Dr. Resul Karakuş Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi İmmünoloji AD 1 Kasım 2017
- Normal bir immün yanıt (IY) - Lenfosit gelişimi ve Tolerans - Otoimmünite - Otoimmünite ve enfeksiyon ilişkisinde mekanizmalar
Normal bir immün yanıt (IY) temel itki: yabancı Ag Abbas, Cellular and Molecular Immunology; 9th ed, 2018
Lenfosit gelişimi & Tolerans Tolerans : öz ( self ) antijenler (Ag) ile minimal temas gerekliliği öz Ag lere karşı IY geliştirmemek mikrobiyota üyelerine karşı IY geliştirmemek
Lenfosit gelişimi & Tolerans Lenfosit gelişimi : B T
Lenfosit gelişimi & Tolerans Temel basamaklar T & B için benzerdir Abbas, Cellular and Molecular Immunology; 9th ed, 2018 Reseptör çeşitliliği rastlantısal gelişir Ag den bağımsız
Lenfosit gelişimi & Tolerans Dolaşıma geçmeden öz (self) Ag lerle test edilirler Reseptör sentezleyemeyenler Self Ag ile: kuvvetli reaksiyon verenler, hiç reaksiyon vermeyenler B-lenfositler için receptor editing Abbas, Cellular and Molecular Immunology; 9th ed, 2018 Apoptoz
Lenfosit gelişimi & Tolerans Paul, Fundamental Immunology; 7th ed, 2012 T-lenfositler için ek bir basamak + Tolerant ancak farklı aviditede T ler
Lenfosit gelişimi & Tolerans B-lenfositler serbest Ag i tanıyabilirler T-lenfositler MHC (HLA) ile Ag sunumu gerekir MHC nin rolü: olukta yoğun polimorfizm + çok fazla çeşitte Ag bağlama üzerine bir gelişim söz konusu
Otoimmünite genetik + hormonal + immün «otoimmünite mozaiği» + çevresel enfeksiyonlar + / - Lokal doku hasarı
Reaksiyon self e yönelmiştir Ag kaynağı ortadan kaldırılamaz Süreğen, progresif bir immün yanıt Sistemik / doku-organ spesifik olb (Ag in dağılımına bağlıdır)
enfeksiyonda ilk saatler, günler - DC ler Ag leri bölgesel LN una taşır - LN unda hemodinamik değişiklikler + (özellikle ilk 24h) NRI, 2010;10:440 - naive Ag spesifik lenfositler - naive potansiyel oto-reaktif lenfositler akümülasyon, retansiyon
Mekanizmalar Moleküler Mimikri (benzeşim) mo ile konak arasında peptid benzeşimi + tetiklenen IY başlangıçta mo ve konağa yönelir mo ortadan kaldırılsa da, öz e karşı IY devam eder klasik olarak: romatizmal ateş
Mekanizmalar Bystander aktivasyon Enfeksiyon doğal immün yanıtlar APC lerde aşırı bir uyarılma + kostimulatuar molekül ekspresyonu SK, KK sekresyonu non-spesifik lenfositlerin aktiv u??? Genetik duyarlılık Mo nın özellikleri Regülasyonda yetersizlik Güçlü adjuvan (aktivasyon eşiği normalde relatif yüksek olan otoreaktif lenf lerin aktiv u)
Mekanizmalar Epitop yayılması Normal bir IY da da epitop yayılması gözlenir IY öncelikle immünodominant epitopa yönelir sonra / tekrarlayan karşılaşmalarda diğer epitoplara +
Mekanizmalar Epitop yayılması Enfeksiyon ve doku hasarı APC ler * mo ve öz peptidleri sunar * aynı anda hem mo spesifik hem de otoreaktif lenfositlerin aktivasyonuna yol açar epitop öz peptidlere yayılır NRI, 2002;2:85
Mekanizmalar Kriptik epitop NeoAg lerin açığa çıkması Enfeksiyon ve doku hasarı APC lerin uyarılması: proteaz sayı ve aktivitesinde artış + öz-peptidlerin farklı biçimde işlenmesi öz-peptidlerde yapısal değişiklikler bunlar neoag olarak algılanabilir spesifik (oto-reaktif) lenfosit aktive olur NRI, 2002;2:85
Mekanizmalar Kriptik epitop NeoAg lerin açığa çıkması Sorun yalnızca kriptik Ag lerin açığa çıkması değil bir doku hasarı da olmalıdır örn. litik, viral enfeksiyon deneysel : hasarlı öz-dokuların verilmesi hastalık oluşturmuyor
Mekanizmalar TLR ve İnflamazom uyarımı üzerinden mo lar B-lenfositlerde TLR uyarımı yapabilir otoab oluşumu + DAMP, PAMP ve adjuvanlar: güçlü TLR uyarımı + inflamazom oluşumu yapabilir Otoimmün reaksiyonlar bystander aktivasyonda da geçerli olmak üzere: * non-spesifik bir reax mu??? * innate-immün-spesifik mi (belirli TLR kombinasyonları??)
Mekanizmalar Mikrobiyotada disbiyozis Otoimmün hastalık insidans ve şiddetinde değişiklikler + Deneysel modellerde + Mekanizma??? Th17 Treg balansının bozulması???
Koruyucu olarak enfeksiyonlar Moleküler mekanizmalar??? Epidemiyolojik verilere dayalı enfeksiyon oranları azaldıkça, otoimmün hastalık artıyor (T1D, MS)