Metastatik Prostat Kanserinde Gelecekten Beklentiler

Transkript

1 Metastatik Prostat Kanserinde Gelecekten Beklentiler Dr Çağatay Arslan İzmir Üniversitesi MedicalPark İzmir Hastanesi Medikal Onkoloji Böl Çeşme

2 Prostat Kanserinde Hormonal Tedavinin Gelişimi Wong, Y. N. S. et al. (2014) Evolution of androgen receptor targeted therapy for advanced prostate cancer Nat. Rev. Clin. Oncol. doi: /nrclinonc

3 Metastatik Prostat Kanserinde Tümör Yükü ve Etkin Tedaviler Karantanos T. Understanding the Mechanisms of Androgen Deprivation Resistance in Prostate Cancer at the Molecular Level European Urology, Volume 67, Issue 3, 2015,

4 Moleküler Sınıflama Hedefler

5 Molecular classification of prostate cancer Christopher E. European Urology, Volume 64, Issue 4, 2013,

6 Prostat Kanserinde Anahtar Yolaklar ve Hedefe Yönelik Tedaviler Jamie R. Schoenborn et al. Clin Cancer Res 2013;19: by American Association for Cancer Research

7 Trucut bx HE mikrofotograf DNA sekans analizi Targeted Next-generation Sequencing of Advanced Prostate Cancer Identifies Potential Therapeutic Targets and Disease Heterogeneity. Beltran H. European Urology, Volume 63, Issue 5, 2013,

8 Lokal ve Metastatik Prostat Kanserinde DNA Değişiklikleri CRPC ( n = 25), PCa ( n = 16); hormon naive pca (n=4) Targeted Next-generation Sequencing of Advanced Prostate Cancer Identifies Potential Therapeutic Targets and Disease Heterogeneity. Beltran H. European Urology, Volume 63, Issue 5, 2013,

9

10 Targeted Next-generation Sequencing of Advanced Prostate Cancer Identifies Potential Therapeutic Targets and Disease Heterogeneity. Beltran H. European Urology, Volume 63, Issue 5, 2013,

11 Yanıt Değerlendirme ve Görüntüleme

12

13 2020? Effect of castration on androgen levels Labrie F. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, Volume 145, 2015, Combined blockade of testicular and locally made androgens in prostate cancer: A highly significant medical progress based upon intracrinology

14

15

16

17

18 18F-NaF PET Kemik metastazlarında PPD ve spesifitesi yüksek 18F-FDG PET ten okkult metastazı saptamada daha iyi

19 Yeni PET Ajanları 11C-Choline, 18F-Choline 11C-Acetate 18F-FACBC 18F-FDHT PSMA 18F-DCFBC

20

21

22 Iron Oxide MRI Ultra küçük IO partikülleri kullanılır Lenf nodları tarafından tutulur Nodal mets tanısında %80 duyarlı

23 Tedavi Sıralaması?

24 Hormon sensitif

25

26

27

28

29

30 CRPC

31

32

33

34

35

36

37

38

39 Yeni AR Yolak İlaçları İçin Gelecekten Beklentiler Tedavi sıralaması Kombinasyonlar Tedavinin yeri Post KT, KT öncesi, mcrpc veya CRPC Prediktif biyomarker ve bireyselleştirilmiş ted. (ARV7 gibi.)

40 İmmünoterapi

41 İmmunoterapi stratejileri APC migrasyonunu arttırmak Antijenik uyarıyı arttırmak (aşılar) Kansere özgü proteinler direkt uygulanabilir (PSA- TRICOM; PROSTVAC) APC ler toplanarak ex vivo uyarılabilir (SPILEUCEL-T) İmmun sistem modulasyonu Regulatuvar mekanizmaların baskılanması (IPI, Anti- PD1, Tasquinimod) PC-spesifik antikorlar ile ADCC uyarılabilir (J591)

42

43

44

45

46

47

48

49

50 Enzalutamide ve PDL1/2 ekspresyonu Enza. almamış (N=3), Enza yanıtlı (N=4), Enza altında progrese olan (N=8) hastalar Enza. direnci PD-L1/2 (+) dendritik hücreleri arttırır Progese olan hastalarda yanıtlı olanlara ve enza almamaış hastalara göre PD-L1/2 (+) dendritik hücreler artar Enza. tedavi süresi PD-L1/2 (+) DH sıklığını arttırır Bishop et al Oncotargets 2014

51

52 Yeni Tedaviler ve Kombinasyonlar

53

54 mcrpc de Gelecek Yeni Ajanların Çalışmaları Wong, Y. N. S. et al. (2014) Evolution of androgen receptor targeted therapy for advanced prostate cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol. doi: /nrclinonc

55

56 ARN jenerasyon AR sinyal inhibitörü AR antagonisti AR nükleer translokasyon ve DNA nın ARE e bağlanmasını engeller Per oral 1x1

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73 TOPARP-Olaparib Faz II Post-dosetaksel mcrpc (N=30) Olaparib ted. BRCA1-2 bakılmış %33 PSA ve CTC yanıtı %20 grad 3-4 anemi Cevap veren 3 hastada BRCA1,2, ATM mutasyonu saptanmış Mateo ESMO 2014

74

75

76 Direnç Mekanizmaları

77 CRPC de direnç mekanizmaları Cyp17 upregülasyonu AR upregülasyonu AR splice varyantları AR nokta mutasyonları Glukortikoid reseptör upregülasyonu TMPRSS2/ERG füzyonu Androgen/AR den bağımsız mekanizmalar

78 AR İnhibisyonu ve Androgen Deprivasyonu Altında Prostat Ca Progresyonu Karantanos T. European Urology, Volume 67, Issue 3, 2015, Understanding the Mechanisms of Androgen Deprivation Resistance in Prostate Cancer at the Molecular Level

79 N=53, ctdna

80

81

82 AR-V7 Primer ve akkiz dirençten sorumlu olabilir AR-targeted tedavi ve hasta seçimi için potansiyel NTD inhibitörlerinin araştırılması Prospektif validasyon çalışması gerekli (Prediktif biyomarker?) Dosetaksel için prediktif?

83

84

85

86 «AR» gen somatik mutasyonlar Glukokortikoid aktive AR mutasyonu Bicalutamide aktive AR mutasyonu Progesterone aktive AR mutasyonu Targeted Next-generation Sequencing of Advanced Prostate Cancer Identifies Potential Therapeutic Targets and Disease Heterogeneity. Beltran H. European Urology, Volume 63, Issue 5, 2013,

87

88 GR upregülasyonu GR ARE e bağlanarak ilgili genlerin ekspresyonunu sağlayabilir Genelde tedavi altında gelişir AR e gerek olmaksızın etki gösterir

89

90

91

92

93 AR aktivasyonunda alternatif sinyal yolakları Karantanos T. European Urology, Volume 67, Issue 3, 2015, Understanding the Mechanisms of Androgen Deprivation Resistance in Prostate Cancer at the Molecular Level

94 Androgen / AR bağımsız direnç mekanizmaları PI3K/Akt aktivasyonu (AR ile (-) feedback akt.) Onkojenik yolaklar (IGF1, FGF, STAT3, Src, Met, IL6) Epigenetik regülasyon PARP1: Dual etki (DNA hasar tamiri- transkripsiyon aktivasyonu) Rb kaybı NE/anaplastik transformasyon Myc, AURKA aktivasyonu

95

96

97