam edenlere de kronik ishal denir. Akut başlangıçlı bir ishal daha sonra persistan hale gelebilir veya kronik ishal yapan bir hastalığın zemininde akut ishal oluşabilir. Pek çok farklı sınıflama yapılmasına karşın WHO ishalli hastalıkları klinik olarak ayrılabilen ve farklı tedavi yaklaşımları gerektiren üç gruba ayırmaktadır: akut ishal, dizanteri ve persistan ishal. Akut ishalde dışkıda kan yoktur ve bu vakalarda ölüm dehitratasyondan kaynaklanmaktadır. En sık etken mikroorganizmalar ise; rotavirüs, enterotoksijenik E. coli, shigella, campylobacter jejuni ve Cryptosporodiumdur. Bazı yörelerde 5

V.cholerae 01, salmonella ve enteropatojenik E. coli de sık rastlanan etkenlerdir. Bir aydan uzun süren ishal ise kronik ishal olarak tanımlanmaktadır. Bu vakalarda çoğunlukla altta yatan bir hastalık bulunmaktadır (9,10). Dizanteri kanlı dışkılama olarak tanımlanmaktadır. Barğırsakta mukozal hasar ve bakteriyal invazyon vardır. En sık etken shigella dır. Ayrıca Campylobacter jejuni, daha nadir olarak da enteroinvazif E. Coli veya salmonella etkendir. Entamobea histoiytica da dizanteriye yol açabilir (9,10). Akut başlayan ve ondört günden uzun süren ishal persistan ishal olarak tanımlanmaktadır. Gelişmekte olan ülkelerde beş yaş altı çocuklarda ishallerin %3-20 si persistan ishal olarak seyretmektedir. En sık etken mikroorganizmalar; Enteroadheran E. coli, cryptosporodium, shigella, aeromanas, giardia ve salmonella dır (7,9). İshalin önlenebilmesi ve tedavi edilebilmesi için nedenleri ve patofizyolojisinin bilinmesi gerekir. Sindirim sistemindeki, su ve tuz dengesinin bozulmasıyla klinik tablosu gelişen ishal; gaita sayısının, sıklığının veya şekilli özelliğinin kaybolarak sıvı içeriğinin artması olarak tanımlanmaktadır. Bu tanım ile ishalin, gastrointestinal sistemin sindirim, emilim ve sekretuar özelliklerinin ortak etkisiyle ortaya çıktığı ifade edilmeye çalışılmıştır. Gastrointestinal sistemin farklı bölümlerinin kontrol edebilecekleri sıvı miktarları farklıdır. İnce bağırsak yaklaşık olarak 8-9 litre sıvı absorbsiyonunu gerçekleştirirken, kalın bağırsak ince bağırsaktan kalan 1-2 litre sıvının emilimini yapar, ince bağırsak hastalıklarından dolayı kalın bağırsağa geçen sıvı miktarının 2-3 kat artışını, kalın bağırsak sıvı emilimini artırarak kompanse edebilir, ama miktarın daha fazla artması veya kalın bağırsak hastalıkları nedeniyle kalın bağırsak sıvı emiliminin azalması ishal olarak klinik tablo oluşturur. İnce bağırsağın daha büyük miktarlarda sıvı kontrolü yapması nedeniyle özellikle süt çocukları ince bağırsağın etkilendiği hastalıklarda daha hızlı ve sık olarak dehidratasyon geliştirir. Süt çocuklarının gaitada sıvı kaybetmeleri halinde, günlük sıvı dönüşümünün ekstrasellüler sıvı kompenentine oranı yetişkinlerin yaklaşık iki katı olduğundan dehitratasyon riskleri de daha yüksektir. Ayrıca süt çocuklarının gastrointestinal sistem epitel hücreleri su ve elektrolitlere daha geçirgendir (11,12,13). İshaller fizyopatolojik mekanizmalara göre osmotik ishaller, sekretuvar ishaller, motilite bozukluklarına bağlı ishaller, emilim yüzeyinin azalmasına bağlı ishaller, enfeksiyöz etkenlerin invazyonuna bağlı ve enflamatuar ishaller olarak 6

sınflandırılırlar. Bunların arasında bazen overlap sendromları vardır ve birden fazla mekanizma geçerlidir (7.14). SEKRETUVAR İSHALLER Sekrete edilen sıvı ve elektrolitler ile absorbe edilen sıvı ve elektrolitler arasındaki dengenin bozulmasına bağlıdır. Genellikle bağırsaklarda morfolojik olarak bir patoloji yoktur. Gastrointestinal sistemdeki besinlerden etkilenmediği için hastanın aç kalması ishali düzeltmez. Dışkı sodyumu 90 mmol/l den fazladır ve dışkı osmolalitesi ile 2x(Na + K) arasındaki fark 50mMol/l den azdır. İshal bol suludur ve genellikle lökosit içermez (7,14). Bağırsak sıvı sekresyonu iki iyonun, klor ve bikarbonatın aktif sekresyonu ile düzenlenir. En yalın şekli ile klor sekresyonu, enterositlerin vasküler yüzeyinde bulunan Na-K ATP az aracılığıyla Na u hücre dışına atarak, K u hücre içine alması, bu şekilde oluşan Na farkı nedeniyle lümen ve vasküler yüzeyden Na ve Cl un hücre içine girmesi ve hücre içi artmış Cl un Ca bağımlı kanal aracılığıyla lümen içine salınımı ile olur. Bikarbonat sekresyonu, jejunumda benzer şekilde sağlanan Na farkı ile Na hücre içine girerken, hidrojen salınımı sağlanır. İleum ve kolonda ise klor bikarbonat değişimi ile alkalizasyon gerçekleşir. Bu salgılardaki değişiklikler ishal nedeni olabilir (11,13). Bu durumda bağırsak villüslerinde eksojen (laksatifler, prostaglandinler, bakteriyal toksinler v.b.) ya da endojen (hormonlar, barsak kaynaklı peptidler, bakteri entero toksinleri) faktörler nedeniyle su ve elektrolit sekresyonu anormal derecede artmıştır. En tipik örneği kolera ve enterotoksijenik E. Coli ishalleridir. Vazoaktif intestinal peptit, ganglionöroblastoma, Zollinger Ellisson sendromu, konjenital kloridorrhea da da sekretuvar ishal görülür (7,14). OSMOTİK İSHALLER Bağırsak lümeninde emilmemiş maddelerin varlığı sonucu oluşan hipertonik ortam özellikle duodenum ve jejunumdan su çekilmesine neden olur. Kolonun normal ve kompansatuvar emme kapasitesi lümendeki artmış suyu emmek için yetersiz kalınca ishal ortaya çıkar (15). Dışkı osmolalitesi - 2 x (Na+ K) > 100 mmol/l dir dışkı ph 5.5 den azdır. Bu durum sadece bazı düşük molekül ağırlıklı solütlerin emiliminde bozukluk olduğunda değil, aynı zamanda kısa bağırsak sendromunda ve mukoza hastalıklarında da söz 7

konusudur. Aç kalınca ishal kesilir. Osmotik ishallerde de dışkı sulu olup lökosit içermez (7,14). Enfeksiyoz ajanlar arasında Giardia, Cryptosporidium gibi protozoonlar bağırsak epitel hücrelerinin fırçamsı kenarlarını harap ederek malabsorbsiyon tablosuna ve sonuçta ozmotik ishale neden olabilirler (15). MOTİLİTE BOZUKLUKLARI Gastrointestinal sistemin motilitesi absorbsiyonu etkiler. Hipomotilite, normalde göreceli olarak steril olan üst ince bağırsakta intestinal mikrofloranın proliferasyonuna yol açabilir. Hipermotilite ise bağırsaktan sıvının geçiş zamanını kısaltarak emilimin azalmasına neden olabilir. Tirotoksikoz, irritabl kolon, dumping sendromu ve bazen de enfeksiyonlar motilite artışına neden olabilir (7,14). İNFLAMATUAR İSHALLER Çeşitli nedenlere bağlı olarak hafif veya şiddetli bir inflamasyon sonucu, bağırsak hücrelerinin hasarı ile ortaya çıkan; bir malabsorbsiyon tablosu ve sekresyon artışının görüldüğü ishallerdir. Hangi sebeple olursa olsun inflamasyon ortaya çıkınca lökositler, mast hücreleri ve fagositler tarafından salınan sitokinler (lökotrienler, prostoglandinler, histamin vb.), bağırsak epitel hücrelerini tahrip edip, sekresyonu arttırır, emilimi ise azaltırlar. Osmotik, sekretuar, invazif ishallerle birlikte görülür. (14,16). EMİLİM YÜZEYİNİN AZALMASI Cerrahi bir girişim sonrası ya da mukozal bir hastalıkta bağırsağın emilim yüzeyinin azalmasıyla suyun enterosistemik dönüşümü azalır ve ishaller ortaya çıkar. Dışkı suludur (7,14,15). Çocuklarda akut ishalin patogenezinde farklı etyolojik etkenlerin rolünün yanısıra konağa özgü etmenler de büyük rol oynar. Anne sütü ile beslenme önemli bir koruyucu faktördür. Çocukta malnütrisyonun ya da bir immün yetersizliğin bulunması ishale yatkınlığı arttırdığı gibi, hastalığın daha ağır seyretmesine de zemin hazırlamaktadır. Konağın yaşı, genotipi, kişisel hijyen, gastrik asidite, intestinal mikroflora, müsin salgısı, spesifik immün sistem, beslenme biçimi, intestinal reseptörler gibi etkenler ishalin ortaya çıkmasında rol oynayabilirler. 8

Çocukluk yaşında ishalleri değerlendirirken özellikle çocuğun yaşı ve beslenme durumu, ailenin sosyoekenomik ve hijyen koşulları gözönünde tutulmalıdır. Ekstraselüler sıvının daha büyük bir kısmı günlük sıvı alış verişine katıldığından süt çocukları dehidratasyona daha yatkındırlar. Gelişmekte olan ülkelerde anne sütü ile beslenen süt çocuklarında, anne sütü almayanlara göre 25 kez daha az ishal görülmektedir (11,17). Bu anne sütünün koruyucu etkisinin yanısıra, biberonla beslenen çocuklar için besin kaynaklarının yeterince temiz olmamasının da bir sonucu olabilir. Çocukluk yaşlarında ortaya çıkan akut ishalli hastalıkların en önemli nedeni bağırsak enfeksiyonlarıdır. Bunların yanısıra besin zehirlenmeleri, beslenme bozuklukları, sistemik enfeksiyonlar, antibiyotikler ve allerjik nedenler akut ishallere neden olurlar. Bununla birlikte akut ishallerin büyük bir kısmı etyolojiyi araştırmaya ve bir takım tahliller yapmaya gerek kalmayacak şekilde kısa sürede kendi kendine geçen hastalıklardır. Çocuklarda özellikle süt çocuklarında beslenme hatalarına bağlı olarak veya yeni bir besine geçildiği zaman da geçici birtakım gastrointestinal bozukluklar görülebilir. Bakteri ya da onun toksinleri ile veya kimyasal bir madde ile bulaşmış bir besinin yenmesinden hemen sonra kusma ve ishal ortaya çıkarsa bir besin zehirlenmesinden söz edilebilir. Bu durumda genellikle aynı yemeği yiyen ya da aynı suyu içen birden fazla kişi benzer semptomları gösterir. Besin zehirlenmesine neden olan en sık etkenler Salmonella türleri, Staphylococcus aureus, ve Clostridium perfringens tir. Bazen parazitler ve virüsler de besin zehirlenmesinin nedeni olabilirler (7,17). Çocuklarda sistemik enfeksiyonlara akut diyareler de eşlik edebilir. Özellikle süt çocuklarındaki viral enfeksiyonlar genellikle birden fazla sistemi ilgilendiren semptomlara yol açabilirler. Bu arada diyare de diğer enfeksiyon bulgularının yanı sıra görülebilir. Solunum ve üriner sistemin enfeksiyonlarına diyare seyrek olmayarak eşlik edebilir (7). Antimikrobiyal ilaçların kullanılması sırasında akut ishallere sıkça rastlanır. Bu genellikle ince bağırsak motilitesindeki veya kolon mikroflorasındaki değişikliklere bağlı olabileceği gibi, Clostridium difficile üremesine neden olarak ya da allerjik mekanizmaları harekete geçirerek de olabilir (7,14). Çocuklarda ishaller bazen gastrointestinal sistem allerjilerine bağlı olarak da gelişebilir. Süt çocukluğunda görülen ve kanlı ishalle seyreden inek sütü allerjisi, diğer besin allerjileri görülebilir, bu durumda o besinlerin alınmasıyla akut başlangıçlı 9

ishaller ya da persistan ishaller ortaya çıkar, bu zeminde enfeksiyöz ishaller oluşabilir. Bütün bunlar gözönüne alındığında çocuk yaş grubunda ishalli bir hastada anamnezin ne kadar önemli olduğu ortaya çıkmaktadır. Bir çocukta akut ishal olabileceği gibi, kronik bir ishalli hastalık zemininde akut ishal gelişmiş olabilir. Çocuk yaş grubunda akut ishallerin en sık etkeni enfeksiyöz nedenlerdir. İshal etyolojisinde son yıllarda bir çok viral ve bakteriyel patojen tanımlanmıştır, bunların patogenetik mekanizmalarının açıklanması tedavi boyutunu da daha iyi ortaya koymaktadır. Akut enfeksiyöz gastroenteritler bakteriyel, viral veya paraziter nedenlere bağlı olabilir (7,14,17). Tablo 1: Akut enfeksiyöz gastroenteritlerin etyolojisi (8). VİRÜSLER BAKTERİLER PARAZİTLER Rotavirus Noravirus Norwalk benzeri virüsler Adenovirus Calcivirus Astrovirus Small round virus Herpes simplex virus Cytomegalovirus Coronovirüs Escherichia coli (ETEC) (EHEC) (EIEC) (EPEC) Salmonellae Shigellae Campylobacter jejuni Vibrio cholerae Diğer vibriolar Yersinia enterocolitica Clostridium difficile Aeromonas hydrophilia Pleisomonas shigelloides Chlamydia Treponema pallidium C. perfringens Staphylococcus aureus Bacillus cereus Giardia lamblia Cryptosporidium Entamoeba histolytica İsospora belli Microsporidia 10

VİRAL İSHALLER Yaklaşık 25-30 yıl öncesine kadar ishalin bilinen etkenleri bakteriler ve parazitlerdi. Vakaların büyük kısmında ise etken izole etmek mümkün değildi. Elektron mikroskopinin fekal örneklerde kullanılması sonucu, ishale neden olan spesifik virüsler tanımlanmaya başlamıştır. İlk olarak 1972 de Norwalk ajanı, 1978 de de rotavirüs ishalli vakaların gaita örneklerinde tanımlandı. Daha sonraları bir çok virüs gastroenteritle ilişkili bulunmuştur. İshalde rolü olduğu kesin olarak belirlenmiş ajanlar rotavirüs, calicivirüs, astrovirüs ve enterik adenovirüslerdir (19,20). Viral ishaller 3-24 aylık çocuklarda sık görülür. Gaita yumuşak, sulu, normal renkli veya renksizdir. Bir günde yirmiden fazla kusma ve ishal görülebilir. Gaita kokusuz veya kötü kokulu olabilir, müküs veya kan içermez. Rotavirüs bütün çocukluk çağı ishallerinin %10-60 ından sorumludur. Özellikle kış aylarında ishale neden olur. Diğer viral etkenlere göre daha fazla kusmaya ve sıklıkla izotonik dehidratasyona yol açar. Enterik adenovirüsler çocukluk çağı ishallerinin %7-17 sinden sorumludur. Ateş ve ishale kural olarak solunum yolunu ilgilendiren belirtiler de eşlik eder. Rotavirüs gibi mevsimsel dağılım göstermez, her mevsimde ishale neden olur (11,18). Rotavirüsler: Virüslere bağlı gastroenteritler çocukluk çağında sık görülmektedir. Rotavirüs çocukluk çağı gastroenteritlerinde sık görülmesi ve ağır seyredebilmesi nedeniyle önemli bir etkendir. Yılda dünya üzerinde yaklaşık bir milyon çocuk rota virüs gastroenteriti nedeniyle ölmektedir. Rotavirüs epidemileri ülkemiz gibi ılıman iklim kuşağında yer alan bölgelerde genellikle sonbahar sonu ile ilkbahar ortaları arasında ortaya çıkar. En sık görüldüğü aylar aralık ve ocaktır. Yaz aylarında ise insidans son derece düşüktür. Hemen hemen bütün çocuklar 2-3 yaşına kadar bu virüsle enfekte olurlar. Özellikle hijyen koşullarının iyi olduğu gelişmiş ülkelerde bakteriyel etkenler daha az görüldüğünden, rotavirüse oran olarak daha sık rastlanır. Ortalama olarak bütün dünyada infant ishallerinin %10-20 si rotavirüse bağlıdır. Rotavirüs çoğunlukla dehitratasyonla seyreden ağır diyare ve kusmaya neden olur. Anneden geçen antikorlar 3-6 ay kadar süre ile rotavirüs ishallerine karşı korunma sağlar. Hastalık hayatın 3-15. aylarında pik yapar, fakat 2. yaş içinde de önemli morbitide nedenidir. 11

Rotavirüs enfeksiyonu fekal-oral yolla yayılır. Solunum sekresyonlarında varlığı gösterilemediği ve spesifik solunum semptomları bulunmadığı halde gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde solunum yoluyla yayılabileceği düşünülmektedir (21,22,23). Genellikle rotavirüs enfeksiyonu ince bağırsak villüslerinin ucunda bulunan olgun mkoza hücrelerinde sınırlıdır. Virüs, villus epitelindeki matür enterositleri enfekte eder, fırçamsı kenar bozulup, absorbsiyon yüzeyi azalır, enzimler kaybolur ve sodyum-potasyum dengesi değişir. 1-2 gün içinde ince barsağın proksimal kısımından ileuma yayılır, mukozal hücreleri hızla harap eder, villüslerde kısalma, kriptlerde hiperplazi ve lamina propriada mononükleer hücre infiltrasyonu şeklinde mikroskobik değişikliklere yol açar. Laktoz ve laktuloza karşı permeabilite artar. Aktif mukozal immünite hastalıktan 4 hafta sonra gelişir, pasif mukozal immünite ise anne sütü veya oral immünglobulin ile oluşur. Ayrıca hücresel immünitede önemlidir (24). Korunmada anne sütünün rolü olduğu bilinmektedir. Ellerin iyi yıkanması ve bebeklerin bezlerinin değiştirilirken hijyene dikkat edilmesi alınabilecek belli başlı önlemlerdir. Tanı rotavirüs antijeninin immunassay testleri ile saptanması iledir. Tedavide herhangi bir antiviral ajan kullanılmamaktadır. Oral ve intravenöz sıvı replasmanı yeterlidir. Probiyotik ajanların hastalık süresini kısalttığını gösteren çalışmalar vardır. Lactobacillus GG, Bifidobacterium bifidum ve Streptoccocus thermophilus özellikle formüla ile beslenen süt çocuklarında kullanılabilir. Oral immünglobülinlerin kullanımı sadece altta yatan başka hastalığı olan ciddi enfeksiyonlu hastalarda uygulanmalıdır (11). Rotavirüs enfeksiyonundan sonra bağırsakta oluşan antikor cevabının aylarca devam ettiği gözlenmiştir. Klinik olarak reenfeksiyonların hafif seyretmesi de bu immünolojik bulguyu desteklemektedir. Anne sütü ile beslenme önerilmelidir. El yıkama ve hijyen bulaştırıcılığı azaltmaktadır (15). Geçirilen her rotavirüs enfeksiyonu bir sonraki enfeksiyonun ağırlığını azaltmaktadır. Aşı bu mekanizma ile geliştirilmiştir. İkinci jenerasyon polivalant aşılarda A rotavirüs VP 7 serotipine özgün aşılardır, enfeksiyondan tam olarak korumamakta ancak hastalığın şiddetini azaltmaktadırlar. Ayrıca rotavirüse karşı etkinlikleri değişik derecelerde olan aşılar geliştirilmiştir ve bu konuda yoğun çalışmalar vardır (11). Enterik Adenovirüsler: Adenovirüsler uzun zamandan beri solunum yolu enfeksiyonları ve keratokonjonktivitten sorumlu virüslerdir. Kırkyediden fazla serotipi olan 12

adenovirüslerin F subgenusu içerisinde yer alan 40 ve 41. serotipleri gastroenterite yol açabilmektedir. Bütün yıl boyunca görülebilir, 2 yaşın altındaki çocuklarda daha sıktır. Fekal oral yolla bulaşır. Adenovirüs ishalleri viral nedenli akut gastroenteritler arasında ikinci sırada gelmektedirler. Patogenezi, epidemiyolojisi ve klinik bulguları rotavirüsünkine benzer. İnkübasyon süresi (8-10 gün) ve ishal süresi (14 güne dek) rotavirüse göre genellikle daha uzundur. Hastaların yarısında dehidratasyon bulguları saptanır. Dışkıda ELISA ile tip 40 ve 41 e spesifik monoklonal antikorlar aracılığıyla veya PCR ile tanınabilir (7,14,30,31). Özgül tedavi ve aşısı yoktur. Sıvı kayıpları için gerekli önlemler alınır. Çevresel faktörlerin iyileştirilmesi önemlidir (7,14,25). Norwalk ve Norwalk Benzeri Virüsler: Bu tür virüsler, ilk kez A.B.D. de Norwalk kasabasındaki bir ilkokulda kusma ve ishalle giden bir salgın sırasında etken olarak saptanmıştır. Küçük, yuvarlak yapılı olan bu ve benzeri virüsler içme sularından, yüzme havuzlarından ve kabuklu deniz ürünlerinden bulaşmaktadır. Yaz kamplarında, ilkokullarda ve kreşlerde ishal salgınlarına neden olabilir. Nazokomial bulaş da gösterilmiştir. Rotavirüs 2 yaşından küçüklerde hastalık yaparken, bu tür virüsler daha çok 4 yaşından büyük çocuklarda ve erişkinlerde ishale yol açarlar. Ancak bazı çalışmalarda 3 ay- 24 ay arasındaki çocuklarda ishal etkeni olarak saptanmıştır. Biriki günlük kuluçka döneminden sonra kusma, karın ağrısı ve diyarenin de eşlik ettiği gastrointestinal belirtiler 2 gün kadar sürer. Kusma daha ön plandadır. Tanı açısından moleküler orijinli testler gelişmektedir. Ciddi bir dehidratasyon görülmez dolayısıyla hospitalizasyon nadirdir (7,14). Astrovirüsler: İlk kez 1975 yılında Madeley ve Cosgrove tarafından tanımlanan astrovirüsler, isimlerini 5-6 köşeli yıldıza benzer görünümlerinden alırlar. Pozitif zincirli bir RNA virüsüdür. Aside ve alkole dirençlidir. İnsan astrovirüslarının en az 5 farklı serotipi vardır. Hastalığa en sık neden olanlar serotip 1 astrovirüslardır. Bütün ülkelerde yaygın olarak bulunurlar. Yıl boyunca görülebilirse de, astrovirüs ishallerinin en sık ortaya çıktığı dönem kış-ilkbahar aylarıdır. Fekal-oral yolla bulaşır. Bir-üç yaşındaki çocuklar en fazla etkilenen gruptur. 13

Klinik tabloda ishal yanında, sistemik semptom ve bulgular da vardır. Genellikle üç-dört günlük bir inkübasyon dönemini takiben; ateş, başağrısı, halsizlik, bulantı ve bazı vakalarda kusma görülebilir. Sıklıkla fekal oral yolla bulaşırlar. İshal genellikle 2-3 gün sürer, ancak 7-14 gün devam ettiği gözlenen vakalar da vardır. Tanıda elektron mikroskobu, dışkıda immünolojik yöntemler kullanılabilir. Tedavide oral rehidratasyon sıvısı ile rehidrate edilir. İmmün yetmezlikli hastalarda immünglobulin kullanılabilir (26,27). Calici-virüsler: Bunlar 35-39 nm boyunda Norwalk like ajan diye de tanımlanan virüslerdir ve immün elektron mikroskopi ile dışkıda saptanması kolaydır. Hastalık genellikle epidemiler yapar. Kalabalık topluluk halinde bulunan yerlerde, bakımevlerinde, aile içinde çabuk yayılır. Yüzme havuzu veya yiyeceklerden kaynaklanan salgınlar yapabilirler. Nazokomiyal yayılım olabilir. Hastalık bütün mevsimlerde görülebilir. Bulaşma fekal-oral yolla olur. daha çok süt çocukları ve küçük çocuklarda ishale neden olurlar. Okullarda, bakım evlerinde ve kreşlerde salgınlara neden olabilirlerse de nadiren hastaneye yatmayı gerektirirler (14,27,28). Çocuklarda kusma, ishal ve bazen ateş ve üst solunum yolu semptomları ile giden, 48-72 saatlik bir inkübasyon döneminden sonra 1-11 gün süren bir hastalık yaparlar. Birlikte değişen şiddette karın ağrısı, bulantı, başağrısı, iştahsızlık ve myalji de bulunabilir. Calicivirus lar çocukluk çağı viral gastroenteritlerin %5 inden sorumludur. Spesifik tedavisi yoktur, dehidratasyon tedavisi yapılır ve genellikle Oral Rehidratasyon Sıvısı (ORS) yeterlidir (27). Enterovirüsler : Poliovirüs, coxackie virüs ve echovirüsleri kapsar. Enterovirüslar gaitadan kolaylıkla izole edilebilmelerine karşın, ishal etkeni olarak nadiren ortaya çıkarlar. Daha çok asemptomatik enfeksiyon, ateşli hastalık, polyomyelit, aseptik menenjit, herpanjina, el-ayak-ağız sendromu gibi çeşitli klinik tablolara neden olabilirler (27). Coronavirüsler: Bunlar 180-200 nm çapında virüslerdir. Hayvanlarda ishale ve insanlarda soğuk algınlığına yol açarlar Bununla birlikte bazı ishalli çocukların dışkılarından da izole 14

edilmişlerdir (14). Çocuklardaki akut ishallerin etyolojisinde diğer virüslerin rolleri daha azdır. Togavirüs ailesinden olan pestivirüsler tek sarmallı RNA virüsleridir, çocuklarda ishal ve beraberinde üst solunum yolu enfeksiyonuna neden olurlar. Enterit ve kolit nedeni olabilen CMV immün sistemi bozuk olan çocuklarda gastroenterite neden olur, tanı için dışkıda CMV inklüzyon cisimleri tespit edilebilir. Sonuç olarak klinik bulgulara göre viral ishallerde etyolojiye yönelik bir tahmin yapmak güçtür. Rotavirüs ishallerinin daha çok kış aylarında ve 6-24 aylık çocuklarda olması önemli bir epidemiyolojik özelliktir. Viral ishallerde dışkı genellikle bol suludur, kan ve muküs içermez. Dehidratasyona yol açmalarının yanısıra başka bir komplikasyonları yoktur ve iyileşme tamdır. Rotavirüs ve adenovirüslerin dışkıda saptanmaları için çeşitli testler mevcuttur. Viral ishallerde genel temizlik kurallarına uyulması, nozokomiyal geçişi önleyecek tedbirler alınması gerklidir, hastanın rehidrasyonu haricinde herhangi bir tedaviye gerek yoktur, immün sistemi bozuk şahıslarda CMV enfeksiyonlarında gancyclovir kullanılabilir (7,14). BAKTERİYEL İSHALLER Bakteriler normalde gastrointestinal kanalın büyük bölümünde bulunarak gastrintestinal florayı oluşturmaktadırlar. Bunların büyük çoğunluğu Bacteroides, Clostridia, Peptosteptococci ve Peptococci gibi anaerob, çok az bir kısmı ise E. Coli, Klebsiella, Proteus ve Enterokoklar gibi aerobik bakterilerdir. Normal floranın patojen bakterilerinin kolonizasyonunu önlemede önemli bir görevi vardır ve flora bozulduğunda patojen mikroorganizmalarla ağır ishaller gelişebilir. Bakteriyel ishaller Türkiye ve benzer iklim koşullarındaki ülkelerde daha çok yaz aylarında görülürler. Hijyen koşullarının, temiz içme suyu kaynaklarının, kanalizasyon sisteminin ve genelde halkın sosyoekonomik düzeyinin yetersizliği bakteriyel ishallere zemin hazırlamaktadır. Enterotoksinler araclığıyla oluşan saf sekretuvar bir ishalde ateş, myalji gibi sistemik semptomlar veya tenesmus gibi barsak duvarının irritasyonuna bağlı semptomlar yoktur. Dışkı çok sulu ve miktarı fazladır; kan hücreleri içermez. Halbuki etkenin barsak duvarını invazyonla ishale yol açtığı durumlarda ateş, kas ve eklem ağrıları, iştahsızlık ve irritabilite gibi sistemik semptomlar ile kramp şeklinde karın ağrıları ve tenesmus görülebilir. Dışkıda az veya çok kan hücreleri vardır; bundan ötürü kanlı-müküslü bir dışkı söz konusudur. 15

Ülkemizde yapılan değişik çalışmalarda ishalli hastaların % 5.7-30.6 sında etken izole edilebilmiştir (29,30). İzole edilen etkenlerin dağılımı ve yüzdeleri tablo 2 de verilmiştir. Tablo 2: Ülkemizde Ishallerden Izole Edilen Bakteriyel Etkenler ve Sıklıkları. ETKENLER SIKLIĞI (%) Shigella 0.3-10.9 Salmonella 1.6-6.3 Campylobacter 6.6-8.7 EPEC 1.1-5.4 Aeromonas 2.7 Digerleri 0.8 Tüm bakteriler 5.7-30.6 Çocuklarda sık rastlanan akut bakteriyel gastroenterit etkenleri patogenetik mekanizmalarına göre Tablo 3 de özetlenmiştir. Tablo 3: Patogenetik mekanizmalara göre bakteriyel patojenler İnvaziv Sitotoksik Toksikojenik Adheran Shigella Shigella Shigella Enteropathogenic Escherichia coli Salmonella Enteropathogenic Enterotoxigenic Enterohemorrhagic Escherichia coli E.coli Escherichia coli Yersinia Enterohemorrhagic Yersinia Enteroaggregatif enterocolitica Escherichia coli enterocolitica Escherichia coli Campylobacter Clostridium difficile Aeromonas Diffise adheran jejuni Escherichia coli Vibrio V. cholerae parahaemoliticus 16

Escherichia coli: Escherichia coli kalın bağırsak florasının en iyi tanımlanmış bakteriyel türlerindendir. Epidemiyolojik ve klinik çalışmalar bu bakterinin belki de en sık rastlanan ishal etkeni olduğunu ortaya çıkarmıştır. Bugün ishal etkeni olduğu bilinen beş farklı E. coli tipi bilinmektedir (31). Tablo 4 (7,14). Tablo 4: İshale yol açan E. Coli suşları Entero toksijenik (ETEC) Entero patojenik (EPEC) Patojenik Kolera Mikrovilluslar mekanizma benzeri da harabiyet toksin (LT) ve GMP ye adherens bağlı (adhesinler) toksin (ST) Süt Süt Yaş grubu çocukları çocukları ve küçük ve çocuklar hastanede yatanlar Gelişmekte Gelişmekte Ülkeler olan olan ülkeler ülkeler Su ve Su ve besin; Bulaşma besin; insandan Nadiren insana insandan insana Sık 6, 8, 15, 55, 86, 111, rastlanan 20,25, 119, 125, O grubu 27, 63, 126... 78... Entero invaziv (EİEC) Entero hemorajik (EHEC) Entero adherans (EAEC) Dizanteriye Shiga-like Harabiyet benzer toksin olmaksızın şekilde (verotoksinler) adherens epitel hücresi harabiyeti Tüm yaşlar Tüm yaşlar? Tüm dünyada Tüm dünyada? Besin Besin? (peynirler) (et, peynir, Nadiren tavuk, çiğ insandan süt) insandan insana insana 28ac, 29, 157, 26, Bilinmiyor 124, 136, 111 143... 17

İshal etkeni olan E. coli suşlarının tümü ortak özellik taşırlar. Gram negatif, sporsuz, kapsülsüz, flajellalı olmalarına rağmen çoğu hareketsiz çomaklardır. Lipopolisakkarit içeren hücre duvarları vardır ve buradaki O antijenlerine serogruplara ayrılırlar. E. coli lerin O (somatik), H (flajellar), K (kapsüler) antijenleri vardır (31). Enterotoksijenik E. coli (ETEC): ETEC ishalleri plazmidlerin kodladığı ısıya dayanıklı olmayan (LT) ve ısıya dayanıklı (ST) enterotoksinler ile oluşur. ETEC primer olarak jejunum ve ileum mukozasını etkileyerek sekretuar ishal oluşturur. LT kolera toksini gibi adenilat siklazı aktive ederek enterositlerde siklik adenozin monofosfat (camp), ST guanilat siklazı aktive ederek enterositlerde siklik guanozin monofosfat (cgmp) ta artışa neden olur. Bu siklik nükleotidlerin artışı bağırsakta elektrolit ve su absorbsiyon ve sekresyonunu değiştirerek sekretuvar ishale yol açar. İnsanlarda ishale neden olan ETEC enterotoksinleri ısıya dayanıklı enterotoksin a ve ısıya dayanıklı olmayan enterotoksin I dır. İshale yol açan ETEC suşları yalnızca ısıya dayanıklı enterotoksin a, yalnızca ısıya dayanıklı olmayan enterotoksin I veya her ikisini birden üretirler. Kontamine yiyecekler daha az sıklıkta da su bulaşmanın temel yoludur. İnsandan insana bulaşma nadirdir. ETEC her yaş grubunda özellikle gelişmekte olan ülkelerde yaşayan bebek ve çocuklarda ve gelişmiş ülkelerden gelişmekte olan ülkelere seyehat edenlerde hastalığa yol açar. Hastalığın inkübasyon periyodu 1-3 gündür. Gaita sulu ve bol miktardadır (11,12). Enterohemorajik E. coli (EHEC): Genellikle ateş olmaksızın kanlı ishale yol açar. Bu gruptaki E. coli lerin major virulans özelliği ürettikleri hücre hasarına yol açan toksinlerdir. Bu suşlar S. dysenteriae serotip tarafından üretilen sitotoksine benzer veya onun aynı olan bir potent sitotoksini bol miktarda üretirler. EHEC sıklıkla besinlerle bulaşırsa da insandan insana bulaşabilir. EHEC ishallerinde inkübasyon peryodu 3-4 gündür, 10 güne kadar uzayabilir. EHEC primer olarak terminal ileum ve kolondaki enterositlerde sitotoksinleri ile nekroz oluşturur. EHEC sulu ishal ve asemptomatik enfeksiyona neden olabilirsede en sıklıkla kanlı ishal gelişir. Bulantı, kusma, karın ağrısı, sulu ishal sonrasında kanlı gaita ve hemorajik kolit gelişebilir. Ateş vakaların %20 sinde görülür. Tanımlanmış olan yaklaşık 50 EHEC serotipi içinde hemorajik kolit 18

sendromuna en çok neden olan E. coli 0157:H7 dir. EHEC serotipleri hemorajik kolit yanısıra başta E. coli 0157:H7 olmak üzere hemolitik üremik sendroma da neden olmaktadır (11,13). Enteroinvazif E. coli (EIEC): Antijenik ve biyokimyasal olarak shigella ya benzer. EIEC 140 megadaltonluk bir plazmide sahiptir. Bu plazmidin üzerinde bulunan virulans genleri invazifliği kodlar ve muhtemelen dizanterik hastalığa katkıda bulunur. EIEC ler kolon epitel hücrelerine invazyon gösterir ve epitel hücreleri içinde çoğalır. Kolondaki enterositlerde nekroz ve kolonda ülserler oluşur. Hastalığın inkübasyon peryodu 2-4 gündür. Ateş, bulantı, kramplar ve tenesmus olabilir. EIEC enfeksiyonu genellikle erişkinlerde görülür, bebeklerde nadirdir. Yiyecek kaynaklı EIEC salgınları bildirilmiştir (13,15). Enteropatojenik E. coli (EPEC): EPEC ler labil veya stabil toksin üretmezler ve enteroinvazif de değildirler. EPEC barsak epitel hücrelerinin membranına sıkı bir şekilde yapışır, hücrelere invaze olmaz, fırçamsı kenarlarda bozulmaya neden olur. Bu lezyonlar büyük miktarda absorbsiyon yüzeyinin kaybına neden olur. Osmotik bir ishal gelişir. EPEC özellikle gelişmekte olan ülkelerde yaşayan bebeklerde hem sporadik hem de epidemik ishallere neden olur. Hastalığın inkübasyon periyodu 8-60 saattir (13,15). Enteroadheran E. coli (EAEC) : EAEC lerin şimdiye kadar gösterilmiş olan major virulans özelliği doku kültüründeki Hep-2 hücrelerine bu organizmaların yapışma yeteneğidir. EAEC ler Hep-2 hücrelerine yapışma özellikleri ile değerlendirilir. Bu yöntem ile üç farklı aderens şekli (lokalize, diffüz ve agregatif) gözlenebilir. EAEC suşlarının intestinal sekresyonu stimüle edebilecek etkinlikte üç toksin ürettikleri bildirilmiştir. EAEC gelişmekte olan ülkelerde özellikle bebek ve çocuklarda akut ve kronik ishale ve erişkinlerde seyahat ishallerine neden olur. Hastalığın inkübasyon peryodu bilinmemektedir. EAEC ishallerinde ateş, kusma ve gaitada kan görülür (13,15). İshalle ilişkili E. coli suşlarının çoğu, enfekte insanlardan ya da taşıyıcılardan ya da insan ya da hayvan dışkısıyla kontamine yiyecekler ya da sularla bulaşır. E. coli nin EHEC dışındaki patotipleri, büyük çoğunlukla yiyecek ve su kaynaklarının sık sık kontamine ve el yıkama olanağının da az olduğu gelişmekte olan ülkelerde 19

görülen hastalıklarla ilşkilidir. Yenidoğan servislerinde epidemik EPEC hastalığı nadir olmakla birlikte, EPEC ve EHEC 0157:H7 çocuk bakımevlerinde sayısız ishal salgınına yol açmıştır. ETEC ye bağlı ishal her yaştan insanda görülmekle birlikte, özellikle bebekler için önemlidir. Enterotoksijenik E. coli, turist ishalinin temel nedenidir (32). Bahsedilen organizmaların hepsi kolonize olduktan sonra hastalık yaparlar. ETEC, EPEC ve EAEC özellikle ince bağırsağa yerleşirlerken EİEC ve EHEC kalın bağırsağı tutar (33,34). Shiga toksini üreten E. coli ya da verotoksin üreten E. coli olarak bilinen enterohemorajik E. coli (EHEC) suşlarının yol açtığı enfeksiyonlarda ishal, hemorajik kolit, hemolitik-üremik sendrom ve ishalden sonra trombotik trombositopenik purpura (TTP) görülebilir. Bu mikroorganizma sınıfının prototipi, enterohemorajik E. coli 0157:H7 dir. EHEC nin neden olduğu hastalık genellikle kansız ishalle başlayıp, çoğu zaman gizli ya da açıkça kanlı bir ishale dönüşür. Tipik olarak şiddetli karın ağrısı vardır; ateş vakaların üçte birinden azında ortaya çıkar. Hemorajik kolit en ağır barsak enfeksiyonudur (32). Enteropatojenik E. coli nin (EPEC) yol açtığı ishal, genellikle ağır ve dehitratasyonla sonuçlanabilen sulu bir ishaldir. Enteropatojenik E. coli daima büyüme gecikmesine yol açabilen kronik ishalin nedenlerinden biridir. Hastalık hemen daima yenidoğanlarda ve 2 yaşından küçük çocuklarda, özellikle de gelişmekte olan ülkelerde, sporadik ya da epidemik şekilde görülür (33,34). Enterotoksijenik E. coli nin (ETEC) neden olduğu ishal, sulu ishal ve karında kramplarla ortaya çıkan, kendiliğinden iyileşen orta şiddette bir hastalıktır. Enteroinvazif E. coli nin (EIEC) yol açtığı enfeksiyon, klinik ve patojenik olarak Shigella türleri ile oluşan enfeksiyon tablosuna benzer. Dizanteri de ortaya çıkabilmekle birlikte, ishal genellikle suludur ve kan ya da mukus içermez (33). Enteroadheran E. coli (EAEC), özellikle gelişmekte olan ülkelerdeki bebekler ve küçük çocuklarda olmak üzere, sulu ishale yol açar. Enteroadheran E. coli, inatçı ishalle (14 günden uzun ) de ilişkilidir. Patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır (33). Tedavide Dehitratasyon ve elektrolit anormallikleri düzeltilmelidir. Genellikle ağız yoluyla verilen sıvılar yeterlidir. Enflamatuvar ya da kanlı ishal bulunan çocuklara barsak hareketlerini yavaşlatan ilaçlar verilmemelidir. İshal orta, ağır ya da tedaviye yanıtsız ve mikroorganizma duyarlıysa trimetoprim-sülfametaksazol düşünülebilir. 20

Sistemik enfeksiyondan kuşkulanıldığında, parenteral antibiyotik başlanmalıdır. Antimikrobik ilaç seçimi, izolatların duyarlılık testine dayandırılmalıdır. Shigella Türleri: Basilli dizanteri etkeni olan Shigella lar belli başlı 4 serogrupta toplanan hareketsiz gram negatif çomaklardır: S.dysanteriae, S.flexneri, S.boydii ve S.sonnei. Shigella lar, kolon mukozasının invazyonu ve enterotosin (Shigatoksin) üretimi mekanizmaları ile barsak hasarına yol açarlar. Protein sentezini bozan, sekretuar ve sitotoksik özellikleri olan shigatoksin S.dysanteriae tarafından salınır; diğer türler toksin üretmezler ya da az üretirler. Toksinin nörotoksik özelliğinin olması nedeniyle çocuklarda konvülsüyonlar sıkça görülür. Etken bağırsak mukozasında epitel hücrelerine girer. Kalın bağırsakta ülserlere neden olabilir. invazyon için 100-200 civarında bakteri yeterlidir. Diğer ishal etkenlerine göre çok daha kolay olarak kişiden kişiye temasla bulaşır. Bulaşmada sineklerin aracılığı da söz konusu olabilir. Kalabalık ve toplu yaşam koşulları, kötü hijyen koşulları, temiz olmayan su kaynakları enfeksiyona zemin hazırlar. Hafif olgularda az sayıda sulu dışkılama ve hafif genel semptomlarla seyrederken, ağır olgularda dizanteri için tipik olan kramp şeklinde karın ağrısı, tenesmus, yüksek ateş, kanlı-muküslü dışkılama şeklinde belirtiler ve kusma ortaya çıkar. Rektal prolapsus olabilir. Bazen konvülsüyon ya da bilinç bozuklukları, menengismus gibi nörolojik bozuklar görülebilir. Akut dönem 1 hafta kadar sürdükten sonra bazen haftalarca uzayan bir nekahat dönemi vardır. Dışkıda makroskobik olarak kan ve muküs, mikroskop altında da bol lökosit saptanır. Kültürde etkenin üretilmesi ile tanı konur (7,11,14, 35,36). Salmonella Türleri: Salmonella lar gram negatif basillerdir; S.typhi, S.enteritidis ve S.cholerasuis türleri ve pek çok serotipi vardır. Salmonella lar insanda tifo, septisemi ve asemptomatik enfeksiyon ile taşıyıcılığın yanısıra, sıklıkla akut gastroenterite de yol açar. S.typhi diğer türlerin aksine sadece insana özgü bir patojendir. Salmonella lar etkilerini bağırsak duvarını invaze ederek ve bakteriyemiye neden olarak gösterirler. Salmonella gastroenteritleri daha çok besin zehirlenmeleri tipindedirler. Yumurta, 21

tavuk, süt ve kabuklu deniz ürünleri bulaşmada rol oynayan başlıca besinlerdir. Ev hayvanlarından insanlara bulaşma olabilir. Salmonella enteriti sıklıkla 12-27 saatlik bir kuluçka döneminden sonra karın ağrısı, kusma ve ishalle başlar. Dışkı kan ve muküs içerebilir ve shigellozunkine benzer. Genelde birkaç günde belirtiler geriler; bununla birlikte bazen, özellikle küçük çocuklarda dehidratasyon gelişebilir ya da olguların %5 inden azında septisemi ortaya çıkabilir. Bu durumda ateş yüksektir, bradikardi, splenomegali, peteşiyal döküntü ve menengismus görülebilir. Gastroenterit formunda lökositoz, septisemik formda ise lökopeni olabilirse de, her iki formda da lökosit sayısı normal de olabilir. Kan kültürü sistemik infeksiyonda pozitif olarak bulunabilir. Dışkı kültürü uzun süre pozitif kalabilir. Tifoda 1-2 hafta sonra serolojik testler pozitifleşir. immün yetersizliklerde, 6 aylıktan küçüklere ve orak hücreli anemili çocuklarda Salmonella gastroenteritleri daha ağır ve komplikasyonlu seyreder (7,14,35,36). Salmonella gastroenteritinde sağlıklı şahıslarda tedaviye gerek yoktur. Tedavi sadece ciddi koliti olan hastalarda, immün yetmezliği olanlarda, 3 aylıktan küçük çocuklarda, tifo durumunda gereklidir. Ampicillin, TMP-SMX, cefotaxime, ceftriaxone kullanılır. Vibrio cholerae ve Diğer Vibrio Türleri: V.cholerae tek flagelli gram negatif bir basildir ve dünyanın Hindistan ve Bangladeş gibi belli yörelerinde endemik olarak bulunan, kimi zaman da ciddi epidemilere hatta pandemilere neden olan önemli bir sekretuar ishal etkenidir. Inaba ve Ogawa olarak adlandırılan antijenik tipleri ile klasik ve El Tor biyotipleri vardır. V.cholerae, kromozomal DNA sı tarafından yapımı kodlanan ısıya dirençsiz bir toksin üretir. Bu toksin adenilat siklaz enzimini uyararak ve böylece siklik AMP yapımını katalize ederek gastrointestinal kanala sıvı sekresyonunu büyük ölçüde arttırır. Salınan sıvı emilenden fazla olduğunda ise bol ve çok sulu ishaller meydana gelir. Glukoza eşlenerek sağlanan sodyum ve su emilimi etkilenmez. Bulaşma kirli su ve su ürünleri ile ya da çiğ yenen sebze ve meyvelerledir. Bir-üç günlük kısa bir kuluçka dönemini izleyerek çok sayıda, bol sulu, ağrısız, kokusuz ve pirinç suyu görünümünde ishal ve bunun hemen ardından bulantı olmaksızın kusma ortaya çıkarak hızla sıvı ve elektrolit kaybına yol açarlar. Deri çamaşırcı kadın elini andıracak gibi buruşuktur. Genellikle ateş yüksek değildir, hatta hipotermi görülebilir. 22